Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule
Aus der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover Diagnostik und Therapie operationsbedingter Schmerzen bei Hund und Katze HABILITATIONSSCHRIFT ZUR ERLANGUNG DER VENIA LEGENDI AN DER TIERÄRZTLICHEN HOCHSCHULE HANNOVER vorgelegt von Dr. med. vet. Sabine Kramer Hannover 2003 nichtöffentliche wissenschaftliche Aussprache: 19.04.2004 Meinen Eltern in Dankbarkeit INHALTSVERZEICHNIS SEITE A. Einleitung B. Literaturübersicht 1 1 Pathophysiologie des Schmerzes sowie Aspekte der Schmerztherapie 1 1.1 Definition Schmerz / Nozizeption 1 1.2 1.2.1 1.2.2 Pathophysiologie des Schmerzes Periphere Sensibilisierung Zentrale Sensibilisierung 2 2 3 1.3 Auswirkungen des Schmerzes auf den Organismus / Ziele der Schmerztherapie 7 1.4 Präventive Schmerztherapie 9 1.5 Multimodale Schmerztherapie 12 1.6 Risiken postoperativer Schmerztherapie 14 2 Schmerzbeurteilung bei Hund und Katze 16 2.1 2.1.1 2.1.2 2.1.2.1 2.1.2.2 2.1.2.3 2.1.2.4 Intraoperative Schmerzbeurteilung Physiologische Schmerzindikationen Elektroenzephalogramm (EEG) Konventionelles EEG und Frequenzbänder Verarbeitetes EEG (pEEG) und EEG-Kenngrößen Einfluss der Anästhetika auf EEG und pEEG Weitere Einflussfaktoren auf EEG und pEEG 16 16 17 17 18 20 21 2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 Postoperative Schmerzbeurteilung Verhalten Deskriptive und numerische Schmerzbeurteilungssysteme (SDS, NRS) Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) Mechanisch nozizeptive Schwelle Physiologische Schmerzindikatoren Neuroendokrine Stressantwort 22 22 23 23 24 24 25 C. Eigene Untersuchungen 27 Material, Patientengut und Methoden 1 Studie 1: Das verarbeitete EEG (pEEG) als zusätzlicher Parameter des Anästhesiemonitorings beim Hund 27 1.1 1.2 1.2.1 1.2.2 Patienten Allgemeinanästhesie Inhalationsanästhesie mit Isofluran Injektionsanästhesie mit Propofol 27 30 30 30 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.6 1.3.7 1.3.8 Monitoring pEEG Herzfrequenz Blutdruck Sauerstoffsättigung (SaO2) Endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration (etCO2) In- und endexspiratorische Isoflurankonzentration Körperinnentemperatur Tiefenschmerz Statistik 31 31 32 32 32 32 33 33 33 33 2 Studie 2: Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin bei der Katze nach Frakturversorgung 34 2.1 2.2 2.3 Patienten Allgemeinanästhesie Versuchsaufbau 34 35 35 2.4 2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4 2.4.5 2.4.6 2.4.7 2.4.8 Erhebung der Messdaten Schmerzskalen Mechanisch nozizeptive Schwelle Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Sedationsskalen Systolischer arterieller Blutdruck Atemfrequenz, Herzfrequenz, Körperinnentemperatur Hauttemperatur Blutgase, Säure-Basen-Status, hämatologische, klinisch-chemische und endokrinologische Blutuntersuchungen Futter- und Wasseraufnahme, Kot- und Urinabsatz Statistik 36 38 41 41 41 42 42 43 2.4.9 2.4.10 43 43 43 3 Studie 3: Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin beim Hund nach Frakturversorgung (Studie 3a) und Weichteiloperationen (Studie 3b) 44 3.1 3.2 3.3 Patienten Allgemeinanästhesie Versuchsaufbau 44 50 50 3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.6 3.4.7 3.4.8 Erhebung der Messdaten Schmerzskalen Mechanisch nozizeptive Schwelle Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Sedationsskalen Systolischer arterieller Blutdruck Atemfrequenz, Herzfrequenz, Körperinnentemperatur Hauttemperatur Blutgase, Säure-Basen-Status, hämatologische, klinisch-chemische und endokrinologische Blutuntersuchungen Futter- und Wasseraufnahme, Kot- und Urinabsatz Statistik 50 50 53 53 53 53 54 54 3.4.9 3.4.10 54 54 54 4 Studie 4: Blindstudie zur präventiven, multimodalen Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung: Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie sowie Einfluss von Carprofen auf Nierenfunktion und Blutgerinnung 55 4.1 4.2 4.3 Patienten Allgemeinanästhesie Versuchsaufbau 55 55 59 4.4 4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.4.5 4.4.6 4.4.7 4.4.8 4.4.9 4.4.10 Erhebung der Messdaten Intraoperatives Monitoring Prä- und postoperatives Monitoring Schmerzgrad Mechanisch nozizeptive Schwelle Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Sedationsgrad Systolischer arterieller Blutdruck (SAD) Atemfrequenz, Herzfrequenz, Körperinnentemperatur Hauttemperatur Blutgase, Säure-Basen-Status, hämatologische, klinisch-chemische und endokrinologische Blutuntersuchung Harnuntersuchung Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) Durchführung der SDS-Page Urinelektrophorese Messung der kapillären Blutungszeit Messung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) sowie der Prothrombinzeit (PT) 60 60 60 60 60 60 63 63 63 63 4.4.11 4.4.12 4.4.13 4.4.14 4.4.15 63 63 64 64 65 65 4.4.16 4.4.17 4.4.18 4.4.19 Messung der Thrombozytenaggregation Futter- und Wasseraufnahme, Kot- und Urinabsatz Statistik Referenzwerte 66 67 67 68 5 Ergebnisse 69 5.1 Schmerzbeurteilung und Beeinflussung postoperativer Schmerzen 69 5.1.1 Intraoperative Schmerzbeurteilung (Studie 1: Das verarbeitete EEG (pEEG) als zusätzlicher Parameter des Anästhesiemonitorings beim Hund) 69 Vergleichbarkeit der Anästhesiebedingungen in den 4 Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) Quantitative EEG-Variable Reflexe Tiefenschmerz Individuelle Narkoseverläufe 69 73 81 81 82 5.1.1.1 5.1.1.2 5.1.1.3 5.1.1.4 5.1.1.5 5.1.2 Postoperative Schmerzbeurteilung bei der Katze sowie Beeinflussung postoperativer Schmerzen nach Frakturversorgung durch Carprofen, Levomethadon oder Buprenorphin (Studie 2) 90 5.1.2.1 5.1.2.2 5.1.2.3 5.1.2.4 5.1.2.5 5.1.2.6 5.1.2.7 5.1.2.8 5.1.2.9 5.1.2.10 Vergleichbarkeit des Gesamttraumas Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) Numerisches Schmerzbeurteilungssystem (NRS) Mechanisch nozizeptive Schwelle Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Physiologische Schmerzindikatoren Neuroendokrine Stressantwort Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes Wundheilung und Schwellung im Operationsgebiet Weißes Blutbild 5.1.3 Postoperative Schmerzbeurteilung beim Hund sowie Beeinflussung postoperativer Schmerzen nach Frakturversorgung durch Carprofen, Levomethadon oder Buprenorphin (Studie 3a) 106 5.1.3.1 5.1.3.2 5.1.3.3 5.1.3.4 5.1.3.5 5.1.3.6 5.1.3.7 5.1.3.8 5.1.3.9 Vergleichbarkeit des Gesamttraumas Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) Numerisches Schmerzbeurteilungssystem (NRS) Mechanisch nozizeptive Schwelle Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Physiologische Schmerzindikatoren Neuroendokrine Stressantwort Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes Wundheilung / Schwellung im Operationsgebiet 90 90 92 94 96 97 100 103 104 104 106 106 108 110 111 112 115 117 118 5.1.3.10 5.1.3.11 Weißes Blutbild Alter und Gewicht der Patienten 118 119 5.1.4 Postoperative Schmerzbeurteilung beim Hund sowie Beeinflussung postoperativer Schmerzen nach Weichteiloperationen (Thorakotomien und Oberbauchoperationen) durch Carprofen, Levomethadon oder Buprenorphin (Studie 3b) 120 5.1.4.1 5.1.4.2 5.1.4.3 5.1.4.4 5.1.4.5 5.1.4.6 5.1.4.7 5.1.4.8 5.1.4.9 5.1.4.10 Vergleichbarkeit des Gesamtraumas Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) Numerisches Schmerzbeurteilungssystem (NRS) Mechanisch nozizeptive Schwelle Physiologische Schmerzindikatoren Neuroendokrine Stressantwort Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes Wundheilung und Schwellung im Operationsgebiet Weißes Blutbild Alter und Gewicht der Patienten 5.1.5 Postoperative Schmerzbeurteilung beim Hund und Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie nach Frakturversorgung (Studie 4) 131 5.1.5.1 5.1.5.2 5.1.5.3 5.1.5.4 5.1.5.5 5.1.5.6 5.1.5.7 5.1.5.8 5.1.5.9 5.1.5.10 5.1.5.11 5.1.5.12 Vergleichbarkeit des Gesamttraumas Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) Zusätzliche Analgetikagaben in der postoperativen Phase Mechanisch nozizeptive Schwelle Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Physiologische Schmerzindikatoren Neuroendokrine Stressantwort Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes Wundheilung und Schwellung im Operationsgebiet Weißes Blutbild Alter und Gewicht der Patienten Endexspiratorische Isoflurankonzentration 131 131 134 134 136 137 142 147 147 147 149 149 5.2 Nebenwirkungen 150 5.2.1 Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraums bei der Katze nach Frakturversorgung (Studie 2) 150 5.2.1.1 5.2.1.2 5.2.1.3 5.2.1.4 5.2.1.5 5.2.1.6 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS) Numerische Beurteilung des Sedationsgrades (NRS) Rotes Blutbild Leberenzymaktivität Harnstoff- und Kreatininkonzentration Gesamteiweißkonzentration 120 120 122 123 125 126 128 129 129 130 150 150 153 153 154 154 5.2.1.7 5.2.1.8 Blutgase, Säure-Basen-Status Klinisch relevante Nebenwirkungen 155 155 5.2.2 Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraums beim Hund nach Frakturversorgung (Studie 3a) 157 5.2.2.1 5.2.2.2 5.2.2.3 5.2.2.4 5.2.2.5 5.2.2.6 5.2.2.7 5.2.2.8 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS) Numerische Beurteilung des Sedationsgrades (NRS) Rotes Blutbild Leberenzymaktivität Harnstoff- und Kreatininkonzentration Gesamteiweißkonzentration Blutgase, Säure-Basen-Status Klinisch relevante Nebenwirkungen 5.2.3 Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraums beim Hund nach Weichteiloperationen (Studie 3b) 164 5.2.3.1 5.2.3.2 5.2.3.3 5.2.3.4 5.2.3.5 5.1.3.6 5.1.3.7 5.1.3.8 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS) Numerische Beurteilung des Sedationsgrades (NRS) Rotes Blutbild Leberenzymaktivität Harnstoff- und Kreatininkonzentration Gesamteiweißkonzentration Blutgase, Säure-Basen-Status Klinisch relevante Nebenwirkungen 5.2.4 Nebenwirkungen von prä- und postoperativ verabreichtem Carprofen sowie verschiedener lokalanästhetischer Techniken beim Hund nach Frakturversorgung, während eines 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraumes (Studie 4) 171 5.2.4.1 5.2.4.2 5.2.4.3 5.2.4.4 5.2.4.5 5.2.4.6 5.2.4.7 5.2.4.8 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades(VAS) Rotes Blutbild Leberenzymaktivität Gesamteiweiß- und Gesamtbilirubinkonzentration Nierenfunktion Blutgerinnung Blutgase, Säure-Basen-Status Klinisch relevante Nebenwirkungen 157 158 160 160 161 162 162 162 164 164 167 167 168 169 169 169 171 173 173 175 176 187 194 194 D. Diskussion 196 1. Intraoperative Schmerzbeurteilung beim Hund mittels pEEG (Studie 1) 196 Postoperative Schmerzbeurteilung bei Hund und Katze (Studien 2 und 3) 204 Einfluss von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin auf die postoperative Analgesie bei Katze und Hund (Studien 2 und 3) 212 2. 3. 4. Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie beim Hund (Studie 4) 220 5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraumes bei Katze und Hund (Studien 2, 3 und 4) sowie von präoperativ verabreichtem Carprofen (Studie 4) Sedation Kardiopulmonale Nebenwirkungen Gastrointestinale Nebenwirkungen Einfluss auf die Leberfunktion Einfluss auf die Blutgerinnung Einfluss auf die Nierenfunktion 226 227 229 229 231 232 235 E. Schlussbetrachtung 239 F. Zusammenfassung 241 G. Summary 247 H. Literaturverzeichnis 252 I. Anhang Tabellen 311 Abkürzungsverzeichnis A A. Abb. ACTH ADH ADP AF ALT Am. AMPA anorg. AP aPTT ASA Austr.Schäferhd. Arterie Abbildung adrenokortikotropes Hormon antidiuretisches Hormon Adenosindiphosphat Atemfrequenz Alanin-Amino-Transferase Amerikanischer α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure anorganisch Alkalische Phosphatase aktivierte partielle Thromboplastinzeit American Society of Anesthesiologists Australischer Schäferhund B Beard. Collie Belg. Schäferhd. Berner Sennhd. bzw. Bearded Collie Belgischer Schäferhund Berner Sennenhund beziehungsweise C cAMP °C Ca 2+ COX zyklisches Adenosinmonophosphat Grad Celsius Kalzium Cyclooxygenase D DAD d. h. dl DSH Dt. diastolischer arterieller Blutdruck das heißt Deziliter Deutscher Schäferhund Deutscher E EEG EKG Ery/l etCO2 Elektroenzephalogramm Elektrokardiogramm Erythrozytenzahl pro Liter endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration G G g xg GABA GFR ggr. GLDH Gauge Gramm Erdbeschleunigung Gamma-Aminobuttersäure glomeruläre Filtrationsrate geringgradig Glutamat-Dehydrogenase H h H+ Hd. hgr. HF Hrsg. Hz Stunde Wasserstoff Hund hochgradig Herzfrequenz Herausgeber Herz I ionis. Ir. Setter ionisiert Irischer Setter J Jack Russ. T. Jack Russel Terrier K K+ Kanad. Schäferhd. kap. KBZ keV kg KM KΩ Ktz. Kalium Kanadischer Schäferhund kapillär kapilläre Blutungszeit Kiloelektronenvolt Kilogramm Körpermasse Kiloohm Katze L l LHT Liter Langhaarteckel M µg µl µmol µV MAC MAD Mg ++ mg mgr. min ml mm mm Hg Mikrogramm Mikroliter Mikromol Mikrovolt minimale alveoläre Konzentration mittlerer arterieller Blutdruck Magnesium Milligramm mittelgradig Minute Milliliter Millimeter Millimeter Quecksilbersäule N n N Na + Stichprobenumfang Newton Natrium NaCl NMDA NRS n. s. NSAID NSAIDs Natriumchlorid N-Methyl-D-Aspartat numerical rating scale nicht signifikant nichtsteroidales Antiphlogistikum nichtsteroidale Antiphlogistika O Op Operation P pEEG PFP PRP PT verarbeitetes Elektroenzephalogramm plättchenfreies Plasma plättchenreiches Plasma Prothrombinzeit R Rhod. Ridg. RHT Rhodesian Ridgeback Rauhaarteckel S s SAD SDS SDS-Page sec SEF SMF SpO2 SPSS SSL STH Standardabweichung systolischer arterieller Blutdruck simple descriptive scale Sodium Dodecyl Sulfat-Polyacrylamid-Gradientengel Sekunden spektrale Eckfrequenz spektrale Medianfrequenz arterielle Sauerstoffsättigung statistical packages for the social sciences Scheitel-Steiß-Länge somatotropes Hormon T T. Tab. Terrier Tabelle U u. a. U/l U Krea : P Krea U Prot : U Krea u. U. unter anderem Units pro Liter Urin/Plasma-Kreatinin-Quotient Urin Protein/Kreatinin-Quotient unter Umständen V VAS Vol.-% visuell analogue scale Volumenprozent X x mal Z z. B. zum Beispiel Sonderzeichen < ≤ % α β δ κ θ µ kleiner kleiner gleich arithmetischer Mittelwert Prozent Alpha Beta Delta Kappa Theta Mü Bezeichnung der Gruppen in den vier Studien Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) Gruppe 1 (Isofluran/Orthopädie) Gruppe 2 (Isofluran/Weichteile) Gruppe 3 (Propofol/Orthopädie) Gruppe 4 (Propofol/Weichteile) Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) Gruppe Carprofen Gruppe Levomethadon Gruppe Buprenorphin Gruppe Placebo Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FL (Levomethadon) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FP (Placebo) Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) Gruppe WC (Carprofen) Gruppe WL (Levomethadon) Gruppe WB (Buprenorphin) Gruppe WP (Placebo) Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) Cpost Cprä LCpost LCprä Carprofen post OP Carprofen 1h prä OP Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Lokalanästhesie prä OP, Carprofen prä OP A. EINLEITUNG Seit vielen Jahren werden in der Veterinärmedizin insbesondere Hunde- und Katzenpatienten zunehmend aufwendigeren und damit oft auch schmerzhafteren chirurgischen Eingriffen unterzogen. Je nach Schwere des Gewebetraumas ist bei solchen Patienten nicht nur eine Analgesie während der Operation, sondern auch eine postoperative Schmerztherapie zwingend erforderlich (WATSON et al. 1996; WATERMAN-PEARSON 1997). Schmerz führt nämlich im Rahmen einer endokrinen Stressantwort zu einer starken Beeinträchtigung kardiopulmonaler und gastrointestinaler Funktionen sowie zu einer deutlich verminderten Immunantwort, die in Wundheilungsstörungen und einer erhöhten Infektanfälligkeit gipfelt. Diese negativen Auswirkungen des Schmerzes können entsprechend die Rekonvaleszenzphase des Patienten gefährden (THURMON et al. 1996; FAGELLA 1997). Das zunehmende Wissen um die komplexen Schmerzentstehungsmechanismen sowie um die pathophysiologischen Veränderungen, die am Nervensystem ablaufen, führte zu einer Reform der Schmerztherapie (KEHLET u. DAHL 1993; WOOLF u. CHONG 1993). So ist der klinische oder auch pathologische Schmerz, der durch ein Operationstrauma gesetzt wird, gekennzeichnet durch eine erhöhte Sensitivität des Nervensystems. Zwei Mechanismen, die periphere und die zentrale Sensibilisierung, sind an der Entstehung dieser erhöhten Sensitivität des Nervensystems im Rahmen des entzündlichen Schmerzes maßgeblich beteiligt. So können infolge peripherer Sensibilisierung der Schmerzrezeptoren bereits unterschwellige Reize zu einer Erregung ehemals hochschwelliger Nozizeptoren führen, und im Rahmen der zentralen Sensibilisierung kommt es zu einer Veränderung der sensorischen Verarbeitung von Impulsen im Dorsalhorn, so dass bereits taktile Reize als schmerzhaft gedeutet werden und es zudem zu einer Ausdehnung des rezeptiven Feldes kommt (WOOLF u. KING 1990; LaMOTTE et al. 1991; LEVINE u. REICHLING 1999). Da die periphere und die zentrale Sensibilisierung des Nervensystems zu einer beachtlichen Verstärkung des Schmerzerlebnisses führen, muss Ziel der Schmerztherapie die Schmerzprophylaxe sein (präventive Analgesie). Daher wird die Analgetikatherapie schon vor Stattfinden des operativen Traumas empfohlen. Dadurch soll das Ausmaß der Sensibilisierung des Nervensystems deutlich verringert und somit der postoperativ zu erwartende Schmerzgrad gesenkt und die postoperativ erforderlichen Analgetikadosen drastisch reduziert werden. (WOOLF u. CHONG 1993; BRIDENBAUGH 1994; TVERSKOY et al. 1994; AGUILAR et al. 1996; FLETCHER et al. 1996; PEDERSON et al. 1996; ROCKEMANN et al. 1996; MUIR u. WOOLF 2001). Da bei der Schmerzentstehung viele verschiedene Mechanismen beteiligt sind, ist häufig die Monotherapie mit nur einem Analgetikum nicht effektiv oder mit zu großen Nebenwirkungen verbunden (KEHLET 1989). Im Rahmen der „multimodalen Schmerztherapie“ werden daher verschiedene Analgetika unterschiedlicher Klassen kombiniert, um dadurch einen synergistischen und potenzierenden Effekt der Substanzen auszunutzen (KEHLET u. DAHL 1993). Obwohl die Notwendigkeit einer optimalen intra- und postoperativen Schmerztherapie inzwischen auch beim Tier allgemein anerkannt wird, ist vor allem die postoperative Behandlung von Schmerzen oftmals noch keine Selbstverständlichkeit. Dies liegt nicht zuletzt daran, dass beim Tier immer noch große Schwierigkeiten bei der Beurteilung des Schmerzes gerade in der postoperativen Phase bestehen. So können insbesondere postoperativ nur subjektive Bewertungskriterien wie z.B. Verhalten und Agitation des Patienten herangezogen werden. Dazu müssen jedoch einerseits die speziesspezifischen Verhaltensmuster bekannt sein, die mit Schmerz in Verbindung gebracht werden können und andererseits müssen große individuelle, spezies- und rassespezifische Unterschiede in der Reaktion auf den Schmerz berücksichtigt werden (WATERMAN u. KALTHUM 1988; DODMAN et al. 1992; WATERMAN u. KALTHUM 1992; LASCELLES et al. 1994b; SMITH et al. 1996; WATERMAN-PEARSON 1997; WOOLF und DECOSTERD 1999). Außerdem muss die Möglichkeit, dass Tiere ihren Schmerz nicht zeigen oder der Mensch die Anzeichen nicht richtig interpretiert, immer in Betracht gezogen werden (JOHNSON 1991; MATHEWS 2000). Aber auch im Rahmen der Allgemeinnarkose ist das Monitoring der optimalen Narkosetiefe und der Schmerzfreiheit häufig schwierig. Eine optimale Narkosetiefe mit ausreichender Analgesie ist aber von entscheidender Bedeutung auch für die postoperative Phase, da andernfalls infolge der ungehinderten Sensibilisierung des Nervensystems hohe postoperative Schmerzgrade resultieren würden. So wird bisher primär den Reflexen und der Veränderung physiologischer Parameter Beachtung geschenkt. Das Gehirn jedoch als Zentralorgan der Narkose wird in der Analytik des Schmerzes bisher nicht oder kaum berücksichtigt (MOOTE 1993; SMILER 1993; WOOLF u. CHONG 1993; BRIDENBAUGH 1994; TVERSKOY et al. 1994; AGUILAR et al. 1996; FLETCHER et al. 1996; PEDERSON et al. 1996; ROCKEMANN et al. 1996). Da das Roh-EEG aufgrund seiner enormen Datenfülle für das Routinemonitoring während der Anästhesie ungeeignet erscheint, ist erst durch die Entwicklung computergestützter Verfahren zur numerischen Darstellung komplexer EEGDaten durch Spektralanalyse eine schnelle Interpretation durch vereinfachte Datendarstellung möglich und damit die Voraussetzung für einen routinemäßigen Einsatz des EEGs im Rahmen des Narkosemonitorings gegeben (PICHLMAYR u. JECK-THOLE 1990; OTTO et al. 2000). Die Ziele der hier vorgestellten Untersuchungen waren einerseits die Entwicklung verbesserter Beurteilungssysteme zur Erkennung intra- und postoperativer Schmerzen bei Hund und Katze sowie die Etablierung einer adäquaten perioperativen Schmerztherapie bei diesen Spezies. So sollte in Studie 1 überprüft werden, ob das verarbeitete EEG als zusätzlicher Parameter des Narkosemonitorings neben Reflexprüfung und Hämodynamik eine zuverlässigere Einschätzung der Narkosetiefe und damit auch der Analgesie ermöglicht, um so mangelhafte intraoperative Analgesiestadien, mit ungehinderter Ausbildung peripherer wie zentraler Sensibilisierung und den damit verbundenen negativen Auswirkungen auf den postoperativen Schmerzgrad, zu verhindern. Darüber hinaus sollten in den Studien 2 und 3 geeignete Verfahren zur postoperativen Schmerzerkennung bei Katze und Hund nach Frakturversorgung und Weichteiloperationen entwickelt und außerdem verschiedene Analgetika (das nichtsteroidale Antiphlogistikum (NSAID) Carprofen, der Opioid-Agonist Levomethadon und der partielle Opioid-Agonist/Antagonist Buprenorphin) auf ihre Effizienz und Sicherheit überprüft werden. Bislang liegen vergleichbare placebokontrollierte Blindstudien über einen 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraum nicht vor. In Studie 4 wurde schließlich am Hund erarbeitet, ob durch die präoperative Gabe von Carprofen und/oder eine präoperativ durchgeführte Lokalanästhesie im Rahmen einer präventiven und multimodalen Schmerztherapie bei Frakturpatienten der postoperativ zu erwartende Schmerzgrad weiter gesenkt und damit die postoperative Schmerztherapie effizienter gestaltet werden könnte. Da bei allen Frakturpatienten infolge des Traumas schon ein beachtliches Schmerzerlebnis in Verbindung mit einer Sensibilisierung des Nervensystems vor Einsetzen der Schmerztherapie vorlag, sollte hier der Frage nachgegangen werden, ob bei diesen Patienten überhaupt ein präventiver Effekt der Schmerztherapie zu erzielen ist. Außerdem sollte untersucht werden, ob die präoperative Gabe des NSAID Carprofen an Traumapatienten zu einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der Nierenfunktion sowie der Blutgerinnung führt. Bislang existieren nur Untersuchungen zum präoperativen Einsatz von NSAIDs bei organisch gesunden Tieren. Da aber gerade Traumapatienten mit teilweise multiplen Frakturen auch in der Veterinärmedizin eine wichtige Patientengruppe für eine Schmerztherapie darstellen, erschien es wichtig, gerade für diese Patienten eine geeignete und sichere perioperative Schmerztherapie zu etablieren. 1 Literaturübersicht B. LITERATURÜBERSICHT 1 Pathophysiologie des Schmerzes sowie Aspekte der Schmerztherapie 1.1 Definition Schmerz /Nozizeption In Anlehnung an die Definition der internationalen Gesellschaft für Schmerzforschung wird Schmerz beim Menschen als ein unangenehmes Sinnes- oder Gefühlserlebnis in Assoziation mit tatsächlichen und/oder möglichen Gewebeschäden beschrieben (MERSKEY 1979). Im Gegensatz dazu bezeichnet Nozizeption nur das Erkennen spezifischer Signale der Nozizeptoren, die Informationen in Verbindung mit Gewebeschäden aufnehmen und weiterleiten. Die Nozizeption bezeichnet demnach den neuroanatomischen Weg der zentralen Weiterleitung einer Noxe, unabhängig vom Gefühlserlebnis, das beim Tier auch nur schwer beurteilbar ist (LOESER u. COUSINS 1990). Beide Begriffe werden beim Tier oft synonym benutzt. WOOLF (1987) unterscheidet darüber hinaus zwischen physiologischem und pathologischem bzw. klinischem Schmerz, den er wiederum in entzündlichen und neuropathischen unterteilt. Der physiologische Schmerz wird durch transiente nozizeptive Stimuli ausgelöst, die aber nicht zu einer Verletzung des Gewebes führen. Es gibt eine feste Reiz-Wirkungs-Beziehung, und darüber hinaus löst der physiologische Schmerz verschiedene Schutzreflexe aus. Er nimmt damit eine protektive Rolle wahr und weist des Weiteren wichtige Warn- und Lernfunktionen auf (LaMOTTE et al. 1983; WILLER 1987; WOOLF 1989). Im Gegensatz dazu resultiert der pathologische oder klinische Schmerz immer aus einer Verletzung von Gewebe (entzündlicher Schmerz) oder Nervengewebe (neuropathischer Schmerz) und geht mit einer Sensibilisierung des Nervensystems einher, so dass eine repetitive Stimulation immer zu einem verstärkten Schmerzerlebnis führt, und es somit infolge einer pathologischen Hypersensibilität keine feste Reiz-Wirkungs-Beziehung mehr gibt (WOOLF 1987; LEVINE u. REICHLING 1999; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; MUIR u. WOOLF 2001; LeBARS u. ADAM 2002). Die Aδ-Typ-Fasern (hochschwellige Mechanorezeptoren) werden als erste Rezeptoren durch eine Noxe rekrutiert (SOSNOWSKI et al. 1992; BEHBEHANI 1995; Perl 1996; LEVINE u. REICHLING 1999; WOOLF u. DECOSTERD 1999). Sie erzeugen den hellen, stechenden „Erstschmerz“, der lediglich kurz andauert und gut lokalisierbar ist und lösen zusätzlich Schutzreflexe aus, indem sie über Interneurone mit motorischen Neuronen des Rückenmarks in Verbindung treten, die für die intersegmentalen, spinalen Reflexe verantwortlich sind. Daneben werden auf spinaler Ebene auch vegetative, sympathische Reflexantworten ausgelöst, da die Impulse auch auf präganglionäre sympathische Neurone umgeschaltet werden. Die C-Typ-Fasern (polymodale Nozizeptoren) führen dagegen zu dem länger anhaltenden, schlecht lokalisierbaren, dumpfen „Zweitschmerz“ (FIELDS 1987; WOOLF 1989; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; ESCHALIER et al. 2000; MUIR u. WOOLF 2001). Während Erst- und Zweitschmerz in gleicher Weise durch die Stimulation kutaner Nozizeptoren in der Peripherie ausgelöst werden, dominiert der Zweitschmerz im 2 Literaturübersicht Rahmen chronischer und viszeraler Schmerzzustände (FIELDS 1987). Die C-Typ-FaserAktivität gewinnt im Rahmen persistierender Stimulation große Bedeutung bei der Entstehung der zentralen Sensibilisierung (SOSNOWSKI et al. 1992; BEHBEHANI 1995; SVENDSEN et al. 1999; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; CERVERO 2000; MUIR u. WOOLF 2001). 1.2 Pathophysiologie des Schmerzes Der klinische Schmerz, der durch ein Trauma oder eine Operation gesetzt wird, ist entsprechend seines Charakters als entzündlich zu bezeichnen, da er durch die Verletzung peripheren Gewebes verursacht wird (WOOLF 1989; TREEDE et al. 1992; CARR u. GOUDAS 1999; LEVINE u. REICHLING 1999; LeBARS u. ADAM 2002). Er ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Sensibilisierung des Nervensystems, so dass einerseits unterschwellige Reize Schmerz hervorrufen können (Allodynie) und andererseits eine verstärkte Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaften Stimuli besteht (Hyperalgesie). Kommt es auch im Bereich des unverletzten Gewebes zu einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaften Noxen, so wird dies als sekundäre Hyperalgesie bezeichnet (CAMPBELL et al. 1979; THALHAMMER u. LaMOTTE 1982; RAJA et al. 1988; WOOLF 1989; TREEDE et al. 1992; WOOLF u. DECOSTERD 1999; MUIR u. WOOLF 2001; IKEDA et al. 2003). Zwei Mechanismen, die periphere und die zentrale Sensibilisierung sind an der Entstehung dieser erhöhten, pathologischen Sensitivität des Nervensystems im Rahmen des entzündlichen Schmerzes maßgeblich beteiligt (OCHOA u. TOREBJÖRK 1983; WOOLF 1989; WOOLF u. KING 1990; LaMOTTE et al. 1991; RANG et al. 1991; SIMONE et al. 1991; WILLIS u. COGGESHALL 1991; CERVERO 1995; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; CERVERO 2000; ESCHALIER et al. 2000; GEBHART 2000; MUIR u. WOOLF 2001). 1.2.1 Periphere Sensibilisierung Wenn infolge einer Gewalteinwirkung das die Nozizeptoren umgebende Gewebe verletzt wird, kommt es durch die damit verbundene Gewebszerstörung u. a. zu einer Freisetzung von K+-Ionen aus den Zellen und zu einer verstärkten Synthese von Prostaglandinen aus Zellmembranlipiden sowie zu einer Ausschüttung von Bradykinin aus den Gefäßen (RANG et al. 1991; TREEDE et al. 1992; LEVINE et al. 1993; CERVERO 1995; LEVINE u. REICHLING 1999; ESCHALIER et al. 2000; GEBHART 2000; MUIR u. WOOLF 2001). Die Prostaglandine sensibilisieren die terminalen Nervenendigungen gegenüber Bradykinin und anderen Entzündungsmediatoren. Impulse, die so an einer terminalen Nervenendigung entstehen, werden nicht nur in Richtung Dorsalhorn weitergeleitet, sondern führen auch zur Aktivierung weiterer terminaler Äste der betroffenen Aδ- oder C-Typ–Faser. Es wird dort, durch Kalium vermittelt, die Ausschüttung verschiedener Neuropeptide initiiert. Der wichtigste Neurotransmitter in diesem Bereich ist die Substanz P, die zur Vasodilatation mit einem nachfolgenden, neurogen bedingten Ödem und weiterer Akkumulation von Bradykinin 3 Literaturübersicht führt. Außerdem wird durch Substanz P die Freisetzung von Histamin aus Gewebsmastzellen und von Serotonin aus Thrombozyten induziert. Histamin- und Serotoninspiegel steigen daraufhin in der Extrazellularflüssigkeit an und führen zu einer Sensibilisierung auch benachbarter Nozizeptoren (PERL 1976; FORSTER u. RAMAGE 1981; FIELDS u. BASBAUM 1999; GEBHART 2000; LeBARS u. ADAM 2002). Die auch als ”sensitizing soup” bezeichneten Entzündungsmediatoren – es sind darüber hinaus auch noch H+-Ionen, Noradrenalin, Purine, Zytokine, Leukotriene und Nervenwachstumsfaktoren beteiligt - führen zu einer Sensibilisierung ehemals hochschwelliger Nozizeptoren, die dadurch bereits auf unterschwellige Reize mit einer erhöhten Anzahl neuronaler Entladungen reagieren. Darüber hinaus werden ”schlafende Nozizeptoren” aktiviert, die ebenfalls bereits auf nicht schädigende Stimuli reagieren. Dieser Vorgang wird als primäre Hyperalgesie bezeichnet (TREEDE et al. 1992; CERVERO 1995; LEVINE u. REICHLING 1999; WOOLF u. DECOSTERD 1999; MUIR u. WOOLF 2001; LeBARS u. ADAM 2002). Durch Gabe von Lokalanästhetika kann die Empfindlichkeit bzw. Erregbarkeit der Nervenzellmembran reduziert und dadurch der ektopen Entladung infolge Gewebsverletzung entgegengewirkt werden (BENNETT et al. 1989; BROSE u. COUSINS 1991; DEVOR et al. 1992; BUBACK et al. 1996). Da das Cyclooxygenase-System und damit die Prostaglandinbildung maßgeblich an der Ausbildung der peripheren Sensibilisierung beteiligt ist, kann auch durch Hemmung der Prostaglandinsynthese infolge NSAID-Wirkung Einfluss auf die Erregbarkeit der peripheren Nervenzelle genommen werden (DEVOR et al. 1985, MARTIN et al. 1987; SOSNOWSKI et al. 1992; BEHBEHANI 1995) sowie darüber hinaus auch auf die Ausbildung des entzündlichen Ödems (BRUERA et al. 1987). WHITE et al. (1990) diskutieren in diesem Zusammenhang auch die Rolle des Lipooxygenase-Systems bei der Ausbildung der peripheren Sensibilisierung. Nach der Entdeckung von Opiatrezeptoren, die sich im Rahmen einer Entzündung im Bereich der peripheren Nervenzelle bilden, wird auch der lokalen Wirkung von Opioiden bei der Verhinderung der peripheren Sensibilisierung größere Bedeutung beigemessen (SOSNOWSKI et al. 1992; BEHBEHANI 1995). So kann z.B. durch die intraartikuläre Gabe von Morphin nach Arthroskopien beim Menschen der postoperativ zu erwartende Schmerz deutlich gesenkt werden (JOSHI et al. 1993). Ähnliches konnte auch für den Hund nach Kniegelenksoperationen postuliert werden (DAY et al. 1995). 1.2.2 Zentrale Sensibilisierung Die Mechanismen der zentralen Sensibilisierung sind sehr komplex und finden sowohl auf Rückenmarksebene als auch im Gehirn statt. Bleibt der nozizeptive Input im Bereich des Dorsalhorns, verursacht durch eine persistierende Stimulation infolge Operation oder Trauma mit nachfolgender Inflammation, über einen längeren Zeitraum bestehen, so werden die Dorsalhornneuronen und insbesondere die der ”großen dynamischen Breite” sensibilisiert (aktivitätsabhängige Erhöhung der Erregbarkeit der Neuronen). Dies führt zu einem Schmerzerlebnis auch auf unterschwellige mechanische Reize, vermittelt durch Aβ-TypFasern, sowie zu einer Ausdehnung der Sensibilität auf benachbarte Regionen (sekundäre 4 Literaturübersicht Hyperalgesie durch Vergrößerung des rezeptiven Feldes), und darüber hinaus überdauert das Schmerzereignis den eigentlichen Stimulus (OCHOA u. TOREBJÖRK 1983; WOOLF 1983; WOOLF u. KING 1990; BEHBEHANI 1995; CERVERO 1995; YAKSH u. SORKIN 1995; SVENDSEN et al. 1999; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; CERVERO 2000; ESCHALIER et al. 2000; MUIR u. WOOLF 2001; ZUSMAN 2002; IKEDA 2003). Die rezeptiven Felder der jeweiligen Dorsalhornneurone sind nicht starr, sondern variabel (COOK et al. 1987; HYLDEN et al. 1989; SIMONE et al. 1991). Grund dafür ist, dass unter normalen Bedingungen viele Primärafferenzen die Erregungschwelle der postsynaptischen Membranen nicht überwinden können, so dass es erst infolge zeitlicher wie räumlicher Summation postsynaptischer exzitatorischer Potentiale zu einer Erregung der speziellen Dorsalhornneurone kommt (WOOLF u. KING 1987). Im Allgemeinen können nur in den Zentren der rezeptiven Felder Stimuli, da adäquat, eine Erregung auf die postsynaptische Membran generieren. Drumherum befindet sich eine „stumme“ Zone des rezeptiven Feldes, in der die Erregung durch die Primärafferenzen unterschwellig bleibt (WOOLF u. KING 1987). Diese so genannte „stumme“ Zone ermöglicht nun die Veränderung des rezeptiven Feldes, da durch erhöhte Erregbarkeit der Dorsalhornneuronen infolge Sensibilisierung auch ehemals unterschwellige Impulse aus der Peripherie des Feldes weitergeleitet werden können (WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; MUIR u. WOOLF 2001). Die Ausdehnung des rezeptiven Feldes ist daher ein wichtiger Aspekt der zentralen Sensibilisierung (COOK et al. 1987; CERVERO 2000; ZUSMAN 2002). Die zentrale Sensibilisierung ist in erster Linie von den langsamen synaptischen Potentialen, die C-Typ-Fasern an der postsynaptischen Membran der Dorsalhornneurone auslösen, abhängig (THOMPSON et al. 1990; SVENDSEN et al. 1999; YAKSH 1999; IKEDA et al. 2003). Diese Aktionspotentiale haben eine Dauer von bis zu 20 Sekunden, so dass es infolge wiederholter, niederfrequenter Stimulation zu einer zeitlichen Summation und damit zu einer progressiven Vergrößerung der Amplitude des Aktionspotentials und darüber hinaus auch zu einer langandauernden, kumulativen Depolarisation der postsynaptischen Membran kommt (THOMPSON et al. 1990, SILVILOTTI et al. 1993; SVENDSEN et al. 1999; HERRERO et al. 2000). Dieses Phänomen wurde erstmals von MENDELL und WALL (1965), MENDELL (1966) und PRICE et al. (1971) beschrieben und als „Windup“ bezeichnet. Sie konnten zeigen, dass durch eine niederfrequente, repetitive Stimulation von C-Typ-Fasern die Entladungsintensität im Bereich der Dorsalhornneurone bei Katzen progressiv anstieg. Auch an humanen Probanden konnte durch eine Summation niederfrequenter nozizeptiver Stimuli ein schmerzsteigernder Effekt nachgewiesen werden (PRICE et al. 1994). Das WindupPhänomen demonstriert nachhaltig, dass Stimuli gleicher Intensität nicht zwangsläufig die gleiche Reaktion des Nervensystems auslösen müssen, sondern dass vielmehr die Reaktion auf jeden erneuten C-Typ-Faser-Stimulus abhängig ist von Anzahl und zeitlicher Folge vorausgegangener Stimulationen (WOOLF u. WALL 1986 a; WOOLF 1989; SIVILOTTI et al. 1993; CERVERO 1995; YAKSH 1999; HERRERO et al. 2000). Windup kann somit als Trigger der zentralen Sensibilisierung bezeichnet werden, da die wiederholte Stimulation der 5 Literaturübersicht C-Typ-Fasern zu einer kontinuierlichen Freisetzung der Neurotransmitter im Dorsalhorn führt (SOSNOWSKI et al. 1992; BEHBEHANI 1995; YAKSH u. SORKIN 1995; YAKSH 1999; HERRERO et al. 2000). Die langsamen Potentiale resultieren aus der gleichzeitigen Freisetzung verschiedener Neurotransmitter im Bereich der präsynaptischen Membran. Der wichtigste an der Neuroplastizität beteiligte Neurotransmitter ist die exzitatorische Aminosäure Glutamat. Aber auch die Tachykinine, und hier insbesondere die Substanz P und das Neurokinin A, scheinen in diesem Zusammenhang von Bedeutung zu sein (URBAN u. RANDIC 1984; THOMPSON et al. 1990; NAGY et al. 1993; THURMON et al. 1996; YAKSH 1999; HERRERO et al. 2000; IKEDA et al. 2003). So führt die intrathekale Applikation von Substanz P zu einem messbaren hyperalgetischen Effekt (SUNDARESAN et al. 1989; ALEXANDER u. BLACK 1992). Bei der schnellen Transmission der Erregung via synaptischen Spalt löst das präsynaptisch freigesetzte Glutamat durch Kopplung an den postsynaptisch lokalisierten AMPA- (α-Amino3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure) Rezeptoren ein Aktionspotential aus. Gleichzeitig werden postsynaptisch lokalisierte exzitatorische NMDA (N-Methyl-D-Aspartat) -Rezeptoren, die normalerweise durch ein Magnesiumion blockiert sind, aktiviert (MAYER et al. 1984; YAKSH 1999). Bei einer nachfolgenden Neurotransmitterfreisetzung in den synaptischen Spalt dockt Glutamat dann sowohl an AMPA- als auch NMDA-Rezeptoren, wodurch sich die Erregung auf die postsynaptische Membran infolge eines verstärkten Na+und Ca++-Einstroms verstärkt. Hierdurch kommt es zu einer langanhaltenden, kumulativen Depolarisation sowie durch die intrazelluläre Ca++-Erhöhung zur Aktivierung weiterer sekundärer Botenstoffe. Dagegen docken die präsynaptisch freigesetzten Tachykinine (Substanz P und Neurokinin A) an den postsynaptisch lokalisierten Neurokinin-Rezeptoren NK1 und NK2 und führen, vermittelt durch die Aktivierung des G-Proteins, ebenfalls zur Depolarisation und darüber hinaus auch zu einer Beeinflussung sekundärer Botenstoffe (HUNT et al. 1987; WOOLF 1987; NAGY et al. 1993, 1994; HEATH et al. 1994; YAKSH 1999; CERVERO 2000; ZUSMAN 2002). Kalzium-Ionen und andere sekundäre Botenstoffe beeinflussen die Aktivität der Protein-Kinase C, die durch Phosphorylierung die Aktivität der Proteine im Bereich der Ionenkanäle sowie der Nervenzell-Enzyme erhöhen kann. So konnte für die Substanz P abhängige Protein-Kinase-C-Aktivität ein positiver FeedbackMechanismus auf die NMDA-Rezeptoren des Rückenmarks nachgewiesen werden, durch den die Empfänglichkeit dieser Rezeptoren gegenüber den sie blockierenden Mg++-Ionen reduziert wurde (CHEN u. HUANG 1992). Darüber hinaus induziert Kalzium durch Aktivierung verschiedener intrazellulärer Enzyme, wie z.B. der Cyclooxygenasen oder der Stickstoffmonoxid Synthase, die Bildung von Prostaglandinen und Stickstoffmonoxid. Beide Substanzklassen sind ebenfalls maßgeblich an der Entstehung der zentralen Sensibilisierung beteiligt (MALMBERG u. YAKSH 1992 b; MELLER et al. 1992; YAKSH 1999; ITO et al. 2001; ZUSMAN 2002). Stickstoffmonoxid spielt eine wichtige Rolle bei der Transmission nozizeptiver Impulse (MELLER u. GEBHART 1993). Die sekundären Botenstoffe können aber auch direkt durch Aktivierung von Frühphasen-Genen die Bildung verschiedener Proteine initiieren (IADORALA et al. 1988; NOGUCHI et al. 1992). So werden Frühphasen- 6 Literaturübersicht Gene aktiviert, die einerseits eine vermehrte Transmittersynthese und andererseits eine verstärkte Rezeptorbildung hervorrufen. Darüber hinaus wird durch die Ausschüttung des Nerven-Wachstums-Faktors eine vermehrte Synapsenbildung ausgelöst (HUNT et al. 1987; HALEY et al. 1990; WOOLF u. THOMPSON 1991; XU et al. 1991; CODERRE u. MELZACK 1992a u. b). Diese Veränderungen im Nervensystem werden innerhalb von Minuten bis Stunden oder Monaten nach erfolgter Stimulation beobachtet. Werden die Mechanismen der zentralen Sensibilisierung nicht verhindert oder frühzeitig durchbrochen, entstehen so die gefürchteten chronischen Schmerzzustände (WILCOX 1991; KATZ et al. 1992; AUVENSHINE 2000; PORRECA et al. 2002). In verschiedenen humanmedizinischen Studien konnte durch Gabe von NMDA- und Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten (HALEY et al. 1990; WOOLF u. THOMPSON 1991; XU et al. 1991; CODERRE u. MELZACK 1992 a, b; REN et al. 1992; NAGY et al. 1994; MA u. WOOLF 1995 a u. b) die Ausbildung der zentralen Sensibilisierung verhindert werden. Insbesondere die NMDA-Rezeptoren scheinen bei der Ausbildung der zentralen Sensibilisierung eine wichtige Schlüsselrolle zu spielen (THOMPSON et al. 1990). So konnten STANNARD und PORTER (1993) zeigen, dass durch Ketamin-Infusion der Phantomschmerz beim Menschen gelindert werden konnte. Auch andere Studien belegen die Wirkung der NMDA-Rezeptor-Antagonisten bei der Bekämpfung der zentralen Sensibilisierung beim Menschen. Die Autoren weisen aber gleichzeitig auf die Nebenwirkungen dieser Präparate hin, wodurch ihr klinischer Einsatz limitiert ist (DICKENSON u. SULLIVAN 1987; TRUJILLO u. AKIL 1991; WOOLF u. THOMPSON 1991). In Tiermodellen konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass durch Gabe von NMDARezeptor-Antagonisten auch der durch die Opioide induzierten Toleranzwirkung entgegengewirkt werden kann (TRUJILLO u. AKIL 1991). Auch durch Gabe von Opioiden kann der zentralen Sensibilisierung entgegengewirkt werden (WOOLF u. WALL 1986 b, SIVILOTTI et al. 1995). In vielen klinischen Studien wurde ein langanhaltender, analgetischer Opioideffekt nach epiduraler oder intrathekaler Gabe sowohl beim Menschen (VENTAFRIDDA et al. 1987; ABRAM 1993) als auch beim Hund (POPILSKIS et al. 1991, 1993; BRANSON et al. 1993; HENDRIX et al. 1996) nachgewiesen. Opiate blockieren dabei einerseits präsynaptisch die Kalium induzierte Freisetzung der Substanz P und führen andererseits zu einer Hyperpolarisation der postsynaptischen Membranen der Dorsalhornneurone (VENTAFRIDDA et al. 1987; ABRAM 1993). Außerdem aktivieren sie das deszendierende schmerzhemmende System auf supraspinaler Ebene (BEITZ 1992; BEHBEHANI 1995; YAKSH u. SORKIN 1995). Auch α2-Adrenozeptor-Agonisten können nach systemischer, epiduraler oder intrathekaler Gabe einerseits durch die Aktivierung α2adrenerger inhibitorischer Mechanismen und andererseits durch Potenzierung der Opioidwirkung im Rückenmark einen analgetischen Effekt entfalten und damit der Ausbildung der zentralen Sensibilisierung entgegenwirken (GORDON et al. 1992). Die Pathophysiologie des Schmerzes zeigt somit, dass es keine vordeterminierte StimulusWirkungs-Beziehung gibt. Das Schmerzerlebnis ist vielmehr abhängig von Intensität und 7 Literaturübersicht Dauer der Stimulation, dem Grad der Gewebeschädigung und dem bereits hervorgerufenen Aktivitätsstatus des Nervensystems (DUBNER u. RUDA 1992; CODERRE et al. 1993; Mc MAHON et al. 1993; WOOLF u. CHONG 1993; CERVERO 1995, 2000). Eine repetitive Stimulation mit Gewebeschädigung führt daher immer zu einem stark erhöhten Schmerzerlebnis infolge peripherer wie zentraler Sensibilisierung. Der klinische oder auch pathologische Schmerz hat daher als Ausdruck einer pathologischen Hypersensibilität infolge pathomorphologischer Veränderungen des Nervensystems seine Warnfunktion verloren und muss bekämpft werden (VALLBO et al. 1984; WOOLF u. KING 1990; SIMONE et al. 1991; TOREBJÖRK et al. 1992; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; MUIR u. WOOLF 2001; ZUSMAN 2002). 1.3 Auswirkungen des Schmerzes auf den Organismus / Ziele der Schmerztherapie Die Auswirkungen des Schmerzes auf den Gesamtorganismus können unter dem Begriff der neuroendokrinen Stressantwort zusammengefasst werden, in deren Folge es zu einer generellen Sympathikusaktivierung und einer massiven endokrinen Reaktion kommt. Eine Beeinträchtigung kardiopulmonaler (Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter peripherer Gefäßwiderstand, Zentralisation und Hyperventilation) sowie gastrointestinaler Funktionen (Inappetenz und Motilitätsstörungen des Magen-Darm-Traktes bis hin zu Ileuszuständen) durch Sympathikusaktivierung und Stresshormonausschüttung sind die Folgen (KEHLET u. DAHL 1993; SEELING u. ROCKEMANN 1993; LIU et al. 1995; FAGELLA 1997; ALLCOCK 2000). So sind Inappetenz und Vomitus in der postoperativen Phase oft eher Symptome nicht behandelten Schmerzes als Zeichen einer Anästhetikawirkung (TRAYNOR et al. 1982; KEHLET 1989; THURMON et al. 1996). Neben einer schmerzbedingten Ausschüttung von Katecholaminen kommt es auch zu einer verstärkten Freisetzung von ACTH, ADH, STH, cAMP, Renin, Angiotensin II, Aldosteron, Glukagon und Kortisol. Im Gegensatz dazu wird eine Absenkung der Insulinsekretion ausgelöst. Dadurch werden eine Reihe von metabolischen Veränderungen induziert, die unter dem Terminus „katabole Stoffwechsellage“ zusammengefasst und zum Anstieg sowohl der Blutglukose als auch der freien Fettsäuren führen können (TRAYNOR et al. 1982; LIU et al. 1995; THURMON et al. 1996). Dadurch kann sich eine Hyperglykämie aufgrund der schmerzbedingten erhöhten Katecholamin- und Kortisolspiegel manifestieren (REM et al. 1980). Des Weiteren führen die erhöhten ADH- und Aldosteronspiegel zu einer Natrium- und Wasserretention, bei gleichzeitiger massiver Kaliumverarmung (LIU et al. 1995; THURMON et al. 1996). Neben der oft beobachteten schmerzbedingten Hyperventilation führen aber insbesondere operative Eingriffe im Bereich von Thorax und kranialem Abdomen, über einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf die Thoraxexkursion, eher zu einer starken Hypoventilation. Insbesondere tiefe Inspirationsbewegungen und Hustenstöße werden von den Patienten unterdrückt. Begründet ist dies zum einen durch direkte Traumatisierung der Atemmuskulatur, zum anderen aber auch durch die Schmerzen, die die verstärkte Thoraxexkursion auslöst. Beim Menschen sinkt nach Thorakotomien und Oberbauchoperationen die Vitalkapazität der Lunge um bis zu 60% und die funktionelle 8 Literaturübersicht Residualkapazität um nahezu 20%. Diese Atemfunktionsstörung gipfelt in einer höheren Atelektaserate und einer Sekretretention mit der daraus resultierenden erhöhten Infektionsgefahr der Lunge. Außerdem können schwere Hypoxämien und Hyperkapnien mit Einfluss auf den Gesamtstoffwechsel entstehen (MUNEYUKI et al. 1968). Diese gipfeln in einer extremen Hypoxie mit Ausbildung einer manifesten Azidose. Ein Entspannungskollaps, eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) sowie Permeabilitätsstörungen der Gefäße sind die Folgen. Die Gefahr einer DIC ergibt sich darüber hinaus aber bereits allein durch die sympathikusbedingte Zunahme an Gerinnungsfaktoren, einer insgesamt gestörten Fibrinolyse und einer erhöhten Thrombozytenaggregation (LIU et al. 1995; THURMON et al. 1996; BOLDT et al. 2000). In einer Studie an Hunden konnten durch eine Interpleuralanästhesie mit Bupivacain nach erfolgter Thorakotomie niedrigere Schmerzgrade, Atem- und Herzfrequenzen sowie höhere Sauerstoffkonzentrationen und Sauerstoffsättigung im Blut detektiert werden als nach einer systemischen Buprenorphingabe (CONZEMIUS et al. 1994). Darüber hinaus zeigen Patienten mit unzureichender Schmerztherapie eine deutlich verminderte Immunantwort, die in erhöhter Infektanfälligkeit und einer verzögerten Wundheilung gipfelt und zu erhöhter Morbidität und Mortalität führen kann (THURMON et al. 1996; PIERSMA et al. 1999; WU u. CALDWELL 2002). Die hier geschilderten negativen Auswirkungen des Schmerzes führen zu einer deutlichen Verlängerung der Rekonvaleszenzzeit oder können diese sogar gefährden (SEELING u. ROCKEMANN 1993; THURMON et al. 1996; ALLCOCK 2000). So führt eine adäquate intra- wie postoperative Analgesie beim Menschen zu einer schnelleren Mobilisierung (TVERSKOY et al. 1990; BRODNER et al. 2000; HENRIKSEN et al. 2002) und verkürzt den stationären Aufenthalt nachhaltig (PIERSMA et al. 1999; HENRIKSEN et al. 2002; WU u. CALDWELL 2002). Begründet ist dies nicht zuletzt durch eine verminderte Frequenz hämodynamischer Störungen (HARTLEY et al. 1991), eine geringere Rate respiratorischer Komplikationen (CUSCHIERI et al. 1985) sowie durch eine bessere Wundheilung (DOWDY et al. 1995; LEE et al. 1999). PIERSMA et al. (1999) konnten sogar in einer experimentellen Studie zeigen, dass durch eine Analgetikumgabe einer Immunsuppression entgegengewirkt werden konnte. Ziel einer guten Schmerztherapie muss daher die maximale Reduzierung aller negativen Auswirkungen des Schmerzes auf den Gesamtorganismus und damit auf die Rekonvaleszenzphase sein (YEAGER et al. 1987; HARTLEY et al. 1991; THURMON et al. 1996; FAGELLA 1997; MUIR u. WOOLF 2001). Dabei sollte die positive, protektive Komponente des entzündlichen Schmerzes - der Erstschmerz - jedoch weitestgehend unbeeinflusst bleiben. Ziel der Schmerztherapie ist demnach die Reduzierung der insbesondere durch C-Typ-Faser-Aktivität ausgelösten peripheren wie zentralen Sensibilisierung und Umwandlung des klinischen oder pathologischen Schmerzes in den physiologischen Schmerz. Dieses würde den belastenden Hintergrundschmerz vollständig terminieren und somit zur Schmerzfreiheit in Ruhe führen, den durch Bewegung oder Berührung induzierten Schmerz jedoch lediglich deutlich lindern (WOOLF u. CHONG 1993; MUIR u. WOOLF 2001; ZUSMAN 2002). 9 1.4 Literaturübersicht Präventive Schmerztherapie Da die periphere wie die zentrale Sensibilisierung des Nervensystems zu einer beachtlichen Verstärkung des Schmerzerlebnisses führt, muss Ziel der Schmerztherapie die Schmerzprophylaxe sein, zumindest sofern es sich um planbare, operative Eingriffe handelt. Dadurch kann der postoperativ zu erwartende Schmerzgrad deutlich gesenkt und die postoperativ erforderlichen Analgetikadosen drastisch reduziert werden. Diese Form der Schmerztherapie wird als präventive Schmerztherapie („preemptive analgesia“) bezeichnet (WOOLF u. CHONG 1993; BRIDENBAUGH 1994; TVERSKOY et al. 1994; AGUILAR et al. 1996; FLETCHER et al. 1996; PEDERSON et al. 1996; ROCKEMANN et al. 1996; LASCELLES et al. 1997; LASCELLES et al. 1998; REESE et al. 2000; MATHEWS et al. 2001; REUBEN u. SKLAR 2002; TRONCY et al. 2002). Im Rahmen der präventiven Analgesie wird daher das Analgetikum bereits vor Setzen des Operationstraumas verabreicht. In einer Studie am Menschen konnte bei Thorakotomiepatienten durch präoperativ verabreichtes Fentanyl (epidural) in den ersten 12 bis 24 Stunden nach erfolgtem Eingriff ein deutlich geringerer Schmerzgrad, gemessen am Analgetikumverbrauch, detektiert werden im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die Fentanyl erst postoperativ erhalten hatte (KATZ et al. 1992). Intra operativ erhielten diese Patientinnen Isofluran in einem Sauerstoff/Lachgasgemisch nach einer Prämedikation mit Diazepam. Dies bestätigt die Effizienz der Opioide bei der Verhinderung der zentralen Sensibilisierung und bestätigt experimentelle Daten (DICKENSON u. SULLIVAN 1987; DICKENSON et al. 1990). So konnte auch bei Frauen nach elektiver Hysterektomie, die bereits präventiv sowie intraoperativ mit Fentanyl versorgt worden waren, eine deutlich verminderte Dolenz im Bereich der Operationswunde festgestellt werden im Vergleich zu Patientinnen einer Kontrollgruppe, die das Analgetikum erst postoperativ und intraoperativ lediglich Isofluran in einem Sauerstoff-/Luftgemisch nach zuvoriger Prämedikation mit Midazolam und Induktion mit Thiopental erhalten hatten. Dieser Unterschied zwischen den Gruppen ließ sich in den ersten 48 Stunden nach dem Eingriff nachweisen (TVERSKOY et al. 1994). Auch weitere humanmedizinische Studien bestätigen die Vorteile einer präoperativen Opioidanalgesie gemessen am besseren Allgemeinbefinden der Patienten, niedrigeren postoperativ zu applizierenden Analgetikadosen und einer verminderten Stressantwort (MOOTE 1993; AGUILAR et al. 1996; FLETCHER et al. 1996). In einer Untersuchung an Hunden nach Ovariohysterektomie konnte durch präventive Gabe von Pethidin der Entwicklung einer Hyperalgesie im Operationsgebiet sowie der Ausbildung einer Allodynie effektiver entgegengewirkt werden als durch eine Gabe des Opioids im Anschluss an die Operation (LASCELLES et al. 1997). Die Allgemeinanästhesie wurde in dieser Studie mit Thiopental eingeleitet und mit Halothan in einem Sauerstoff/Lachgasgemisch fortgeführt. Die Autoren schlossen daraus auf eine Verminderung der zentralen Sensibilisierung durch die präoperative Gabe von Pethidin. Dabei entfalten die Opioide ihre analgetische Wirkung u. a. durch Hemmung der Dorsalhornneurone, indem sie einerseits die Neurotransmitterfreisetzung (Substanz P) an der präsynaptischen Membran blockieren und andererseits eine Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran durch 10 Literaturübersicht Öffnen der Kalium- und Schließen der Kalzium-Kanäle bewirken (ZIMMERMANN 1983; WOOLF u. WALL 1986 b; DICKENSON 1991). Darüber hinaus kann auch durch die präventive Gabe von NSAIDs der postoperative Schmerzgrad gesenkt werden. Dieses konnte beim Menschen im Anschluss an Zahnextraktionen (DIONNE u. COOPER 1978; HILL et al. 1978; DUPUIS et al. 1988; CAMPBELL u. KENDRICK 1990; SMITH u. BROOK 1990), intraabdominale (OWEN et al. 1986), laparoskopische (ROSENBLUM et al. 1991) und orthopädische Eingriffe (HANNA et al. 2003) bewiesen werden. Präoperativ verabreichtes Ibuprofen zeigte dabei einen länger anhaltenden analgetischen Effekt als postoperativ verabreichtes Fentanyl (ROSENBLUM et al. 1991). Durch den zusätzlichen präoperativen Einsatz von Ketoprofen oder Dexketoprofen beim Menschen vor orthopädischen Eingriffen wurde der postoperative Morphinbedarf um 30% gesenkt (HANNA et al. 2003). NSAIDs wirken der peripheren Sensibilisierung der Nozizeptoren entgegen, indem sie das Cyclooxygenasesystem und damit die Prostaglandinsynthese hemmen. Dadurch vermindert sich außerdem der sensorische Input aus der Peripherie ins Dorsalhorn, wodurch auch der zentralen Sensibilisierung entgegengewirkt wird (McCORMACK u. BRUNE 1991). Wahrscheinlich haben NSAIDs darüber hinaus aber auch noch eine direkte zentrale Wirkung, indem sie Einfluss nehmen auf spinale und supraspinale Mechanismen, die an der Entstehung der zentralen Sensibilisierung beteiligt sind (WILLER et al. 1989; MALMBERG u. YAKSH 1992 a). Entsprechend konnte gezeigt werden, dass einige NSAIDs die deszendierenden serotoninergen und noradrenergen Bahnen des intrinsischen schmerzhemmenden Systems aktivieren (TAIWO u. LEVINE 1988; TJOLSEN et al. 1991). LASCELLES et al. (1998) konnten in einer Studie beim Hund nach Ovariohysterektomie durch präoperativ appliziertes Carprofen eine deutlich bessere postoperative Analgesie erzielen als durch die postoperative Gabe des NSAIDs. Gleiches wurde auch für Meloxicam und Ketoprofen nach intraabdominalen Eingriffen an 20 Hunden festgestellt (MATHEWS et al. 2001). Zudem zeigten sich beide NSAIDs in ihrer Wirkung dem Opioid-Agonisten/Antagonisten Butorphanol überlegen. In einer weiteren Studie an Hunden, die einer Kreuzbandoperation unterzogen werden mussten, konnte durch präventive Gabe von Carprofen oder Ketoprofen ebenfalls eine deutliche Reduktion des Schmerzgrades in der postoperativen Phase erzielt werden (GRISNEAUX et al. 1999). Im Gegensatz dazu konnten REESE et al. (2000) und GAYNOR et al. (2002) bei Kreuzbandpatienten durch eine präoperative Gabe von Carprofen keine Beeinflussung des postoperativen Schmerzgrades herbeiführen. Allerdings lag die von ihnen zweimal täglich oral verabreichte Carprofendosis von 2,2 mg/kg KM um fast 50% unter der in den anderen Studien verabreichten parenteralen Dosis von 4 mg/kg KM. In vielen klinischen Studien am Menschen konnte auch durch eine präoperativ durchgeführte Lokalanästhesie (Gewebeinfiltration oder Nervenblock) der postoperative Schmerzgrad, gemessen an der postoperativ erforderlichen Analgetikadosis, deutlich gesenkt werden. Dieses wurde für Tonsillektomien (JEBELES et al. 1991), Inguinalhernienoperationen (TVERSKOY et al. 1990), Zahnextraktionen (OWEN et al. 1986), abdominale 11 Literaturübersicht (SCHUMANN et al. 2003) und orthopädische Eingriffe (RINGROSE u. CROSS 1984; McQUAY et al. 1988; AIDA et al. 1999; MULROY et al. 2001; FRERICHS u. JANIS 2003) bewiesen. Entsprechend konnte bei Patienten, die sich einer Kniegelenksoperation unterziehen mussten, durch eine präoperative Blockade des N. femoralis der postoperative Opioidverbrauch um bis zu 50% gesenkt werden (RINGROSE u. CROSS 1984; MULROY et al. 2001). Auch bei Patienten, die an einer Inguinalhernie operiert wurden, konnte nach präoperativer Infiltrationsanästhesie des Operationsgebietes eine Reduzierung der Analgetikumdosis in der postoperativen Phase sowie ein deutlich verlängertes Intervall bis zur ersten postoperativen Analgetikumgabe erzielt werden. Die Kontrollgruppe hatte die Infiltrationsanästhesie erst unmittelbar postoperativ erhalten (EJLERSEN et al. 1992). Nach TVERSKOY et al. (1994) soll die präventive Wirkung der Lokalanästhetika höher einzuordnen sein als die der Opioide. Die Autoren begründen dies mit der unselektiven Hemmung aller sympathischen, sensorischen und motorischen Fasern, während Opioide lediglich die sensorischen Nervenfasern hemmen. In einer weiteren humanmedizinischen Studie an Inguinalhernienpatienten konnte der Vorteil einer präoperativen Infiltrationsanästhesie gegenüber einer postoperativen dagegen nicht bestätigt werden (DIERKING et al. 1992). Möglicherweise überdeckte die bei allen Patienten durchgeführte intraoperative Fentanylinfusion die Unterschiede, denn beide Gruppen zeigten postoperativ vergleichsweise niedrige Schmerzgrade (DIERKING et al. 1992). Während in einigen humanmedizinischen Studien auch einer präoperativen epiduralen oder intrathekalen Lokalanästhetikumgabe eine messbare postoperative analgetische Wirkung zugesprochen werden konnte (TVERSKOY et al. 1990; HEARD et al. 1992), wurde dies in anderen Studien nicht bestätigt (RICE et al. 1990; DAHL et al. 1992; PRYL et al. 1993). Einige Studien belegen sogar eine überlegene Wirkung lokaler (Nervenblock, Infiltration) gegenüber rückenmarksnahen lokalanästhetischen Techniken (BUGEDO et al. 1990; EJLERSEN et al. 1992). Möglicherweise führt die lokale Infiltrationsanästhesie mit einem Lokalanästhetikum neben der Blockade der Natrium-Kanäle an den Nervenfasern auch zu einem zusätzlichen antiinflammatorischen Effekt. Dies könnte der Grund für die überlegene Wirkung der Infiltrationsanästhesie sein (RIMBACK et al. 1988). Viele Autoren sprechen einer kurzwirkenden Epidural- oder Intrathekalanästhesie zwar eine effektive intraoperative analgetische Wirkung zu, verneinen aber einen fördernden Einfluss auf die postoperative Analgesie und fordern zusätzliche Opioidgaben (BUGEDO et al. 1990; MOGENSEN et al. 1992 b). AIDA et al. (1999) sprechen dagegen von einer unterschiedlichen Effektivität der Epiduralanästhesie in Abhängigkeit von Lokalisation und Art des chirurgischen Eingriffes. Entsprechend konnten sie einen präventiven Effekt einer Epiduralanästhesie mit Morphin nur nach Gliedmaßenoperationen und Mastektomien, nicht jedoch nach Laparotomien, wenn eine viszero-peritoneale Nozizeption beteiligt war, nachweisen. Sie schlossen daraus, dass die Epiduralanästhesie in allen Fällen, in denen Hirnstamm und oberes Halsmark via Vagus und Phrenicus involviert sind, uneffektiv bleibt. Da auch durch ein operativ gesetztes Trauma mit Gewebeverletzung - infolge entstehender Inflammation - ein permanenter nozizeptiver Input ins Dorsalhorn resultiert, ist eine einzige 12 Literaturübersicht präventive Analgetikumgabe nicht ausreichend. Vielmehr muss auch über die Wirkungsdauer des Analgetikums hinaus in der intra- wie postoperativen Phase die Schmerzmittelgabe fortgesetzt werden, um eine Sensibilisierung des Nervensystems für die Dauer des verstärkten nozizeptiven Inputs aus dem Operationsgebiet verhindern zu können. Dieses wird von WOOLF und CHONG (1993) als kontinuierliche präventive Schmerztherapie bezeichnet. Die Theorie der präventiven Analgesie impliziert jedoch nicht, dass eine Analgetikumgabe nach bereits erfolgtem, schwerem Trauma nicht sinnvoll oder gar erfolgreich wäre. Bei Unfallpatienten sollte die Schmerztherapie so schnell wie möglich nach dem Trauma begonnen werden: Denn je länger der Schmerz unbeeinflusst besteht, desto größer ist der Grad der peripheren und zentralen Sensibilisierung und desto schwieriger gestaltet sich infolgedessen die postoperative Schmerztherapie (WALL 1988; McQUAY 1992; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; MUIR u. WOOLF 2001). Zudem kann bei Traumapatienten durch eine frühzeitige und präoperativ einsetzende Schmerztherapie eine weitere Sensibilisierung des Nervensystems insbesondere infolge des zusätzlichen Operationstraumas verhindert werden (WOOLF u. CHONG 1993). So konnten NORMAN et al. (2001) bei Patienten mit Tarsalgelenksfrakturen durch präoperativ verabreichtes Ketorolac den postoperativen Schmerzgrad sehr viel effektiver senken als durch die postoperative Gabe, wodurch ein deutlicher präventiver Effekt auch bei Traumapatienten mit einer bereits eingetretenen Sensibilisierung der Nervensystems bestätigt werden konnte. Ein ähnlicher Effekt wurde auch nach Laminektomien beim Menschen nachgewiesen, obwohl auch hier alle Patienten bereits vor der Operation teilweise starke Schmerzen aufwiesen (KUNDRA et al. 1997). KISSIN (1994, 1996) definiert den Terminus der „präventiven Analgesie“ daher nicht durch den zeitlichen Beginn der Schmerztherapie, sondern allein dadurch, ob eine weitere Sensibilisierung des Nervensystems verhindert werden kann oder nicht. 1.5 Multimodale Schmerztherapie Da bei der peripheren wie zentralen Sensibilisierung viele verschiedene Schmerzwege, Schmerzmechanismen und die unterschiedlichsten Transmittersysteme beteiligt sind (WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; MUIR u. WOOLF 2001), ist auch im Rahmen der präventiven Analgesie eine Monotherapie mit nur einem Analgetikum - auch in hohen Dosen - nicht effektiv oder wäre mit zu großen Nebenwirkungen verbunden (KEHLET 1989). Dieses trifft in besonderem Maße auch für die Therapie bereits bestehender Schmerzen, z.B. infolge Trauma zu. Ziel der so genannten „multimodalen Schmerztherapie“ ist daher der Einsatz unterschiedlicher Analgetika verschiedener Klassen, so dass der nozizeptive Input auf unterschiedlichen Ebenen des schmerzleitenden Systems zwischen Nozizeptor und sensorischen Arealen der Großhirnrinde gehemmt werden kann. Dadurch kann ein synergistischer und potenzierender Effekt im Rahmen der Analgesie, bei jedoch deutlich verminderten Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen infolge Dosisreduktion erzielt werden (KEHLET u. DAHL 1993). 13 Literaturübersicht So haben viele Studien in der Humanmedizin einen synergistischen Effekt gleichzeitig verabreichter Analgetika unterschiedlicher Klassen herausgestellt, z.B. die Kombination eines oral verabreichten Opiats mit einem NSAID (KEHLET u. DAHL 1993; MOOTE 1993). Bei Patienten, die sich einer Hüftgelenksendoprothese unterziehen mussten, konnte durch Kombination von Piroxicam mit einem Opioid eine deutlich bessere Analgesie erzielt werden (JOHNSON 1991). Entsprechendes wiesen KOLESNIKOV et al. (2000) bei der Kombination von Buprenorphin oder Morphin mit Lidocain bei topischer Anwendung nach. Auch in einer Studie an Katzen wurde durch zusätzliche Gabe eines Opioides zur herkömmlichen Anästhesie (dissoziative Anästhesie in Verbindung mit einem Sedativum), gemessen an den Plasma-Katecholaminspiegeln, nach Kastration ein deutlicher additiver Effekt der verabreichten Analgetika erreicht (LIN et al. 1993). In anderen Studien konnte gezeigt werden, dass durch Kombination von Opioiden mit Lokalanästhetika und NSAIDs oder α2-Adrenozeptor-Agonisten beim Menschen eine weitere Verbesserung der postoperativen Analgesie zu erzielen ist (KEHLET u. DAHL 1993; TVERSKOY et al. 1994; ROCKEMANN et al. 1996). Darüber hinaus können auch unterschiedliche Applikationswege beschritten werden. Neben den Lokalanästhetika werden auch Opioide, NSAIDs und α2-Adrenozeptor-Agonisten lokal (Injektion in ein Gelenk, Infiltration) bzw. regional (epidural oder intrathekal) verabreicht (KEHLET u. DAHL 1993; TVERSKOY et al. 1994; ROCKEMANN et al. 1996). Diese Techniken sind auch für den Hund beschrieben (DAY et al. 1995; QUANDT u. RAWLINGS 1996). DAY et al. (1995) wiesen in einer Studie an Hunden, die einer Kreuzbandoperation unterzogen wurden, nach epiduraler oder intraartikulärer Morphin-Gabe einen deutlichen Abfall des postoperativen Schmerzgrades bis zur 6. Stunde post operationem nach, wobei sich die beiden Methoden nicht messbar voneinander unterschieden. Auch die perkutane Gabe von Fentanyl über ein Pflaster ist in der Anwendung beim Menschen weit verbreitet (KEHLET u. DAHL 1993; HANSEN 1994) und wird auch bei Hunden und Katzen angewendet (KYLES et al. 1996; SCHERK-NIXON 1996). Die Effizienz der lokal oder regional verabreichten Analgetika lässt sich ebenfalls durch ihre Kombination erhöhen. So kann Grad und Dauer der analgetischen Wirkung von Lokalanästhetika sowohl nach lokaler wie regionaler Gabe durch die Kombination mit Opioiden oder α2-Adrenozeptor-Agonisten (Clonidin) verbessert werden, wie diverse humanmedizinische Studien belegen (PENNING u. YAKSH 1992; SINGELYN et al. 1992; TEJWANI et al. 1992; BRODNER et al. 2001; SCHUMANN et al. 2003). Entsprechend konnte in einer Studie von MOGENSEN et al. (1992 a) durch zusätzliche epidurale Gabe des α2-Adrenozeptor-Agonisten Clonidin, neben der routinemäßig durchgeführten niedrig dosierten Bupivacain/Morphin Applikation, die postoperative Analgesie deutlich verbessert werden. Auch bei Hund und Katze wurde durch epidurale Gabe einer Kombination aus Bupivacain und Morphin ein bis zu 24 Stunden anhaltender analgetischer Effekt erzeugt (HENDRIX et al. 1996; TRONCY et al. 2002), der durch eine Kombination von Morphin mit Medetomidin noch verlängert werden konnte (BRANSON et al. 1993). Bewiesen wurden diese additiven analgetischen Effekte bereits in einer experimentellen Studie an isolierten 14 Literaturübersicht Nerven, in der die Hemmung der C-Typ-Faser-Aktivität durch Lidocain, durch den α2Adrenozeptor-Agonisten Clonidin verstärkt werden konnte (GAUMANN et al. 1992). Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass intrathekal verabreichtes Bupivacain die antinozizeptive Wirkung von Morphin generiert und dadurch der langanhaltenden postsynaptischen Depolarisation der Dorsalhornneurone (Windup) entgegenwirkt. Wahrscheinlich verändern die Opioidrezeptoren unter Bupivacaineinfluss ihre Konformation und damit ihre Ansprechbarkeit gegenüber den Opioiden (PENNING u. YAKSH 1992; TEJWANI et al. 1992). Nach großen intraabdominalen oder intrathorakalen Eingriffen beim Menschen konnte durch tägliche systemische Gabe von Piroxicam das epidurale, niedrig dosierte Bupivacain-/Morphin-Regime jedoch nicht messbar verbessert werden (BIGLER et al. 1992; MOGENSEN et al. 1992 b). 1.6 Risiken postoperativer Schmerztherapie Bei der Anwendung der unterschiedlichen Analgetika und Applikationsmodi müssen verschiedene Nebenwirkungen und Risiken bedacht werden (WOOLF u. CHONG 1993). So können NSAIDs zu Blutungen oder sogar zu Ulzerationen des Gastrointestinaltraktes führen (PAULUS u. WHITEHORN 1973; REIMER et al. 1999; FIORUCCI et al. 2001; SCHEIMAN 2002), die Nierenperfusion und damit die glomeruläre Filtrationsrate reduzieren (CLIVE u. STOFF 1984; POWER et al. 1992; McGETTIGAN u. HENRY 2000; STICHTENOTH u. FRÖLICH 2000; KHAN et al. 2002; MIYATAKA et al. 2002; MONASTEROLO et al. 2002; NOROIAN u. CLIVE 2002) sowie die Thrombozytenaggregation hemmen (JOBIM 1978; JONES et al. 2002). Antiinflammatorische Wirkungen wie auch die Nebenwirkungen der NSAIDs sind in der Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Blockade der Isoenzyme COX-1 und COX-2 begründet. So führt die Blockade des Enzyms COX-1 zur Hemmung so genannter protektiver Prostaglandine im Gastrointestinaltrakt und den Nieren. Dadurch wird einerseits die Integrität der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes verletzt, da die Durchblutung der Magenwand reduziert wird und zudem eine verstärkte Salzsäurebildung bei reduzierter Schleim- und Bikarbonatproduktion resultieren (FOX u. JOHNSTON 1997; REIMER et al. 1999; FIORUCCI et al. 2001; SCHEIMAN 2002). Andererseits können im Bereich der Nieren durch NSAIDs schwere ischämische Nierenschädigungen, die in ein akutes Nierenversagen münden, induziert werden, da protektive Prostaglandine normalerweise die Nierendurchblutung aufrechterhalten. Dies ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn die Nieren bereits vorgeschädigt sind, oder wenn es infolge einer Hypotonie, bedingt durch Hypovolämie, Schock, Narkose oder schwere kongestive Herzinsuffizienz, zu einer reflektorischen Ausschüttung vasoaktiver Substanzen, wie Renin und Angiotensin, kommt, die zu einer Verschlechterung der Nierenperfusion führen (CLIVE u. STOFF 1984; FITZGERALD et al. 2001; TURULL et al. 2001; IGIC u. BEHNIA 2003). Darüber hinaus kommt es auch zur COX-1 abhängigen Hemmung der Thromboxansynthese in den Thrombozyten, wodurch eine Aggregationshemmung induziert wird (FOX u. JOHNSTON 1997; LEMKE et al. 2002; JONES et al. 2002; MIYATAKA et al. 2002). Entsprechend kam es nach präventiver Gabe verschiedener NSAIDs zu einer 15 Literaturübersicht Verlängerung der Blutungszeit beim Menschen (McGLEW et al. 1991; EJNELL et al. 1992), die jedoch zu keiner klinisch relevanten intraoperativen Blutungsneigung oder verstärkten postoperativen Hämatombildung führte (OWEN et al. 1986; McGLEW et al. 1991; EJNELL et al. 1992). Diese Nebenwirkungen treten auch bei Hund und Katze auf (LEES et al. 1991; McKELLAR et al. 1991; GRISNEAUX et al. 1999). So wiesen GRISNEAUX et al. (1999) nach präoperativer Ketoprofengabe beim Hund eine deutlich verlängerte Blutungszeit intra operationem nach, die in der postoperativen Phase bei einem Hund zu einer starken Hämatombildung im Bereich der Operationswunde führte. Die Entwicklung neuer potenter NSAIDs hat jedoch auch in der Veterinärmedizin zu deutlich geringeren Nebenwirkungen geführt. So zeigt z.B. Carprofen neben einer COX-2-Selektivität eine insgesamt nur geringe und reversible Hemmung der Prostaglandinsynthese und damit eine deutlich verminderte Frequenz an Nebenwirkungen im Bereich des Gastrointestinaltraktes (HOLTSINGER et al. 1992; VASSEUR et al. 1995; FORSYTH et al. 1998; REIMER et al. 1999), der Nieren (VASSEUR et al. 1995; BALMER et al 1998; FORSYTH et al. 1998; KO et al. 2000; LOBETTI u. JOUBERT 2000; BOSTRÖM et al. 2002), der Leber (Mc KELLAR et al. 1990; HOLTSINGER et al. 1992; FORSYTH et al. 1998), der Blutgerinnung (OWEN et al. 1986; McGLEW et al. 1991; EJNELL et al. 1992; CLEMMONS et al. 1997; HICKFORD et al. 2001) und des hämatopoetischen Systems (KAUFMANN 1983). Im Vergleich zu Ketorolac und Ketoprofen wies Carprofen in einer Studie an anästhesierten, gesunden Hunden die geringste Beeinflussung renaler Parameter auf. Dagegen führten Ketorolac und Ketoprofen zu einem Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und des spezifischen Harngewichtes sowie zu einer Erhöhung der Nierenepithelzellen im Harnsediment. Die Veränderungen wurden aber insgesamt für den gesunden Hund als nicht schwerwiegend und daher als klinisch nicht relevant beurteilt (LOBETTI u. JOUBERT 2000). BOSTRÖM et al. (2002) fanden an nierengesunden Hunden nach induzierter Hypotonie während einer Anästhesie keinen messbaren Einfluss von Carprofen auf die Nierenparameter GFR und Angiotensin-IIKonzentration. Dies legt im Umkehrschluss aber die Vermutung nahe, dass an der potenten analgetischen Wirkung des Carprofens auch zentrale Mechanismen beteiligt sein müssen (NOLAN u. REID 1993; LASCELLES et al. 1994 a, 1995; GRISNEAUX et al. 1999; LOBETTI u. JOUBERT 2000). Daneben müssen wichtige Nebenwirkungen der Opioide, wie Atemdepression, Bradykardie, Hypotonie, Exzitationen, Dysphorie, Euphorie sowie eine Histaminfreisetzung u. a. durch Morphin und Pethidin mit Gefahr der Hypotonie bei Mensch (ETCHES et al. 1989) und Tier (HANSEN 1994; KISHIOKA et al. 2000; PASKOE 2000; SELMI et al. 2002; SCHUG et al. 2003) berücksichtigt werden. Zentrale Erregungen in Form von Mydriasis, Tachykardie und Hyperkinese sowie Dysphorie werden im Vergleich zu anderen Spezies gehäuft bei Pferd und Katze beobachtet. Ursache dafür dürfte eine deutlich niedrigere Opiatrezeptordichte dieser Spezies im Bereich des frontalen Kortex und des Corpus amygdaloideum des limbischen Systems sein (THURMON et al. 1996). Außerdem führen Opioide infolge Hemmung der propulsiven Peristaltik zu spastischen Obstipationen und durch Spasmen im Bereich des Blasensphinkters auch zur Harnretention (JAGE 1989, 1990, 1997; SAGER 1993; JAGE u. 16 Literaturübersicht HARTJE 1997; PAPICH 1997, 2000). Des Weiteren vermindern sie durch Freisetzung von Vasopressin die Nierendurchblutung (JENKINS 1987; ROBINSON et al. 1988). Durch Gabe partieller Agonisten oder gemischter Agonisten/Antagonisten lassen sich Frequenz und Ausprägung dieser Nebenwirkungen jedoch deutlich reduzieren (HANSEN 1994). Auch die Applikationsart birgt Risiken in sich. Gefürchtete Komplikationen nach epiduraler oder intrathekaler Verabreichung von Lokalanästhetika und/oder anderen Analgetika sind Hypotonie (MODIG u. PAALZOW 1981; EL-BAZ et al. 1984; LUTZ u. LAMER 1990; JONES 2001) oder Sepsis (DAWSON et al. 1991; SWALANDER et al. 2000). Ebenso entstehen Verletzungen peripherer Nerven nach lokaler Blockade (CHAMBERS 1992; COX et al. 2003). Nebenwirkungen der Lokalanästhetika selbst sind neben Hypotonie auch allergische Reaktionen (z.B. Pruritus) (HAITJEMA u. GIBSON 2001; TRONCY et al. 2002), Krämpfe, verminderte Erregbarkeit des Kammermyokards mit Überleitungsstörungen und herabgesetzter Kontraktilität, Koma und schließlich Atemlähmung durch zentrale Sympathikusblockade. Diese schwerwiegenden Nebenwirkungen treten im Allgemeinen aber nur nach Überdosierung oder einer versehentlichen intravenösen Applikation auf (LARSEN 1987; GRAF 2001; GROBAN et al. 2001; RADWAN et al. 2002). Die Inzidenz von bleibenden neurologischen Schäden nach Epiduralanästhesie liegt beim Mensch zwischen 0,02-0,07%, die Gefahr einer Lokalanästhetika vermittelten Toxizität nach rückenmarksnahen Anästhesien wird mit 0,01% beziffert. Periphere Nervenblockaden sind im Vergleich dazu mit einer höheren Gefahr an systemischen Arzneimittelnebenwirkungen verbunden, die Inzidenz bleibender Nervenläsionen ist aber vergleichsweise geringer (COX et al. 2003). Trotz dieser Risiken ist eine adäquate Schmerztherapie jedoch unabdingbar (WOOLF und CHONG 1993), da sie durch die verminderten schmerzbedingten Komplikationen in der postoperativen Phase (CUSCHIERI et al. 1985; HARTLEY et al. 1991; BRODNER et al. 2001) zu einer früheren Mobilisierung der Patienten (TVERSKOY et al. 1990; HENRIKSEN et al. 2002) und einer deutlich verkürzten Rekonvaleszenzphase führt (YEAGER et al. 1987; GRASS u. SAKIMA 1992; GROBAN et al. 2001; SCHUMANN et al. 2003) 2 Schmerzbeurteilung bei Hund und Katze 2.1 Intraoperative Schmerzbeurteilung 2.1.1 Physiologische Schmerzindikatoren Das Monitoring der optimalen Narkosetiefe und der Schmerzfreiheit intra operationem stellt den Anästhesisten auch heute noch oft vor große Schwierigkeiten. So wird bisher primär dem Wiedereinsetzen peripherer Reflexe (Palpebral-, Schluckreflex), Spontanbewegungen und dem Anstieg physiologischer Parameter, wie Atemfrequenz, Herzfrequenz und Blutdruck die größte Bedeutung beigemessen (BEDNARSKI 1989; VAINIO 1993; ARNDT et al. 1995; 17 Literaturübersicht ERHARD u. HENKE 1996; CONZEMIUS et al. 1997; OTTO et al. 2000; OTTO u. GERICH 2001; RAYMONDOS et al. 2003). Nach WHITE und BOYLE (1989) weisen Herzfrequenzund Blutdrucksteigerungen um über 20% des Ausgangswertes auf eine Schmerzreaktion hin. OTTO u. GERICH (2001) deuten dagegen bereits eine Erhöhung um 10% vom Ausgangswert als positive Schmerzreaktion. Auch eine Mydriasis und eine wiedereinsetzende Salivation können nach CRANE (1987) Zeichen eines unzureichenden Narkosestadiums mit mangelhafter Analgesie sein. Ein Anstieg der hämodynamischen Parameter ist aber nicht in allen Fällen sicherer Indikator einer Schmerzreaktion (SUTTMANN et al. 1989; WHITE u. BOYLE 1989; LEBLANC u. SAWYER 1993). Zu bedenken ist dabei, dass die hämodynamischen Reaktionen auf eine intraoperative Noxe in hohem Maße von inter- und intraindividuellen Variationen, Art und Dauer des Stimulus sowie von der Art der eingesetzten Anästhetika abhängig sind (KEEGAN u. GREENE 1993; ZBINDEN et al. 1994; PADDLEFORD 1999). Auch Hypovolämie, Hyperkapnie, Hypoxämie mit nachfolgender Gewebshypoxie sowie eine Hyperthermie können einen Anstieg der entsprechenden Parameter auslösen (CARROLL 1996; HASKINS 1992, 1999). Ebenso kann die Verwendung einiger Anästhetika die Beurteilung einer intraoperativen Weckreaktion erschweren, da sie selbst im Allgemeinen einen beachtlichen Einfluss auf die hämodynamischen Parameter ausüben. Demzufolge können z.B. Inhalationsanästhetika eine reflektorische Tachykardie aufgrund ihrer hypotensiven Wirkung auslösen, während Opioide oft eine stark bradykarde Wirkung aufweisen (SHORT 1997). Nach PADDLEFORD (1999) ist die herzfrequenzsteigernde Wirkung des Isoflurans zudem in einer stärkeren Dämpfung des Vagus als des Sympathikus begründet. Stark kreislaufdepressiv wirkende Anästhetika unterdrücken möglicherweise sogar eine hämodynamische Schmerzantwort ganz oder teilweise. So senkt Isofluran in hohen Dosen den prästimulatorischen Ausgangswert des Blutdrucks und kann dadurch einen Anstieg des Blutdrucks auf einen Schmerzreiz hin verhindern (DOHOO 1990; SHORT et al. 1993; ZBINDEN et al. 1994; DERYCK et al. 1996). Außerdem gestaltet sich das Erkennen intraoperativer Schmerzen zunehmend schwieriger, wenn mit Muskelrelaxantien die motorische Schmerzantwort weitestgehend unterdrückt wird und infolge kontrollierter Beatmung auch der Anstieg der Atemfrequenz als wichtiger Indikator einer Weckreaktion nicht mehr zur Verfügung steht (GURMAN 1994, 1995; ARNDT et al. 1995; SCHWENDER et al. 1996 a, b; HASKINS 1999). 2.1.2 Elektroenzephalogramm (EEG) 2.1.2.1 Konventionelles EEG und Frequenzbänder Das Elektroenzephalogramm (EEG) erfasst die elektrische Aktivität großer Nervenzellverbände des Kortex und spiegelt so die elektrische Aktivität des gesamten Gehirns wider (CHRISTIAN 1982; SENEBA et. al. 1984). Das aufsteigende retikuläre aktivierende System (ARAS) nimmt Einfluss auf die Hirnaktivität über den so genannten Schrittmacher kortikaler Erregung, den Thalamus (KUGLER 1981; REDDING u. KNECHT 1984). Über 18 Literaturübersicht Nadelelektroden lassen sich beim Hund analog zum Menschen die Potentialschwankungen von der Kopfhaut uni- oder bipolar ableiten (KLEMM 1969; REDDING u. KNECHT 1984; SCHÜTT-MAST u. STEPHAN 1996). Die so über die Hirnoberfläche abgeleiteten elektrischen Potentiale werden entsprechend ihrer Frequenz und Amplitude in vier Bereiche eingeteilt (CHRISTIAN 1982; REDDING u. KNECHT 1984; PICHLMAYR u. JECKTHOLE 1990). Wellen mit der höchsten Frequenz liegen in einem Bereich von 13 bis 30 Hz und werden als β–Banden bezeichnet. Bei Dominanz dieser hochfrequenten Wellen befinden sich Mensch oder Tier in einem wachen, aufmerksamen Zustand. Die Frequenzbereiche zwischen 7 und 13 Hz werden als α–Banden bezeichnet. Sie spiegeln ebenfalls einen Wachzustand wider, der jedoch durch Entspannung bei geschlossenen Augen gekennzeichnet ist. Im Gegensatz dazu sind mehr oder weniger starke Dämpfungen des Gehirns durch das Auftreten der niederfrequenten θ– (3-7 Hz) und δ–Aktivitäten (1,5-3 Hz) charakterisiert. Schläfrigkeit, ein flaches Narkosestadium oder auch pathologische Zustände des ZNS sind durch das verstärkte Auftreten der θ–Banden gekennzeichnet, während δ–Aktivitäten Marker für tiefen Schlaf, ein tiefes Narkosestadium oder aber für schwere Bewusstseinsstörungen darstellen (GREENE et al. 1991; MOORE et al. 1991). Die Amplitudenhöhe bewegt sich beim Hund in einem Bereich zwischen 15 und 200 µV und verhält sich umgekehrt proportional zur Frequenz (SCHÜTT-MAST u. STEPHAN 1996). Bei Hund, Pferd und Mensch dient das konventionelle EEG insbesondere zur Diagnostik intrakranieller Erkrankungen (KLEMM u. HALL 1972; CHRISTIAN 1982; ANDREWS u. FENNER 1987; KERSTEN 1993; GIOVAGNOLI et al. 1996; SCHÜTT-MAST u. STEPHAN 1996; ACCANTINO et al. 1997), beim Menschen darüber hinaus auch zur Überwachung anästhesierter oder komatöser Patienten im Rahmen der Intensivüberwachung (CHIAPPA u. HILL 1998; KANE et al. 1998). 2.1.2.2 Verarbeitetes EEG (pEEG) und EEG-Kenngrößen Da die Beurteilung des konventionellen Roh-EEG aufgrund seiner enormen Datenfülle für den Einsatz im Routinemonitoring während der Anästhesie ungeeignet erscheint (LEBLANK u. SAWYER 1993), ist erst durch die Entwicklung computergestützter Verfahren zur numerischen Darstellung komplexer EEG-Daten durch Spektralanalyse eine schnelle Interpretation durch vereinfachte Datendarstellung möglich und damit die Voraussetzung für einen routinemässigen Einsatz im Rahmen des Narkosemonitorings gegeben (PICHLMAYR u. JECK-THOLE 1990; ARNDT et al. 1995; BILLARD et al. 1997; FRANK et al. 2000; ITAMOTO et al. 2001; KREUER et al. 2001; OTTO et al. 2000; OTTO u. GERICH 2001; KREUER et al. 2002; SCHULTZ et al. 2002; KREUER et al. 2003). Mit der computergestützten Analyse werden die EEG-Signale in ihre Frequenzkomponenten aufgespalten (OTTO et al. 1994). Mit der Fast-Fourier-Transformation wird das Roh-EEG über einen bestimmten Zeitraum (z.B. 2 Sekunden) digitalisiert (RUPP et al. 1996). Das Originalsignal, in dem die Amplitude als Funktion der Zeit dargestellt ist, wird in ein Leistungsspektrum umgewandelt, bei dem die Amplitude eine Funktion der Frequenz ist 19 Literaturübersicht (COOPER et al. 1984). Die Verteilung der Leistung (µV2/Hz) in die einzelnen Frequenzbänder (β-δ) wird graphisch als CSA (Compressed Spectral Array = komprimierte Spektraldarstellung) oder numerisch in Form von Spektralvariablen (EEG-Kenngrößen) umgesetzt (OTTO et al. 1994). Bei der CSA handelt es sich um eine dreidimensionale Darstellung der EEG-Daten, die durch eine Übereinanderlagerung der Frequenzspektren entsteht, so dass die Aktivitäten der einzelnen Frequenzbänder erkennbar sind (LEVY 1984a; DINKEL 1995). Die Spektralparameter dienen der numerischen Darstellung der Verteilung der Aktivität auf die vier Frequenzbänder (OTTO et al. 1994). Die Spektralvariablen entsprechen verschiedenen Quantilen des Powerspektrums. So sind die spektrale Medianfrequenz (SMF) das 50% Quantil und die spektralen Eckfrequenzen (SEF) 80, 85, 90 und 95 die entsprechenden Quantile des Powerspektrums (MILLER et al. 1995). Nach SCHWILDEN und STOECKEL (1980) zeigt die SMF beim Menschen in flachen und adäquaten Narkosestadien die beste Korrelation zur Narkosetiefe an. Nach LEVY (1984a) liefern SMF und SEF aber nur dann verlässliche Werte, wenn das EEG gleichmäßig über die vier Frequenzbanden verteilt ist. Insbesondere die SEF 95 soll Narkosestadien bei Überwiegen niedriger Frequenzbereiche, d. h. tiefe Narkosestadien, nicht sicher detektieren. Dagegen stellt die SEF ein sensitives Verfahren zur Beurteilung niedriger Narkosestadien dar (RAMPIL u. MATTEO 1987). ARNDT et al. (1995) ermittelten während einer Propofol/AlfentanilAnästhesie beim Menschen die SEF 90 und 95 als sensitivste Parameter zur Abschätzung der Anästhesietiefe. Nach SCHÄFER et al. (1995) soll die SEF beim Menschen im Stadium chirurgischer Toleranz zwischen 8-12 liegen. Für den Hund gibt OTTO (1995) Werte zwischen 7,4 und 11,4 an. Unter einer Fentanyl/Propofol/Sevofluran-Anästhesie erwies sich die SMF als gänzlich ungeeignet zur Überwachung der Anästhesietiefe, und die SEF 90 lag im Toleranzstadium dieser balanzierten Anästhesie mit 11-14 Hz über dem in der Literatur angegebenen Grenzbereich (FRANK et al. 2000). In einer Untersuchung beim Pferd erwies sich die SEF 95 als sensitivster Parameter zur Erkennung verschiedener Narkosestadien unter Halothananästhesie, während sich sowohl die SMF als auch die Power Ratio als weniger zuverlässlich darstellten (JOHNSON et al. 1994). Auch in einer Studie an Hunden zeigte die SEF eine bessere Korrelation zum Sedationsgrad, gemessen an der Höhe des Plasmaspiegels des Medetomidins, als die SMF (ITAMOTO et al. 2001). Außerdem können Verhältnisse einzelner Frequenzbanden berechnet werden. Die PowerRatio errechnet sich aus dem Verhältnis eines hohen zu einem niedrigen Frequenzband (DRUMMOND et al. 1991). Die Delta-Ratio (α+β/δ) wird dabei von der Beta-Delta-Ratio (β/δ) unterschieden (OTTO et al. 1994; RUPP et al. 1996; OTTO u. GERICH 2001). Da tiefe Narkosestadien durch eine erhöhte δ-Aktivität gekennzeichnet sind, verkleinern sich dann sowohl die Delta- als auch die Beta-Delta-Ratio numerisch (OTTO u. SHORT 1991). Die Delta-Ratio stellt nach LONG et al. (1989) einen sicheren Marker für flache wie adäquate Narkosestadien dar. In einer Studie beim Pferd zeigte sich im Toleranzstadium einer Halothannarkose, neben einem Anstieg der δ-Frequenz, ein Absinken der Spektralvariablen SEF 80, SMF und der Beta-Delta-Ratio (OTTO et al. 1994). 20 Literaturübersicht Als Burst-Suppressionen werden paroxysmale, niederfrequente und hochamplitudige Aktivitäten bezeichnet, die lange Intervalle elektrischer Stille (= Nulllinien-EEG) unterbrechen (SCHWARZ et al. 1989; OTTO 1995). Nach LLOYD-THOMAS et al. (1990) kennzeichnen Burst-Suppressionen ein tiefes Narkosestadium. Das Nulllinien-EEG zeigt keinerlei Hirnaktivität an und ist charakteristisch für den Tiefschlaf (PICHLMAYR u. JECKTHOLE 1990; OTTO 1995; SCHWENDER et al. 1996 b). Das verarbeitete EEG (= prozessierte EEG, pEEG) wurde bereits bei Mensch (LLOYDTHOMAS et al. 1990; DRUMMOND et al. 1991; ARNDT et al. 1995; SCHWENDER et al. 1996a, b; BILLARD et al. 1997; KATOH et al. 1998; FRANK et al. 2000; KREUER et al. 2001, 2002, 2003; SCHULTZ et al. 2002; WILHELM et al. 2002), Pferd (SHORT et al.1992; LANDWEHR 1995; MILLER et al. 1995; OTTO, 1995; OTTO et al. 1996), Hund (MOORE et al. 1991; OTTO 1995; KRAMER et al. 2001, ITAMOTO et al. 2001) und Schaf (OTTO et al. 2000; OTTO u. GERICH 2001) zur Narkoseüberwachung eingesetzt. So konnten BIMAR und BELLVILLE (1977) unter Halothannarkose beim Menschen durch die Powerspektrumanalyse Aufwachreaktionen infolge nozizeptiver Stimuli erkennen. OTTO u. SHORT (1991) definierten verschiedene Narkosestadien beim Pferd unter Halothananästhesie über die EEG-Analyse. Darüber hinaus ist es auch bei Pferd (OTTO et al. 1994, 1996) Hund (STEFFEY u. HOWLAND 1977; GREENE et al. 1991; MOORE et al. 1991; OTTO 1995) und Schaf (OTTO et al. 2000; OTTO u. GERICH 2001) möglich, mittels Powerspektrumanalyse Aufwachreaktionen durch nozizeptive Reize zu differenzieren. Die quantitative EEG-Analyse stellt damit ein geeignetes, nichtinvasives Verfahren zur Überwachung der Hirnfunktion im Rahmen der Anästhesie bei Mensch und Tier dar (KOCHS 1991; MOORE et al. 1991; MILLER et al. 1995, OTTO et al. 2000). 2.1.2.3 Einfluss der Anästhetika auf EEG und pEEG Fast alle Anästhetika bewirken eine Rechtsverschiebung (Synchronisation) des EEG hin zu den langsamen und hochamplitudigen θ- und δ- Frequenzen, wobei im chirurgischen Toleranzstadium eine hochamplitudige δ- Dominanz vorherrscht (PICHLMAYR u. JECKTHOLE 1990; DRUMMOND et al. 1991; DWYER et al. 1992; BUFALARI et al. 1995; SMEDILE et al. 1996; BILLARD et al. 1997; GUERIT 1998; KATOH et al. 1998). Nach OTTO (1995) liegt die SEF im Toleranzstadium beim Hund zwischen 7,4 und 11,4 Hz und die SMF zwischen 3,6 und 5,2 Hz. Dagegen weisen Frequenzen über den jeweiligen Höchstwerten bzw. unterhalb der Minimalwerte auf ein zu flaches bzw. zu tiefes Anästhesiestadium hin (OTTO u. SHORT 1991; OTTO et al. 1994; SCHÄFER et al. 1995; OTTO et al. 2000). Isofluran ist das einzige Anästhetikum, das bereits bei Mensch und Hund in klinisch relevanten Dosierungsbereichen Burst-Suppressionen oder Isoelektrizität (Nulllinien) im EEG hervorrufen kann (NEWBERG et al. 1983; SCHOEPPNER 1986; SCHWENDER et al. 1996 a, b). Es führt aber zu keiner Beeinträchtigung des Hirnmetabolismus (McPHERSON u. TRAYSTMAN 1988). Im Gegensatz dazu kennzeichnen Burst-Suppressionen unter Propofolanästhesie immer ein zu tiefes 21 Literaturübersicht Narkosestadium (SUTTMANN et al. 1989; SCHWENDER et al. 1996 a, b). Nach BUFALARI et al. (1995) liegt die SEF 90 - bei einer Amplitude von 80 µV - unter Propofolnarkose sowohl beim Menschen als auch beim Hund etwas höher als unter anderen Anästhetika. 2.1.2.4 Weitere Einflussfaktoren auf EEG und pEEG Neben den Anästhetika üben noch eine Vielzahl weiterer Faktoren Einfluss auf das EEG aus. So zeigen Hunde bis zu einem Alter von 4 Monaten so genannte Junghundwellen mit hohen Amplituden von bis zu 200 µV und Frequenzen unter 10 Hz (KERSTEN 1993). Beim jungen adulten sowie beim mittelalten Hund herrschen im EEG des Wachzustandes dann Aktivitäten zwischen 15-30 Hz mit niedrigen Amplituden (5-15 µV) vor, während Hunde älter als 10 Jahre eine Frequenzsteigerung bei gleichzeitiger Amplitudenabnahme zeigen (REDDING u. KNECHT 1984). Darüber hinaus führen eine Hypoventilation in Narkose mit begleitender Hyperkapnie (SCHULTZ et al. 1991), eine Hypotonie mit systolischen Werten unter 50 mm Hg (JUNEJA et al. 1972) ebenso wie eine Hypothermie (LEVY 1984 a u. b; SCHMIDLIN et al. 2001) zu einer Rechtsverschiebung oder Synchronisation im EEG hin zu den langsamen Frequenzen mit hoher Amplitude. Infolge schwerer Hypothermie können sogar BurstSuppressionen entstehen (LEVY 1984 b). Eine schwere Hypoxämie mit resultierender Hypoxie führt zum Nulllinien-EEG (KLEMM 1969). Nozizeptive Stimuli bewirken im Gegensatz dazu im EEG eine Linksverschiebung oder Desynchronisation hin zu den hohen Frequenzen mit niedrigen Amplituden (GREENE et al. 1992; MOORE et al. 1992; OTTO 1995; OTTO et al. 1996; OTTO et al. 2000; OTTO u. GERICH 2001; ITAMOTO et al. 2001). In der Regel steigt der Anteil der β–Banden in dem Maße an, in dem der Anteil der δ– Aktivität sinkt (AITKENHEAD 1989; LONG et al. 1989). Im pEEG ist die Desynchronisation durch eine numerische Zunahme der SEF, SMF und der δ–Ratio gekennzeichnet (LONG et al. 1989; OTTO et al. 1994, 1996, 2000). GREENE et al. (1991) sahen beim Hund in Halothannarkose unter Schmerzstimulation eine deutliche Abnahme der θ- und δ-Frequenzbanden, der erst durch Morphingabe entgegengewirkt werden konnte. SCHÄFER und MARSCH (1990) beobachteten Ähnliches beim Menschen unter einer TIVA (totalen intravenösen Anästhesie). Beim Menschen sprechen ein Anstieg der SEF 90, der SEM sowie der Power-Ratio im pEEG während der Anästhesie für eine durch Schmerz bedingte Weckreaktion (DRUMMOND et al. 1991; SCHWENDER et al. 1996 a, b; KATOH et al. 1998). Im Gegensatz dazu können nozizeptive Stimuli aber auch eine paradoxe Aufwachreaktion (= paradoxal Arousal) im EEG induzieren (BISCHOFF et al. 1993; OTTO 1995; OTTO et al. 1996). Diese plötzliche Zunahme der δ-Frequenzbanden auf nahezu 100% unter nozizeptiver Stimulation wird durch Strukturen des frontalen Kortex hervorgerufen und kann häufig nur schwer von einem zu tiefen Anästhesiestadium oder einer schweren Hypoxie abgegrenzt werden (BIMAR u. BELLVILLE 1977). Nozizeptive Stimuli rufen demnach je nach 22 Literaturübersicht Erregungszustand des ZNS sowohl eine Synchronisation als auch eine Desynchronisation im EEG hervor (OSHIMA et al. 1981; BISCHOFF et al. 1993; KOCHS et al. 1994; OTTO et al. 1996, 2000). 2.2 Postoperative Schmerzbeurteilung 2.2.2 Verhalten Die Schmerzbeurteilung beim Tier erweist sich oft als schwierig, da dazu einerseits die speziesspezifischen Verhaltensmuster bekannt sein müssen, die mit Schmerz in Verbindung gebracht werden können und es andererseits große individuelle, alters- und rassespezifische Unterschiede in der Reaktion auf den Schmerz gibt (TAYLOR u. HOULTON 1984; MORTON u. GRIFFITH 1985; SMITH 1987; WATERMAN u. KALTHUM 1988; LASCELLES et al. 1994 b; SMITH et al. 1996; WATERMAN-PEARSON 1997; HOLTON et al. 1996, 1997, 1998 a, b; HARDIE 2001). So scheinen Katzen Schmerzen im Allgemeinen stoischer zu erdulden als Hunde. Aber auch bei den verschiedenen Hunderassen gibt es große Unterschiede, wie empfundener Schmerz im Verhalten ausgedrückt wird. Entsprechend verleihen z.B. Labradorretriever und generell Rassen, die zu Sport oder Arbeit eingesetzt werden, ihrem Schmerz weniger deutlich Ausdruck als Vertreter der Windhund-, Terrier- oder Toyrassen, und junge Tiere zeigen sehr viel früher und deutlicher den empfundenen Schmerz (HART u. MILLER 1985; WRIGHT et al. 1985; BENSON u. THURMON 1987; FAGELLA 1997). Zudem sollte die Möglichkeit, dass Tiere ihren Schmerz nicht zeigen oder der Mensch die Anzeichen falsch deutet, immer in Betracht gezogen werden (JOHNSON 1991). In vielen Fällen muss deshalb das Analogieprinzip zum Menschen herangezogen werden, da gleiche pathophysiologische Prozesse bei der Schmerzentstehung beteiligt sind: Eingriffe, die beim Menschen als schmerzhaft gelten, sind dies auch beim Tier (FLECKNELL 1991; JOHNSON 1991; HASKINS 1992; FLECKNELL 1994; MATHEWS 2000). Im Zweifelsfall sollte immer eine analgetische Behandlung durchgeführt werden (BROCK 1995; HENDRIX u. HANSEN 2000). Die Schmerzbeurteilung erfolgt im Wesentlichen durch Beobachtung des Spontanverhaltens aus der Distanz sowie durch die durch Annäherung und Berührung ausgelösten Verhaltensänderungen, wobei die kontinuierliche Beobachtung dem Untersucher bessere Ergebnisse liefert als die diskontinuierliche (PASCOE u. DYSON 1993). Die Schmerzbeurteilung eines Patienten sollte möglichst nur durch eine Person erfolgen, um Diskrepanzen zwischen verschiedenen Untersuchern auszuschalten (HOLTON et al. 1996, 1998b). Nach JOHNSON (1991), BROCK (1995) und HANSEN (1997) können die folgenden Verhaltensweisen als Zeichen von Schmerz gedeutet werden: ängstliche Mimik, weit geöffnete Augen mit Mydriasis, Lautäußerung, Depression, Vermeiden bestimmter Positionen, Inappetenz oder Anorexie, Aggression bei Annäherung oder Berührung (Bewachen des Operationsgebietes), Schmerzäußerungen bei Palpation, sistierender Kot- und 23 Literaturübersicht Urinabsatz. Aber auch Tachykardie und Hypertonie sowie Tachypnoe werden zu den Schmerzindikatoren gerechnet. Ein weiteres Hilfsmittel der Schmerzdiagnostik ist die Veränderung der Verhaltensweisen nach Analgetikumgabe, die so genannte diagnostische Therapie (COX u. RIEDESEL 1997; GRISNEAUX et al. 1997, 1999; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 1998). 2.2.3 Deskriptive und numerische Schmerzbeurteilungssysteme (SDS, NRS) Durch verschiedene Bewertungssysteme wird versucht, das gezeigte Verhalten zu quantifizieren. So enthalten einfach beschreibende Systeme (simple descriptive scale, SDS) bis zu 5 Kategorien mit einer jeweils umschreibenden Definition zur Festlegung des Schmerzgrades. Sie stellen aber insgesamt ein wenig sensitives System dar (BATEMAN et al. 1994; HOLTON et al. 1996, 1997, 1998b; FIRTH u. HALDANE 1999). Das am häufigsten eingesetzte numerische System (numerical rating scale, NRS) bewertet verschiedene Verhaltensparameter, deren Ausprägungsgrade anhand exakter Erläuterungen steigenden Zahlenwerten zugeordnet werden. Die Beurteilung in den einzelnen Kategorien erfolgt dabei zunächst aus der Distanz und dann nochmals nach Interaktion mit dem Patienten. Beispiele einer multifaktoriellen numerischen Schmerzskala sind in den Tabellen 8 und 14 im Abschnitt Material und Methoden abgebildet. Die in den einzelnen Kategorien vergebenen Punktzahlen werden schließlich zu einer NRS-Schmerzzahl addiert (CONZEMIUS et al. 1997; HOLTON et al. 1997, 1998 a, b; FIRTH u. HALDANE 1999). Da die vergebenen Punktzahlen ganze Zahlen sind, wird zwischen den einzelnen Kategorien eine gleiche Wertigkeit impliziert, die so nicht in allen Fällen zutrifft (FIRTH u. HALDANE 1999). Daher fehlt diesen Systemen oftmals die Spezifität, da viele Verhaltensmuster zwar einerseits Schmerz bedeuten, aber ebenso auch durch andere Ursachen begründet sein können. So kann „Vokalisation“ durchaus auch auf eine Opioidwirkung zurückzuführen sein und würde dann in numerischen Systemen zu einer fälschlich erhöhten Schmerzzahl führen (MATHEWS 2000). Auch CONZEMIUS et al. (1997) stellten in einer Untersuchung an Hunden eine enge Korrelation zwischen Ausmaß der „Vokalisation“ und Höhe des mittels numerischen Systems ermittelten Schmerzgrades fest. Daher bewerteten sie das numerische Schmerzbeurteilungssystem als wenig sensitiven Parameter, zumal es außerdem eine enge Korrelation zu dem als sensitiv beurteilten Parameter „mechanisch nozizeptive Schwelle“ vermissen ließ. Viele dieser Systeme enthalten außerdem die physiologischen Parameter Herz- und Atemfrequenz sowie Blutdruck und vergleichen sie mit Referenzwerten oder den individuell gemessenen Basiswerten vor der Narkose (DAY et al. 1995; SAMMARCO et al. 1996; COX u. RIEDESEL 1997; HELLYER u. GAYNOR 1998; FIRTH u. HALDANE 1999). 2.2.4 Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) Beim visuell analogen System (visual analogue scale) wird auf einer horizontalen Skala zwischen 0 (kein Schmerz) und 100 (extremer Schmerz) der Schmerzgrad des Patienten 24 Literaturübersicht markiert. Die Bewertung erfolgt dabei auf Grundlage der Bewertung von Verhaltensweisen des Patienten aus der Distanz bzw. deren Änderung nach Interaktion und möglicherweise sogar Berührung des Operationsgebietes (REID u. NOLAN 1991; LASCELLES et al. 1994a, b, 1995, 1998; HOLTON et al. 1996, 1998 b; STANWAY et al. 1996; BRODBELT et al. 1997; BALMER et al. 1998; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 1998; REESE et al. 2000; MATHEWS et al. 2001; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 2001, 2002). Die visuelle Analogskala enthält einen großen Spielraum für den Beobachter, da sie keine definierten Kategorien vorgibt. Sie erfordert dadurch aber ein größeres Maß an Erfahrung, gilt allerdings - zumindest bei geübten Untersuchern - als sensitivstes Schmerzbewertungssystem (MANNE et al. 1992; WELSH et al. 1993; LASCELLES et al. 1994a; SAMMARCO et al. 1996; HOLTON et al. 1998 b; FIRTH u. HALDANE 1999). Auch in einer humanmedizinischen Studie wurde das visuell analoge System gegenüber den numerischen Systemen als sensitiver eingestuft (JOYCE et al. 1975). Einige Autoren postulieren jedoch eine gute Korrelation zwischen dem visuell analogen System und numerischen Schätzskalen (WELSH et al. 1993; HOLTON et al. 1996; CONZEMIUS et al. 1997), zeigen aber auch hier die Gefahr einer Fehleinschätzung des Schmerzgrades durch eine falsche Bewertung der „Vokalisation“ auf (CONZEMIUS et al. 1997), wodurch die Sensitivität auch dieses Systems eingeschränkt ist. Nach HANSEN (1997) werden Patienten mit extremeren Laut- und Verhaltensäußerungen automatisch als schmerzhafter eingestuft. 2.2.5 Mechanisch nozizeptive Schwelle Die Bestimmung der Schmerzgrenze erfolgt durch definierte und gezielte Druckausübung im Operationsbereich. Dabei wird die Druckintensität ermittelt, ab der das Tier mit Abwehrreaktionen reagiert (CHAMBERS et al. 1990; LEY et al. 1996; SAMMARCO et al. 1996; THORNTON u. WATERMAN-PEARSON 1997; LASCELLES et al. 1998; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 2001). Nach CONZEMIUS et al. (1997) stellt die Messung der Schmerzschwelle das sensitivste Kriterium zu Beurteilung operationsbedingter Schmerzen dar. Die Autoren beurteilen die Aussagekraft der Schmerzschwelle höher als die der visuell analogen und insbesondere der numerischen Systeme, zu denen keine engen Korrelationen ermittelt werden konnten. Nach LASCELLES et al. (1998) kann darüber hinaus die infolge zentraler Sensibilisierung entstandene sekundäre Hyperalgesie durch Messung der nozizeptiven Schwelle des der Verletzung benachbarten Gewebes evaluiert werden. 2.2.6 Physiologische Schmerzindikatoren Während der Anstieg von Herz- und Atemfrequenz sowie des arteriellen Blutdrucks intraoperativ sehr wichtige Schmerzindikatoren darstellen (WHITE u. BOYLE 1989; HASKINS 1992, 1999; OTTO u. GERICH 2001; RAYMONDOS et al. 2003), wird ihre Bedeutung im Rahmen der postoperativen Schmerzbeurteilung sehr kontrovers diskutiert, da sie auch durch viele andere Faktoren, wie beispielsweise durch Angst oder Analgetikawirkungen, ausgelöst werden können. Dies gilt in besonderem Maße auch für die 25 Literaturübersicht Mydriasis und Salivation (CONZEMIUS et al. 1997; HANSEN et al. 1997; HELLYER u. GAYNOR 1998; HOLTON et al. 1998 a). Nur wenige Studien an Hunden und Katzen konnten bisher eine enge Korrelation zwischen diesen physiologischen Schmerzindikatoren und den in numerischen oder visuell analogen Schmerzbeurteilungssystemen subjektiv ermittelten Schmerzgraden belegen. So zeigte sich in einer Studie von SMITH et al. (1996) an Katzen nach Ovariohysterektomie der mittels Ultraschalldoppler gemessene systolische arterielle Blutdruck als sensitivster Schmerzindikator in der postoperativen Phase. HOLTON et al. (1998a) fanden dagegen in einer Studie an Hunden sowohl nach orthopädischen wie weichteilchirurgischen Eingriffen keine enge Korrelation zwischen Herz- und Atemfrequenz sowie Pupillenweite und NRS-Schmerzzahlen. Ebenfalls war in der Untersuchung von CONZEMIUS et al. (1997) keine deutliche Übereinstimmung zwischen NRS- und VASSchmerzzahlen einerseits und physiologischen Parametern, wie Atem- und Herzfrequenz sowie Blutdruck nachzuweisen. Dennoch sind die physiologischen Schmerzindikatoren bisher in vielen numerischen Systemen als eigenständige Kategorien integriert (SAMMARCO et al. 1996; HOLTON et al. 1997; HELLYER u. GAYNOR 1998; FIRTH u. HALDANE 1999). 2.2.7 Neuroendokrine Stressantwort Die Ruheausschüttung von Katecholaminen aus dem Nebennierenmark wird zentralnervös reguliert. Im Rahmen einer Notfallsituation erhöht sich deren Ausschüttung, gesteuert durch Hypothalamus und limbisches System (JÄNING 2000). Über eine verstärkte ACTHFreisetzung aus der Hypophyse beeinflusst der Hypothalamus darüber hinaus die Kortisolausschüttung aus der Nebennierenrinde (WUTTKE 2000). Die normale Kortisolproduktion unterliegt zudem beim Hund, nicht jedoch bei der Katze, einem zirkadianen Rhythmus (PALAZZOLO u. QUADRI 1987; KEMPPEINEN u. PETERSON 1996). Im Rahmen der neuroendokrinen Stressantwort auf einen nozizeptiven Stimulus hin erfolgt ein markanter Anstieg der Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin), des Kortisols, des Kortikotropins, des antidiuretischen Hormons und des Glukagons (HARDIE u. KYLES 1995). Damit kommt der Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Kortisol, Adrenalin, Noradrenalin, Blutglukose und Fettsäuren im Rahmen der Schmerzbeurteilung eine besondere Bedeutung zu (LEY et al. 1991; VAINIO 1993; LASCELLES et al. 1994b; SMITH et al. 1996; HANSEN et al. 1997; RECTOR et al. 1997, 1998; GRISNEAUX et al. 1999; HYDBRING et al. 1999; REESE et al. 2000). Die Wertigkeit und damit Zuverlässigkeit dieser Parameter im Rahmen der postoperativen Schmerzbeurteilung wird in der Literatur allerdings sehr kontrovers diskutiert. So konnten POPILSKIS et al. (1993) nach epiduraler Morphingabe beim Hund in den ersten 4 Stunden post operationem deutlich niedrigere Kortisol- und Katecholaminspiegel messen als bei einer Kontrollgruppe und werteten dies als Zeichen einer besseren Analgesie. BENSON et al. (1988) zeigten an isoflurananästhesierten Katzen, dass nach intravenöser Analgetikagabe (Morphin, Xylazin, Azetylsalizylsäure) der postoperative Schmerz, gemessen an der Katecholaminkonzentration vermindert werden 26 Literaturübersicht konnte. Auch in weiteren Studien bestätigten die Autoren die Wertigkeit der Katecholaminspiegelmessung für die Schmerzbeurteilung sowie für die Kontrolle der Wirksamkeit der eingesetzten Analgetika (BENSON et al. 1991). Allerdings bleiben hier die zentralen Wirkungen der eingesetzten Analgetika wie z.B. der Opioide und insbesondere der α2-Agonisten zu berücksichtigen (BENSON et al. 1991; VAINIO u. OJALA 1994; RECTOR et al. 1997, 1998). Im Gegensatz dazu fanden SMITH et al. (1996) bei Katzen nach Ovariohysterektomie zwar eine gute Korrelation zwischen Höhe des Plasmakortisolspiegels und dem Schmerzgrad, nicht jedoch zwischen den Katecholaminspiegeln und dem Schmerzgrad. Auch ZETNER et al. (1996) stellten nach Therapie chronischer paradontaler Schmerzen bei Katzen zwar eine gute Korrelation des Schmerzgrades mit den Kortisol- und Blutglukosespiegeln fest, nicht jedoch mit den Katecholaminspiegeln. Im Gegensatz dazu bewerten SMITH et al. (1996) den Blutglukosespiegel im Vergleich zum Kortisolspiegel als nicht geeigneten Schmerzindikator. In einer Studie von DAY et al. (1995) an Hunden nach Kreuzbandoperationen, die Morphin intraartikulär oder epidural erhalten hatten, ließ sich dagegen kein Zusammenhang zwischen Schmerzgrad und den endokrinen Parametern Kortisol und Katecholamine sowie dem metabolischen Parameter Glukose herstellen. Auch Rector et al. (1997, 1998) fanden bei Hunden nach epiduraler Xylazinapplikation keine eindeutige Korrelation zwischen Schmerzgrad und Kortisol und Katecholaminspiegeln. Entsprechende Resultate hatten auch REESE et al. (2000). Nach MORTEN und GRIFFITH (1985) sind die endokrinen und metabolischen Reaktionen demnach keine zuverlässigen Schmerzindikatoren. 27 Material, Patientengut und Methoden C. EIGENE UNTERSUCHUNGEN Studie 1: Das verarbeitete EEG (pEEG) als Parameter des Narkosemonitorings beim Hund Studie 2: Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin bei der Katze nach Frakturversorgung Studie 3: Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin beim Hund nach Frakturversorgung (Studie 3a) und Weichteiloperationen (Studie 3b) Studie 4: Blindstudie zur präventiven, multimodalen Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung: Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie sowie Einfluss von Carprofen auf Nierenfunktion und Blutgerinnung MATERIAL, PATIENTENGUT und METHODEN 1 Das verarbeitete EEG (pEEG) als Parameter des Narkosemonitorings beim Hund (Studie 1) 1.1 Patienten Die vorliegende Untersuchung erfolgte an 52 Hundepatienten verschiedener Rassen (25 männlichen und 27 weiblichen Tieren mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 30 kg KM (Minimum 8,8 kg, Maximum 50 kg) und einem durchschnittlichen Alter von 5,5 Jahren (Minimum 1 Jahr, Maximum 13 Jahre), die an der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover einem chirurgischen Eingriff unter Allgemeinanästhesie unterzogen wurden. Die Operationsdauer lag zwischen 50 und maximal 80 Minuten. Zur präanästhetischen Einschätzung des Narkoserisikos erfolgte eine Klassifizierung der Patienten anhand des ASA-Systems (American Society of Anesthesiologists) (GILROY 1992), wobei die überwiegende Zahl (n=39) den ASA-Gruppen I – II, 13 Hunde jedoch wegen mäßigen oder schlechten Allgemeinbefindens oder aufgrund ihres Alters den ASA-Gruppen III – IV zugeordnet wurden. Die Patienten wurden anhand eines Randomisierungsschemas zwei verschiedenen Narkoseregimen (Inhalationsanästhesie mit Isofluran und Injektionsanästhesie mit Propofol) unterzogen. Eine weitere Unterteilung in die einzelnen Gruppen erfolgte anhand des chirurgischen Eingriffs in orthopädische und weichteilchirurgische Eingriffe (Tab.1). Die Tabellen 2-3 geben eine Übersicht über Rasse-, Alters-, Gewichtsverteilung, ASA-Einstufung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den Gruppen 1-4. 28 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 1: Unterteilung der Patienten der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) in die Gruppen 1-4 anhand des Narkoseregimes und der Art des durchgeführten Eingriffs Gruppen der Studie 1 Narkoseregime Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Isofluran Isofluran Propofol Propofol (n=13) (n=13) (n=13) (n=13) Art des chirurgischen Eingriffs Orthopädie Weichteil Orthopädie Weichteil Tabelle 2a: Übersicht über Rasse-, Alters-, Gewichtsverteilung, ASA-Einstufung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den Gruppen 1 (Isofluran/Orthopädie) und 2 (Isofluran/Weichteile) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) Nr. Rasse 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Hovawart Mischling DSH Mischling Eurasier DSH Mischling Boxer Boxer Mischling Boxer Berner Sennenhd. Rottweiler 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Mischling DSH DSH DSH Mischling Mischling Am. Schäferhd. Mischling Mischling Mischling Rhod. Ridg. Mischling Dt. Langhaar Alter Gewicht ASA operativer Eingriff (Monate) (kg) Gruppe 1 (Isofluran/Orthopädie) n = 13 12 30,5 I Implantatentfernung 60 49 I Implantatentfernung 48 31 I Cauda equina 12 27 I Implantatentfernung 12 21,5 I Kreuzbandriss 36 38 II Ulnafraktur 24 31,5 I Kreuzbandriss 12 27,5 I Implantatentfernung 48 32,5 I Tarsalgelenksfraktur 36 28 I Kreuzbandriss 84 28 II Kreuzbandriss 36 32 I Fragmentierter Processus coronoideus medialis 72 50 I Kreuzbandriss Gruppe 2 (Isofluran/Weichteile) n = 13 120 15 IV Splenektomie 24 32 I Kastration, weiblich 120 48 II Abszess 72 42 IV Blasenruptur 72 32 II Hernia perinealis 144 20 IV Hernia inguinalis 12 30 I Kastration, weiblich 132 29 IV Hernia perinealis 108 28 II Splenektomie 24 20 I Penisamputation 120 35 III Hernia inguinalis 132 37,5 IV Mammatumor 96 29,5 II Tumor in Beckenhöhle 29 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 2b: Übersicht über Rasse-, Alters-, Gewichtsverteilung, ASA-Einstufung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den Gruppen 3 (Propofol/Orthopädie) und 4 (Propofol/Weichteile) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) Nr. Rasse 27 28 29 30 31 32 33 Mischling DSH Mischling Mischling DSH Mischling DSH 34 35 36 37 38 39 DSH Mischling Mischling Mischling DSH Rottweiler 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 DSH Mischling Boxer DSH Mischling Mischling Mischling Whippet Dt. Drahthaar Cocker Terrier Border Collie Leonberger Alter Gewicht ASA operativer Eingriff (Monate) (kg) Gruppe 3 (Propofol/Orthopädie) n = 13 96 33 II Kreuzbandriss 60 38,5 I Kreuzbandriss 72 40 II Kreuzbandriss 96 42 II Kreuzbandriss 12 22 I Isolierter Processus anconaeus 36 33 I Luxatio coxae 12 30 I Fragmentierter Processus coronoideus medialis 36 33 II Humerusfraktur 24 40 II Ulnafraktur 12 20 I Karpalgelenksarthrodese 96 31,5 II Kalkaneusfraktur 60 28,5 I Implantatentfernung 72 32 II Kreuzbandriss Gruppe 4 (Propofol/Weichteile) n = 13 60 27 II Laparotomie 156 8,8 IV Tumor vagina 60 34 I Mammatumor 132 37 IV Splenektomie 72 34 II Kastration, weiblich 36 13 II Bissverletzung 72 28 II Laparotomie 36 12 II Risswunde 132 27 IV Tumor Rücken 144 17 IV Mammatumor 24 23 I Kastration, weiblich 24 20 II Kastrationskomplikation, männlich 108 35 III Tumor Blase 30 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 3: Alter und Körpergewicht [ ± s / Median (min/max)] der Patienten in den Gruppen 1-4 der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) Gruppen n = 13 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Alter (Monate) Median (min/max) ±s 39,6 ± 23,6 92,4 ± 45,6 54,0 ± 32.7 73,2 ± 47.6 Gruppe 1 (Isofluran/Orthopädie) Gruppe 2 (Isofluran/Weichteile) Gruppe 3 (Propofol/Orthopädie) Gruppe 4 (Propofol/Weichteile) 36 (12-84) 108 (12-144) 60 (12-96) 72 (24-156) Körpergewicht prä OP (kg) Median (min/max) ±s 32,8 ± 8,7 30,6 ± 9,0 32,6 ± 6,6 24,3 ± 9,5 1.2 Allgemeinanästhesie 1.2.1 Inhalationsanästhesie mit Isofluran (Gruppen 1 und 2) 31,3 (21,5-50) 30,0 (15-48) 33,0 (20-42) 27,0 (8,8-37) Hunde der Gruppen 1 und 2 erhielten zur Prämedikation eine Ataranalgesie mit Levomethadon (L-Polamivet, Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim) in einer Dosierung von 0,6 mg/kg KM intravenös (Maximaldosis 25 mg/Hund), gefolgt von 1 mg/kg KM Diazepam (Diazepam-ratiopharm 10 Injektionslösung, ratiopharm GmbH, Ulm; Maximaldosis 25 mg/Hund). Nach Prämedikation und Intubation erfolgte die Vertiefung und Aufrechterhaltung der Anästhesie mit Isofluran (ISOFLURAN-BAXTER, Baxter Deutschland GmbH, Unterschleißheim) in einem Sauerstoff /Lachgas-Gemisch im Verhältnis 1:2 unter Spontanatmung. Im Operationssaal wurden alle Patienten an ein halbgeschlossenes Narkosesystem [Anästhesie Ventilator Cato (Dräger, Lübeck)] angeschlossen und einer intermittierenden positiven Druckbeatmung (IPPV) unterzogen. Isofluran wurde mit einem Präzisionsverdampfer (Vapor 19,3; Dräger, Lübeck) während einer 15minütigen Äquilibrierungsphase mit 1,5 Vol.-%, anschließend je nach Bedarf mit 0,6 – 1,8 Vol.-% zugeführt. 1.2.2 Injektionsanästhesie mit Propofol ( Gruppen 3 und 4) Die Hunde der Gruppen 3 und 4 erhielten ebenfalls Levomethadon in der oben beschriebenen Dosierung intravenös, gefolgt von 2-3 mg/kg KM Propofol (Rapinovet, ESSEX PHARMA GmbH, München) nach Wirkung. Vertiefung und Aufrechterhaltung der Anästhesie erfolgte mit einer kontinuierlichen Propofolinfusion in einer Dosierung von 20 mg/kg/h. Über das Narkosegerät in der Anästhesievorbereitung wurde den Patienten lediglich reiner Sauerstoff zugeleitet. Im Operationssaal erfolgte der Anschluss auch dieser Patienten an den Anästhesie Ventilator unter IPPV. Zur Beatmung wurde hier jedoch ein Sauerstoff / Luft- Gemisch im Verhältnis 1:1 angeboten. Die Applikation des Injektionsanästhetikums erfolgte kontinuierlich über eine Spritzenpumpe (Pilot A, Becton Dickinson, Heidelberg) mit einer Original Perfusor Spritze (Braun, Melsungen) intravenös. Die 15minütige Äquilibrierungsphase wurde mit 20 mg/kg/h 31 Material, Patientengut und Methoden Propofolinfusion durchgeführt. Je nach Bedarf lag die Erhaltungsdosis zwischen 5 und 40 mg/kg/h. 1.3 Monitoring Für jeden Patienten wurden kontinuierliche und intermittierende Daten erfasst. Außer den im folgenden aufgelisteten Parametern (SEF 90, SMF, prozentuale Anteile der Leistung in den β, α-, θ- und δ-Frequenzbanden, δ-Ratio, Körperinnentemperatur, endexspiratorische CO2Konzentration, arterielle Sauerstoffsättigung, inund endexspiratorische Isoflurankonzentration, Propofoldosierung, Herzfrequenz und Blutdruck, invasiv) wurde alle 5 Minuten zusätzlich die kapilläre Rückfüllungszeit an der Gingivalschleimhaut und der periphere Puls an der A. femoralis oder A. lingualis palpatorisch überprüft. Um die notwendige Relaxation (chirurgisches Toleranzstadium) zu gewährleisten wurden ferner der Kiefertonus, der Lidreflex, die Bulbusposition und der Kornealreflex geprüft. Darüber hinaus wurde die Tiefensensibilität zu Beginn und am Ende der Operation überprüft. 1.3.1 pEEG Die Aufzeichnung und die Analyse des Elektroenzephalogramms erfolgte mit dem pEEGMonitor (Dräger, Lübeck). Der transportable pEEG-Monitor besitzt zwei Kanäle (bipolar, frontal) und fünf Nadelelektroden. Der Frequenzbereich bewegt sich von 1,5 bis 30 Hz, und es werden zwei EEG- Signale eines von der rechten und eines von der linken Hemisphäre abgeleitet. Die SEF 90 und ein EMG werden ebenfalls permanent angezeigt. Je nach Wahl des Bildschirmes können entweder die SMF und eine SEF 90- Trendanzeige, oder die Verteilung der Leistungen auf die vier Frequenzbänder sichtbar gemacht werden. Die Aktualisierung der Werte erfolgt alle 2 Sekunden und der Zeitverlauf ist wählbar zwischen 4 und 20 Minuten pro Bildschirmdurchlauf einzustellen. Vor dem Beginn der Aufzeichnung muss ein Impedanztest durchgeführt werden, wobei die Elektrodenimpedanz unter 10 kΩ liegen sollte. Sie betrug in dieser Studie maximal 3,5 kΩ. Mit einer Ereignistaste werden Nummern vergeben, die später bei der Interpretation des Narkoseverlaufes behilflich sein können. Eine Artefakterkennung mit automatischer Meldung ist auf dem Bildschirm integriert, um mögliche Störungen zu kennzeichnen. So werden Artefakte, z. B. durch Hochfrequenzgeräte oder Verschiebungen der Impedanz in einem separaten Feld angezeigt. In Kombination mit der dazugehörigen Software ist eine Aufzeichnung und spätere ausführliche Bewertung des Narkoseverlaufs möglich. Zusätzlich können im Computer dann die SEF 95, die δ-Ratio, die Amplituden der vier Frequenzen, die Gesamtleistung und die Burst-Suppression-Ratio (die den Prozentanteil von EEG-Silence der vergangenen 60 Sekunden angibt) dargestellt werden. Ein gesonderter Anschluss erlaubt die kontinuierliche Aufzeichnung der Herzfrequenz, des Blutdruckes, der momentanen Menge an Inhalationsanästhetikum (Isofluran inspiratorisch und endexspiratorisch), der Körperinnentemperatur, der Sauerstoffsättigung und der endexspiratorischen Kohlendioxidkonzentration. Die 5 Nadelelektroden wurden nach Desinfektion der Einstichstellen wie folgt subkutan plaziert. Die indifferente Elektrode wurde als Bezugselektrode am Übergang vom Nasenbein zum Stirnbein angebracht, während die zwei kaudalen differenten Elektroden jeweils in einer Linie gegenüberliegend im Bereich des Os parietale (Ohrgrundnähe) gesetzt wurden. Gerade Linien von dort aus nach kranial und deren Schnittpunkt zum kaudalen Jochbogenende lieferten die Punkte für die kranialen differenten Elektroden, die so über dem Os frontale plaziert waren. 32 1.3.2 Material, Patientengut und Methoden Herzfrequenz Die Ableitung des EKG´s erfolgte kontinuierlich über drei Nadelelektroden und wurde auf dem Monitor PM 8050 cd (Dräger, Lübeck), der in des Anästhesiesystem mit integriert ist, abgebildet. Die Nadelelektroden wurden jeweils im Bereich des rechten und linken Ellbogens und an der seitlichen Bauchwand fixiert. Auf den angeschlossenen Computer wurde nur die Herzfrequenz übertragen. Sank die Herzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute ab, erfolgte eine Atropinapplikation (Atropinsulfat- Lösung 0,5 mg/ml, Fresenius AG, Bad Homburg v. d. H.) titriert nach Wirkung intravenös. 1.3.3 Blutdruck Nach Rasur und Desinfektion der Haut wurde bei allen Hunden die mediale A. metatarsalis dorsalis kurz distal des Sprunggelenkes mittels Vasofix Braunüle (Braun, Melsungen) der Größe 22 G punktiert. An die Arterie wurde ein mit physiologischer Kochsalzlösung gespülter und entlüfteter Einweg-Transducer (Combitrans, Braun, Melsungen) angeschlossen. Die Spitze des Transducer war an eine 500 ml Tutofusin- Injektionslösung (Baxter Deutschland GmbH, Unterschleißheim) angeschlossen, auf die mit einer aufblasbaren Manschette ein Druck knapp über 250 mm Hg ausgeübt wurde. Eine weitere Verbindung bestand zwischen dem Transducer und dem Monitor PM 8050 cd, auf dem die arterielle Druckkurve, der systolische, diastolische und mittlere arterielle Druck kontinuierlich dargestellt wurden. Der Druckumwandler wurde auf Herzhöhe befestigt und ein Nullabgleich gegen die Atmosphäre durchgeführt. Während der Messung wurde das System regelmäßig gespült, um die Gefahr einer Gefäßverlegung zu minimieren. 1.3.4 Sauerstoffsättigung (SpO2) Die Messung der arteriellen Sauerstoffsättigung (SpO2) erfolgte durch den Durasensor DS– 100 A (Dräger, Lübeck), der an der Zunge über der A. lingualis plaziert wurde und kontinuierlich Daten an den Atemgasmonitor PM 8050 cd (Dräger, Lübeck) übertrug. Die arterielle Sauerstoffsättigung im Hämoglobin wurde spektralphotometrisch durch Messung des absorbierten roten und infraroten Lichtes im durchbluteten Gewebe ermittelt. 1.3.5 Endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration (etCO2) Die Kohlendioxidkonzentration in der Ausatmungsluft wurde über die Gasmessbank Iria (Dräger, Lübeck) nach dem Prinzip der Infrarotlichtabsorption im Hauptstromverfahren gemessen. Die Messkammer befand sich zwischen dem Endotrachealtubus und dem Schlauchsystem des Ventilators. Die ermittelten Werte wurden an den Atemgasmonitor PM 8050 cd (Dräger, Lübeck) übertragen und dort angezeigt. Es wurde Normokapnie mit Werten zwischen 35-45 mm Hg angestrebt. 33 1.3.6 Material, Patientengut und Methoden In- und endexspiratorische Isoflurankonzentration Mittels des Cato- Anästhesieventilators (Dräger, Lübeck) wurde die in- und endexspiratorische Isoflurankonzentration über die Absorption des infraroten Lichts gemessen und die errechneten Werte auf dem Patientenmonitor kontinuierlich angezeigt. 1.3.7 Körperinnentemperatur Die kontinuierliche Messung der Körperinnentemperatur erfolgte über ein Ösoghagusthermometer (Dräger, Lübeck), wobei die Temperatursonde bis auf Höhe der Herzbasis vorgeschoben wurde. Die Werte waren am Patientenmonitor 8050 cd abzulesen. 1.3.8 Tiefenschmerz Mit einer Arterienklemme wurde im Bereich der Phalanx proximalis der Tiefenschmerz jeweils zu Beginn (nach der Äquilibrierungsphase und vor dem Hautschnitt) und am Ende (nach dem letzten Hautheft und vor der Ausleitung der Narkose) der Anästhesie überprüft. Die Arterienklemme wurde für die Dauer einer Minute in der zweiten Stufe arretiert. Eine Minute vor, während und eine Minute nach der Ausübung des Tiefenschmerzes wurden die hämodynamischen Parameter Blutdruck und Herzfrequenz gesondert registriert. Auch die EEG – Aufzeichnung wurde auf Veränderungen durch den Tiefenschmerz hin überprüft. 1.3.9 Statistik Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit dem Programm SAS. Nach Überprüfung der Parameter auf Normalverteilung, wurde mittels der dreifaktoriellen Varianzanalyse ein Vergleich zwischen den vier Gruppen sowie zwischen den Narkoseverfahren für jeden Parameter durchgeführt. Innerhalb einer Gruppe wurden die Unterschiede der Merkmale zwischen den einzelnen Zeitpunkten mit dem t - Test für gepaarte Stichproben untersucht. Für die Reaktionen auf den Tiefenschmerz und für den Vergleich der individuellen Narkoseverläufe kam der χ2-Test zu Anwendung. Als Signifikanzgrenze für diese Vergleiche wurde eine Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% (p< 0,05) festgelegt. 34 Material, Patientengut und Methoden 2. Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin bei der Katze (Studie 2) 2.1 Patienten Die Untersuchungen wurden an 60 Katzen (55 Europäisch Kurzhaar, 3 Perser, 1 Balinese, 1 Orientalisch Kurzhaar) durchgeführt, die aufgrund einer traumatisch bedingten Fraktur der langen Röhrenknochen, des Beckens oder der Skapula an der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover chirurgisch versorgt wurden. Bei 13 Patienten wurden neben der Fraktur eine oder mehrere zusätzliche traumatisch bedingte Läsionen und/ oder eine Kastration durchgeführt. 19 Katzen waren weiblich (8 Kastraten) und 41 männlich (34 Kastraten). Alters- und Gewichts- sowie Häufigkeitsverteilung der Frakturen und zusätzlich durchgeführte Eingriffe in den einzelnen Gruppen sind den Tabellen 4-6 zu entnehmen. Patienten, die anamnestisch eine analgetische Vorbehandlung erhalten hatten, wurden ebenso wie Schockpatienten oder Patienten mit Azotämie von der Studie ausgeschlossen. Isolierte Leberwerterhöhungen führten dagegen nicht zum Ausschluss. Die Katzen wurden in Abhängigkeit des applizierten Analgetikums (Carprofen, Levomethadon, Buprenorphin) bzw. Placebos anhand eines Randomisierungsschemas in 4 Behandlungsgruppen unterteilt. Gruppe 1.: Gruppe 2.: Gruppe 3.: Gruppe 4.: Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo Tabelle 4: Alter und Körpergewicht [ ± s / Median (min/max)] der Patienten in den 4 Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) Gruppen n = 15 Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo Alter (Monate) Median (min/max) ±s 32,0 + 28,7 25,3 + 30,3 21,7 + 24,9 40,0 + 41,9 22 (12/88) 11 (11/84) 12 (13/60) 23 (15/120) Körpergewicht prä OP (kg) Median (min/max) ±s 3,84 + 0,76 3,61 + 1,35 3,67 + 0,87 4,50 + 1,51 3,90 (3,0/ 5,3) 3,30 (2,0/5,2) 3,65 (1,9,/5,4) 4,30 (1,5/7,5) 35 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 5: Häufigkeitsverteilung der Frakturen in den 4 Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) Gruppen n = 15 Femur Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo * ** 7 7 9 5 Humerus 2 3 2 Becken Tibia 2 3 1 4 2 1 4 Radius Skapula 2-3fache Lokalisation 2* 1 1 1 3** Femur beidseitig; Femur und Becken beidseitig Femur und Tibia; Radius und Tibia; Becken beidseitig Tabelle 6: Häufigkeitsverteilung zusätzlich durchgeführter Eingriffe in den 4 Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) Gruppen n = 15 Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 2.2 UnterkieferFraktur Zahnfraktur Hautwunde 1 1 1 1 1 1 Hernia abdominalis Kastration männlich 1 1 3 SchwanzAbriss Kastration weiblich 1 2 1 Allgemeinanästhesie Alle Katzen erhielten eine Injektionsnarkose mit Ketamin (Ketasel-5, Selectavet, WeyarnHolzolling; 10 mg/kg KM), Xylazin (Xylazine 2%, Cp-pharma, Burgdorf; 1 mg/kg KM) und Atropin (Atropinsulfat-Lösung 0,5 mg/ml, Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg ; 0,04 mg/kg KM) intramuskulär oder intravenös (dann aber nur ca. 2/3 der Dosis). Nach der Intubation erfolgte die Vertiefung und Aufrechterhaltung der Anästhesie mit Isofluran in einem Sauerstoff /Lachgas-Gemisch im Verhältnis 1:2 unter Spontanatmung. Im Operationssaal wurden alle Patienten an den Anästhesie Ventilator Cato (Dräger, Lübeck) angeschlossen und einer intermittierenden positiven Druckbeatmung (IPPV) unterzogen. Isofluran (ISOFLURAN-BAXTER, Baxter Deutschland GmbH, Unterschleißheim) wurde mit einem Präzisionsverdampfer (Vapor 19,3; Dräger, Lübeck) je nach Bedarf mit 0,8 – 1,5 Vol.-% zugeführt. Während der Operation erfolgte eine Infusion mit körperwarmer Vollelektrolytlösung (10 ml/kg/h). Um Wärmeverluste möglichst gering zu halten, wurden alle Katzen auf Wärmekissen gelagert. Postoperativ wurde die Infusionstherapie bei Bedarf fortgesetzt und dem Wärmeverlust durch Infrarotlicht-Lampen und Wärmekissen entgegengewirkt. 36 2.3 Material, Patientengut und Methoden Versuchsaufbau Die Untersuchung galt nach § 8 des Tierschutzgesetzes als Tierversuch und wurde dementsprechend angemeldet und genehmigt. Alle Patienten wurden randomisiert einer der folgenden drei Analgetikagruppen (Carprofen, Levomethadon, Buprenorphin) oder der Placebo-Gruppe zugeteilt. Die Untersucherin, die nachfolgend die Schmerzbeurteilung bei den Katzen durchführte, war über die Gruppenzugehörigkeit der einzelnen Patienten nicht informiert, womit die Anforderungen einer Blindstudie erfüllt waren. Es galten folgende Dosierungsregime: Carprofen (Rimadyl, Pfizer GmbH, Karlsruhe) wurde zum Zeitpunkt der Extubation (Tag 1 = Operationstag) in einer Dosierung von 4 mg/kg KM subkutan appliziert. An den Tagen 2-5 wurde die Dosis gedrittelt (1,3 mg/kg KM) und jeweils um 8°°, 16°° und 24°° verabreicht. Levomethadon (L-Polamivet, Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim ) wurde in einer Dosierung von 0,3 mg/kg KM zum Zeitpunkt der Extubation und nachfolgend in 8stündigen Abständen subkutan bis zum 5. Behandlungstag injiziert. Buprenorphin (Temgesic, ESSEX PHARMA GmbH, München) wurde nach dem Applikationsschema der Levomethadon-Gruppe jeweils in einer Dosierung von 0,01 mg/kg KM subkutan appliziert. Die Placebo-Gruppe erhielt zu den Applikationszeitpunkten der beiden Opioidgruppen jeweils 0,9%ige NaCl-Lösung. Zur Beurteilung des Gesamttraumas und des damit zu erwartenden postoperativen Schmerzgrades wurde für jeden Patienten in Abhängigkeit von Frakturtyp, Umfang des begleitenden Weichteiltraumas sowie anhand der Art der durchgeführten Osteosynthese oder zusätzlicher chirurgischer Eingriffe das Gesamttrauma mit einer Maßzahl zwischen 1 und 10 abgeschätzt. Dabei wurden analog mit der steigenden Schwere der Insulte steigende Maßzahlen vergeben. 2.4 Erhebung der Messdaten Die Untersuchungen wurden am Operationstag vor der Operation und 30 min, 1,5h, 2,5h, 3,5h, 4,5h, 6h sowie 8h nach Extubation durchgeführt. An den 4 Folgetagen (Tag 2-5) fanden die Untersuchungen jeweils um 9°°, eine Stunde nach Applikation des Analgetikums oder Placebos, und um 15°°, jeweils eine Stunde vor der nächsten Gabe, statt. Bei den Untersuchungen wurde auf einen möglichst stressfreien Umgang mit den Patienten geachtet. Invasive Untersuchungen wurden jeweils zum Schluss durchgeführt (Tab. 7). 37 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 7: Überblick über Untersuchungsparameter und Untersuchungszeitpunkte in der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) 4,5 h 6,0 h 8,0 h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n Temperatur X X X X Atemfrequenz X X X X Atemtyp X X X X Herzfrequenz X X X X Schleimhäute X X X X Kapilläre X X X X Füllungszeit Blutdruck X X X X Pupillenweite X X X X Harnabsatz Kotabsatz Futteraufnahme Wasseraufnahme Körpergewicht X Lahmheitsgrad X Hauttemperatur X X X X Wundheilung Sedationsgrad X X X X Schmerzgrad X X X X Schmerzschwelle X X X X Blutbild X ALT X GLDH X Harnstoff X Kreatinin X Gesamteiweiß X Natrium X Kalium X Kalzium ionis. X Plasma Glukose X X X X Plasma Kortisol X X X X Blutgase X X X X Säure-BasenX X X X Status v = Untersuchung um 9°° (vormittags) n = Untersuchung um 15°° (nachmittags) 3,5 h 2,5 h 1,5 h 30 min 1. Tag prä OP und post Extubation Prä OP UntersuchungsParameter X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 38 2.4.1 Material, Patientengut und Methoden Schmerzskalen Der Schmerzgrad jedes Patienten wurde zu jedem Untersuchungszeitpunkt sowohl anhand einer visuell analogen Schätzskala (VAS) als auch anhand eines numerischen Bewertungssystems (NRS) ermittelt. In beide Bewertungssysteme flossen die Beurteilung des Verhaltens der Patienten aus der Distanz sowie der möglichen Verhaltensänderungen nach Kontaktaufnahme bzw. Berührung des Operationsgebietes sowie an den Tagen 2-5 auch die Höhe der Futteraufnahme ein. Der ermittelte Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße wurde lediglich in der VAS-Schmerzzahl berücksichtigt. a. Visuell analoges Beurteilungssystem (VAS) Als visuelle Analogskala diente eine horizontale Linie von 100 mm Länge, mit einer Skala von 0 (Schmerzfreiheit) bis 100 (maximal vorstellbarer Schmerz) nach NOLAN und REID (1993) sowie LASCELLES et al. (1994 a, b) und (1998). Der jeweilige Schmerzgrad wurde durch eine Markierung auf der Skala festgelegt und dann nach Ausmessen der Distanz zwischen Punkt 0 der Skala und dem Markierungspunkt in eine VAS-Schmerzzahl mit der Einheit mm umgewandelt. Die Untersucherin begann die Studie erst nach einem mehrmonatigen Trainingszeitraum, in der speziesspezifische Verhaltensmuster, die mit Schmerz in Verbindung gebracht werden können, ermittelt und die Schmerzbeurteilung mittels VAS- und NRS-System erprobt wurde. b. Numerisches Beurteilungssystem (NRS) In Anlehnung an umfangreiche Angaben aus der Literatur (DAY et al. 1995; SAMMARCO et al. 1996; COX u. RIEDESEL 1997; HELLYER u. GAYNOR 1998) wurde eine multifaktorielle Schätzskala für Katzen zur Abschätzung operationsbedingter Schmerzen nach Frakturversorgung erstellt. Die dimensionslose NRS-Schmerzzahl wurde durch Addition der Punktzahlen der einzelnen Kategorien ermittelt. Die maximal zu erreichende Punktzahl lag bei 21 Punkten und markierte einen maximal vorstellbaren Schmerz (Tab. 8). In dieses Beurteilungssystem gingen auch die physiologischen Parameter Atem- und Herzfrequenz sowie der arterielle Blutdruck ein. 39 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 8: Multifaktorielle numerische Schmerzskala (NRS) zur Beurteilung postoperativ bedingter Schmerzen in der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) Kategorie Vokalisation Punktzahl 0 1 2 3 Bewegung und Position 0 1 2 Verhalten 0 1 2 3 Definition der Beurteilungskriterien keine Lautgebung, abgesehen von freudiger Begrüßung oder um Futter zu erhalten als Verteidigung zu wertende ggr. bis mgr. Lautgebung bei Kontaktaufnahme oder Manipulation nicht traumatisierten Gewebes oder bei aktiver Bewegung oder Positionsänderung spontane Lautgebung (ggr.- mgr.) und/oder hgr. Lautgebung bei Kontaktaufnahme oder Manipulation nicht traumatisierten Gewebes hgr. spontane Lautgebung (gellende Schreie); unter Berücksichtigung des Sedationsgrades aber auch somnolentes Schmerzstadium ohne Vokalisation normale Bewegungsfrequenz unter Berücksichtigung des Sedationsgrades; physiologische, entspannte Körperposition deutlich verminderte Bewegungsfrequenz unter Berücksichtigung des Sedationsgrades oder frequente Positionsänderung und/oder abnorme oder angespannte Körperhaltung völlige Regungslosigkeit unter Berücksichtigung des Sedationsgrades und/oder abnorme, intermittierende Raserei unter Berücksichtigung des Sedationsgrades: Katze schläft oder ist wach, dabei aber entspannt, je nach Alter und Temperament an Umgebung und Interaktion interessiert sowie bewegungsfreudig; normales Fress- und Pflegeverhalten unter Berücksichtigung des Sedationsgrades: Katze kann schlafen, wirkt ggr. matt und teilnahmslos oder angespannt, reagiert evtl. leicht widersetzlich, steht spontan auf legt sich aber bald nieder, mäßiger Appetit unter Berücksichtigung des Sedationsgrades: Katze kann nicht schlafen, wirkt mgr. gedämpft und ist kaum an Umgebung oder Interaktion interessiert, zeigt bei Interaktion oder Berührung nicht traumatisierten Gewebes evtl. deutlich aggressives Verhalten, Fluchtversuche oder auffällige Passivität, ist bewegungsunwillig, zeigt kein Putzverhalten, frisst schlecht oder ist inappetent unter Berücksichtigung des Sedationsgrades: Katze ist hgr. teilnahmslos bis somnolent und völlig bewegungsunwillig, lässt sich nach Wiederabsetzen fallen, lässt Urin unter sich, zeigt evtl. spontane oder durch Manipulationen ausgelöste Agitation und Aggression, evtl. Zittern, Beben, Automutilisation, Inappetenz 40 Material, Patientengut und Methoden Fortsetzung Tabelle 8: Multifaktorielle numerische Schmerzskala (NRS) zur Beurteilung postoperativ bedingter Schmerzen in der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) Kategorie Palpation Punktzahl 0 1 2 3 4 Herzfrequenz Atemfrequenz Blutdruck (SAD) Gesamtpunktzahl 2.4.2 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 21 Definition der Beurteilungskriterien keine Reaktion bei Palpation des Operationsgebietes, auch bei kräftiger Druckausübung ggr. Reaktion bei Palpation des Operationsgebietes, z.B. Umschauen, Schwanzschlagen mgr. Reaktion bei Palpation des Operationsgebietes, z.B. moderate Vokalisation, Zurückziehen der Gliedmaße hgr. Reaktion bei Palpation des Operationsgebietes, z.B. Fauchen, Kratzen, Fluchtversuche hgr. Reaktion schon bei leichter Berührung des Operationsgebietes, evtl. wird Raserei ausgelöst Anstieg < 15% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg < 30% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg < 45% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg > 45% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg < 15% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg < 30% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg < 45% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg > 45% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg < 15% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg < 30% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg < 45% über den präoperativen Ausgangswert Anstieg > 45% über den präoperativen Ausgangswert Mechanisch nozizeptive Schwelle Die mechanisch nozizeptive Schwelle des traumatisierten Gewebes wurde mittels Druckkraftmessgerät mit einem modifizierten, stumpfkegelförmigen Druckaufnehmerkopf (TYP 127, MWT Mess- und Wiegetechnik GmbH, Wennigsen) detektiert. Der aus Hartgummi gefertigte kegelförmige Druckaufnehmerkopf hatte einen Durchmesser an seiner Spitze von 4 mm. Die sich rasch verbreiternde Kegelform sollte ein zu tiefes Eindringen mit möglicherweise zusätzlicher Traumatisierung des Gewebes verhindern. Die Untersuchung erfolgte immer am liegenden Tier und der angewandte Druck wurde langsam aber stetig bis auf einen Maximaldruck von 10 Newton erhöht. Der maximal zu applizierende Druck wurde auf 10 Newton beschränkt, da in einem Vorversuch 20 gesunde Katzen nur maximale Drücke von 10 Newton tolerierten. Der zum Zeitpunkt erster Abwehrreaktionen oder Vokalisation ausgeübte Druck konnte am Gerät über einen Zeiger abgelesen werden und wurde als Schmerzgrenze festgelegt. Aufgrund der groben Skalierung (0,5 Newton Abstände), wurden die Messwerte entweder auf- oder abgerundet. Nur bei unklarem erstem Resultat wurde die Messung wiederholt. 41 2.4.3 Material, Patientengut und Methoden Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Die Beurteilung des Lahmheitsgrades der Katzen erfolgte im Allgemeinen beim Freilauf im Untersuchungsraum. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 2.4.4 keine Lahmheit, vollständige Belastung ggr Lahmheit, Lahmheit gerade sichtbar mgr. Lahmheit, Lahmheit deutlich sichtbar hgr. Lahmheit, Gliedmaße wird aber noch bei jeder Schrittfolge belastet hgr. Lahmheit, Gliedmaße wird nur noch vereinzelt belastet vollständige Entlastung Sedationsskalen Der Sedationsgrad wurde ebenfalls jeweils anhand eines visuell analogen Beurteilungssystems (VAS) und anhand einer numerischen Schätzskala (NRS) ermittelt (COX u. RIEDESEL 1997; HARDIE et al. 1997; PIBAROT et al. 1997). Dabei erfolgte die Beurteilung der Sedation in Anlehnung an die Schmerzbeurteilung ebenfalls dynamisch interaktiv. a. Visuelles analoges Beurteilungssystem (VAS) Die Beurteilung der Sedation anhand des VAS-Systems nach NOLAN und REID (1993) sowie LASCELLES et al. (1994 a, b) und (1998) erfolgte entsprechend der visuellen Analogskala der Analgesie auf einer horizontalen Linie von 0 (keine Sedation) bis 100 (maximale Sedation in Form völliger Nicht-Responsivität). b. Numerisches Beurteilungssystem (NRS) Die Beurteilungskriterien des NRS-Systems wurden in Anlehnung an die Literatur erstellt. In diesem System konnte eine Höchstpunktzahl von 6 erreicht werden (COX u. RIEDESEL 1997; HARDIE et al. 1997; PIBAROT et al. 1997) (Tab. 9). 42 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 9: Numerische Schätzskala (NRS) zur Beurteilung der Sedation in der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) Kategorie keine Sedation kaum Sedation Punktzahl 0 leichte Sedation milde Sedation moderate Sedation starke Sedation nicht responsiv 2 2.4.5 1 3 4 5 6 Definition der Beurteilungskriterien keine sensorischen und/oder motorischen Defizite, Katze ist wach und aufmerksam unter Berücksichtigung des Schmerzgrades Gehvermögen, kaum wahrnehmbare sensorische und/oder motorische Defizite, Katze erscheint evtl. etwas schläfrig, ggf. Nickhautvorfall Gehvermögen, jedoch deutlich ataktisch, desorientiert oder schläfrig selbständiges Aufstehen nicht möglich, anschließend nur eingeschränktes Stand- und Gehvermögen Sternallage kann aufrecht erhalten werden, kein Gehvermögen, kurzfristiges Stehvermögen nach Unterstützung des Aufstehens überwiegend Seitenlage, Katze reagiert auf schmerzhafte Stimuli, nur zeitweise auch auf Kontaktaufnahme Seitenlage, fest schlafend, auch bei schmerzhaften Stimuli reaktionslos Systolischer arterieller Blutdruck (SAD) Die Messung des arteriellen Blutdrucks erfolgte bei den Katzen mittels Dopplersonographischer Methode. Dabei kam der Ultrasonic Flow Detector Modell 811-B mit einer für Kinder konzipierten Flachsonde (Parks Medical Electronics, Inc. Aloha, Oregon, USA) zur Anwendung. Ein Einschlauchmanometer mit Ballon sowie eine Blutdruckmanschette der Größe „Neugeborene“, deren Breite in etwa 40% des Gliedmaßenumfangs an der Messlokalisation entsprach, wurden von der Firma Riester (Jungingen, Deutschland) bezogen. Die Messungen erfolgten jeweils in Seiten- oder Sternallage der Tiere nach Rasur über der A. antebrachialis superficialis cranialis, dorsomedial auf Höhe des Karpalgelenkes (Möllenhoff et al. 2001). Die Ankopplung der Sonde erfolgte mit Gel. Konnte ein Flusssignal detektiert werden, wurde die Blutdruckmanschette, die auf halber Höhe des Unterarms positioniert worden war, mit einem Ballon auf suprasystolischen Druck aufgepumpt. Nach kontinuierlichem Druckablass (ca. 2 mm Hg/sec) galt derjenige Manschettendruck, der am Manometer zum Zeitpunkt des Wiedereinsetzens des Flusssignals abgelesen werden konnte, als systolischer arterieller Blutdruck. Im Allgemeinen wurden 5 Einzelmessungen erhoben, deren Mittelwert in die statistische Auswertung einging. 2.4.6 Atemfrequenz, Herzfrequenz, Körperinnentemperatur Die Messung der Atemfrequenz erfolgte adspektorisch und die der Herzfrequenz auskultatorisch mittels Phonendoskop über jeweils eine Minute. Die Körperinnentemperatur wurde rektal mit einem handelsüblichen elektronischen Fieberthermometer gemessen. 43 2.4.7 Material, Patientengut und Methoden Hauttemperatur Zur Messung der Hauttemperatur im Bereich der Operationswunde stand ein mit Fühlern ausgestattetes elektronisches Oberflächenthermometer (Modell testo 110, Testo GmbH & Co., Lenzkirch) zur Verfügung. 2.4.8 Blutgase, Säure-Basen-Status, hämatologische, klinisch-chemische und endokrinologische Blutuntersuchungen ( siehe unter 4.4.10 sowie Tab.7) 2.4.9 Futter- und Wasseraufnahme, Kot- und Urinabsatz Das Abschätzen der Futteraufnahme erfolgte bei den Katzen lediglich semiquantitativ nach folgenden Bewertungskriterien und Maßzahlen: 1. 2. 3. 4. 5. keine Futteraufnahme geringe Futteraufnahme nach Fütterung von Hand mäßige Futteraufnahme ohne Fütterung von Hand gute Futteraufnahme sehr gute Futteraufnahme Durch Bestimmung der Differenz zwischen Ausgangsgewicht prae operationem und dem Gewicht der Patienten an Tag 5 der Studie, konnte ein möglicher Gewichtsverlust ermittelt und das Ausmaß der Futterverweigerung besser quantifiziert werden. Darüber hinaus wurde der tägliche Kot- und Urinabsatz auf dem Behandlungsblatt des einzelnen Patienten dokumentiert. 2.4.10 Statistik Die statistischen Auswertungen der Ergebnisse der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) erfolgten mit dem Programm SPSS, Version 10,0 für Windows (Statistical packages for the social sciences, SPSS Inc.). In die statistische Auswertung gingen die Daten von 60 Katzen ein. Nach Untersuchung auf Normalverteilung erfolgte für alle Parameter der Gruppenvergleich zu verschiedenen Zeitpunkten durch den Test für mehrfach unabhängige Stichproben (Kruskal-Wallis-Test). Bei Auftreten von Signifikanzen, wurde ein post hoc Test für zwei unabhängige Stichproben (Mann-Whitney-Test) durchgeführt. Ein Vergleich mehrerer Zeitpunkte einer Gruppe erfolgte mittels Friedman-Test (Test für mehrere verbundene Stichproben), als post hoc Test diente ein Test für zwei verbundene Stichproben (Wilcoxon-Test). Die Mittelwerte der hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter, die zu zwei Zeitpunkten erhoben wurden, sowie die Differenz des Körpergewichts zwischen dem 1. und 5. Tag wurden mit dem Wilcoxon-Test miteinander verglichen. Die Prüfung des Mittelwertes einer Gruppe gegen einen Referenzwert wurde auf Basis eines Einstichproben-t-Testes durchgeführt. Alle p-Werte bei mehr als zwei Vergleichen wurden nach Bonferroni korrigiert. Um eine Korrelation zwischen den einzelnen Parametern der Schmerzerkennung aufzuzeigen, wurde eine Kovarianzanalyse durchgeführt. Dabei wurde unabhängig von der Zeitstruktur das Tier als zufälliger Faktor, ein Parameter als abhängige Größe und der zweite als Kovariate angenommen. Der erhaltene p–Wert gibt an, ob die Kurvenverläufe korreliert sind. Das für alle Vergleiche zugrunde gelegte Signifikanzniveau wurde unterhalb von 0,05 festgelegt (p< 0,05). 44 Material, Patientengut und Methoden 3. Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin beim Hund (Studie 3) 3.1 Patienten Bei den Patienten handelte es sich um 60 Hunde verschiedener Rassen, 36 Rüden und 24 Hündinnen, die aufgrund einer Humerus- oder Femurfraktur (Frakturengruppe: F) oder aufgrund einer Zwerchfellruptur oder erforderlichen Thorakotomie (Weichteilgruppe: W) an der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule operiert wurden. Anhand des postoperativ eingesetzten Analgetikums bzw. Placebos erfolgte eine weitere Unterteilung in folgende Behandlungsgruppen: Studie 3a: Gruppe F (Humerus- oder Femurfrakturen) (n = 40) 1. 2. 3. 4. Gruppe FP = Placebo Gruppe FC = Carprofen Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FL = Levomethadon n = 10 n = 10 n = 10 n = 10 Studie 3b: Gruppe W (Weichteiloperationen: Zwerchfellrupturen / Thorakotomien) (n = 20) 1. 2. 3. 4. Gruppe WP = Placebo Gruppe WC = Carprofen Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WL = Levomethadon n=5 n=5 n=5 n=5 Die Zuteilung der Patienten zu den entsprechenden Behandlungsgruppen (Placebo, Carprofen, Buprenorphin oder Levomethadon) erfolgte anhand eines Randomisierungsschemas. Patienten, die anamnestisch eine analgetische Vorbehandlung erhalten hatten, wurden ebenso wie Schockpatienten oder Patienten mit Azotämie von der Studie ausgeschlossen. Isolierte Leberwerterhöhungen führten dagegen nicht zum Ausschluss von der Studie. In den Tabellen 10-12 sind die Rasse-, Alters- und Gewichtsverteilung sowie die in den einzelnen Behandlungsgruppen durchgeführten operativen Eingriffe zusammengestellt. 45 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 10a: Übersicht über Rasse-, Alters- und Gewichtsverteilung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den 4 Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) Rasse DSH Rhod. Ridg Cocker Jack Russ. T. Mischling Mischling Dt. Wachtel Dt. Drahthaar Dt. Drahthaar Beard. Collie Alter Gewicht operativer Eingriff (Monate) (kg) Gruppe FP n = 10 108 24 36 84 72 24 11 36 24 72 37,0 27,0 33,0 35,0 20,0 40,0 32,0 15,5 25,0 24,0 Femurfraktur Femurfraktur Femurfraktur Femurfraktur Femurfraktur Femurfraktur Humerusfraktur Femurfraktur Humerusfraktur Femurfraktur Gruppe FC n = 10 Golden Retriever Mischling Berner Sennhd. Dt. Drahthaar Mischling Neufundländer Boxer Mischling Berner Sennhd. Mischling 24 4 12 96 36 72 3 4 7 60 Gruppe FP = Placebo Gruppe FC = Carprofen Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FL = Levomethadon 36,0 10,0 43,0 35,0 31,5 73,0 10,0 14,5 40,0 8,4 Femurfraktur Femurfraktur Femurfraktur Humerusfraktur Femurfraktur und Hüftgelenksluxation Femurfraktur Femurfraktur Femurfraktur Femurfraktur mit hgr. Weichteiltrauma Femurfraktur 46 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 10b: Übersicht über Rasse-, Alters- und Gewichtsverteilung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den 4 Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) Rasse Dt. Drahthaar Mischling Mischling Mischling Mischling Mischling Hovawart Mischling Ir. Setter Labrador Retriever Alter Gewicht operativer Eingriff (Monate) (kg) Gruppe FB n = 10 120 24 60 96 24 7 3 48 6 6 37,0 30,0 14,0 7,0 9,0 13,0 10,0 32,0 25,0 15,0 Femurfraktur Femurfraktur (Splitterbruch) Humerusfraktur Femurfraktur Femurfraktur Femurfraktur und Rippenfraktur Humerusfraktur Femurfraktur (Splitterbruch) Humerusfraktur Femurfraktur Gruppe FL n = 10 Mischling Mischling Mischling DSH Mischling DSH Mischling Beard. Collie Dt. Wachtel Dt. Wachtel 132 48 3 6 72 5 60 144 24 8 Gruppe FP = Placebo Gruppe FC = Carprofen Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FL = Levomethadon 33,0 21,0 16,5 17,0 13,5 10,0 35,0 12,0 20,0 28,0 Femurfraktur (Splitterbruch) Femurfraktur Humerusfraktur Femurfraktur (hgr. Weichteiltrauma) Femurfraktur und Abschliffverletzung Femurfraktur Femurfraktur Femurfraktur Humerusfraktur Femurfraktur (hgr. Weichteiltrauma) 47 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 10c: Übersicht über Rasse-, Alters- und Gewichtsverteilung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den 4 Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) Rasse Dt. Drahthaar Mischling Flat coated Retriever Mischling Labrador Retriever Alter Gewicht operativer Eingriff (Monate) (kg) Gruppe WP n=5 12 120 96 108 24 30,0 16,5 39,0 42,5 31,0 Sternumfraktur Lungentumor Lungentumor Rippenresektion Perikarditis, Pleuritis Gruppe WC n=5 Dt. Wachtel Mischling LHT Am. Schäferhd. Am. Schäferhd. 60 120 36 48 12 25,0 16,5 4,5 27,0 34,0 Lungentumor Lungentumor Fremdkörper Zwerchfellruptur Chylothorax Gruppe WB n=5 Jack Russ. T. RHT Welsh T. LHT Jack Russ. T. 24 60 12 4 12 6,0 6,0 11,0 3,6 5,5 Bissverletzung Thorax Lungenlappenabszess Bissverletzung Thorax Zwerchfellruptur Pyothorax Gruppe WL n=5 LHT RHT DSH Dt. Wachtel Pekinese 24 12 48 24 60 Gruppe WP = Placebo Gruppe WC = Carprofen Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WL = Levomethadon 4,5 7,0 35,0 23,0 7,0 Bissverletzung Thorax Zwerchfellruptur Pleuritis Zwerchfellruptur Bissverletzung Thorax 48 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 11: Alter und Körpergewicht [ ± s /Median (min/max)] der Patienten in den 4 Behandlungsgruppen der Gruppen F (Frakturen) und W (Weichteile) in Studie 3 (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung und Weichteiloperationen) Gruppe FP Gruppe FC Gruppe FB Gruppe FL Alter (Monate) Median (min/max) ±s 24 ( 6-120) 39,4 ± 41,2 18 ( 3- 96) 31,8 ± 33,3 36 ( 3-144) 50,2 ± 52,4 36 (11-108) 49,1 ± 32,4 Gruppe WP Gruppe WC Gruppe WB Gruppe WL 72,0 ± 50,2 55,2 ± 40,3 22,4 ± 22,2 33,6 ± 19,7 Gruppe FP = Placebo Gruppe FC = Carprofen Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FL = Levomethadon 96 (12-120) 48 (12-120) 24 ( 4- 60) 24 (12- 60) Körpergewicht prä OP (kg) Median (min/max) ±s 14,5 (7,0-37,0) 19,2 ± 10,8 33,3 (8,4-73,0) 30,1 ± 20,3 18,5 (10,0-35,0) 20,6 ± 8,7 29,5 (15,5-40,0) 28,9 ± 7,5 31,8 ± 10,1 21,4 ± 11,3 6,4 ± 2,8 15,3 ± 13,2 Gruppe WP = Placebo Gruppe WC = Carprofen Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WL = Levomethadon 31 (16,5-42,5) 25 ( 4,5-34,0) 6 ( 3,6-11,0) 7 ( 4,5-35,0) 49 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 12: Häufigkeitsverteilung der durchgeführten operativen Eingriffe in den 4 Behandlungsgruppen der Gruppen F (Frakturen) und W (Weichteile) in Studie 3 (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung und Weichteiloperationen) Femurfrakturen Gruppe FP n = 10 7 Gruppe FC n = 10 7 Gruppe FB n = 10 4 Gruppe FL n = 10 4 3 1 3 2 Humerusfrakturen Patienten mit besonders schweren oder multiplen Traumata Femursplitterfraktur 2 Femurfraktur und Hüftluxation Femurfraktur mit hgr. Weichteiltrauma Femurfraktur und Abschliffverletzung Femurfraktur und Rippenfrakturen 1 1 1 2 1 1 Gruppe WP n=5 Gruppe WC n=5 Gruppe WB n=5 Gruppe WL n=5 1 2 Lungenblutung Fremdkörper 1 Sternumfraktur 1 Lungentumor 2 2 Zwerchfellruptur ohne Organvorfall Zwerchfellruptur mit Organvorfall Pyothorax 1 Chylothorax 1 1 Pleuritis Perikarditis und Pleuritis Rippenresektion 1 1 1 Bissverletzung am Thorax Lungenlappenabszess Gruppe FP = Placebo Gruppe FC = Carprofen Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FL = Levomethadon 2 1 Gruppe WP = Placebo Gruppe WC = Carprofen Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WL = Levomethadon 1 50 3.2 Material, Patientengut und Methoden Allgemeinanästhesie Alle Hundepatienten der Studie 3 erhielten zur Prämedikation eine Ataranalgesie mit Levomethadon (L-Polamivet, Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim) in einer Dosierung von 0,6 mg/kg KM intravenös (Maximaldosis 25 mg/Hund), gefolgt von 1 mg/kg KM Diazepam (Diazepam-ratiopharm 10 Injektionslösung, ratiopharm GmbH, Ulm; Maximaldosis 25 mg/Hund). Nach Prämedikation und Intubation erfolgte die Vertiefung und Aufrechterhaltung der Anästhesie mit Isofluran (ISOFLURAN-BAXTER, Baxter Deutschland GmbH, Unterschleißheim) in einem Sauerstoff /Lachgas-Gemisch im Verhältnis 1:2 (siehe unter 1.2 und 2.2). 3.3. Versuchsaufbau Die Dosierungsintervalle der Analgetika oder des Placebos in Studie 3 zur postoperativen Schmerztherapie beim Hund entsprachen denen aus der Studie 2 an Katzen (siehe unter 2.3). Die Dosierungen für Levomethadon und Buprenorphin lagen mit 0,2 bzw. 0.05 mg/kg KM jedoch niedriger bzw. höher als in der Untersuchung an Katzen. Allein die Dosierungen von Carprofen und des Placebos entsprachen sich in beiden Studien. Auch diese Studie galt nach § 8 des Tierschutzgesetzes als Tierversuch und wurde als solcher angezeigt und genehmigt. In der Untersuchung an Hunden war die Untersucherin ebenfalls nicht über die Gruppenzugehörigkeit der Patienten informiert, womit die Anforderungen einer Blindstudie erfüllt waren. Die Abschätzung der Schwere des Gesamttraumas erfolgte wie unter 2.3 beschrieben. 3.4. Erhebung der Messdaten (siehe unter 2.4 und Tabelle 13) Die Untersuchungen wurden am Operationstag vor der Operation sowie 30 min, 1h, 2h, 3h, 5h und 6h nach der Extubation durchgeführt. An den Folgetagen fanden die Untersuchungen wie unter 2.4 beschrieben statt (Tab. 13). 3.4.1 Schmerzskalen (siehe unter 2.4.1) In der Studie am Hund wurde die Schmerzbeurteilung sowohl visuell analog ( unter 2.4.1) als auch mittels eines für den Hund modifizierten numerischem Schmerzbeurteilungssystems durchgeführt. Die Gesamtpunktzahl lag im NRS-System bei 18 Punkten. Auf die Integration der physiologischen Parameter Atem- und Herzfrequenz sowie des arteriellen Blutdrucks wurde in Studie 3 jedoch aufgrund der Erfahrung aus der Untersuchung an Katzen verzichtet. Die Studie wurde erst nach einer mehrmonatigen Trainingsphase, in der schmerzspezifische Verhaltensmuster der Hunde beobachtet und die Schmerzbeurteilung mittels NRS- und VASSystem trainiert worden war, begonnen (Tab. 14). 51 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 13: Überblick über Untersuchungsparameter und Untersuchungszeitpunkte in der Studie 3 [postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung (3a) und Weichteiloperationen (3b)] 4h 5h 6h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n Temperatur X X X X Atemfrequenz X X X X Atemtyp X X X X Herzfrequenz X X X X Schleimhäute X X X X Kapilläre X X X X Füllungszeit Blutdruck X X X X Pupillenweite X X X X Harnabsatz Kotabsatz Futteraufnahme Wasseraufnahme Körpergewicht X Lahmheitsgrad X Hauttemperatur X X X X Wundheilung Sedationsgrad X X X X Schmerzgrad X X X X Schmerzschwelle X X X X Blutbild X ALT X GLDH X AP X Harnstoff X Kreatinin X Gesamteiweiß X Natrium X Kalium X Kalzium ionis. X Plasma Glukose X X X X Plasma Kortisol X X X X Blutgase X X X X Säure-BasenX X X X Status v = Untersuchung um 9°° ( vormittags) n = Untersuchung um 15°° (nachmittags) 3h 2h 1h 30 min 1. Tag prä OP und post Extubation Prä OP UntersuchungsParameter X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 52 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 14: Multifaktorielle numerische Schmerzskala (NRS) zur Beurteilung postoperativ bedingter Schmerzen in der Studie 3 (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung und Weichteiloperationen) (modifiziert nach DODMAN et al. 1992; WATERMAN u. KALTHUM 1992; CONZEMIUS et al. 1994; WALSH et al. 1999). Kategorie Vokalisation Punktzahl 0 1 2 Bewegung und Position 0 1 2 Verhalten 0 1 Verhalten 2 3 Palpation 0 1 2 3 Gesamtpunktzahl 18 Definition der Beurteilungskriterien keine Lautgebung, abgesehen von freudiger Begrüßung spontane Lautgebung (ggr.- mgr.) und/oder hgr. Lautgebung bei Kontaktaufnahme oder Manipulation nicht traumatisierten Gewebes, Hunde lassen sich aber beruhigen durch Ansprache hgr. spontane Lautgebung unter Berücksichtigung des Sedationsgrades, keine Reaktion auf beruhigende Worte normale Bewegungsfrequenz unter Berücksichtigung des Sedationsgrades; physiologische, entspannte Körperposition deutlich verminderte Bewegungsfrequenz unter Berücksichtigung des Sedationsgrades oder frequente Positionsänderung und/oder abnorme oder angespannte Körperhaltung völlige Regungslosigkeit unter Berücksichtigung des Sedationsgrades und/oder abnorme, intermittierende Unruhe und Hysterie unter Berücksichtigung des Sedationsgrades: Hund schläft oder ist wach, dabei aber entspannt, je nach Alter und Temperament an Umgebung und Interaktion interessiert sowie bewegungsfreudig; normaler Appetit unter Berücksichtigung des Sedationsgrades: Hund kann schlafen, wirkt ggr. matt und teilnahmslos oder angespannt, reagiert evtl. leicht widersetzlich, steht spontan auf legt sich aber bald nieder, mäßiger Appetit unter Berücksichtigung des Sedationsgrades: Hund kann nicht schlafen, wirkt mgr. gedämpft und ist kaum an Umgebung oder Interaktion interessiert, zeigt bei Interaktion oder Berührung nicht traumatisierten Gewebes evtl. deutlich aggressives Verhalten, Fluchtversuche oder auffällige Passivität, ist bewegungsunwillig, frisst schlecht oder ist inappetent unter Berücksichtigung des Sedationsgrades: Hund ist teilnahmslos und völlig bewegungsunwillig, zeigt evtl. spontane oder durch Manipulationen ausgelöste Agitation und Aggression, evtl. Zittern, Automutilisation, Inappetenz keine Reaktion bei Palpation des Operationsgebietes, auch bei kräftiger Druckausübung ggr. Reaktion bei Palpation des Operationsgebietes, z.B. Kopf heben mgr. Reaktion bei Palpation des Operationsgebietes, z.B. moderate Vokalisation, Zurückziehen der Gliedmaße hgr. Reaktion bei Palpation des Operationsgebietes, z.B. Schnappen, Fluchtversuche 53 3.4.2 Material, Patientengut und Methoden Mechanisch nozizeptive Schwelle (siehe unter 2.4.2) Im Unterschied zur Untersuchung an Katzen wurde an Hunden ein maximaler Druck von 20 Newton appliziert. 3.4.3 Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Zur Beurteilung des Lahmheitsgrades wurden die Tiere an der Leine geführt. Anhand folgender Maßzahlen wurde der Grad der jeweiligen Lahmheit bestimmt: 1. 2. 3. 4. 3.4.4 keine Lahmheit, vollständige Belastung in allen Gangarten ggr. Lahmheit, gute Belastung im Schritt mgr. Lahmheit, mäßige Belastung im Schritt hgr. Lahmheit, vollständige Entlastung oder nur gelegentliches Antippen. Sedationsskalen (siehe unter 2.4.4) Der Sedationsgrad wurde mittels visueller Analogskala (siehe unter 2.4.4) sowie anhand einer numerischen Schätzskala detektiert (Tab. 15). In der NRS-Skala konnte eine Maximalpunktzahl von 5 erreicht werden. Tabelle 15: Numerische Schätzskala (NRS) zur Beurteilung der Sedation in der Studie 3 (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung und Weichteiloperationen) (modifiziert nach DODMAN et al. 1992; WATERMAN u. KALTHUM 1992; CONZEMIUS et al. 1994; WALSH et al. 1999). Kategorie keine Sedation kaum Sedation leichte Sedation milde Sedation moderate Sedation starke Sedation 3.4.5 Punktzahl 0 1 2 3 4 5 Definition der Beurteilungskriterien keine sensorischen und/oder motorischen Defizite, Hund ist wach und aufmerksam unter Berücksichtigung des Schmerzgrades Gehvermögen, kaum wahrnehmbare sensorische und/oder motorische Defizite, ggr Ataxie erscheint evtl. etwas schläfrig und desorientiert, ggf. Nickhautvorfall Standvermögen, Sternallage, ataktisch, desorientiert, Kopf kann hochgehalten werden kein Standvermögen, Sternallage kann gehalten werden, Aufstehversuche Seitenlage, Kopf kann nicht hochgehalten werden, Reaktion auf schmerzhafte Stimuli nicht ansprechbar, keine Reaktion auf schmerzhafte Stimuli Systolischer arterieller Blutdruck Die Messung des systolischen arteriellen Blutdrucks erfolgte beim Hund oszillometrisch mit dem Blutdruckmessgerät Memoprint (S + B medVet, Babenhausen). Es wurden jeweils 3 Einzelmessungen durchgeführt, deren Mittelwert in die statistische Auswertung einging. Drei Manschettenbreiten standen zur Verfügung, so dass die Manschettenbreite in etwa 40% des 54 Material, Patientengut und Methoden Gliedmaßenumfanges an der Messlokalisation im Bereich der A. radialis (Medialseite des Unterarms proximal des Karpalgelenkes) betrug. Für das Einzeltier wurde stets dieselbe Manschette verwendet. Alle Messungen erfolgten im Wachzustand ohne Sedation in Brustlage der Patienten. Das Gerät detektiert automatisch den systolischen und den diastolischen Blutdruck sowie die Herzfrequenz. 3.4.6 Atemfrequenz, Herzfrequenz, Körperinnentemperatur (siehe unter 2.4.6) 3.4.7 Hauttemperatur (siehe unter 2.4.7) 3.4.8 Blutgase, Säure-Basen-Status, hämatologische, klinisch-chemische und endokrinologische Blutuntersuchung (siehe unter 4.4.10 sowie Tab. 14) 3.4.9 Futter- und Wasseraufnahme, Kot- und Urinabsatz Die Abschätzung der Futteraufnahme erfolgte in Studie 3 ebenfalls semiquantitativ nach folgenden Bewertungsmaßstäben: 1. 2. 3. 4. 3.4.10 keine Futteraufnahme geringe Futteraufnahme durch Fütterung von Hand mäßige Futteraufnahme ohne Fütterung von Hand gute Futteraufnahme Statistik Die statistischen Auswertungen erfolgten in Studie 3 zur postoperativen Schmerztherapie beim Hund mit dem Programm SPSS, Version 10,0 für Windows (Statistical packages for the social sciences, SPSS Inc.). In die statistische Auswertung gingen die Daten von 60 Hunden ein. Nach Untersuchung auf Normalverteilung erfolgte für alle Parameter der Gruppenvergleich zu verschiedenen Zeitpunkten durch den Test für mehrfach unabhängige Stichproben (Kruskal-Wallis-Test). Bei Auftreten von Signifikanzen, wurde ein post hoc Test für zwei unabhängige Stichproben (Mann-Whitney-Test) durchgeführt. Ein Vergleich mehrerer Zeitpunkte einer Gruppe erfolgte mittels Friedman-Test (Test für mehrere verbundene Stichproben), als post hoc Test diente ein Test für zwei verbundene Stichproben (Wilcoxon-Test). Die Mittelwerte der hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter, die zu zwei Zeitpunkten erhoben wurden, wurden mittels Wilcoxon-Test miteinander verglichen. Der Einfluss von Alter und Gewicht wurde durch einen t-Test mit unabhängigen Stichproben ermittelt. Aufgrund der multiplen Vergleiche im Zeitverlauf erfolgte eine Korrektur des p-Wertes nach Bonferroni. Um eine Korrelation zwischen den einzelnen Parametern der Schmerzerkennung aufzuzeigen, wurde eine Kovarianzanalyse durchgeführt. Dabei wurde unabhängig von der Zeitstruktur das Tier als zufälliger Faktor, ein Parameter als abhängige Größe und der zweite als Kovariate angenommen. Der erhaltene p–Wert gibt an, ob die Kurvenverläufe korreliert sind. Das für alle Vergleiche zugrunde gelegte Signifikanzniveau wurde unterhalb von 0,05 festgelegt (p< 0,05). 55 Material, Patientengut und Methoden 4 Blindstudie zur präventiven, multimodalen Schmerztherapie: Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie beim Hund (Studie 4) 4.1 Patienten Die Untersuchungen erfolgten an 60 Hundepatienten (38 männlichen, davon 6 Kastraten und 22 weiblichen, davon 2 Kastraten), die infolge einer Humerus-, Femur- oder Beckenfraktur sowie aufgrund einer Karpalgelenksarthrodese an der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover operiert wurden. Bei der Studie handelte es sich nach § 8 des Tierschutzgesetzes um einen Tierversuch. Die Studie wurde als solcher genehmigt. Darüber hinaus wurde zuvor von den Besitzern eine Einverständniserklärung eingeholt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Schockgeschehen, Azotämie oder einer verlängerten kapillären Blutungszeit oder wenn anamnestisch bereits eine Schmerztherapie mit einem NSAID oder eine Kortisol-Gabe erfolgt war. Alleinige posttraumatisch bedingte Leberwerterhöhungen führten dagegen nicht zum Ausschluss. Die Patienten wurden anhand eines Randomisierungsschemas in vier Gruppen unterteilt. Neben der unter 4.2 beschriebenen Routineanästhesie wurden zusätzlich Carprofen und/oder das Lokalanästhetikum Mepivacain appliziert (Tab. 16). Tabelle 16: Unterteilung der Patienten der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) anhand der zusätzlichen prä- oder postoperativen Gabe von Carprofen und/oder Lokalanästhetikum in 4 Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost und LCprä) Gruppe Gruppe Cpost (n = 15) Gruppe Cprä (n = 15) Gruppe LCpost (n = 15) Gruppe LCprä (n = 15) Carprofen 1 h prä OP Epiduralanästhesie oder Plexusanästhesie prä OP Carprofen zur Extubation X X X X X X In den Tabellen 17 bis 19 wird eine Übersicht über Rasse-, Alters- und Gewichtsverteilung sowie über Art der durchgeführten operativen Eingriffe und der ASA-Klassifizierung der Patienten in den vier Gruppen der Studie 4 gegeben. 4.2 Allgemeinanästhesie Alle Hunde erhielten zur Prämedikation eine Ataranalgesie mit Levomethadon (LPolamivet, Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim) in einer Dosierung von 0,6 mg/kg KM intravenös (Maximaldosis 25 mg/Hund), gefolgt von 1 mg/kg KM Diazepam 56 Material, Patientengut und Methoden (Diazepam-ratiopharm 10 Injektionslösung, ratiopharm GmbH, Ulm; Maximaldosis 25 mg/Hund). Nach Prämedikation und Intubation erfolgte die Vertiefung und Aufrechterhaltung der Anästhesie mit Isofluran (ISOFLURAN-BAXTER, Baxter Deutschland GmbH, Unterschleißheim) in einem Sauerstoff /Lachgas-Gemisch im Verhältnis 1:2 unter Spontanatmung. Im Operationssaal wurden alle Patienten an den Anästhesie Ventilator Cato (Dräger, Lübeck) angeschlossen und einer intermittierenden positiven Druckbeatmung (IPPV) unterzogen. Isofluran wurde mit einem Präzisionsverdampfer (Vapor 19,3; Dräger, Lübeck), dem individuellen Bedarf angepasst, in einer Dosierung zwischen 0,8 und 1,8 Vol.-% zugeführt. Tabelle 17a: Übersicht über Rasse-, Alters-, Gewichtsverteilung, ASA-Einstufung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den Gruppen Cpost und Cprä der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) Rasse Staffordshire T. RHD Mischling Dt. Wachtel Mischling Malinois Am. Cocker Mischling Whippet Mischling Mischling Kanad. Schäferhd. RHD Mischling Mischling Jack Russ. T. Jack Russ. T. Mischling Mischling Mischling Pitbull T. Mischling Mischling Mischling Sheltie Mischling Collie RHD RHD Mischling Gruppe Cpost Gruppe Cprä Alter Gewicht ASA operativer Eingriff (Monate) (kg) Gruppe Cpost n = 15 70 29 II Femurfraktur 5 8 II Femur- u. Beckenfraktur 35 38,9 II Beckenfraktur 5 15,5 II Beckenfraktur 31 38,9 II Beckenfraktur 76 27,5 II Arthrodese Karpalgelenk 104 14 III Humerusfraktur 22 20,8 II Arthrodese Karpalgelenk 44 13 II Femurfraktur 66 10,5 II Femurfraktur 55 42 II Beckenfraktur 6 27,5 II Humerusfraktur 162 8,6 IV Beckenfraktur 16 23 II Beckenfraktur 41 12 II Beckenfraktur Gruppe Cprä n = 15 7 5,5 II Beckenfraktur 83 7 II Beckenfraktur 66 45 II Beckenfraktur 10 8,5 II Femurfraktur 157 33,6 IV Femurfraktur 26 30 II Femurfraktur 86 9 II Femurfraktur 78 30,5 II Arthrodese Karpalgelenk 46 20 II Humerusfraktur 89 9,5 II Arthrodese Karpalgelenk 73 13,5 II Beckenfraktur 6 17,5 II Beckenfraktur 3 5,5 II Humerusfraktur 28 8 II Beckenfraktur 22 5,5 II Beckenfraktur = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP 57 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 17b: Übersicht über Rasse-, Alters-, Gewichtsverteilung, ASA-Einstufung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den Gruppen LCpost und LCprä der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) Rasse DSH Mischling Mischling Mischling Yorkshire T. Hovawart Mischling Austr. Schäferhd. RHD RHD RHD DSH Mischling Foxhound Belg. Schäferhd. Yorkshire T. RHD Mischling DSH DSH Belg. Schäferhd. Dt. Wachtel Engl. Cocker Sp. Mischling Mischling Rhod. Ridg. Dt. Drahthaar Neufundländer Beagle Mischling Gruppe LCpost Gruppe LCprä Alter Gewicht ASA operativer Eingriff (Monate) (kg) Gruppe LCpost n = 15 23 21 II Beckenfraktur 5 10,5 II Femurfraktur 75 31,5 II Arthrodese Karpalgelenk 64 34 II Beckenfraktur 37 4,5 II Femurfraktur 15 28 II Femurfraktur 7 7,5 II Femurfraktur 88 19 II Arthrodese Karpalgelenk 10 8,2 II Beckenfraktur 31 6,5 II Femurfraktur 4 4 II Beckenfraktur 12 32,3 II Beckenfraktur 55 28 II Femurfraktur 34 27 II Femursplitterfraktur 6 28,5 II Beckenfraktur Gruppe LCprä n = 15 107 5,4 III Femurfraktur 84 10,9 II Beckenfraktur 9 31 II Beckenfraktur 89 42,5 III Arthrodese Karpalgelenk 63 27,5 II Femurfraktur 5 27 II Femurfraktur 34 21 II Beckenfraktur 52 18 II Humerusfraktur 100 28 III Beckenfraktur 5 9,4 II Humerusfraktur 6 27 II Femurfraktur 2 12,3 II Beckenfraktur 21 45 II Femurfraktur 12 8,3 II Beckenfraktur 10 22 II Humerusfraktur = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 58 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 18: Häufigkeitsverteilung der durchgeführten Eingriffe bei den Patienten der Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä in Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) Gruppe Cpost n = 15 Gruppe Cprä n = 15 Gruppe LCpost n = 15 Gruppe LCprä n = 15 Femurfraktur 3 4 6 5 Femursplitterfraktur mit starkem Weichteiltrauma Beckenfraktur und Femurfraktur - - 1 - 1 - - - Humerusfraktur 2 2 - 3 Beckenfraktur 7 7 6 6 Arthrodese Karpalgelenk 2 2 2 1 Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Tabelle 19: Alter und Körpergewicht [ ± s / Median (min/max)] der Patienten in den Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) Gruppen n = 15 Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä Alter (Jahre) Median (min/max) ±s ±s 1. Tag 4,1 ± 3,5 4,3 ± 3,6 2,6 ± 2,3 3,3 ± 3,2 3,4 (0,4/13,5) 3,8 (0,3/13,1) 1,9 (0,3/7,3) 1,8 (0,2/8,9) 20,8 ± 10,6 16,6 ± 12,5 19,4 ± 11,3 22,3 ± 12,0 Körpergewicht (kg) am 1. u. 5. Tag Median Median (min/max) (min/max) ±s 5. Tag 1. Tag 5. Tag 20,2 ± 10,2 16,4 ± 12,6 19,7 ± 11,4 23,1 ± 12,7 20,8 (8,0/42,0) 9,5 (5,5/45,0) 21,0 (4,0/34,0) 22,0 (5,4/45,0) 18,9 (8,2/40,1) 10,8 (5,5/45,0) 21,5 (4,0/33,8) 22,5 (6,1/49,0) = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 59 4.3 Material, Patientengut und Methoden Versuchsaufbau Neben der unter 4.2 beschriebenen Routineanästhesie wurden zusätzlich Carprofen und/oder das Lokalanästhetikum Mepivacain nach folgendem Regime appliziert: Carprofen (Rimadyl, Pfizer GmbH, Karlsruhe) wurde am Tag der Operation (Tag 1 der Studie) in einer Einzeldosis von 4 mg/kg KM entweder postoperativ (Gruppen Cpost und LCpost) oder eine Stunde prae operationem (Gruppen Cprä und LCprä) verabreicht. An den Tagen 2-5 der Schmerzstudie erfolgte die Carprofen-Applikation in allen Gruppen jeweils morgens um 8°° subkutan. Zusätzlich zur Gabe des NSAID wurde in den Gruppen LCprä und LCpost, je nach Lokalisation des Eingriffs, entweder eine Epidural- oder paravertebrale Plexus brachialis Blockade mit Mepivacainhydrochlorid präoperativ (Mepivacain 2%, Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim) durchgeführt ( Tab. 16). Die Dosierung für Mepivacain betrug epidural 0,5 ml/10 cm SSL, bei einem Maximalvolumen von 0,25 ml/kg KM. Zur Plexusblockade oder zur hohen Paravertebralanästhesie wurde 1 ml/4,5 kg KM appliziert (SCARDA 1996). Durchführung der Epiduralanästhesie: Es wurde eine 22 gauge und 1,5 oder 3,0 inch lange Spinalpunktionskanüle (Yale® Spinal: 0,9 x 40-75 mm, Becton Dickinson, Heidelberg) durch das Foramen lumbosakrale in den Epiduralraum vorgeschoben. Der richtige Sitz der Kanüle wurde entweder durch die „loss of restistance“ oder die „hanging drop“ Methode überprüft. Durchführung der paravertebralen Plexus brachialis Blockade: Zur Durchführung der paravertebralen Plexus brachialis Blockade diente eine 22 gauge und 40 bis 75 mm lange Kanüle, die jeweils in kaudaler Richtung vorgeschoben wurde, um ein Eindringen in den Epidural- oder Intrathekalraum zu vermeiden. Zur Blockade der Spinalnerven C6 und C7 erfolgte die Applikation des Lokalanästhetikums jeweils dorsal des kranialen und kaudalen Randes des Processus transversarius des 6. Halswirbels. Die Spinalnerven C8 und T1 wurden durch Applikation des Lokalanästhetikums dorsal des kranialen und kaudalen Randes des Caput costae der 1. Rippe blockiert. Konnte der Schmerzgrad innerhalb der ersten 5 Stunden der postoperativen Phase trotz Carprofen-Gabe nicht zufriedenstellend gesenkt werden (VAS-Schmerzzahl > 30), wurde zusätzlich Fentanyl (Janssen-Cilag GmbH, Neuss; Dosierung: 0,005 mg/kg) in einem oder mehreren Boli alle 45 min intravenös appliziert. Wurde der Schmerz nach 6 Stunden immer noch als hoch- bis mittelgradig eingestuft (VAS > 40 mm), wurde Levomethadon (LPolamivet, Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim; Dosierung: 0,3 mg/kg KM) intravenös oder Fentanyl als Pflaster (DUROGESIC, Janssen-Cilag GmbH, Neuss) transdermal verabreicht und bis zum Wirkungseintritt zusätzlich Levomethadon intravenös alle 8 h verabreicht. Bei gering bis mittelgradig erhöhten Schmerzen (VAS > 30 mm) kam dagegen Buprenorphin (Temgesic, Fa. ESSEX PHARMA GmbH, München; Dosierung: 0,02 mg/kg KM) ebenfalls intravenös zum Einsatz. 60 Material, Patientengut und Methoden Alle Frakturpatienten, die nicht sofort operiert werden konnten, wurden bis zur Operation mit Levomethadon in einer Dosierung von 0,3 mg/kg KM bis zu viermal täglich versorgt. Auch in dieser Studie war der Untersucher, der die Schmerzbeurteilung postoperativ durchführte nicht über die Gruppenzugehörigkeit der Patienten informiert, womit die Anforderungen der Blindstudie erfüllt waren. Aus diesem Grunde wurden auch alle Patienten an der entsprechenden Stelle für die Lokalanästhesie rasiert, auch wenn sie keine Lokalanästhesie erhielten. Der Schweregrad des Traumas wurde, wie unter 2.3 beschrieben, ermittelt. 4.4. Erhebung der Messdaten Die untersuchten Parameter und deren Untersuchungszeitpunkte sind in den Tabellen 20 und 21 zusammengestellt. Auf ein intraoperatives EEG-Monitoring mit dem pEEG-Monitor (Dräger, Lübeck) wurde aufgrund der unbefriedigenden Ergebnisse aus der Studie 1 verzichtet. Die Untersuchungen erfolgten jeweils prae operationem, intra operationem in 5oder 30minütigen Abständen und post operationem 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h und 6 h nach der Extubation sowie an den Tagen 2-5 der Studie jeweils um 9°° und 15°°. 4.4.1 Intraoperatives Monitoring (siehe unter 1.3.4 bis 1.3.6 und Tab. 20) 4.4.2 Prä- und postoperatives Monitoring (Tab. 21) 4.4.3 Schmerzgrad Der Analgesiegrad wurde in dieser Studie nur mittels visuell analoger Schmerzskala (VAS) beurteilt. Auch hier wurde die Studie erst nach einer mehrmonatigen Einarbeitungszeit gestartet, in der sich der Untersucher mit schmerzspezifischen Verhaltensmustern vertraut machte und die Schmerzbeurteilung zunächst mit NRS- und VAS-System trainierte (siehe unter 2.4.1). 4.4.4 Mechanisch nozizeptive Schwelle (siehe unter 2.4.2 und 3.4.2) 4.4.5 Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Zur Beurteilung des Lahmheitsgrades wurden die Tiere an der Leine geführt. Anhand folgender Maßzahlen wurde der Grad der jeweiligen Lahmheit bestimmt: 1. 2. 3. 4. keine Lahmheit, vollständige Belastung in allen Gangarten ggr. Lahmheit, gute Belastung im Schritt mgr. Lahmheit, mäßige Belastung im Schritt hgr. Lahmheit, vollständige Entlastung oder nur gelegentliches Antippen 61 Material, Patientengut und Methoden Zeitpunk (min) Isoflurankonz. (Vol.-%) Tabelle 20: Überblick über Untersuchungsparameter und Untersuchungszeitpunkte intra operationem in Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) HF SAD AF etCO2 SpO2 Tiefen- Blut- Kortisol Blutgase (mmHg) (mmHg) (%) schmerz glukose SäureBasen 0 X X X X X X 5 X X X X X X 10 X X X X X X 15 X X X X X X 20 X X X X X X 25 X X X X X X 30 X X X X X X 35 X X X X X X 40 X X X X X X 45 X X X X X X 50 X X X X X X 55 X X X X X X 60 X X X X X X 65 X X X X X X 70 X X X X X X 75 X X X X X X 80 X X X X X X 85 X X X X X X 90 X X X X X X 95 X X X X X X 100 X X X X X X 105 X X X X X X 110 X X X X X X 115 X X X X X X 120 X X X X X X 125 X X X X X X 130 X X X X X X 135 X X X X X X 140 X X X X X X 145 X X X X X X 150 X X X X X X 155 X X X X X X 160 X X X X X X 165 X X X X X X 170 X X X X X X 175 X X X X X X 180 X X X X X X 185 X X X X X X 190 X X X X X X HF: Herzfrequenz AF: Atemfrequenz SAD: systolischer arterieller Blutdruck etCO2: endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration SpO2: arterielle Sauerstoffsättigung Isoflurankonz: in- und endexspiratorische Isoflurankonzentration X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 62 Material, Patientengut und Methoden Tabelle 21: Überblick über Untersuchungsparameter und Untersuchungszeitpunkte prae- und postoperationem in Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) 30 min 1h 2h 3h 4h 5h 6h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n Körperinnentemperatur Atemfrequenz Herzfrequenz Blutdruck (SAD) Harnabsatz Kotabsatz Futteraufnahme Wasseraufnahme Körpergewicht Lahmheitsgrad Hauttemperatur Wundheilung Sedationsgrad Schmerzgrad Schmerzschwelle Blutbild ALT GLDH AP Bilirubin Harnstoff Kreatinin Gesamteiweiß anorg. Phosphat Na +/K +/Ca ++ PT/aPTT kap. Blutungszeit Thrombozyten Aggregation Plasma Glukose Plasma Kortisol Blutgase Säure-BasenStatus 1. Tag prä OP und post Extubation Prä OP UntersuchungsParameter X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X GFR X JodkontrastmittelClearance SDS-PAGE-UrinX Elektrophorese Harnstatus X UKrea : PKrea 1 X X UProt : UKrea 2 X X v = Untersuchung um 9°° (vormittags) n = Untersuchung um 15°° (nachmittags) X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 1 : UKrea : PKrea = Urin/Protein-Kreatininquotient 2 : UProt : UKrea = Protein/Kreatinin-Quotient im Urin X X X X 63 4.4.6 Material, Patientengut und Methoden Sedationsgrad Der Sedationsgrad wurde ebenfalls allein mittels visueller Analogskala (VAS) ermittelt (siehe unter 2.4.4). Dabei wurden die Patienten zunächst aus der Distanz beobachtet, dann angesprochen und berührt. Bei Ausbleiben einer Reaktion wurde der Tiefenschmerz durch Kneifen einer Krallenbasis ausgelöst und die Reaktion protokolliert. 4.4.7 Systolischer arterieller Blutdruck (SAD) (siehe unter 3.4.5) 4.4.8 Atemfrequenz, Herzfrequenz und Körpertemperatur (siehe unter 2.4.6) 4.4.9 Hauttemperatur (siehe unter 2.4.7) 4.4.10 Blutgase, Säure-Basen-Status, hämatologische, klinisch-chemische und endokrinologische Blutuntersuchung Die hämatologische Untersuchung (Erythrozytenzahl, Hämatokrit, Hämoglobingehalt, Leukozytenzahl, Differentialblutbild und Thrombozytenzahl) aus EDTA-Blut wurde mit dem Blutzelldifferenzierungsautomaten Technikon H 1E™ (Bayer Diagnostics GmbH, München) durchgeführt. Die täglichen Qualitätskontrollen erfolgten mit der TESTpoint™ HämatologieKontrolle Normal. Die Bestimmung des Säure-Basen-Haushalts und der Blutgase fand an dem Blutgas-Analysegerät 248 Ciba (Bayer Diagnostics, München) aus Lithium-Heparin-Blut statt. Die klinisch-chemischen Parameter (Harnstoff, Kreatinin, Gesamtprotein, Glukose, Gesamtbilirubin, Leberenzyme ALT, GLDH und AP sowie anorganisches Phosphat) wurden im Hitachi 704 Automatic Analyzer (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) nach 10minütiger Zentrifugation (3000 x g) aus Lithiumheparinblut mit kommerziellen Testkits nach Standardmethoden analysiert. Das Gerät wurde mit einem Universalkalibrationsserum (Calibrator for automated systems) geeicht und durch tägliche Kontrollen mit dem humanen Universalkontrollserum Precinorm® U überprüft. Ebenfalls aus Lithiumheparinatplasma erfolgte die Messung von Natrium und Kalium sowie des ionisierten Kalziums in den ionenselektiven Analysegeräten 614 NA+/K+-Analyzer und 634 Ca++/pH-Analyzer (Bayer Diagnostics, München). Die täglichen Qualitätskontrollen beider Geräte wurden mit Certain Plus® durchgeführt. Für die am Institut für Endokrinologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover mittels Radioimmunoassays durchgeführten Kortisolbestimmung wurde jeweils 1 ml Lithium-Heparinatplasma gewonnen (2minütige Zentrifugation bei 10.000 U/min) und bis zur Analyse bei -28°C tiefgefrohren. 4.4.11 Harnuntersuchung Zur Analyse wurde entweder aufgefangener Spontanurin oder aber Zystozenteseurin gewonnen. Urin-pH-Wert, Protein-, Glukose-, Hämoglobin- und Bilirubin-Gehalt sowie Gehalte an Leukozyten, Erythrozyten und Ketonkörpern wurden mittels Teststreifen (Combur9-Test®, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) bestimmt. Die Untersuchung des spezifischen Uringewichts erfolgte mit einem Küss Handrefraktometer HRM-18 (Albrecht, 64 Material, Patientengut und Methoden Aulendorf). Zur Untersuchung des Harnsediments wurde der Urin nach 5minütiger Zentrifugation bei 3000 x g mikroskopisch auf Erythrozyten, Leukozyten, Epithelzellen, Kristalle und Zylinder untersucht. Ein Teil des Überstandes diente zur Analyse des Protein- und Kreatinin-Gehaltes im Hitachi 704 Automatic Analyzer (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim). Für die Kreatininmessung wurde der Urin zuvor mit isotoner NaCl-Lösung im Verhältnis 1:20 verdünnt, während die Proteinkonzentration nach dem Prinzip der Trübungsmessung im unverdünnten Urin erfolgte. Dazu wurde das Gerät zuvor mit Preciset® U/CSF kalibriert. Daraus wurden der UrinProtein/Kreatinin-Quotient (UProt : UKrea = < 0,5) sowie der Urin/Plasma-Kreatinin-Quotient (UKrea : PKrea = > 100) errechnet. Ein Teil des Urins wurde für die spätere Durchführung der SDS-Page Urinelektrophorese bei –28°C tiefgefrohren. 4.4.12 Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) Die Messungen der GFR (Jodkontrastmittel-Clearance) erfolgten grundsätzlich nach einer 12stündigen und bis zum Ende der Untersuchung andauernden Nahrungskarenz (WESTHOFF et al. 1993, 1994; TENHÜNDFELD 2002). Dehydrierte Patienten wurden bis zum Messbeginn durch Infusionen rehydriert, anderen Patienten Wasser ad libitum angeboten. Während der GFR mussten alle Hunde dann auch eine vollständige Wasserkarenz einhalten, wurden aber mit 10 ml/kg KM /h einer Vollelektrolytlösung (Tutofusin®, Baxter Deutschland GmbH, Unterschleißheim) infundiert. Bei Patienten mit normalen Harnstoff- und Kreatininwerten erfolgte die Injektion von 2 ml/kg KM Omnipaque®-350 (Schering AG, Berlin) intravenös als Bolus, gefolgt von Blutentnahmen nach 2 und 4 Stunden (TENHÜNDFELD 2002). Zur Analyse wurden jeweils 3 ml Lithium-Heparinatplasma (gewonnen nach 10minütiger Zentrifugation bei 3000 x g) in spezielle Kunststoffröhrchen (Sarstedt, Nürmbrecht) pipettiert und in den Probenwechsler des Renalyzers PRX 90 (Provalid AB, Lund, Schweden) eingeführt. Die Messung der Jodkonzentration erfolgte mittels Röntgenfluoreszenztechnik. Durch 60 keV Photonen der Gammastrahlen zweier Americium-241-Quellen werden die K-Orbital-Elektronen der Jodatome der im Plasma befindlichen Kontrastmittelmoleküle auf ein höheres Energieniveau angehoben. Die durch Rückkehr in den ursprünglichen Energiezustand freiwerdende charakteristische Röntgenstrahlung spezifischen Energiegehalts wird mit einem NaJ-Szintillationszähler gemessen, wobei sich die Intensität der Röntgenstrahlen direkt proportional zur Jodkonzentration im Plasma verhält. Die Clearance wurde nach dem Einkompartimentmodell aus der Plasmaeliminationskurve im semilogarithmischen Diagramm berechnet und durch einen von BRØCHNER-MORTENSEN (1972) empirisch ermittelten Faktor computerintern korrigiert und in ml/kg/min angegeben: Clearance (Cl) = 0,991 x [Qtot x (b:Io)] – 0,0012 x [Qtot x (b:Io)]2 Qtot = b = Io = injizierte Jodmenge in mg konstante Eliminationsrate in min -1 Schnittpunkt der Kurve mit der y-Achse 4.4.13 Durchführung der SDS-Page Urinelektrophorese Nach Zentrifugation der Harnproben bei 18.000 U/min über 5 Minuten wurde SDS-Puffer zugesetzt, bis eine einheitliche Proteinkonzentration von 200 mg/l in allen Proben enthalten war. Nach 30minütiger Inkubation bei Raumtemperatur wurde die SDS-Elektrophorese 65 Material, Patientengut und Methoden mittels eines semiautomatischen Elektrophoresesystems (Phast System®, Pharmacia LKB, Freiburg) nach der von BOESKEN (1990) beschriebenen Methode durchgeführt. Neben den Urinen wurden Markerproteine (animal proteins, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen) und Molekulargewichtsmarkerproteine (Electrophoresis Calibration Kit, low molecular weight proteins, Pharmacia LKB, Freiburg) mitgeführt. Die Proteinfärbung erfolgte mit der von HEUKESHOVEN und DERNIK (1988) modifizierten Silberfärbung. Die Gele wurden anschließend in Anlehnung an BOESKEN (1990) beim Menschen und LEOPOLDTEMMLER u. NOLTE (1995) beim Hund visuell ausgewertet und beurteilt. Dabei wurden neben einem physiologischen Proteinmuster, eine makromolekulare Proteinurie (glomerulären Ursprungs) von einer mikromolekularen (tubulären Ursprungs) oder einer gemischten Proteinurie unterschieden 4.4.14 Messung der kapillären Blutungszeit (KBZ) Im Bereich einer Vorderzehe wurde das Haar am Übergang zum Ballenhorn geschoren und eine hyperämisierende Salbe (Finalgon® extra stark, Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim) aufgetragen und eine Stoppuhr gestartet. Die hyperämisierende Salbe wurde nach einer Minute mittels Tupfer abgewischt und danach eine zu Untersuchungsbeginn im Bereich des Unterarms angebrachte Blutdruckmanschette auf einen Druck von 70 mm Hg aufgeblockt. Nach einer weiteren Minute erfolgte eine zweimalige Inzision mittels Lanzette, ca. 0,5 cm proximal und parallel zum Ballenhorn. Die sich bildenden Blutstropfen wurden in 15sekündigen Abständen mittels Tupfer vorsichtig abgetupft bis die Blutung zum Stillstand kam. Erst dann wurde der Manschettendruck wieder abgelassen und die Manschette entfernt. Die Zeit von der Punktion bis zum Versiegen der Blutungen in Minuten wurde als kapilläre Blutungszeit gemessen (NOLTE et. al. 1997). Adamik und Mischke (1998) legten den Normalbereich zwischen 0,75 - 2,25 Minuten fest. 4.4.15 Messung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) sowie der Prothrombinzeit (PT) Zur Überprüfung der plasmatischen Gerinnung (PT und aPTT) wurde 1 ml Natrium-ZitratPlasma durch 2minütige Zentrifugation bei 10.000 U/min gewonnen und anschließend bis zur Analyse bei -28°C tiefgefroren. Zur Bestimmung der Gerinnungszeiten stand ein Koagulometer nach SCHNITGER und GROSS (Amelung GmbH, Lemgo) zur Verfügung. Es wurde jeweils eine Doppelmessung durchgeführt und daraus der Mittelwert berechnet. Die Messung der aPTT erfolgte mit dem Reagenz Pathrombin® (Aktivatorreagenz für die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, DADE Behring Vertriebs-GmbH, Schwalbach) Dazu wurde zunächst der Oberflächenaktivator (Kaolin-Suspension) in der lyophilisierten Lipidkomponente (partielle Thromboplastine) gelöst. Zur Bestimmung der aktivierten partielle Thromboplastinzeit wurden dann 100 µl des so entstandenen Aktivatorreagenzes (Pathromtin®) mit 100 µl Zitratplasma versetzt, 2 Minuten bei 37°C inkubiert und 100 µl auf 37°C vorgewärmte Kalziumchloridlösung (0,025 mol/l) als Startreagenz hinzugefügt. Gleichzeitig wurde die Stoppuhr am Gerät gestartet und die Zeit bis zur Fibrinbildung in Sekunden ermittelt. Die PT wurde mit dem Reagenz Thromborel® S (Gewebethromboplastin und CaCl2) nach einem für kanines Plasma modifizierten Testansatz im Koagulometer nach SCHNITGER und GROSS gemessen (MISCHKE 1995; MISCHKE u. NOLTE 1997). Vor Messbeginn wurde 66 Material, Patientengut und Methoden lyophilisiertes Humanfibrinogen in einer isotonen NaCl-Lösung auf eine Konzentration von 2 g/l verdünnt. Zur Bestimmung der Prothrombinzeit wurde die Probe vorverdünnt (1 Teil Zitratplasma + 19 teile Diäthylbarbiturat-Azetat-Pufferlösung). Daraufhin erfolgte die Inkubation von 100 µl dieser verdünnten Probe mit 100 µl der zuvor präparierten Fibrinogenlösung (Fibrinogen, Plasminogen frei, 1,0 g, Haemochrom Diagnostica GmbH, Essen) bei 37° C über zwei Minuten. Nach Zugabe von Kalzium-Thromboplastin (Thromborel® S, Aktivatorreagenz für die Prothrombinzeit, DADE Behring Vertriebs-GmbH, Schwalbach) als Startreagenz wurde die Stoppuhr gestartet und die Zeit bis zum Einsetzen der Fibrinbildung ermittelt. Das Messergebnis in Sekunden wurde über eine chargenspezifische Referenzkurve des Reagenzes in „Prozent Aktivität der Norm“ (Quick-Wert) übertragen. 4.4.16 Messung der Thrombozytenaggregation nach der BORN-Methode Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wurden 10 ml Natrium-Zitrat-Blut gewonnen. Die Punktion erfolgte am stehenden Tier mittels 18 gauge Kanüle, möglichst ohne Stauung. Anschließend wurde durch 30minütige Zentrifugation bei 20°C und 150 x g plättchenreiches Plasma (PRP) gewonnen. Ein Teil des plättchenreichen Überstandes wurde für die Thrombozytenzählung bereitgehalten und der Rest zur Herstellung plättchenfreien Plasmas (PFP) durch erneute 10minütige Zentrifugation bei 10.000 x g verwendet. Die Thrombozytenzahl des plättchenreichen Plasmas wurde mittels Microcellcounter (Sysmex Microcellcounter F-800 mit Sysmex Auto-Diluter AD-260, Sysmex Medical Electronics GmbH, Norderstedt) gezählt. Um eine Thrombozytenkonzentration von 300.000 Thrombozyten/µl zu erhalten, wurde die Probe entweder durch Zugabe plättchenarmen Plasmas verdünnt oder aber durch erneute 10minütige Zentrifugation bei 2000 x g weiter konzentriert (NOLTE 1988; NOLTE et al. 1988, 1994). Die Blutanalyse erfolgte innerhalb von 2 Stunden nach der Entnahme an einem 2-KanalAggregometer (Automated Platelet Aggregation and Coagulation Tracer APACT mit Printer Plotter, LAbor, Laborgeräte und Analysensysteme Vertriebsgesellschaft mbH, Ahrensburg) mit rechnergestützter Kurvenanalyse in Anlehnung an BORN (1962), modifiziert für den Hund nach NOLTE et al. (1997). Nach Eichung des Gerätes auf 100% Aggregation mit 200 µl plättchenfreien Plasmas und 10 µl isotoner Kochsalzlösung sowie auf 0% Aggregation mittels 200 µl plättchenreichen Plasmas und 10 µl isotoner Kochsalzlösung, erfolgte die Messung der Proben. Dazu wurden jeweils 200 µl plättchenreiches Plasma in die Küvetten beider Messkammern pipettiert und die Messung gestartet. Nach 2minütiger Inkubationszeit bei 37°C erfolgte die Induktion der Thrombozytenaggregation mit jeweils 10 µl der aggregationsauslösenden Substanzen ADP (ADP-Reagenz; Sigma Diagnostics GmbH, Dreisenhofen) und Kollagen (Kollagenreagenz Horm mit SKF Horm Puffer), die zuvor durch Zugabe von Aqua bidest bzw. Kollagenstammlösung auf 0,025 mol/l (ADP) bzw. 10 µg/ml (Kollagen) verdünnt worden waren. Während der 12minütigen Messung erfolgte ein ständiges Rühren der Proben mittels Magnetrührer bei 1000 U/min. Aggregationseintritt und –ablauf wurden bei einer Papiervorschubgeschwindigkeit von 0,7 mm/min aufgezeichnet. Die Ausmessung der Aggregationkurve anhand des Aggregationsmaximums (%) und des maximalen Gradienten (%/min) erfolgte automatisch durch das Gerät. Der Auswertung der Daten wurde der laborinterne Referenzbereich (SCHULZE 1998) zugrundegelegt: ADP: 0,025 mol/l: Referenzbereich des Aggregationsmaximums: 80-98% Kollagen: 10 g/ml: Referenzbereich des Aggregationsmaximums: 80-96% 67 Material, Patientengut und Methoden 4.4.17 Futter- und Wasseraufnahme, Kot- und Urinabsatz (siehe unter 2.4.9) 4.4.18 Statistik Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit dem Programm SPSS® 11,0 für Windows (Statistical packages for the social sciences). Die Daten wurden zunächst deskriptiv ausgewertet. Berechnet wurden Mittelwert, Standardabweichung, Standardfehler, sowie Median, Minimum und Maximumwert der jeweils zu den verschiedenen Zeitpunkten untersuchten Messgrößen. Bei qualitativen Werten wurden absolute und prozentuale Häufigkeiten bestimmt. Ferner wurde die Schiefe der Verteilungen der einzelnen Parameter berechnet, um eine Unterscheidung in normal und nicht normal verteilte Daten vornehmen zu können. Bei annähernder Normalverteilung erfolgte der Gruppenvergleich zu den einzelnen Zeitpunkten mit der univariaten Varianzanalyse. Bei signifikanten Unterschieden wurde anschließend als multipler Vergleich der Test nach Scheffé angewendet. Bei nicht normal verteilten Parametern wurde zum Vergleich der Test von Kruskal – Wallis herangezogen und bei signifikanten Unterschieden der Mann-Whitney U-Test eingesetzt. Aufgrund der multiplen Vergleiche im Zeitverlauf erfolgte eine Korrektur des p-Wertes nach Bonferroni. Qualitative Parameter wurden mit dem Chi-Quadrat – Test bzw. mit dem exakten Test nach Fisher untersucht. Für die einzelnen Gruppen wurde zum Vergleich der Zeitpunkte untereinander bei quantitativen Größen - ausgehend von der Schiefe der Differenzen – entweder der gepaarte t-Test oder der Wilcoxon- Test eingesetzt. Auch hier erfolgte eine Korrektur nach Bonferroni. Zeitliche Veränderungen von qualitativen Werten wurden mit dem Test vom McNemar mit eventueller Korrektur nach Bonferroni getestet. Um eine Korrelation zwischen den einzelnen Parametern der Schmerzerkennung aufzuzeigen, wurde eine Kovarianzanalyse durchgeführt. Dabei wurde unabhängig von der Zeitstruktur das Tier als zufälliger Faktor, ein Parameter als abhängige Größe und der zweite als Kovariate angenommen. Der erhaltene p–Wert gibt an, ob die Kurvenverläufe korreliert sind. Das für alle Vergleiche zugrunde gelegte Signifikanzniveau wurde unterhalb von 0,05 festgelegt (p<0,05). 68 4.4.19 Material, Patientengut und Methoden Referenzwerte Tabelle 22: Übersicht über Referenzwerte und Referenzbereiche bei Hund und Katze der in den Studien 2 bis 4 untersuchten Parameter in Anlehnung an Literatur sowie laborinterne Standards Parameter Blutuntersuchung Referenzbereich Hämatologie1 6-9 (5-10*) Erythrozytenzahl (x 10 /µl) Hämatokrit (%) 40-55 (27-45*) Hämoglobin (g/dl) 15-19 (9-15*) 6-12 Gesamtleukozytenzahl (x 103/µl) 60-75 - Segmentkernige Granulozyten (%) - Lymphozyten (%) 15-30 150-500 (200.550*) Thrombozytenzahl (x 103/µl) Klinische Chemie1 Harnstoff (mg/dl) 20-50 (20-65*) Kreatinin (mg/dl) bis 1,4 (1,8*) Gesamteiweiß (g/dl) 6,0-7,0 (6,0-8,0*)ALT (U/l) < 50 GLDH (U/l) <6 AP (U/l) < 440 3-6 Monate (altersabhängig) < 250 6-12 Monate < 150 > 1 Jahr Gesamtbilirubin (mg/dl) < 0,2 Glukose (mg/dl) 70-110 (60-100*) Natrium (mmol/l) 140-155 (145-158*) Kalium (mmol/l) 3,5-5,1 (3,0-4,8*) Kalzium (ionisiert) (mmol/l) 1,25-1,47 (1,14-1,35*) anorganisches Phosphat (mmol/l) 1,2-1,6 (0,9-1,6*) Endokrinologie 1,5-3,5 Kortisol (µg/dl) Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) Jodkontrastmittel-Clearance (ml/kg/min) 3,0-6,5 Plasmatisches Gerinnungssystem PT (Quick-Wert) (%) 75-130 APTT (sec) 14,5-19,0 Thrombozytenaggregation -ADP-Aggregationsmaximum (%) 80-98 -Kollagen-Aggregationsmaximum (%) 80-96 Kapilläre Blutungszeit (KBZ) (min) 0,75-2,25 Urinuntersuchung1 spezifisches Gewicht 1016-1040 (>1030) pH-Wert 5,0-7,0 Teststreifen - Protein (mg/dl) bis 30 - Hämoglobin (Ery/l)) negativ - Bilirubin (mg/dl) negativ - Glukose (mg/dl) negativ - Leukozyten negativ Sediment (Erythrozyten, Leukozyten, Tubulus-, negativ bis vereinzelt Übergangs- u. Plattenepithelzellen, Zylinder Protein/Kreatinin-Quotient < 0,5 6 Quelle 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 WESTHOFF et al. 1993, 1994 1 1 SCHULZE (1998) ADAMIK u. MISCHKE (1998) 1 1 1 1 1 1 1 1, 1 KRAFT u. DÜRR 1999 (*) abweichender Referenzwert Katze 1 laborinterner Referenzbereich der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover 2 laborinterner Referenzbereich der Zentrumsabteilung für Chemische Analytik und Endokrinologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover 69 Ergebnisse Studie 1 5 Ergebnisse 5.1 Schmerzbeurteilung und Beeinflussung postoperativer Schmerzen 5.1.1 Intraoperative Schmerzbeurteilung (Studie 1: Das verarbeitete EEG (pEEG) als zusätzlicher Parameter des Anästhesiemonitorings beim Hund) 5.1.1.1 Vergleichbarkeit der Anästhesiebedingungen in den 4 Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) Patienten Durchschnittliches Alter und Körpergewicht sowie die Rassenverteilung der Patienten in Studie 1 sowie deren Zuordnung in die entsprechenden ASA-Kategorien sind den Tabellen 2 bis 3 im Teil Material und Methoden zu entnehmen. Orthopädiepatienten waren im Durchschnitt jünger als Patienten der Weichteilgruppen. Dies ließ sich für Patienten der Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie) gegenüber den Weichteilgruppen 2 (Inhalationsnarkose/Weichteile) und 3 (Injektionsnarkose/Weichteile) rechnerisch belegen (p< 0,05), während die Orthopädiepatienten der Gruppe 3 (Injektionsnarkose) nur deutlich jünger waren als Patienten der Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/Weichteile) (p< 0,05). Beim Körpergewicht zeigte die Gruppe 4 ein deutlich niedrigeres mittleres Gewicht, verglichen mit den Gruppen 1 und 3 (p< 0,05). Die überwiegende Mehrheit der Patienten (75%) wurde in die ASA-Klassen I und II eingestuft. Die restlichen 13 Hunde (25%) wurden vor allem aufgrund des Alters den ASA-Kategorien III und IV zugeordnet. Es handelte sich dabei ausnahmslos um Patienten aus den beiden Weichteilgruppen 2 und 4. In- und endexspiratorische Isoflurankonzentration sowie Propofoldosierung Der Verlauf der in- und endexspiratorischen Isoflurankonzentrationen war in den Gruppen 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie) und 2 (Inhalationsnarkose/Weichteile) annähernd gleich. Die inspiratorische Isoflurankonzentration lag in der ersten Minute zwischen 1,5 ± 0,5 (Gruppe 1) und 1,9 ±1,1 Vol.-% (Gruppe 2) und sank bis zur 80. Minute leicht auf Werte von 1,1 ±0,3 bzw. 1,2 ±0,3 Vol.-% ab. In den ersten 5 Minuten lag die mittlere inspiratorische Isoflurankonzentration der Gruppe 2 zwar über der der Gruppe 1, der Unterschied ließ sich jedoch rechnerisch nicht erhärten. Die Konzentrationen der endexspiratorischen Isoflurankonzentration pendelten während der gesamten Anästhesiephase in beiden Gruppen in einem Bereich von 1,0 ±0,4 bis 1,2 ±0,6 Vol.-% (Tab. 109 und 110 im Anhang). Zwischen den Gruppen 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile) waren ebenfalls keine Unterschiede bei den Propofoldosierungen über die Zeit erkennbar. Die Anfangsdosen pendelten in einem Bereich von 20 ±5 (Gruppe 4) bis 23 ±9 mg/kg/h (Gruppe 3). Nur in Gruppe 4 konnte ein deutlicher Abfall auf einen Endwert von 12 (±4) mg/kg/h registriert werden, der sich rechnerisch bereits ab der 75. Minute nachweisen ließ (p< 0,05). In Gruppe 4 fiel die mittlere Propofolkonzentration dagegen bis zum Ende der Narkose nur leicht auf Werte um 19 ±7 mg/kg/h ab (Tab. 111 im Anhang). 70 Ergebnisse Studie 1 Arterielle Sauerstoffsättigung (SpO2) und endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration (etCO2) Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie) zeigte zu Beginn der Narkose mit 99 ±2 % die höchste arterielle Sauerstoffsättigung und unterschied sich damit deutlich von den Werten der Gruppe 4, die mit 95 ±7 % am niedrigsten waren. Die Unterschiede waren allerdings nur in den ersten 30 Minuten der Anästhesie rechnerisch nachweisbar (p< 0,05). Im weiteren Verlauf konnten keine nennenswerten Unterschiede zwischen den 4 Gruppen detektiert werden. Die arterielle Sauerstoffsättigung pendelte sich zwischen 96 und 99% ein. Der Verlauf der endexspiratorischen Kohlendioxidkonzentration war in allen vier Gruppen annähernd gleich und es traten keine deutlichen Gruppenunterschiede auf. Auffällig war jedoch, dass die Konzentrationen in den Gruppen 1, 3 und 4 im Zeitverlauf rechnerisch nachweisbar abfielen (p< 0,05). So bewegten sich die Ausgangswerte zwischen 46 ±9 (Gruppe 1) und 42 ±9 mm Hg (Gruppe 2) sowie zwischen 44 ±7 (Gruppe 3) und 43 ±12 mm Hg (Gruppe 4). Innerhalb von 15 bis 20 Minuten kam es dann in den Gruppen 1, 3 und 4 zu einem deutlichen Abfall auf Werte von 39 ±2 (Gruppe 1), 38 ±4 (Gruppe 3) und 39 ±3 mm Hg (Gruppe 4). Der Abfall auf 39 ±4 mm Hg in Gruppe 2 blieb dagegen unterhalb der rechnerischen Nachweisgrenze. Körperinnentemperatur Beim Vergleich der Körperinnentemperatur ergaben sich während der 80minütigen Narkosedauer nur wenige auffällige Unterschiede zwischen den Gruppen. In allen vier Gruppen lagen die Ausgangstemperaturen mit 37,3 ±0,6 (Gruppe 1), 37,0 ±1 (Gruppe 2), 37,1 ±0,6 (Gruppe 3) und 36,7 ±4,5 °C (Gruppe 4) auf nahezu gleichem Niveau, aber leicht unterhalb des Normbereichs. Im Laufe der Narkose sanken die Temperaturen in allen Gruppen weiter, rechnerisch jedoch nicht erfassbar, auf 36,7 ±0,8 (Gruppe 1), 36,6 ±1,5 (Gruppe 2), 35,8 ±0,5 (Gruppe 3) und 35,6 ±0,8 °C (Gruppe 4) ab. Deutliche Gruppenunterschiede konnten nur zur 35. Minute zwischen den Gruppen 1 und 3 und der Gruppe 4 ermittelt werden (p< 0,05), die die niedrigsten mittleren Körpertemperaturen aufwies. Herzfrequenz In allen vier Gruppen lagen die Herzfrequenzen in der 1. Minute der Überwachungsperiode mit 112 ±22 (Gruppe 1), 96 ±37 (Gruppe 2), 111 ±28 (Gruppe 3) sowie 101 ±26 Schlägen/Minute (Gruppe 4) im Referenzbereich. Die Herzfrequenzen waren in den Gruppen 1 und 3 (orthopädische Gruppen) innerhalb der ersten 10 Minuten geringfügig höher als in den Gruppen 2 und 4 (weichteilchirurgische Gruppen), dieses ließ sich jedoch statistisch nicht absichern. Innerhalb der ersten 30 Minuten sanken die Frequenzen in den Gruppen 1 und 3 auf im Mittel 95 ±13 (Gruppe 1) bzw. 94 ±27 Schläge/Minute (Gruppe 3) ab (p< 0,05). Ab der 15. Minute war dieser Abfall in beiden Gruppen bereits statistisch nachweisbar. Danach zeigte die Herzfrequenz in allen Gruppen nur noch leichte Schwankungen. Deutliche Gruppenunterschiede konnten im Verlauf der Narkose nicht ermittelt werden (Abb. 1 und Tab. 112 im Anhang). 71 Ergebnisse Studie 1 Abbildung 1: Verlauf der Herzfrequenz () pro Minute (HF/min) über die 80minütige Narkosedauer in den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] 120 HF / min 110 Gruppe 1 Gruppe 2 100 Gruppe 3 Gruppe 4 90 80 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Zeit (min) Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD) Patienten der Gruppen 3 und 4 (Injektionsnarkose) wiesen zwischen der 20. und 70. Minute höhere Blutdruckwerte auf als die der Gruppen 1 und 2 (Inhalationsnarkose) (p<0,05). Dabei blieb der MAD der Gruppe 1 über die gesamte Narkosedauer stabil und lag im Mittel bei 80 mm Hg. Die Blutdruckwerte der Gruppe 2 stiegen zunächst innerhalb der ersten 5-15 Minuten von 79 ±18 auf 87 ±18 an (p<0,05), um sich dann ebenfalls ab der 30. Minute im Mittel auf Werten von 80 mm Hg einzupendeln. In Gruppe 3 erfolgte ein Anstieg von 75 ±16 auf 90 ±15 mm Hg in den ersten 30 Minuten (p<0,05). Im weiteren Verlauf pendelten sich die Werte der Gruppe 3 auf diesem höheren Niveau ein. Der stärkste Anstieg des MAD wurde in Gruppe 4 erreicht. Hier stiegen die Werte von 83 ±12 mm Hg kontinuierlich auf 99 ±18 an (p<0,05). Im weiteren Verlauf stagnierten die Werte auf diesem hohen Niveau. Dabei zeigten sie sich gegenüber den Blutdruckwerten der Gruppen 1 und 2 deutlich erhöht (p<0,05) ( Abb. 2, Tab. 23 und Tab. 113 im Anhang). 72 Ergebnisse Studie 1 Abbildung 2: Verlauf des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAD) in mm Hg () über die 80minütige Narkosedauer in den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] 100 95 MAD (mm Hg) 90 85 Gruppe 1 Gruppe 2 80 Gruppe 3 Gruppe 4 75 70 65 60 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Zeit (min) x x x x x x x x x x x 80 min x 75 min x 70 min 50 min x 65 min 45 min x 60 min 40 min x 55 min 35 min Signifikanzen zwischen den Gruppen 1:2 1:3 x x x 1:4 2:3 x 2:4 x 3:4 x x 1/2: 3/4 30 min 25 min 20 min 15 min 10 min 5 min 1 min Zeit Tabelle 23: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAD) in mm Hg über die 80minütige Narkosedauer zwischen den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) sowie zwischen den Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 und den Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] 73 5.1.1.2 Ergebnisse Studie 1 Quantitative EEG-Variablen Spektrale Eckfrequenz 90 (SEF 90) Allein Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie) zeigte in den ersten 15 Minuten mit einer SEF 90 von 15 ±7 einen höheren Ausgangswert als die übrigen Gruppen, die bereits überwiegend in dem angestrebten Bereich von 8-12 Hz lagen. Rechnerisch unterschied sich Gruppe 1 jedoch nur von den Gruppen 2 und 4 (p<0,05). Infolge fiel die SEF 90 auch in Gruppe 1 kontinuierlich auf das gewünschte Niveau von 9 ±4 Hz ab, wobei der Abfall schon ab der 40. Minute auffällig war (p<0,05). Im weiteren Verlauf der Narkose bewegten sich die Eckfrequenzen aller Gruppen in dem für das Toleranzstadium gewünschten Bereich und unterschieden sich nicht mehr. Zwischen den Gruppen 2 – 4 bestanden über den gesamten Untersuchungszeitraum keine Unterschiede ( Abb.3, Tab. 24 und Tab. 114 im Anhang). Abbildung 3: Verlauf der spektralen Eckfrequenz 90 (SEF 90) in Hz () über die 80minütige Narkosedauer in den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 16 SEF 90 (Hz) 15 14 13 12 11 10 9 8 7 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Zeit (min) 74 Ergebnisse Studie 1 Signifikanzen zwischen den Gruppen x x 1:2 1:3 x x 1:4 2:3 2:4 3:4 1/2 : 2/3 x Spektrale Medianfrequenz (SMF) Die Werte der SMF lagen in Gruppe 1 ebenfalls in den ersten 20 Minuten mit 7 ±7 Hz etwas höher als in den übrigen Gruppen. Der Unterschied ließ sich aber rechnerisch nicht bestätigen. In den Gruppen 2-4 bewegte sich die SMF über die gesamte Narkosedauer zwischen 4 und 5 Hz. Deutliche Gruppenunterschiede konnten dabei nicht ermittelt werden (Abb. 4 und Tab. 115 im Anhang). 80 min 75 min 70 min 65 min 60 min 55 min 50 min 45 min 40 min 35 min 30 min 25 min 20 min 15 min 10 min 5 min 1 min Zeit Tabelle 24: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der spektralen Eckfrequenz 90 (SEF 90) über die 80minütige Narkosedauer zwischen den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) sowie zwischen den Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 und den Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] 75 Ergebnisse Studie 1 Abbildung 4: Verlauf der spektralen Medianfrequenz (SMF) in Hz () über die 80minütige Narkosedauer in den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 8 SMF (Hz) 7 6 5 4 3 2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Zeit (min) Prozentuale Anteile des β -Bandes Der β-Anteil lag in Gruppe 1 mit 27 ± 33 % zumindest in den ersten 15 Minuten höher als in den anderen Gruppen, wobei der Unterschied nur zur Gruppe 4 rechnerisch belegbar war (p<0,05). Infolge sank der β-Anteil in Gruppe 1 bis zur 50. Minute kontinuierlich auf 11 ±10 % ab (p<0,05). Gruppe 2 wies in den ersten 5 Minuten β-Aktivitäten von 12 ±13 % auf. Nach einem 10-minütigen Anstieg auf 18 ±18% (p<0,05), fielen die Werte wieder auf Ausgangsniveau ab. In den Gruppen 3 und Gruppe 4 waren nur leichte Schwankungen der Werte erkennbar. Hier bewegten sich die Anteile der β-Banden überwiegend zwischen 8 und 12 % (Abb.5, Tab. 25 und Tab. 116 im Anhang). 76 Ergebnisse Studie 1 Abbildung 5: Verlauf der prozentualen Anteile des β-Bandes [Beta (%)] () über die 80minütige Narkosedauer in den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] 30 25 Beta (%) 20 Gruppe 1 Gruppe 2 15 Gruppe 3 Gruppe 4 10 5 0 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Zeit (min) Signifikanzen zwischen den Gruppen 1:2 1:3 1:4 x x x x 2:3 2:4 3:4 1/2 : 3/4 80 min 75 min 70 min 65 min 60 min 55 min 50 min 45 min 40 min 35 min 30 min 25 min 20 min 15 min 10 min 5 min 1 min Zeit Tabelle 25: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des prozentualen Anteils des β-Bandes (%) über die 80minütige Narkosedauer zwischen den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) sowie zwischen den Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 und den Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] 77 Ergebnisse Studie 1 Prozentuale Anteile des α–Bandes Gruppe 1 begann mit einem Ausgangswert des prozentualen Anteils des α–Bandes von 6 ±5 % und lag somit deutlich unter den Anfangswerten von 13 ±6 bzw. 16 ±7 % der Gruppen 3 und 4 (p<0,05). Im Zeitverlauf stiegen die Werte in Gruppe 1 kontinuierlich bis zur 50. Minute auf 12 ±4 % an. Dieser Anstieg war schon ab der 35. Minute statistisch nachweisbar (p<0,05). Gruppe 2 startete mit α-Anteilen von 8 ±7 % und stieg bis zur 60. Minute kontinuierlich auf 13 ±5% (p<0,05) an. Die Gruppen 3 und 4 zeigten dagegen während der 80minütigen Narkosedauer einen leichten Abfall ihrer Werte auf 11 ±4 % (Gruppe 3) bzw. 12 ±4 % (Gruppe 4), der rechnerisch in beiden Gruppen jedoch ohne Relevanz blieb (Abb. 6, Tab. 26 und Tab. 117 im Anhang). Die Werte der Gruppen 1 und 2 lagen zu diversen Messzeitpunkten während der 80-minütigen Überwachungsphase deutlich niedriger als die der Gruppe 4 (p<0,05). Abbildung 6: Verlauf der prozentualen Anteile des α-Bandes [Alpha (%)] () über die 80minütige Narkosedauer in den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] 18 16 Alpha (%) 14 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 12 10 8 6 4 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Zeit (min) 78 Ergebnisse Studie 1 x x Prozentuale Anteile des θ–Bandes Die Anteile des θ-Bandes stiegen innerhalb der ersten 20 - 60 Minuten in den Gruppen 1, 2 (Inhalationsnarkose) und 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) von 12 ± 9, 8 ± 4 bzw. 16 ± 10 % auf im Mittel 20 ± 7, 20 ± 6 bzw. 20 ± 8 % an (p<0,05). Im Gegensatz dazu bewegte sich die prozentuale θ-Aktivität der Gruppe 4 (Injektionsnarkose/Weichteile) innerhalb der 80minütigen Narkosephase konstant auf einem hohen Niveau von über 22(±5) und wies dabei zu diversen Zeitpunkten deutlich höhere Anteile an θ-Frequenzen auf als die beiden Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 (p<0,05) (Abb. 7, Tab. 27 und Tab. 118 im Anhang). 80 min 75 min 70 min 65 min 60 min 55 min x x x 50 min 35 min 45 min x 40 min Signifikanzen zwischen den Gruppen 1:2 1:3 x 1:4 x x x x x 2:3 x 2:4 x x x x x 3:4 x x 1/2 : x x x x 3/4 30 min 25 min 20 min 15 min 10 min 5 min 1 min Zeit Tabelle 26: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des prozentualen Anteils des α-Bandes (%) über die 80minütige Narkosedauer zwischen den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) sowie zwischen den Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 und den Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] 79 Ergebnisse Studie 1 Abbildung 7: Verlauf der prozentualen Anteile des θ-Bandes [Theta (%)] () über die 80minütige Narkosedauer in den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] 30 25 Theta (%) 20 Gruppe 1 Gruppe 2 15 Gruppe 3 Gruppe 4 10 5 0 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Zeit (min) x x x x 80 min x 75 min x 70 min 50 min x 65 min 45 min x 60 min 40 min x 55 min 35 min Signifikanzen zwischen den Gruppen 1:2 1:3 1:4 x x x x x x 2:3 x 2:4 x x x x 3:4 1/2 : x x x x x x 3/4 30 min 25 min 20 min 15 min 10 min 5 min 1 min Zeit Tabelle 27: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des prozentualen Anteils des θ-Bandes (%) über die 80minütige Narkosedauer zwischen den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) sowie zwischen den Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 und den Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] x 80 Ergebnisse Studie 1 Prozentuale Anteile des δ-Bandes Weder im zeitlichen Verlauf noch zwischen den Gruppen waren unterschiedliche prozentuale δ- Anteile zu detektieren. Auch die beiden Narkoseregime unterschieden sich nicht. Die prozentualen Anteile der δ-Aktivität lagen im Mittel bei 51 % (Abb. 8 und Tab. 119 im Anhang) Abbildung 8: Verlauf der prozentualen Anteile des δ-Bandes [Delta (%)] () über die 80minütige Narkosedauer in den 4 Gruppen (je n = 13) der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) [Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Gruppe 2 (Inhalationsnarkose/ Weichteile), Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie) und Gruppe 4 (Injektionsnarkose/ Weichteile)] 60 Delta (%) 55 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 50 45 40 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Zeit (min) Delta-Ratio Die δ-Ratio wies keine Unterschiede zwischen den vier Gruppen einerseits und zwischen den Inhalations- und Injektionsnarkosegruppen andererseits auf. Im Zeitverlauf schwankte die δRatio zwischen 0,57 ± 0,55 und 0,94 ± 0,46 (Tab. 120 im Anhang). 81 5.1.1.3 Ergebnisse Studie 1 Reflexe Der Kornealreflex war bei allen 52 Hunden jederzeit auslösbar, die Bulbi oculi waren nach ventral rotiert und der Kiefertonus war vollständig herabgesetzt. Ein Patient der Inhalationsnarkosegruppen (Nr. 22, Weichteile) zeigte bei der Hautnaht einen positiven Lidreflex, der Kiefertonus hatte zugenommen, es waren aber keine Spontanbewegungen zu beobachten. Die Herzfrequenz stieg bei diesem Patienten von 100 Schlägen/min auf 115 Schläge/min (15%) leicht an, der Blutdruck erhöhte sich geringfügig von 90 mm Hg auf 100 mm Hg (11%). Das EEG blieb zu diesem Zeitpunkt weiterhin gering erniedrigt mit einer SEF 90 von 7 – 8 Hz. Bei einem Patienten der Propofolnarkosegruppen (Nr. 48, Weichteile) war der Lidreflex in den ersten 20 Minuten positiv, ohne dass die anderen Reflexe auf einen Wachzustand hinwiesen. Die Herzfrequenz lag die erste halbe Stunde bei 130 Schlägen/min, um dann auf 112 Schläge/min (um 16 %) zu sinken. Der mittlere arterielle Blutdruck bewegte sich um 80 mm Hg und die SEF 90 rangierte in einem Bereich von 10 – 15 Hz. Bei den anderen 50 Hunden war der Lidreflex zu keinem Zeitpunkt auslösbar. 5.1.1.4 Tiefenschmerz Der Tiefenschmerz wurde vor dem Hautschnitt und am Ende der Operation nach dem letzten Hautheft, vor der Narkoseausleitung, bei allen Hunden überprüft. Als Alles-oder-NichtsAntwort galt eine Erhöhung der hämodynamischen Parameter um mindestens 10 % und eine wahrnehmbare Veränderung der SEF 90. Die Anzahl der Hunde, die verschiedene Reaktionen - Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdruckes mit oder ohne Herzfrequenzerhöhung, bzw. Desynchronisation im EEG aufwiesen, unterschied sich in den Inhalationsnarkosegruppen nicht nachweisbar von den Injektionsnarkosegruppen (Tab. 28). Tabelle 28: EEG-Veränderungen und hämodynamische Reaktionen der Hunde auf den zu Beginn und am Operationsende ausgeübten Tiefenschmerz in Studie 1 (intraoperatives EEGMonitoring) Reaktionen auf den Tiefenschmerz Erhöhung MAD Erhöhung MAD und Herzfrequenz Erhöhung MAD und Desynchronisation Keine Reaktion Gesamtzahl Inhalationsnarkosen mit Isofluran (Gruppen 1 und 2) (n) 3 2 0 21 26 Injektionsnarkosen mit Propofol (Gruppen 3 und 4) (n) 5 2 2 17 26 82 5.1.1.4 Ergebnisse Studie 1 Individuelle Narkoseverläufe In den 5minütigen Aufzeichnungen wurden kurzzeitige Veränderungen der verarbeiteten EEG-Variablen, die mit oder ohne begleitende hämodynamische Reaktionen auftraten, nicht erfasst. Zudem zeigten die EEG-Daten eine starke individuelle Streuung der Einzelwerte. Deshalb sollen hier die 52 Narkoseverläufe einzeln besprochen werden. Besonderes Augenmerk wurde in diesem Zusammenhang auf die gleichsinnige Veränderung der quantitativen EEG-Kenngrößen und der hämodynamischen Parameter gelegt. Auffällig waren dabei deutliche Unterschiede zwischen den Inhalations- und den Injektionsanästhesiegruppen in Bezug auf das Verhalten der EEG-Kenngrößen und der hämodynamischen Parameter. So zeigten die Patienten der Isoflurangruppen eher solitäre EEG-Veränderungen, während Hunde der Propofolgruppen häufiger alleinige hämodynamische Reaktionen aufwiesen (p<0,05). In 2 Fällen traten Burst-Suppressionen auf, die fälschlicherweise vom Gerät als Erhöhung der SEF 90 angezeigt wurden (Abb. 9-14 und Tab. 29). Tabelle 29: Einteilung der individuellen Narkoseverläufe aller 52 Patienten der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) anhand des Verhaltens der Hämodynamik (Herzfrequenz und MAD) und der EEG-Kenngrößen (SEF 90, SMF). Individuelle Narkoseverläufe EEG und Hämodynamik weisen auf gleiches Narkosestadium hin. Davon: - optimale Narkosetiefe - zu flaches Narkosestadium insgesamt Nur EEG-Veränderungen im Sinne - eines zu flachen Narkosestadiums - eines zu tiefen Narkosestadiums - eines Unterschiedes beider Hemisphären - einer paradoxen Aufwachreaktion insgesamt nur hämodynamische Veränderungen Burst-Suppressionen bei gleichzeitig erhöhter SEF 90 Gesamtzahl Inhalationsnarkosen mit Isofluran (Gruppen 1 und 2) (n) Injektionsnarkosen mit Propofol (Gruppen 3 und 4) (n) 8 8 8 2 10 6 3 4 2 1 3 1 14 (p=0,021) 3 (p=0,047) 1 0 6 (p=0,021) 9 (p=0,047) 1 26 26 83 Ergebnisse Studie 1 pEEG, Hämodynamik und Reflexe weisen auf adäquates Narkosestadium hin Bei jeweils 8 Patienten aus den Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 und den Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 zeigten sowohl die Reflexe als auch die hämodynamischen Parameter sowie die pEEG-Kenngrößen ein adäquates Narkosestadium an ( Abb. 9). Abbildung 9: Ausdruck des pEEG von Hund Nr. 38 aus Gruppe 3 (Injektionsnarkose/Orthopädie), DSH, Implantatentfernung; EEG-Parameter sprechen für adäquates Narkosestadium. Im oberen Teil der Abbildung ist das Roh-EEG der rechten und der linken Hemisphäre abgebildet. Darunter werden die spektrale Eckfrequenz 90 (SEF 90) und die Medianfrequenz (SEF 50 oder SMF) als Zahlenwerte angegeben, die alle 2 Sekunden für jede der Hemisphären aktualisiert werden. Die Buchstaben (a / b) außen rechts und links zeigen den Verlauf der SEF 90 und der SMF. In der Mitte ist die Zeitachse in Minuten ( ↑ ) von unten nach oben dargestellt. Rechts und links der Zeitachse sind die relativen Leistungen der vier Frequenzbänder (β, α, θ und δ) der beiden Hemisphären in Prozent im Zeitverlauf abgebildet. a b ↑ b a 84 Ergebnisse Studie 1 Nur EEG-Veränderungen im Sinne eines zu flachen Narkosestadiums Bei insgesamt 6 Patienten der Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 sowie 2 Patienten der Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 zeigten die pEEG-Daten ein zu flaches Narkosestadium an, während die Hämodynamik sowie die Reflexüberprüfung für ein adäquates Stadium sprachen. Besonders zu Beginn der Narkosen war die SEF mit 20-25 Hz deutlich erhöht. Analog dazu lag auch die SMF mit 11-13 Hz zu hoch und die Verteilung innerhalb der Frequenzbanden wies eine β–Dominanz auf. Trotz Erhöhung der zugeführten Isoflurankonzentration blieben die EEG-Parameter bei 2 Hunden (Nr. 12,13) während der gesamten Narkosedauer mit Werten für die SEF 90 von 16- 25 Hz erhöht ( Abb. 10). Abbildung 10: Ausdruck des pEEG von Hund Nr. 12 in Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie); Berner Sennenhund, Fragmentierter Processus coronoideus; EEG-Parameter in beiden Hemisphären erhöht, sprechen für zu flaches Narkosestadium. Im oberen Teil der Abbildung ist das Roh-EEG der rechten und der linken Hemisphäre abgebildet. Darunter werden die spektrale Eckfrequenz 90 (SEF 90) und die Medianfrequenz (SEF 50 oder SMF) als Zahlenwerte angegeben, die alle 2 Sekunden für jede der Hemisphären aktualisiert werden. Die Buchstaben (a / b) außen rechts und links zeigen den Verlauf der SEF 90 und der SMF. In der Mitte ist die Zeitachse in Minuten ( ↑ ) von unten nach oben dargestellt. Rechts und links der Zeitachse sind die relativen Leistungen der vier Frequenzbänder (β, α, θ und δ) der beiden Hemisphären in Prozent im Zeitverlauf abgebildet. a b ↑ b a 85 Ergebnisse Studie 1 Nur EEG-Veränderungen im Sinne eines zu tiefen Narkosestadiums Bei drei Patienten der Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 und einem Patient aus der Injektionsnarkosegruppe 4 lagen die hämodynamischen Parameter im gewünschten Bereich und die Reflexe sprachen ebenfalls für ein ausreichendes Narkosestadium. Bei diesen Hunden waren jedoch alle pEEG-Parameter deutlich erniedrigt und detektierten ein zu tiefes Narkosestadium. So lag die SEF 90 in einen Bereich von 4-7 Hz, die SMF schwankte um 2-3 Hz und der Anteil des δ–Bandes lag bei über 80%. Darüber hinaus wurden viele Nulllinien (nur in den Inhalationsanästhesiegruppen) angezeigt. Auch durch eine Absenkung der Isoflurankonzentration bzw. der Propofoldosis konnten die EEG-Parameter bei diesen Patienten jedoch nicht angehoben werden ( Abb.11) Abbildung 11: Ausdruck des pEEG von Hund Nr. 49 in Gruppe 4 (Injektionsnarkose/Weichteile); Cocker Spaniel, Mammatumor; EEG-Parameter in beiden Hemisphären erniedrigt, sprechen für zu tiefes Narkosestadium, während MAD mit 100-107 mm Hg und Herzfrequenz mit 100-143 Schlägen/min eher im oberen Bereich liegen. Im oberen Teil der Abbildung ist das Roh-EEG der rechten und der linken Hemisphäre abgebildet. Darunter werden die spektrale Eckfrequenz 90 (SEF 90) und die Medianfrequenz (SEF 50 oder SMF) als Zahlenwerte angegeben, die alle 2 Sekunden für jede der Hemisphären aktualisiert werden. Die Buchstaben (a / b) außen rechts und links zeigen den Verlauf der SEF 90 und der SMF über die Zeit an. In der Mitte ist die Zeitachse in Minuten ( ↑ ) von unten nach oben dargestellt.. Rechts und links der Zeitachse sind die relativen Leistungen der vier Frequenzbänder (β, α, θ und δ) der beiden Hemisphären in Prozent im Zeitverlauf abgebildet. ab ↑ ba 86 Ergebnisse Studie 1 Unterschiede in den pEEG-Werten beider Hemisphären Eine unterschiedliche Aktivität beider Hemisphären wurde bei 4 Patienten der Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 und bei 3 Hunden der Injektionsnarkosekollektive 3 und 4 beobachtet. Während bei allen Patienten eine Hemisphäre erhöhte EEG-Variable aufwies, zeigten die kontralaterale Hemisphäre sowie Reflexprüfung und Hämodynamik ein adäquates Anästhesiestadium an. So befand sich z.B. Hund Nr. 8 (Inhalationsnarkose) in rechter Seitenlage, während er einer Implantatentfernung am linken Femur unterzogen wurde. Dieser Patient zeigte eine dauerhafte einseitige Erhöhung der Aktivität der linken Hemisphäre mit SEF 90-Werten von 20-26 Hz und einem Anteil der β–Aktivität von nahezu 75%, die auch durch eine Isofluranerhöhung nicht behoben werden konnte. Hund Nr. 11 (Inhalationsnarkose) befand sich während einer rechtsseitigen Kniegelenksoperation in Rückenlage. Bei diesem Patient zeigte die rechte Hemisphäre deutlich erhöhte EEG-Variable (SEF 90 =18-27 Hz), erst nach Erhöhung der endexspiratorischen Isoflurankonzentration von 1,0 Vol.-% auf 1,5 Vol.-% konnte die SEF der rechten Hemisphäre in den gewünschten Bereich gesenkt werden und die β-Anteile sanken zugunsten der θ– und δ-Aktivitäten von 75% auf 25% ab. Hund Nr. 31 (Injektionsnarkose) wurde in linker Seitenlage an einer Arthroskopie des linken Ellbogengelenkes operiert. Die erhöhten SEF 90-Werte (20-24 Hz) der rechten Hemisphäre konnten erst durch Anhebung der Propofoldosis von 15 auf 30 mg/kg/h gesenkt werden (Abb. 12). Nur hämodynamische Veränderungen im Sinne einer Weckreaktion Einen isolierten Anstieg der hämodynamischen Parameter ohne begleitende EEGVeränderungen konnte bei 3 Patienten der Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 und bei immerhin 9 Tieren aus dem Injektionsnarkosekollektiv 3 und 4 gesehen werden. Hund Nr. 14 (Inhalationsnarkose), der einer Splenektomie unterzogen wurde, zeigte zu Beginn und am Ende der Operation deutlich erhöhte hämodynamische Parameter. So lag der MAD mit Werten von 102-118 deutlich oberhalb des Referenzbereiches und auch die Herzfrequenz war mit 160/min erhöht. Im Gegensatz dazu sprachen eine SEF 90 von 8-10 Hz sowie die Reflexe für ein adäquates Anästhesiestadium. Patient Nr. 15 (Inhalationsnarkose) reagierte beim Zug am Mesovar mit einer isolierten Erhöhung des MAD um 27% von 91 auf 116 mm Hg. Herzfrequenz, Reflexe und EEG-Variable blieben dagegen ohne Reaktion. Bei Patient 44 (Injektionsnarkose) führte ebenfalls der Zug am Mesovar zu einer drastischen Erhöhung des MAD von 82 auf 124 mm Hg (51%) später dann von 97 auf 114 mm Hg (24%). Die Herzfrequenz lag während dieser Zeit mit 60-70/min eher im unteren Bereich. Auch Reflexe und EEG-Parameter zeigten ein ausreichendes Narkosestadium an (Abb. 13). 87 Ergebnisse Studie 1 Abbildung 12: Ausdruck des pEEG von Hund Nr. 8 in Gruppe 1 (Inhalationsnarkose/Orthopädie), Boxer, Implantatentfernung Femur links, rechte Seitenlage; EEG-Parameter der linken Hemisphäre erhöht, die der rechten Hemisphäre in dem für das Toleranzstadium angestrebten Bereich. Im oberen Teil der Abbildung ist das Roh-EEG der rechten und der linken Hemisphäre abgebildet. Darunter werden die spektrale Eckfrequenz 90 (SEF 90) und die Medianfrequenz (SEF 50 oder SMF) als Zahlenwerte angegeben. Die Buchstaben (a / b) außen rechts und links zeigen den Verlauf der SEF 90 und der SMF. In der Mitte ist die Zeitachse in Minuten ( ↑ ) von unten nach oben dargestellt. Rechts und links der Zeitachse sind die relativen Leistungen der vier Frequenzbänder (β, α, θ und δ) der beiden Hemisphären in Prozent im Zeitverlauf abgebildet. a b ↑ ba Burst-Suppressionen Jeweils ein Patient der Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 sowie der Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 zeigte erhöhte EEG-Variable in Verbindung mit simultanen Burst-Suppressionen. So schien die SEF 90 mit Werten zwischen 14-20 Hz während einer Laparotomie des Patienten Nr. 46 (Injektionsnarkose) deutlich erhöht. Auch die prozentuale Verteilung der Aktivität in den einzelnen Frequenzbändern sprach für ein zu flaches Anästhesiestadium. Die vom Gerät angezeigte Burst-Suppression-Ratio von bis zu 90% sowie die häufige Meldung von Nulllinien zeigte jedoch - in Übereinstimmung mit der Betrachtung 88 Ergebnisse Studie 1 des Roh-EEGs – eine stark gedämpfte Hirnaktivität an. Auch der MAD lag mit 60-80 mm Hg eher im unteren Bereich, während sich die Herzfrequenz mit 90-130/min eher im oberen Referenzbereich bewegte (Abb. 14). Abbildung 13: Ausdruck des pEEG von Hund Nr. 43 in Gruppe 4 (Injektionsnarkose/Weichteile); DSH, Splenektomie; Herzfrequenz erhöht, EEG-Parameter sprechen für adäquates Narkosestadium. Im oberen Teil der Abbildung ist das Roh-EEG der rechten und der linken Hemisphäre abgebildet. Darunter werden die spektrale Eckfrequenz 90 (SEF 90) und die Medianfrequenz (SEF 50 oder SMF) als Zahlenwerte angegeben. Die Buchstaben (a / b) außen rechts und links zeigen den Verlauf der SEF 90 und der SMF. In der Mitte ist die Zeitachse in Minuten ( ↑ ) von unten nach oben dargestellt. Rechts und links der Zeitachse sind die relativen Leistungen der vier Frequenzbänder (β, α, θ und δ) der beiden Hemisphären in Prozent im Zeitverlauf abgebildet. Auf der rechten Seite sind hier zusätzlich von links nach rechts die klinischen Parameter Körpertemperatur (T), Herzfrequenz (HF), Kohlendioxidgehalt (CO2) und Sauerstoffsättigung (O2) als aktuelle numerische Werte und im Zeitverlauf abzulesen. CO22 CO /O22 /O ab ↑ b a T HF 89 Ergebnisse Studie 1 Abb. 14: Ausdruck des pEEG von Hund Nr. 46 in Gruppe 4 (Injektionsnarkose/Weichteile); Mischling, Laparotomie; SEF 90 erhöht mit einem simultan erhöhten Anteil an BurstSuppressionen Im oberen Teil der Abbildung ist das Roh-EEG der rechten und der linken Hemisphäre abgebildet. Darunter werden die spektrale Eckfrequenz 90 (SEF 90) und die Medianfrequenz (SEF 50 oder SMF) als Zahlenwerte angegeben. Die Buchstaben (a / b) außen rechts und links zeigen den Verlauf der SEF 90 und der SMF. In der Mitte ist die Zeitachse in Minuten ( ↑ ) von unten nach oben dargestellt. Rechts und links der Zeitachse ist die Burst-Suppression-Ratio (BSR) beider Hemisphären in Prozent und im Zeitverlauf dargestellt. a b BSR ↑ BSR b a 90 Ergebnisse Studie 2 5.1.2 Postoperative Schmerzbeurteilung bei der Katze sowie Beeinflussung postoperativer Schmerzen nach Frakturversorgung durch Carprofen, Levomethadon oder Buprenorphin (Studie 2) 5.1.2.1 Vergleichbarkeit des Gesamttraumas Der geschätzte Schweregrad des Gesamttraumas lag in allen 4 Behandlungsgruppen auf einem vergleichbar hohen Niveau. Gruppenunterschiede konnten rechnerisch nicht verifiziert werden. Mit einer mittleren Maßzahl von über 7 wurde der postoperative Schmerz in allen Kollektiven als schwer eingestuft (Tab. 30). Tabelle 30: Mittlerer geschätzter Schweregrad des Gesamttraumas ( ± s) in den 4 Gruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) Carprofen n = 15 Levomethadon n = 15 Buprenorphin n = 15 Placebo n = 15 5.1.2.2 geschätzter Schweregrad des Gesamttraumas (Maximalpunktzahl = 10) 7,30 ± 1,50 7,30 ± 1,21 7,27 ± 1,36 7,33 ± 1,56 Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) Beim Vergleich der VAS-Schmerzzahlen fielen insbesondere in den Analgetikagruppen, und hier besonders im Carprofenkollektiv, am 1. Tag größere Schwankungen um den Mittelwert auf als bei der nicht therapierten Gruppe. Die präoperativ erhobenen VAS-Schmerzzahlen unterschieden sich zwischen den vier Gruppen nicht, zeigten aber für die Kollektive Levomethadon, Buprenorphin und Placebo einen deutlichen Anstieg bis zur 30. Minute nach der Extubation (p< 0,05), während die mittlere VAS-Schmerzzahl des Carprofenkollektivs im Vergleich zum präoperativ erhobenen Wert - auf unverändertem Niveau blieb. Über den gesamten 8stündigen postoperativen Überwachungszeitraum verharrte die Carprofengruppe in etwa auf diesem Niveau und unterschied sich damit durch deutlich niedrigere mittlere VASSchmerzzahlen von allen anderen Gruppen (p < 0,05), die in etwa auf dem erhöhten 30 Minuten-Niveau stagnierten. Dabei zeigte das Placebokollektiv zu fast allen Zeitpunkten am 1. Untersuchungstag auch deutlich höhere Schmerzgrade als die beiden Opioidkollektive, die sich nicht rechnerisch voneinander unterschieden. 91 Ergebnisse Studie 2 Zwischen Tag 2 und 5 der postoperativen Behandlungsphase fielen die mittleren Schmerzzahlen aller vier Gruppen kontinuierlich ab und unterschritten beim Carprofenkollektiv bereits am 2. Tag den präoperativen Ausgangswert, während dieses in der Levomethadongruppe erst am 3., in der Buprenorphingruppe erst am 4. und schließlich im Placebokollektiv sogar erst am 5. Tag der Fall war. Auch zwischen dem 2. bis 5. Untersuchungstag zeigte das Carprofenkollektiv zu vielen Messzeitpunkten deutlich niedrigere mittlere VAS-Schmerzzahlen verglichen mit den anderen Kollektiven (p < 0,05). Im Gegensatz dazu wies die Placebogruppe auch zu allen Untersuchungszeitpunkten des 2.-5. Tages die höchsten Schmerzzahlen auf (p < 0,05). Mittlere VAS-Schmerzzahlen von 60- 85 mm, gemessen an einer 100 mm Skala, spiegelten insbesonde am 1. Tag einen hohen Schmerzgrad in den Opioidgruppen und dem Placebokollektiv wider. Aber auch das Carprofenkollektiv zeigte mit VAS-Schmerzzahlen um 40 mm einen vergleichsweise hohen Schmerzgrad in dieser Phase (Abb. 15, Tab. 31 und Tab. 121 im Anhang). Abbildung 15: Mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobener Schmerzgrad ( ± Standardfehler) in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag W 90 A A A A A A A 70 B X 60 B X B X B X B X B X B A A Placebo A B B X A X 50 A X 40 W X A 30 B W W W W B W W A W X W W 10 B X W u 0 A B X W 20 W A A B X W X B W X B W Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 8h 6h 4.5 h 3.5 h 2.5 h 1.5 h 0.5 h OP prä OP Mittelwert_± _ Standardfehler VAS - Schmerzzahl (mm) 80 Carprofen X Levomethadon B Buprenorphin 92 Ergebnisse Studie 2 Tabelle 31: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobenen Schmerzgrades zwischen den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x 5. Tag n x x 5. Tag v x x 4. Tag n x x 4. Tag v x x 3. Tag n x x 3. Tag v x x x 2.Tag n 4,5 h x x x 2. Tag v 3,5 h x x x 8h 2,5 h x x x 6h 1,5 h Gruppe C – L Gruppe C – B Gruppe C – P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B – P 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo 5.1.2.3 Numerisches Schmerzbeurteilungssystem (NRS) Die anhand des numerischen Beurteilungssystems erhobenen mittleren NRS-Schmerzzahlen zeigten in etwa einen den VAS-Schmerzzahlen vergleichbaren Verlauf in den vier Gruppen innerhalb des 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraumes an. Gemessen an der in diesem numerischen System maximal erreichbaren NRS-Schmerzzahl von 21 Punkten, spiegelten die hier im Mittel erhobenen Schmerzzahlen von 7 lediglich einen milden Schmerzgrad wider. Auffällig waren darüber hinaus deutlich höhere Schwankungen um die jeweiligen Mittelwerte besonders in den Kollektiven Levomethadon, Buprenorphin und Placebo im Vergleich zu den mittels visuell analoger Schätzskala erhobenen Werten. Dadurch konnten deutlich weniger Gruppenunterschiede rechnerisch detektiert werden (Abb. 16, Tab. 32 und Tab. 122 im Anhang). 93 Ergebnisse Studie 2 Abbildung 16: Mittels eines numerischen Beurteilungssystems (NRS) erhobener Schmerzgrad ( ± Standardfehler) in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag A 7 A NRS - Schmerzzahl Mittelwert_± _ Standardfehler 6 5 B A A B X A B A W A B B X 4 A A B A Placebo B A B X X X X X Carprofen X Levomethadon B Buprenorphin B X A B X 3 B W 2 W WA W W W W W X 1 W B A X W W W u 0 A X B A X B X W A X X W WB B W 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 8h 6h 4.5 h 3.5 h 2.5 h 1.5 h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 32: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels eines numerischen Beurteilungssystems (NRS) erhobenen Schmerzgrades zwischen den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo 2,5h 3,5h 4,5h 6h 8h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x 5. Tag n 1,5h Gruppe C – L Gruppe C – B Gruppe C – P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B – P 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 94 5.1.2.4 Ergebnisse Studie 2 Mechanisch nozizeptive Schwelle Die mechanisch nozizeptive Schwelle des traumatisierten Gewebes unterschied sich vor der Operation in den einzelnen Kollektiven nicht. Im Vergleich zum Ausgangswert fiel der Schwellenwert in allen Gruppen innerhalb der ersten 30 Minuten nach der Extubation deutlich ab. Rechnerisch lies sich dieses jedoch nur für die Gruppen Levomethadon, Buprenorphin und Placebo absichern (p < 0,05). Bereits ab der 30. Minute konnte für das Carprofenkollektiv ein kontinuierlicher, langsamer Anstieg der nozizeptiven Schwelle und damit eine Abnahme der Hyperalgesie im Bereich der Operationswunde detektiert werden, bis zur völligen Toleranz eines Druckes von 10 Newton ab Tag 4 des Behandlungszeitraums (p < 0,05). Im Gegensatz dazu nahm die Hyperalgesie, gemessen an einer weiteren Reduktion der mechanisch nozizeptiven Schwelle, in allen anderen Gruppen, und besonders im nicht therapierten Kollektiv (p < 0,05), über die gesamte 8stündige postoperative Phase weiter zu. Erst ab Tag 2 ließ sich auch in diesen Kollektiven eine kontinuierliche Abnahme der Hyperalgesie des Wundbereiches bzw. ein Ansteigen der nozizeptiven Schwelle erkennen. Das Placebokollektiv unterschied sich dabei zu fast allen Zeitpunkten durch niedrigere mittlere Schwellenwerte von den Gruppen Carprofen und Levomethadon (p < 0,05). Dagegen waren die Unterschiede zum Buprenorphinkollektiv nur zu wenigen Messzeitpunkten rechnerisch zu belegen (p < 0,05). Im Gegensatz dazu zeigte die Carprofengruppe die höchste nozizeptive Schwelle und damit die geringste Hyperalgesie im Vergleich zu allen anderen Kollektiven. Besonders viele Unterschiede ließen sich gegenüber der Placebogruppe, gefolgt vom Buprenorphinkollektiv zu diversen Zeitpunkten rechnerisch belegen, während gegenüber der Levomethadongruppe nur zu wenigen Messzeitpunkten des 1. Tages deutliche Unterschiede evaluiert werden konnten. Auch hier waren teilweise extreme Schwankungen um die jeweiligen Mittelwerte auffällig (Abb. 17, Tab. 33 und Tab. 123 im Anhang). 95 Ergebnisse Studie 2 W A B X W W W W W 6 X X B B B A A X X X B W X B W X B B A A A B A B A A B A A A A A B X X X B X 6h X B 2 W W X W X B 4 W W 4.5 h W 3.5 h 8 W X W 10 Mittelwert_± _ Standardfehler Mechanisch nozizeptive Schwelle (N) Abbildung 17: Mechanisch nozizeptive Schwelle ( ± Standardfehler) in Newton (N) in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag W A B Carprofen X Levomethadon B Buprenorphin A A Placebo u 0 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 8h 2.5 h 1.5 h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 33: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) der mechanisch nozizeptiven Schwelle zwischen den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo 3,5h 4,5h 6h 8h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x 5. Tag n 2,5h x x x x 5. Tag v 1,5h Gruppe C – L Gruppe C – B Gruppe C – P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B – P 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 96 5.1.2.5 Ergebnisse Studie 2 Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße In Bezug auf den mittleren Lahmheitsgrad der frakturierten Gliedmaßen ließen sich zwischen den Gruppen vor der Operation keine deutlichen Unterschiede erheben. Der durchschnittliche Lahmheitsgrad verbesserte sich im Verlauf des 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraums in allen Gruppen kontinuierlich, jedoch ohne einen vollständigen Rückgang der Funktionseinschränkung. Das Carprofenkollektiv zeigte dabei die besten Belastungswerte und unterschied sich dadurch deutlich und zu nahezu allen Zeitpunkten insbesondere vom Placebokollektiv (p < 0,05). Unterschiede zu den Opioidgruppen ließen sich dagegen nur zu wenigen Zeitpunkten auch rechnerisch bestätigen (Abb. 18, Tab. 33 und Tab. 123 im Anhang). Abbildung 18: Lahmheitsgrad ( ± Standardfehler) in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag W A X B A X B A B X X B WA W W B A X A Placebo B A X W Carprofen X Levomethadon B Buprenorphin W B A X B A B X A 4 X A B X W W 3 W A B X W W 2 B A X W u W W Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 8h 6h 4.5 h 3.5 h OP 4.Tag n 5 A X B prä OP Lahmheitsgrad Mittelwert_± _ Standardfehler 6 97 Ergebnisse Studie 2 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n Gruppe C – L Gruppe C – B Gruppe C – P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B – P 2. Tag v prä OP 1. Tag Tabelle 34: Statistische Unterschiede (x = p ≤ 0,05) des Lahmheitsgrades zwischen den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag x x x x x x x x x x x x x x x x x x Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo 5.1.2.6 Physiologische Schmerzindikatoren Systolischer arterieller Blutdruck (SAD) Der präoperative Ausgangswert des systolischen arteriellen Blutdrucks lag in allen vier Behandlungsgruppen mit Duchschnittswerten zwischen 125 und 130 mm Hg innerhalb des Referenzbereiches. Nach einem leichten Rückgang der Werte zwischen den Stunden 1,5 bis 8, wurden am Vormittag des 2. Tages in allen Kollektiven wieder die präoperativen Ausgangniveaus erreicht. Gruppenunterschiede konnten nicht nachgewiesen werden (Tab. 129 im Anhang). Herzfrequenz Die Herzfrequenzen bewegten sich mit präoperativ gemessenen Ausgangswerten zwischen 183 und 194/min in einem leicht erhöhten Bereich. Bis zur 30. Minute der postoperativen Phase ließ sich für alle Analgetikagruppen ein deutlicher Abfall gegenüber dem jeweiligen Ausgangsniveau feststellen (p < 0,05). Nachfolgend stieg die mittlere Herzfrequenz wieder an und erreichte zwischen Tag 2 und 5 in allen Gruppen in etwa das leicht erhöhte Ausgangsniveau. Tendenziell wies das Carprofenkollektiv im Vergleich zu den anderen Gruppen die niedrigste mittlere Herzfrequenz auf, dieses ließ sich aber nur zu 2 Zeitpunkten des 1. Tages auch rechnerisch absichern (Tab. 35 und Tab. 130 im Anhang). Tabelle 35: 98 Ergebnisse Studie 2 Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) der Herzfrequenz / min in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe C – L Gruppe C – B Gruppe C – P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B – P x 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag v 2.Tag n 2. Tag v 8h 6h 4,5h 3,5h 2,5h 1,5h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo Atemfrequenz Die Atemfrequenz lag mit durchschnittlichen Ausgangswerten von bis zu 37 /min ebenfalls in einem leicht erhöhten Bereich. Analog zum Verlauf der Herzfrequenz wurden auch bei der mittleren Atemfrequenz innerhalb des 8stündigen postoperativen Überwachungszeitraums die niedrigsten Werte des 5tägigen Behandlungsintervalls registriert. Gruppenunterschiede konnten nicht herausgestellt werden (Tab. 131 im Anhang). Körperinnentemperatur In allen vier Behandlungsgruppen fiel die mittlere Körperinnentemperatur in der frühen postoperativen Phase deutlich und statistisch belegbar ab (p<0,05). 30 Minuten nach der Extubation wurden mit Durchschnittswerten von 35 °C in allen Gruppen die niedrigsten Werte erreicht. In ihrer beachtlichen Hypothermie unterschieden sich die Gruppen nicht. Innerhalb des 8stündigen postoperativen Beobachtungszeitraums erreichten alle Gruppen in etwa ihre jeweiligen Ausgangswerte. An den Tagen 2 bis 5 zeigte das Carprofenkollektiv rechnerisch zu vielen Zeitpunkten belegbar (p<0,05) die niedrigste mittlere Körperinnentemperatur (Tab. 36 und Tab. 132 im Anhang). 99 Ergebnisse Studie 2 Tabelle 36: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) der Körperinnentemperatur zwischen den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 8h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n Gruppe C - L Gruppe C - B Gruppe C - P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B - P 6h 4,5h 3,5h 2,5h 1,5h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo Futteraufnahme und Gewichtsentwicklung Da die Beurteilung der Futteraufnahme nur semiquantitativ erfolgte, wurde sie anhand der Gewichtsentwicklung zwischen dem 1. und 5. Tag quantifiziert und statistisch bewertet. Subjektiv beurteilt zeigte das Carprofenkollektiv die beste Futteraufnahme und das Placebokollektiv im Vergleich zu allen Gruppen die schlechteste. Diese Beobachtung ließ sich anhand der Entwicklung des Körpergewichtes bestätigen. Während die Carprofengruppe einen rechnerisch nachweisbaren Anstieg des Körpergewichtes zum 5. Tag hin zeigte (p≤ 0,05), wies das Placebokollektiv dagegen eine deutliche Reduktion auf (p ≤ 0,05) und unterschied sich damit nachweisbar (p ≤ 0,05) von der Carprofengruppe (Tab.37). Tabelle 37: Entwicklung des Körpergewichtes ( ± s) in kg KM vom 1. auf den 5. Behandlungstag in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) Körpergewicht (kg KM) 1. Tag prä OP Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo Signifikanz Gruppe C : P • 3,84 ± 0,76 3,61 ± 1,35 3,67 ± 0,87 4,50 ± 1,51 p < 0,05 p < 0,05 zum Ausgangswert 5. Tag nachmittags 3,95 ± 0,73 * 3,65 ± 1,19 3,67 ± 0,81 4,33 ± 1,40* Differenz zwischen Tag 1 und 5 +0,12 ± 0,14 +0,04 ± 0,24 0,00 ± 0,18 -0,18 ± 0,18 100 5.1.2.7 Ergebnisse Studie 2 Neuroendokrine Stressantwort Plasma-Glukosekonzentration Die Ausgangswerte des Blutzuckerspiegels waren in allen Gruppen mit über 130 mg/dl leicht erhöht, und Gruppenunterschiede lagen nicht vor. Vom präoperativen Niveau aus erfolgte dann in den Gruppen Placebo, Buprenorphin und Levomethadon bis zur Stunde 6 der frühen postoperativen Phase ein deutlicher Anstieg der Glukosekonzentration (p < 0,05). Einzig im Carprofenkollektiv blieb der Anstieg unterhalb der statistischen Nachweisgrenze. An den Tagen 2 bis 5 erfolgte dann in allen Kollektiven eine kontinuierliche Reduktion der Plasmaspiegel, so dass die mittleren Ausgangswerte im Carprofenkollektiv bereits am 2. Tag, in den Opioidgruppen am 3. und im Placebokollektiv am 4. Tag unterschritten wurden. Das Carprofenkollektiv zeichnete sich insbesondere im Vergleich zur Placebogruppe, aber auch, wenn auch weniger deutlich, zu den Opioidgruppen durch konstant niedrigere mittlere Blutzuckerwerte au. Dies ließ sich auch zu einigen Messzeitpunkten rechnerisch bestätigen (p<0,05). Im Gegensatz dazu wies die Placebogruppe konstant die höchsten Blutzuckerspiegel auf und unterschied sich damit auch rechnerisch zu vielen Messzeitpunkten von den übrigen Gruppen (Abb. 19, Tab. 38 und Tab. 125 im Anhang). Abbildung 19: Plasma- Glukosekonzentration ( ± Standardfehler) in mg/dl in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 240 A W Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo X X 160 B A X X A B WA X B W X W 120 W A A B X W u 100 A B X W X B W WB A X W B X Zeitpunkt v=vormittags n=nachmittags 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h OP 3.Tag n 140 W A 5.Tag n 180 A B 5.Tag v B 200 prä OP Mittelwert± Standardfehler Glukosekonzentration (mg/dl) 220 101 Ergebnisse Studie 2 Tabelle 38: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) der Plasma-Glukosekonzentration zwischen den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x 5. Tag n 2. Tag v Gruppe C - L Gruppe C - B Gruppe C - P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B - P 6h Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo Plasma-Kortisolkonzentration Bei den Plasmakortisolkonzentrationen fielen extreme individuelle Schwankungen der Einzelmesswerte auf, gemessen an den teilweise sehr hohen Standardabweichungen der Mittelwerte. Aus diesem Grund entsprach der Verlauf der Kortisolkonzentrationen zwar in etwa dem der Glukosespiegel, spiegelte Gruppenunterschiede aber weniger deutlich wider. Bis zur Stunde 6 der frühen postoperativen Phase zeigten die Gruppen Buprenorphin, Levomethadon und Placebo einen Anstieg des Plasmakortisolspiegels, der sich jedoch allein für das Buprenorphinkollektiv rechnerisch belegen ließ (p<0,05). Infolge zeigten die Kurvenverläufe aller Gruppen eine leichte Reduktion. Das Carprofenkollektiv zeigte die niedrigsten mittleren Kortisolwerte, dieses ließ sich aber nur zu einigen wenigen Zeitpunkten gegenüber den Gruppen Placebo und Buprenorphin rechnerisch (p<0,05) bestätigten (Abb. 20, Tab. 39 und Tab. 126 im Anhang). 102 Ergebnisse Studie 2 Abbildung 20: Plasma-Kortisolkonzentration ( ± Standardfehler) in µg/dl in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 6 W Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo Mittelwert_± _ Standardfehler Kortisolkonzentration (µg/dl) X 5 B A 4 X X B 3 A A WB X W A B A A W 2 X W B X W u 1 A B X W X B W X XA WB XA WB B W A 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 39: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) der Plasma-Kortisolkonzentration zwischen den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo 3. Tag n 4. Tag v x x x x x 5. Tag n 3. Tag v x 5. Tag v 2.Tag n x 4. Tag n 2. Tag v Gruppe C - L Gruppe C - B Gruppe C - P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B - P 6h Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 103 5.1.2.8 Ergebnisse Studie 2 Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes In der frühen postoperativen Phase war der Verlauf der Hauttemperatur im Wundbereich in etwa analog zur Entwicklung der Körperinnentemperatur. Auch hier wurden mit durchschnittlich 30,7 °C 30 Minuten nach der Extubation in allen Gruppen die niedrigsten Werte erreicht (p<0,05). Entsprechend der Normalisierung der Körperinnentemperatur stieg auch die Hauttemperatur bis zur 8. Stunde der postoperativen Phase wieder auf das Ausgangsniveau an. An den Tagen 2-5 fiel das Carprofenkollektiv mit einer im Vergleich zu den anderen Gruppen deutlich verminderten Hauttemperatur des Wundbereiches auf (p<0,05). Am Nachmittag des 5. Tages unterschritt dabei die durchschnittliche Hauttemperatur der Carprofengruppe deutlich den präoperativen Ausgangswert, während die Kollektive Placebo und Buprenorphin einen im Vergleich zum Ausgangswert erhöhten Durchschnittswert (p<0,05) aufwiesen (Abb.21, Tab. 40 und Tab. 133 im Anhang). Abbildung 21: Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes ( ± Standardfehler) in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 36 34 B X A B A WX 33 XB W A W BA WX W B X B XA A X B B XA A XB A B X A B X A W W W W W W W BA X W B A X W X BA 32 W 31 W X A B W Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo X X B A u 30 Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 8h 6h 4.5 h 3.5 h 2.5 h 1.5 h 0.5 h OP prä OP Hauttemperatur (°C) Mittelwert_± _ Standardfehler 35 104 Ergebnisse Studie 2 Tabelle 40: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) der Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes zwischen den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 6h 4,5h 3,5h 8h Gruppe C – L Gruppe C – B Gruppe C – P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B – P 2,5h 1,5h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo 5.1.2.9 Wundheilung und Schwellung im Operationsgebiet Deutliche Schwellungen im Bereich der Operationswunde konnten bei durchschnittlich vier Katzen des Carprofenkollektivs, bei jeweils fünf Tieren in den zwei Opioidgruppen sowie bei sechs Patienten des nicht behandelten Kollektivs beobachtet werden. Während die Schwellungen bei den Patienten der Carprofengruppe bis spätestens zum 4. Behandlungstag verschwunden waren, blieben sie bei den anderen Kollektiven im Allgemeinen über den 5. Tag hinaus bestehen. 5.1.2.10 Weißes Blutbild Vor der Operation war die Gesamtleukozytenzahl bei allen Katzenpatienten deutlich erhöht. Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Allein in der Carprofengruppe kam es zu einem rechnerisch belegbaren Abfall der Gesamtleukozytenzahl (p<0,05) zum 5. Tag hin. Gruppenunterschiede konnten dennoch auch am 5. Tag nicht detektiert werden. Der prozentuale Anteil der segmentkernigen Granulozyten fiel vom 1. auf den 5. Tag in allen Gruppen rechnerisch belegbar ab (p<0,05), Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Die mittleren prozentualen Anteile der stabkernigen Granulozyten veränderten sich zwischen dem 1. und 5. Tag nicht und Gruppenunterschiede lagen ebenfalls nicht vor. Im Gegensatz dazu konnte in allen Gruppen zum 5. Tag hin ein deutlicher Anstieg des prozentualen Anteils der Lymphozytenzahl registriert werden (p<0,05). Dieser Anstieg gipfelte allein in der Buprenorphingruppe in einer absoluten und relativen Lymphozytose, so dass sich dieses Kollektiv am 5. Behandlungstag deutlich von den anderen Gruppen unterschied (p<0,05). Die Werte der anderen Gruppen lagen jeweils innerhalb des klinikeigenen Referenzbereiches (Tab. 41) 105 Ergebnisse Studie 2 Tabelle 41: Übersicht über den Verlauf der Gesamtleukozytenzahl sowie über die prozentualen Anteile der stabkernigen und segmentkernigen neutrophilen Granulozyten sowie der Lymphozyten an der Gesamtleukozytenzahl in den 4 Gruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag (angegeben sind ± s) ( ± s) Gesamtleukozytenzahl / µl 1.Tag Carprofen 16,501 n = 15 ± 7,158 Levomethadon 12,715 n = 15 ± 2,771 Buprenorphin 12,847 n = 15 ± 5,328 Placebo 15,056 n = 15 ± 4,758 * p < 0,05 zum Ausgangswert 5. Tag 11,185* ± 3,855 13,247 ± 3,950 12,309 ± 5,509 13,616 ± 4,070 stabkernige Granulozyten (%) segmentkernige Granulozyten (%) 1. Tag 0,9 ± 1,8 0,5 ± 1,1 0,5 ± 0,9 0,7 ± 1,8 1. Tag 77,9 ± 14,9 77,4 ± 10,3 69,7 ± 13,1 80,2 ± 14,2 5. Tag 0,8 ± 1,4 1,2 ± 1,9 0,9 ± 1,3 1,4 ± 1,5 (↓)* 5. Tag 63,8* ± 15,8 60,9* ± 17,1 41,3* ± 14,6 69,1* ± 20,8 Lymphozyten (%) 1. Tag 16,9 ± 13,9 17,1 ± 9,7 23,6 ± 11,2 15,2 ± 12,3 (↑)* 5. Tag 27,7* ± 13,4 30,7* ± 15,2 48,2* ± 15,6 23,5* ± 18,3 106 5.1.3 Ergebnisse Studie 3A Postoperative Schmerzbeurteilung beim Hund sowie Beeinflussung postoperativer Schmerzen nach Frakturversorgung durch Carprofen, Levomethadon oder Buprenorphin (Studie 3a) Ergebnisse der Gruppe F (Humerus- und Femurfrakturen) 5.1.3.1 Vergleichbarkeit des Gesamttraumas Der geschätzte Schweregrad des Gesamttraumas lag in allen 4 Behandlungsgruppen der Gruppe F (Frakturen) auf einem vergleichbar hohen Niveau. Gruppenunterschiede konnten rechnerisch nicht verifiziert werden. Mit einer mittleren Maßzahl von über 7 wurde der postoperative Schmerz in allen Kollektiven als schwer eingestuft (Tab. 42). Tabelle 42: Mittlerer geschätzter Schweregrad des Gesamttraumas ( ± s) in den 4 Behandlungsgruppen der Gruppe F (Frakturen) der Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) geschätzter Schweregrad des Gesamttraumas (Maximalpunktzahl = 10) Gruppe FC Carprofen n = 10 Gruppe FL Levomethadon n = 10 Gruppe FB Buprenorphin n = 10 Gruppe FP Placebo n = 10 5.1.3.2 7,31 ± 1,50 7,52 ± 1,63 7,45 ± 1,46 7,0 ± 1,65 Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) Die präoperativ erhobenen VAS-Schmerzzahlen unterschieden sich zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F nicht. In der frühen postoperativen Phase (30 min bis 3 h) zeigte das Levomethadonkollektiv (FL) die geringsten mittleren Schmerzgrade, unterschied sich damit aber nur deutlich vom Buprenorphinkollektiv (FB) (p<0,05), welches über die gesamte 6stündige postoperative Phase durch eine deutliche Zunahme des mittleren Schmerzgrades im Vergleich zum präoperativ erhobenen Niveau auffiel (p<0,05). Die Gruppe FB unterschied sich damit auch zu einigen Zeitpunkten rechnerisch von den Kollektiven Carprofen und Placebo (p<0,05). Die Gruppen FC und FP verharrten dagegen in etwa auf Ausgangsniveau. Mit maximalen VAS-Schmerzzahlen von 65 mm, gemessen an einer 100 mm Skala, wies das Buprenorphinkollektiv damit in der frühen postoperativen Phase des 1. Tages den höchsten Schmerzgrad auf. Aber auch die anderen 107 Ergebnisse Studie 3A Kollektive zeigten zwischen der 2. und 6. Stunde post extubationem mit durchschnittlichen VAS-Schmerzzahlen von 40 mm vergleichsweise hohe Schmerzgrade. An den Tagen 2 bis 5 zeigte die Buprenorphingruppe weiterhin die höchsten VAS-Schmerzzahlen und unterschied sich damit deutlich vom Carprofenkollektiv (FC) sowie von der Levomethadongruppe (FL) (p<0,05). Insbesondere zur Gruppe FL ließ sich dieses aber nur zu einigen Zeitpunkten auch rechnerisch bestätigen (p<0,05). Während in der Gruppe FC, die an den Tagen 2 bis 5 die konstant niedrigsten Schmerzgrade aufwies, die mittlere VAS-Schmerzzahl bereits ab Tag 2 das präoperativ erhobene Ausgangsniveau unterschritt, und damit am 2. Tag auch ein deutlicher Unterschied zur Gruppe FP bestand (p<0,05), konnte dies in den Gruppen FL und FP erst am 3. Tag und im Buprenorphinkollektiv sogar erst an Tag 5 registriert werden. Auffällig war, dass insbesondere am 1. Untersuchungstag die Streuungen um die jeweiligen Mittelwerte sehr hoch waren, so dass die Standardabweichungen teilweise ihre jeweiligen Mittelwerte überschritten (Abb. 22, Tab. 43 und Tab. 134 im Anhang). Abbildung 22: Mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobener Schmerzgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP, je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 70 B 60 B W Carprofen X Levomethadon B B Buprenorphin A Placebo B W B 30 A 20 W A AX W AX W X A W A X X A AX W X B W X B X A X A W W B B B B X W A X W A WX A W X 5.Tag n W A B 5.Tag v B AX W B 4.Tag n W 4.Tag v 40 (FC) (FL) (FB) (FP) B 50 A X u 10 Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h OP prä OP Mittelwert_± _ Standardfehler VAS - Schmerzzahl (mm) B 108 Ergebnisse Studie 3A Tabelle 43: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobenen Schmerzgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag x x x x x 5. Tag n x 5. Tag v x 4. Tag n x 4. Tag v x 3. Tag n x 3. Tag v 6h x 2.Tag n 5h x 2. Tag v 4h 2h 3h Gruppe FP – FC Gruppe FP - FB Gruppe FP – FL Gruppe FC – FB Gruppe FC – FL Gruppe FB – FL 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x x x x x x x Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo 5.1.3.3 Numerisches Schmerzbeurteilungssystem (NRS) Die NRS-Schmerzzahlen zeigten einen im Vergleich zu den VAS-Schmerzgraden grundsätzlich ähnlichen Verlauf. Auch hier fiel das Buprenorphinkollektiv in der gesamten frühen postoperativen Phase durch konstant höhere NRS-Schmerzzahlen im Vergleich zu den anderen Gruppen (FC, FL, FP) auf. Dies konnte auch zu diversen Zeitpunkten rechnerisch belegt werden (p<0,05). Gemessen an der maximal in diesem System zu erreichenden NRSSchmerzzahl von 10 wurden in der Gruppe Buprenorphin mit einem maximalen Durchschnittswert von 5,4 jedoch leicht niedrigere Schmerzgrade attestiert als mittels VASSystem. In Vergleich dazu zeigte die Gruppe FL in den ersten 3 h nach der Extubation deutlich niedrigere mittlere NRS-Schmerzzahlen als die anderen Gruppen (p<0,05). Im Gegensatz zum VAS-System konnten an den Tagen 2 bis 5 mit diesem deskriptiven numerischen Schmerzbeurteilungssystem jedoch keine rechnerisch gesicherten Unterschiede zwischen den Gruppen detektiert werden. Auffällig waren sehr hohe Streuungen der Einzeldaten, die im Vergleich zum VAS-System hier noch deutlich höher ausfielen (Abb. 23, Tab.44 und Tab. 135 im Anhang). 109 Ergebnisse Studie 3A Abbildung 23: Mittels eines numerischen Beurteilungssystems (NRS) erhobener Schmerzgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 6 W B B B B B B A Placebo B (FP) 4 2 1 A W B W X A W W X W B B A X A X W W A WX B B X B X A A W X 0 A W A A X X AX A X W W A X W B A X W B B A A WX WX 5.Tag n 3 5.Tag v NRS - Schmerzzahl Mittelwert_± _ Standardfehler 5 (FC) Carprofen X Levomethadon (FL) B Buprenorphin (FB) u 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 44: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des mittels eines numerischen Beurteilungssystems erhobenen Schmerzgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe FP - FC Gruppe FP - FB x Gruppe FP - FL Gruppe FC - FB x Gruppe FC - FL Gruppe FB - FL x x Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo x x x x x x x x x x x x x 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag v 2.Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 110 5.1.3.4 Ergebnisse Studie 3A Mechanisch nozizeptive Schwelle Die mechanisch nozizeptive Schwelle der vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) unterschied sich in ihren präoperativen Werten nicht. In Analogie zu den ebenfalls höheren Schmerzzahlen, zeigte die Gruppe FB über die gesamte 6stündige postoperative Untersuchungsphase eine deutlich, wenn auch nicht immer rechnerisch nachweisbare, reduzierte Schmerzschwelle und damit eine stärkere Hyperalgesie des Wundbereiches im Vergleich zu den übrigen Kollektiven (FC, FL, FP) der Gruppe F (p<0,05). Eine rechnerisch belegbare Reduktion der Schmerzschwelle in den ersten 6 h nach Extubation im Vergleich zu den jeweils präoperativ erhobenen Ausgangswerten der Gruppen konnte außer für die Gruppe FB auch für die Kollektive Levomethadon und Placebo ermittelt werden (p<0,05). Allein die Gruppe FC zeigte dem präoperativen Ausgangsniveau vergleichbare nozizeptive Schwellen in der unmittelbaren postoperativen Phase. Tendenziell wies das Carprofenkollektiv damit die geringste Hyperalgesie auf. Dieses wurde verdeutlicht durch eine fast völlige Toleranz gegenüber dem maximal auszuübenden Druck von 20 Newton ab dem 2. Behandlungstag. An den Tagen 2 bis 5 konnten deutliche und rechnerisch belegbare Unterschiede zwischen den einzelnen Kollektiven (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F nicht registriert werden (Abb. 24, Tab. 45 und Tab. 136 im Anhang). Abbildung 24: Mechanisch nozizeptive Schwelle ( ± Standardfehler) in Newton (N) in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 20 AX 18 W A X X 16 A X W W W A W B 14 WX W W W AX A X 12 B A B X A B X WX B A W B X A W B 10 u 8 X AB W WX B A X W B A W A B X W B A X A B B B Carprofen X Levomethadon B Buprenorphin B A Placebo (FC) (FL) (FB) (FP) OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h 6 prä OP Mittelwert_± _ Standardfehler Mechanisch nozizeptive Schwelle (N) 22 111 Ergebnisse Studie 3A Tabelle 45: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der mechanisch nozizeptiven Schwelle zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) der Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 5. Tag n 5. Tag v x 4. Tag n x 4. Tag v x 3. Tag n x 3. Tag v x 2.Tag n 6h x 2. Tag v 5h 3h 2h 4h Gruppe FP – FC Gruppe FP - FB Gruppe FP – FL Gruppe FC – FB Gruppe FC – FL Gruppe FB – FL 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo 5.1.3.5 Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Hinsichtlich des Belastungsgrades der frakturierten Gliedmaßen vor der Operation konnten keine Gruppenunterschiede detektiert werden. Während des 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraums sank der durchschnittliche Lahmheitsgrad kontinuierlich in allen Kollektiven (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F ab, jedoch ohne vollständigen Rückgang der Funktionseinschränkung bis zum Ende des 5. Behandlungstages. Rechnerisch ließ sich diese Reduktion der Lahmheit jedoch nur für die Kollektive FC und FP untermauern (p<0,05). Deutliche Gruppenunterschiede konnten allerdings während des 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraums nicht evaluiert werden (Abb. 25 und Tab. 137 im Anhang). 112 Ergebnisse Studie 3A Abbildung 25: Lahmheitsgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag W Lahmheitsgrad Mittelwert_± _ Standardfehler 5 Carprofen (FC) X Levomethadon (FL) B Buprenorphin (FB) A Placebo 4 X AB A X B W 3 W A X B X AB X AB W W W X AB W A X B W (FP) A X B W A X B W 2 u 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n prä OP 2.Tag v OP 1 Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 5.1.3.6 Physiologische Schmerzindikatoren Systolischer arterieller Blutdruck (SAD) Die in den Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) präoperativ erhobenen Ausgangwerte des arteriellen systolischen Blutdrucks lagen auf nahezu gleichem Niveau innerhalb des Referenzbereiches. 30 Minuten nach Extubation konnte in den Kollektiven Carprofen und Levomethadon ein deutlicher Abfall des SAD unter die jeweiligen Ausgangswerte der Gruppen gemessen werden (p<0,05). Im weiteren Verlauf des 6stündigen Untersuchungsintervalls zeigte die Gruppe FC kontinuierlich niedrigere und das Buprenorphinkollektiv deutlich höhere mittlere Blutdruckwerte im Vergleich zu den jeweils anderen Gruppen (p<0,05). Die Unterschiede konnten allerdings nicht zu allen Zeitpunkten der frühen postoperativen Phase auch rechnerisch verifiziert werden. Ab Tag 2 erreichten auch die Gruppen Carprofen und Levomethadon wieder Ausgangsniveau. Gruppenunterschiede lagen daher nicht mehr vor. Zu allen Untersuchungszeitpunkten und in allen Gruppen waren die Schwankungen um die einzelnen Mittelwerte sehr hoch (Tab. 46 und Tab. 142 im Anhang). 113 Ergebnisse Studie 3A Tabelle 46: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des systolischen arteriellen Blutdrucks (SAD) zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag x x x x 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag v x 2.Tag n x 2. Tag v x 6h x 5h 4h x 3h x 2h 1h Gruppe FP – FC Gruppe FP - FB Gruppe FP – FL Gruppe FC – FB Gruppe FC – FL Gruppe FB – FL 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo Herzfrequenz Die mittlere Herzfrequenz bewegte sich in allen Behandlungsgruppen stets innerhalb des Referenzbereiches. Während der 6stündigen postoperativen Phase kam es in allen Gruppen zu einem leichten Abfall der mittleren Frequenzen. In den Gruppen FP, FL und FB schwankte die durchschnittliche Herzfrequenz dann ab Tag 2 um dieses etwas tiefere Niveau. Im Gegensatz dazu stieg die Herzfrequenz der Gruppe FC ab Tag 2 deutlich an und blieb bis zum Untersuchungsende auf diesem höheren Niveau (p<0,05). Beide Opioidgruppen wiesen insbesondere im Vergleich zur Gruppe FC, teilweise aber auch zur Gruppe FP, niedrigere mittlere Herzfrequenzen auf, wobei nicht zu jedem Zeitpunkt der Unterschied auch rechnerisch verifizierbar war (p<0,05) (Tab.47 und Tab. 143 im Anhang). 114 Ergebnisse Studie 3A Tabelle 47: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Herzfrequenz / min zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe FP – FC Gruppe FP - FB Gruppe FP – FL Gruppe FC – FB Gruppe FC – FL Gruppe FB – FL x 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag v 2.Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x x x x x x x x Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo Atemfrequenz Die mittlere Atemfrequenz bewegte sich in allen Kollektiven (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F überwiegend im Referenzbereich. Im Mittel schwankten die Frequenzen zwischen 15-35/min, Gruppenunterschiede waren nicht auffällig (Tab. 144 im Anhang). Körperinnentemperatur Die mittlere rektal gemessene Körpertemperatur lag in allen Behandlungsgruppen der Gruppe F präoperativ im Referenzbereich. In allen Kollektiven fiel die mittlere Körperinnentemperatur in der frühen postoperativen Phase deutlich und statistisch belegbar ab (p<0,05). 30 Minuten nach der Extubation wurden mit Durchschnittswerten zwischen 35,3 und 36,3 °C in allen Gruppen die niedrigsten Werte erreicht. In ihrer beachtlichen Hypothermie unterschieden sich die Gruppen nicht. Innerhalb des 6stündigen postoperativen Beobachtungszeitraums stiegen die Werte aller Gruppen deutlich an (p<0,05), so dass alle Kollektive in etwa wieder ihre jeweiligen Ausgangswerte erreichten (Tab. 145 im Anhang). Futteraufnahme und Gewichtsentwicklung Die Beurteilung der Futteraufnahme erfolgte nur semiquantitativ. Es konnte lediglich bei jeweils zwei Patienten der Opioidgruppen FB und FL eine leicht herabgesetzte Futteraufnahme beobachtet werden. Im Gegensatz dazu zeigten alle übrigen Tiere einen ungestörten Appetit. Das mittlere Körpergewicht schwankte zwischen Beginn und Ende der Studie in allen Gruppen nur geringfügig. 115 5.1.3.7 Ergebnisse Studie 3A Neuroendokrine Stressantwort Plasma-Glukosekonzentration Der mittlere Glukosespiegel bewegte sich vor der Operation in allen Gruppen im Referenzbereich, ohne deutliche Gruppenunterschiede. Im weiten Verlauf schwankten die Mittelwerte der Kollektive zwischen 110 und 140 mg/dl, wobei nur die Gruppe FL im Vergleich zur Gruppe FB mit niedrigeren Plasmaspiegeln auffiel. Dieses ließ sich allerdings nur zu den Stunden 3 und 4 rechnerisch absichern (Abb.26, Tab. 138 im Anhang). Abbildung 26: Plasma-Glukosekonzentration ( ± Standardfehler) in mg/dl in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag W Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo X B 140 A A W W B 130 X A B W 120 X W B W W A A B X A B W A X B W B A X X X X (FC) (FL) (FB) (FP) A B W A X B A W W X B AX W B W X B B WX A A X B W X A B W X A 110 u OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h 100 prä OP Mittelwert_± _ Standardfehler Glukosekonzentration (mg/dl) 150 116 Ergebnisse Studie 3A Plasma-Kortisolkonzentration Bei allen Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F lagen die Kortisolkonzentrationen des Plasmas vor der Operation im Referenzbereich ohne sich deutlich voneinander zu unterscheiden. In Gruppe FL konnte während des 6stündigen postoperativen Untersuchungszeitraumes ein beachtlicher Anstieg über das Ausgangsniveau registriert werden (p<0,05). Damit waren Unterschiede zu den anderen Gruppen auffällig (p<0,05). Höhere mittlere Kortisolwerte der Gruppe FP konnten darüber hinaus während des 1. Tages gegenüber den Kollektiven FB und FC beobachtet werden. An den Tagen 2 bis 5 (vormittags) konnten keine Gruppenunterschiede detektiert werden. Lediglich am Nachmittag des 5. Tages unterschied sich das Carprofenkollektiv mit einem niedrigeren Kortisolspiegel von den anderen Gruppen (Abb. 27, Tab. 48 und Tab. 139 im Anhang). Abbildung 27: Plasma-Kortisolkonzentration ( ± Standardfehler) in µg/dl in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag W X 12 B X A 8 X X 4 X W A B W 0 X A A B A W B W A B W B A A B W W AX A B B W X X B W A X W B A W X B W A W B X A B X W A X B W A X AB W u Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h OP 0.5 h 2 (FC) (FL) (FB) (FP) X B 1h 6 Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo X 10 prä OP Mittelwert_± _ Standardfehler Kortisolkonzentration (µg/dl) 14 117 Ergebnisse Studie 3A Tabelle 48: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Plasma-Kortisolkonzentration zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe FP - FC Gruppe FP - FB Gruppe FP - FL Gruppe FC - FB Gruppe FC - FL Gruppe FB - FL x x x x x x x x x x x x 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n x x x x x x x x x x x x 3. Tag v 2.Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo 5.1.3.8 Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes In der frühen postoperativen Phase war der Verlauf der Hauttemperatur im Wundbereich in etwa analog zur Entwicklung der Körperinnentemperatur. Auch hier wurden mit durchschnittlich 29-31°C 30 Minuten bzw. 1 Stunde nach der Extubation in allen Gruppen die niedrigsten Werte erreicht (p<0,05). Entsprechend der Normalisierung der Körperinnentemperatur stieg auch die Hauttemperatur bis zur 6. Stunde des postoperativen Untersuchungsintervalls wieder auf das Ausgangsniveau an. An den Tagen 2-5 fiel das Buprenorphinkollektiv mit einer deutlich über Ausgangsniveau angestiegenen mittleren Hauttemperatur auf (p<0,05), deutliche Gruppenunterschiede ließen sich daraus jedoch nicht herleiten (Abb. 28 und Tab. 146 im Anhang). 118 Ergebnisse Studie 3A Abbildung 28: Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 32 A A X A W B A X X 31 X W W 30 A B 29 u X X A W W A W A A X W A B B X W X W X W B A X W B A X A X B W A B W X W B X B W A X B W B A B 3h 33 2h Hauttemperatur (°C) Mittelwert_± _ Standardfehler 34 W B Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo X B B (FC) (FL) (FB) (FP) 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 1h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 5.1.3.9 Wundheilung und Schwellung im Operationsgebiet Deutliche Schwellungen im Bereich der Operationswunde wurden bei durchschnittlich vier Hunden der Gruppen FP und FB und bei 3 Patienten der Gruppe FL registriert. Bei den übrigen Tieren - insbesondere denen des Carprofenkollektivs - konnten lediglich leichte oder gar keine auffälligen Schwellungen beobachtet werden. Wundheilungsstörungen in Form von Nahtdehiszenzen traten bei keinem der Patienten auf. 5.1.3.10 Weißes Blutbild Vor der Operation sowie am Tag 5 der Studie war die Gesamtleukozytenzahl bei allen Hundepatienten deutlich erhöht. Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Der prozentuale Anteil der segmentkernigen Granulozyten fiel vom 1. auf den 5. Tag allein in den Gruppen FP und FC rechnerisch belegbar ab (p<0,05), Gruppenunterschiede waren jedoch nicht auffällig. Im Gegensatz dazu konnte bei diesen Kollektiven FP und FC zum 5. Tag hin ein deutlicher Anstieg des prozentualen Anteils der Lymphozytenzahl registriert werden (p<0,05), dabei unterschieden sich die Gruppen allerdings ebenfalls rechnerisch nicht voneinander (Tab. 49). 119 Ergebnisse Studie 3A Tabelle 49: Übersicht über den Verlauf der Gesamtleukozytenzahl sowie über die prozentualen Anteile der segmentkernigen neutrophilen Granulozyten sowie der Lymphozyten an der Gesamtleukozytenzahl in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag (angegeben sind ± s) ( ± s) Gesamtleukozytenzahl / µl 1.Tag 18,060 ± 5,383 16,280 ± 5,069 17,900 ± 6,087 17,800 ± 8,169 Gruppe FC n = 10 Gruppe FL n = 10 Gruppe FB n = 10 Gruppe FP n = 10 5. Tag 18,140 ± 6,729 15,050 ± 3,139 18,000 ± 6,131 14,100 ± 4,906 segmentkernige Granulozyten (%) 1. Tag 80,2 ± 8,0 71,9 ± 9,23 78,1 ± 12,9 73,2 ± 14,7 (↓)* 5. Tag 66,9* ± 9,8 68,5 ± 6,9 71,6 ± 10,8 54,9* ± 21,4 Lymphozyten (%) 1. Tag 12,5 ± 5,6 18,1 ± 8,8 14,5 ± 10,3 18,9 ± 10,6 (↑)* 5. Tag 21,1* ± 9,0 17,8 ± 6,5 18,1 ± 8,1 26,8* ± 11,9 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo 5.1.3.11 Alter und Gewicht der Patienten In Bezug auf die Altersstruktur unterschieden sich die Gruppen nicht voneinander (Tab. 12 in Material und Methoden). Im Vergleich zur Gruppe FL lag das durchschnittliche Körpergewicht der Kollektive FB und FP jedoch deutlich niedriger (p<0,05). 120 5.1.4 Postoperative Schmerzbeurteilung beim Hund sowie Beeinflussung postoperativer Schmerzen nach Weichteiloperationen (Thorakotomien und Oberbauchoperationen) durch Carprofen, Levomethadon oder Buprenorphin (Studie 3b) Ergebnisse der Zwerchfellrupturen) 5.1.4.1 Ergebnisse Studie 3B Gruppe W (Thorakotomien und Vergleichbarkeit des Gesamttraumas Um ein vergleichbares operatives Gesamttrauma zu erhalten, wurden nur Patienten, die an einer Zwerchfellruptur oder Thorakotomie operiert werden mussten, in die Studie aufgenommen. Beide Weichteiloperationen gelten als sehr schmerzhaft und zeichnen sich damit durch einen hohen postoperativen Schmerzgrad aus. 5.1.4.2 Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) Obwohl die Gruppe WB präoperativ die höchste mittlere VAS-Schmerzzahl aufwies, unterschieden sich die vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W nicht. 30 Minuten nach der Extubation zeigte das Carprofenkollektiv WC im Vergleich zu beiden Opioidgruppen WB und WL einen deutlich höheren mittleren Schmerzgrad (p<0,05). Nachfolgend stiegen die VAS-Schmerzzahlen auch in den anderen Gruppen an, so dass im weiteren Verlauf des 1. Untersuchungstages keine Unterschiede zwischen den Kollektiven mehr abgesichert werden konnten. An den Tagen 2 bis 5 fiel das Carprofenkollektiv dann durch eine - besonders im Vergleich zur Gruppe WB - deutlich geringere Schmerzhaftigkeit auf (p<0,05). Am 4. Untersuchungstag unterschied sich auch die Placebogruppe durch höhere mittlere VAS-Schmerzzahlen von der Gruppe WC (p<0,05). Mit maximalen mittleren VASSchmerzzahlen von 55 mm, gemessen an einer 100 mm Skala, wurden im Buprenorphinkollektiv an Tag 2 der Studie die höchsten Durchschnittswerte ermittelt, die damit einen moderaten bis hohen Schmerzgrad anzeigten. Während in der Gruppe FC, die tendenziell an den Tagen 2 bis 5 die konstant niedrigsten Schmerzgrade aufwies, die mittlere VAS-Schmerzzahl bereits ab Tag 3 das präoperativ erhobene Ausgangsniveau unterschritt (p<0,05), konnte dies in den anderen Gruppen bis zum Ende der Studie nicht registriert werden. Auffällig war, dass insbesondere am 1. Untersuchungstag die Streuungen um die jeweiligen Mittelwerte sehr hoch waren, so dass die Standardabweichungen teilweise ihre jeweiligen Mittelwerte überschritten (Abb. 29, Tab. 50 und Tab. 147 im Anhang). 121 Ergebnisse Studie 3B Abbildung 29: Mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobener Schmerzgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag W Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo (WC) (WL) (WB) (WP) X 60 Mittelwert± Standardfehler VAS - Schmerzzahl (mm) 70 B B 50 B B B X 40 W W 30 B 20 X A W u 10 A A W W W W B B AX A X W A W X A X B B B B B A X B B AX AX W W X A AX A X A X W A X A X W W W W B X 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags n=nachmittags Tabelle 50: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobenen Schmerzgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo x x x 5. Tag n x x 5. Tag v x 3. Tag n 3. Tag v 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 2.Tag n x 4. Tag n x x 4. Tag v Gruppe WP – WC Gruppe WP - WB Gruppe WP – WL Gruppe WC – WB Gruppe WC – WL Gruppe WB – WL 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x 122 5.1.4.3 Ergebnisse Studie 3B Numerisches Schmerzbeurteilungssystem (NRS) Die mittels eines deskriptiven numerischen Schmerzbeurteilungssystems erhobenen NRSSchmerzzahlen zeigten einen im Vergleich zu den VAS-Schmerzzahlen grundsätzlich analogen Verlauf. Auch hier wurde die Gruppe WL tendenziell in der gesamten 6stündigen postoperativen Phase mit den geringsten mittleren NRS-Schmerzzahlen belegt. Rechnerisch ließ sich dieser Unterschied aber nur zu wenigen Zeitpunkten zum Carprofenkollektiv absichern (p<0,05). Ab Tag 2 der Studie war wiederum das Buprenorphinkollektiv als deutlich schmerzhafter einzustufen. Die Unterschiede zu den Gruppen WC und WP waren zu fast allen Zeitpunkten rechnerisch abzusichern, während die Gruppe WL lediglich am 2. Tag durch deutlich geringere NRS-Schmerzzahlen verschieden war (p<0,05). Gemessen an der maximal in diesem System zu erreichenden NRS-Schmerzzahl von 10 wurden in der Gruppe Buprenorphin mit einem maximalen Durchschnittswert von 3,6 lediglich mittelgradige und damit niedrigere Schmerzgrade attestiert als mittels VAS-System. Auffällig waren sehr hohe Streuungen der Einzeldaten, die im Vergleich zum VAS-System hier allerdings noch deutlich höher ausfielen ( Abb. 30, Tab.50 und Tab. 148 im Anhang). Abbildung 30: Mittels eines numerischen Beurteilungssystems (NRS) erhobener Schmerzgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag W Carprofen (WC) Levomethadon (WL) B Buprenorphin (WB) A Placebo (WP) X 4 B B W 3 A 2 W AB B A A X B 1 A B A W W B W WX X B B W X A W X A X B B X A W X A WX A B 0 u X X B B X A X A W W B B X A W W X A W X A W Zeitpunkt v=vormittags n=nachmittags 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h OP prä OP NRS - Schmerzzahl Mittelwert± Standardfehler 5 123 Ergebnisse Studie 3B Tabelle 51: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des mittels eines numerischen Beurteilungssystems (NRS) erhobenen Schmerzgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 6h 5h 4h 3h 2h 1h 2. Tag v Gruppe WP – WC Gruppe WP - WB Gruppe WP – WL Gruppe WC – WB Gruppe WC – WL Gruppe WB – WL 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo 5.1.4.4 Mechanisch nozizeptive Schwelle Die mechanisch nozizeptive Schwelle der vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) unterschied sich in ihren präoperativen Werten nicht. Auch in der postoperativen Phase des 1. Behandlungstages konnten keine Gruppenunterschiede detektiert werden. Erst ab Tag 2 der Studie wiesen die Gruppen WC und WP eine deutlich höhere Schmerzschwelle auf und unterschieden sich damit, wenn auch nicht zu allen Zeitpunkten rechnerisch belegbar, von den Opioidgruppen WB und WL (p<0,05). Dieses wurde belegt durch eine fast völlige Toleranz gegenüber dem maximal auszuübenden Druck von 20 Newton ab dem 3. Behandlungstag in den Kollektiven WC und WP (Abb. 31, Tab. 52 und Tab. 149 im Anhang). 124 Ergebnisse Studie 3B Abbildung 31: Mechanisch nozizeptive Schwelle ( ± Standardfehler) in Newton (N) in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag W Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo X A W X A (WC) (WL) (WB) (WP) A W A W A W A W B A W A W B AX W AX W B X W X A W X W W B W B A B B B B B B A X X B B X X X B X X B 4.Tag n X 16 14 W A A W X 18 A 4.Tag v 20 Mittelwert± Standardfehler Mechanisch nozizeptive Schwelle (N) 22 B X 12 u 10 5.Tag n 5.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags n=nachmittags Tabelle 52: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der mechanisch nozizeptiven Schwelle zwischen den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) der Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo x x x x x 5. Tag n x x x x 5. Tag v 3. Tag n x x 4. Tag n 3. Tag v x x 4. Tag v 2.Tag n 6h 5h 4h 3h 2h 2. Tag v Gruppe WP – WC Gruppe WP - WB Gruppe WP – WL Gruppe WC – WB Gruppe WC – WL Gruppe WB – WL 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 125 5.1.4.5 Ergebnisse Studie 3B Physiologische Schmerzindikatoren Systolischer arterieller Blutdruck (SAD) Die in den Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) präoperativ erhobenen Ausgangwerte des arteriellen systolischen Blutdrucks lagen auf nahezu gleichem Niveau innerhalb des Referenzbereiches. Während die Gruppen WC, WL und WP über den gesamten 5tägigen Untersuchungszeitraum mit Durchschnittswerten zwischen 135 und 160 mm Hg in etwa auf Ausgangsniveau blieben, zeigte das Buprenorphinkollektiv 30 Minuten nach Extubation einen deutlichen Abfall des SAD unter den Ausgangswert der Gruppe (p<0,05). Nachfolgend pendelte der SAD dieser Gruppe im Mittel um 120 mm Hg und unterschied sich damit durch deutlich niedrigere Werte von den anderen Gruppen (p<0,05). Die Unterschiede ließen sich zu fast allen Zeitpunkten auch rechnerisch absichern (Tab. 53 und Tab. 153 im Anhang). Tabelle 53: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des systolischen arteriellen Blutdrucks (SAD) zwischen den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n x 3. Tag n x x 3. Tag v x 2.Tag n x x 2. Tag v x 6h 4h 3h 2h x 5h Gruppe WP – WC Gruppe WP - WB Gruppe WP – WL Gruppe WC – WB Gruppe WC – WL Gruppe WB – WL 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo Herzfrequenz Die mittlere Herzfrequenz bewegte sich präoperativ in den Behandlungsgruppen WC, WL und WP im Referenzbereich. Im Vergleich dazu fiel das Buprenorphinkollektiv mit präoperativ ermittelten Frequenzen von im Mittel 160/min auf und unterschied sich damit durch eine deutlich höhere Herzfrequenz von den Gruppen WC und WL (p<0,05). In allen Kollektiven fiel die Herzfrequenz in der nachfolgenden 6stündigen postoperativen Untersuchungsphase leicht ab, ohne dass weitere Gruppenunterschiede registriert werden konnten. An den Tagen 2 bis 5 pendelten die durchschnittlichen Frequenzen aller Gruppen zwischen 90 und 120/min, Gruppenunterschiede waren nicht mehr auffällig (Tab. 154 im Anhang). 126 Ergebnisse Studie 3B Atemfrequenz Die mittlere Atemfrequenz bewegte sich in den Behandlungsgruppen (WC, WL, WP) der Gruppe W im Mittel zwischen 25-45/min, Gruppenunterschiede waren nicht nachweisbar. Obwohl das Buprenorphinkollektiv zu allen Zeitpunkten des 1. Untersuchungstages mit Mittelwerten um 65/min die höchsten Werte aufwies, ließ sich dieser Unterschied zu den anderen Gruppen rechnerisch nicht belegen. Auffällig waren auch hier teilweise hohe Standardabweichungen (Tab. 155 im Anhang). Körperinnentemperatur Die mittlere rektal gemessene Körpertemperatur lag in allen Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W präoperativ im Referenzbereich. In allen Kollektiven fiel die mittlere Körperinnentemperatur in der frühen postoperativen Phase deutlich und statistisch belegbar ab (p<0,05), so dass 30 Minuten nach der Extubation mit Durchschnittswerten zwischen 35,2 und 36,3 °C in allen Gruppen die niedrigsten Werte erreicht wurden. Dabei konnten keine Gruppenunterschiede nachgewiesen werden. Innerhalb des 6stündigen postoperativen Beobachtungszeitraums stiegen die Werte aller Gruppen wieder deutlich an (p<0,05), so dass alle Kollektive in etwa wieder ihre jeweiligen Ausgangswerte erreichten. Gruppenunterschiede waren weiterhin nicht auffällig (Tab. 156 im Anhang). Futteraufnahme und Gewichtsentwicklung Die Beurteilung der Futteraufnahme erfolgte auch hier nur semiquantitativ. Bei jeweils drei Patienten der Gruppen WB und WP konnte eine herabgesetzte oder sogar sistierende Futteraufnahme beobachtet werden. Ein Hund der Gruppe WB und zwei Patienten der Gruppe WL wurden aufgrund ihrer Grunderkrankung allerdings erst am 3. Tag nach der Operation mit suppigem Futter angefüttert. Im Gegensatz dazu zeigten alle übrigen Tiere einen ungestörten Appetit und auffällige Gewichtsdifferenzen zwischen Tag 1 und 5 waren nicht auffällig. 5.1.4.6 Neuroendokrine Stressantwort Plasma-Glukosekonzentration Bei allen Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W bewegten sich die durchschnittlichen Blutzuckerspiegel präoperativ im Referenzbereich, ohne sich deutlich voneinander zu unterscheiden. Im Verlauf der frühen postoperativen Phase schwankten die Mittelwerte der Kollektive zwischen 90 und 180 mg/dl. Das Buprenorphinkollektiv zeigte 30 Minuten nach der Extubation deutlich niedrigere Blutzuckerwerte und unterschied sich damit von den übrigen Gruppen (p<0,05). Im Gegensatz dazu fiel die Gruppe WC im Vergleich zu den Opioidgruppen WL und WB durch deutlich höhere Plasmaspiegel auf. Dieses ließ sich allerdings nur zu wenigen Zeitpunkten der frühen postoperativen Phase auch rechnerisch absichern. An den Tagen 2 bis 5 ließen sich dagegen keine weiteren Gruppenunterschiede mehr detektieren (Abb.32, Tab 54 und Tab 150 im Anhang). 127 Ergebnisse Studie 3B Abbildung 32: Plasma-Glukosekonzentration ( ± Standardfehler) in mg/dl in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 180 W B 160 Mittelwert± Standardfehler Glukosekonzentration (mg/dl) W A W 140 W X 120 100 B A X X X A B W AX B X A B W A B X A B A W W W B X AX A W X X B A W X A W B X W A X W A W B B X X W A A 80 W Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo X 60 B B B B u (WC) (WL) (WB) (WP) 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags n=nachmittags Tabelle 54: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Plasma-Glukosekonzentration zwischen den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag x x x Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag v 2.Tag n 2. Tag v 6h 5h x 4h 2h x x x 3h 1h Gruppe WP – WC Gruppe WP - WB Gruppe WP – WL Gruppe WC – WB Gruppe WC – WL Gruppe WB – WL 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 128 5.1.4.7 Ergebnisse Studie 3B Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes Es gab präoperativ keine Unterschiede der mittleren Hauttemperatur im Bereich der späteren Operationswunde zwischen den Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W. Bereits 30 Minuten nach der Extubation lag die Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes deutlich oberhalb des jeweiligen präoperativ erhobenen Ausgangswertes. Dieser Anstieg ließ sich für die Kollektive WP, WC und WL statistisch absichern (p<0,05). Während die Hauttemperatur nachfolgend in der frühen postoperativen Phase des 1. Tages zunächst nicht weiter anstieg, konnte ab Tag 2 bis zum Ende der Studie in allen Gruppen eine weitere kontinuierliche Zunahme registriert werden, wobei besonders die Gruppe WP mit einem durchschnittlichen Anstieg um 4°C auffiel, während die anderen Gruppen lediglich Steigerungen zwischen 2 und 3 °C zeigten (p<0,05). Deutliche Gruppenunterschiede konnten jedoch zu keinem Zeitpunkt der Studie detektiert werden (Abb.33 und Tab. 157 im Anhang). Abbildung 33: Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag A X X X X X W B X 32 B W 31 A B B W A B W A B W A W B A W B X W B X B W X A W X B A W B A W B A W X X X W B A W Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo X W A (WC) (WL) (WB) (WP) u 28 Zeitpunkt v=vormittags n=nachmittags 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h OP 1h 29 B W A X 0.5 h 30 prä OP Hauttemperatur (°C) Mittelwert± Standardfehler X X B 5.Tag n A 33 A 5.Tag v A 4.Tag n 34 129 5.1.4.8 Ergebnisse Studie 3B Wundheilung und Schwellung im Operationsgebiet Deutliche Schwellungen im Bereich der Operationswunde wurden bei keiner der vier Behandlungsgruppen registriert. Lediglich ein Patient der Gruppe WP zeigte eine temporäre starke Sekretion aus der Drainagenöffnung nach Entfernung der Drainage. Allein durch lokale Behandlung konnte die Wunde zur Abheilung gebracht werden, ohne erneute operative Intervention. Bei allen übrigen Hundepatienten traten keine Wundheilungsstörungen in dem 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraum auf. 5.1.4.9 Weißes Blutbild Vor der Operation sowie am Tag 5 der Studie war die Gesamtleukozytenzahl bei allen Hundepatienten deutlich erhöht. Gruppenunterschiede lagen nicht vor. Die Gesamtleukozytenzahl fiel vom 1. auf den 5. Tag allein in der Gruppe WC rechnerisch belegbar ab (p<0,05), während die Werte in allen anderen Gruppen sogar weiter anstiegen, was jedoch nur für das Buprenorphinkollektiv statistisch belegbar war (p<0,05). Gruppenunterschiede waren dabei nicht auffällig. Die prozentualen Anteile der segmentkernigen Granulozyten sowie der Lymphozyten bewegten sich in allen Kollektiven am 1. wie am 5. Tag im Referenzbereich, Gruppenunterschiede ließen sich daraus nicht ableiten (Tab. 55). Tabelle 55: Übersicht über den Verlauf der Gesamtleukozytenzahl sowie über die prozentualen Anteile der segmentkernigen neutrophilen Granulozyten sowie der Lymphozyten an der Gesamtleukozytenzahl in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag (angegeben sind ± s) ( ± s) Gesamtleukozytenzahl / µl Gruppe WC n=5 Gruppe WL n=5 Gruppe WB n=5 Gruppe WP n=5 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo 1.Tag 18,980 ± 4,753 20,000 ± 9,042 17,020 ± 6,304 12,938 ± 4,189 5. Tag 15,624* ± 4,781 21,780 ± 3,845 24,780* ± 7,208 17,282 ± 6,962 segmentkernige Granulozyten (%) 1. Tag 81,0 ± 7,5 79,0 ± 14,2 55,6 ± 28,2 72,8 ± 7,1 5. Tag 76,8 ± 10,1 73,4 ± 15,0 51,8 ± 37,9 72,4 ± 11,5 Lymphozyten (%) 1. Tag 10,0 ± 5,1 12,8 ± 8,3 15,8 ± 7,4 15,0 ± 3,4 5. Tag 14,0 ± 8,7 17,8 ± 6,5 12,0 ± 6,0 14,8 ± 8,1 130 5.1.4.10 Ergebnisse Studie 3B Alter und Gewicht der Patienten Patienten der Gruppe WB waren deutlich jünger als Hunde der Gruppe WP und wiesen darüber hinaus auch ein geringeres durchschnittliches Körpergewicht auf als Patienten der Kollektive WP und WC (p<0,05). Außerdem lag das Körpergewicht der Patienten des Levomethadonkollektivs rechnerisch belegbar niedriger (p<0,05) als das der Gruppe WP (Tab. 12 in Material und Methoden). 131 Ergebnisse Studie 4 5.1.5 Postoperative Schmerzbeurteilung beim Hund und Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie nach Frakturversorgung (Studie 4) 5.1.5.1 Vergleichbarkeit des Gesamttraumas Um ein vergleichbares Gesamttrauma und damit auch nahezu identische postoperative Schmerzgrade zu erhalten, wurden nur Hunde mit Humerus-, Femur- und Beckenfrakturen in die Studie aufgenommen. Diese Frakturtypen zeichnen sich in etwa durch ein vergleichbares, zusätzliches Weichteiltrauma aus. Darüber hinaus wurden auch einige Patienten, die einer Karpalgelenksarthrodese unterzogen werden mussten, mit einbezogen, da auch dieser Eingriff einen vergleichbar hohen postoperativen Schmerzgrad bedingt (Tab. 18 in Material und Methoden und Tab. 56). Tabelle 56: Mittlerer geschätzter Schweregrad des Gesamttraumas ( ± s) in den 4 Gruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) geschätzter Schweregrad des Gesamttraumas (Maximalpunktzahl = 10) Gruppe Cpost n = 10 Gruppe Cprä n = 10 Gruppe LCpost n = 10 Gruppe LCprä n = 10 Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 5.1.5.2 7,62 ± 1,32 7,52 ± 1,34 7,64 ± 1,54 7,43 ± 1,34 = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) Die präoperativ erhobenen VAS-Schmerzzahlen unterschieden sich zwischen den vier Behandlungsgruppen nicht. 30 Minuten nach der Extubation zeigten die Gruppen Cpost (Carprofen post OP), LCpost (Lokalanästhesie und Carprofen post OP) und LCprä (Lokalanästhesie und Carprofen prä OP) einen deutlichen Abfall ihrer mittleren Schmerzzahlen (p<0,05), die sich damit auch rechnerisch belegbar von den jeweiligen Ausgangswerten der Gruppen abhoben (p< 0,05). Obwohl die Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä den stärksten Rückgang des VAS-Schmerzgrades verzeichneten, konnten 30 Minuten nach der Extubation keine rechnerischen Unterschiede zur Gruppe Cpost 132 Ergebnisse Studie 4 festgestellt werden. Beide Lokalanästhesiegruppen zeigten jedoch im Vergleich zur Gruppe Cprä (Carprofen prä OP), die in dieser frühen postoperativen Phase einen weniger ausgeprägten Rückgang ihres Schmerzgrades aufwies, sich damit aber ebenfalls rechnerisch belegbar vom Ausgangswert unterschied, deutlich niedrigere mittlere VAS-Schmerzzahlen (p<0,05). Infolge stiegen die durchschnittlichen Schmerzgrade in den Gruppen Cpost, LCpost und LCprä bis zur Stunde 3 wieder an. Lediglich in Gruppe Cpost war dieser Anstieg jedoch rechnerisch belegbar (p<0,05), aber dennoch blieben die Unterschiede zum Ausgangswert auch in dieser Gruppe deutlich (p<0,05). Im Gegensatz dazu zeigte Gruppe Cprä einen kontinuierlichen Abfall bis zur 2. Stunde der postoperativen Phase und unterschied sich damit weiterhin deutlich vom Ausgangsniveau (p<0,05). Nachfolgend verharrten alle Gruppen bis zur Stunde 6 des postoperativen Untersuchungszeitraumes in etwa auf diesen entsprechenden Niveaus. Dabei zeigte die Gruppe Cpost die höchsten mittleren VAS-Schmerzzahlen, gefolgt vom Kollektiv Cprä. Beide Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä unterschieden sich damit zu fast allen Messzeitpunkten der 6stündigen postoperativen Untersuchungsphase durch eine deutlich geringere Schmerzhaftigkeit rechnerisch belegbar vom Kollektiv Cpost (p<0,05) und zu einigen Zeitpunkten auch von der Gruppe Cprä (p<0,05): Während keine Unterschiede zwischen beiden Lokalanästhesiekollektiven auffällig waren und sich auch die Gruppen Cpost und Cprä rechnerisch nicht voneinander unterschieden. Zwischen Tag 2 und 5 des postoperativen Behandlungszeitraumes fielen die mittleren Schmerzzahlen aller vier Kollektive kontinuierlich ab (p<0,05). Während sich die mittleren VAS-Schmerzzahlen der Gruppen Cprä, LCpost und LCprä nicht mehr unterschieden, wies das Kollektiv Cpost zumindest tendenziell die höchsten durchschnittlichen Schmerzgrade auf: Unterschied sich damit aber nur am 2. Untersuchungstag - auch rechnerisch belegbar - von den beiden Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä (p<0,05) bzw. am 4. Tag von der Gruppe LCprä. Nachfolgend waren lediglich Tendenzen erkennbar, am Tag 4 auch zur Gruppe Cprä (p= 0,052 – 0,066). Alle Gruppen zeigten bereits ab dem 1. Messzeitpunkt (30 min post extubationem) der postoperativen Untersuchungsphase deutlich und kontinuierlich vom Ausgangswert differierende VAS-Schmerzzahlen (p<0,05). Einzelne Patienten wiesen aber mit maximalen Schmerzzahlen von 50-57 mm (Gruppe Cpost), 42-56 mm (Gruppe Cprä), 2529 mm (Gruppe LCpost) bzw. 28-33 mm (Gruppe LCprä) insbesondere am 1. Untersuchungstag zum Teil noch deutlich über den jeweiligen Gruppenmitteln rangierende Schmerzzahlen auf. Auffällig war, dass sich die Kollektive LCpost und LCprä mit niedrigeren Maximalwerten von den Gruppen Cpost und Cprä abhoben. Darüber hinaus fielen während des 6stündigen postoperativen Untersuchungszeitraumes deutliche Unterschiede zwischen den Kollektiven in Bezug auf die Differenz zum jeweiligen präoperativen Ausgangswert auf. So unterschied sich 30 min und 1 h nach der Extubation die Gruppe Cprä durch eine geringere Differenz zum Ausgangswert von den Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä, die zu diesen Messzeitpunkten bereits wesentlich deutlicher vom Ausgangsniveau differierten (p<0,05). Zwischen der 2. und 6. Stunde der frühen postoperativen Phase waren die Unterschiede in der Differenz zum Ausgangswert dann auch zwischen beiden Lokalanästhesiegruppen einerseits und dem Kollektiv Cpost andererseits rechnerisch belegbar (p<0,05). Ab dem 2. Tag der Studie waren dagegen diesbezüglich keine Gruppenunterschiede mehr auffällig (Abb. 34, Tab. 57 und Tab. 158 und 159 im Anhang). 133 Ergebnisse Studie 4 Abbildung 34: Mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobener Schmerzgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n =15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 60 W LCpost LCprä A Cpost B Cprä X A X W B 40 X W W 1h 10 X X B W X W A A B B X W X W A B A X W B WX A A BW X W B X A BW X A A X B W WX B A X BW A B WX 5.Tag n A 20 B 5.Tag v A B 4.Tag n B 4.Tag v A A 30 0,5 h Mittelwert_± _ Standardfehler VAS Schmerzzahl (mm) 50 u 0 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 57: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Schmerzgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag * 5. Tag n * * * * x 5. Tag v 4. Tag n * 4. Tag v * x 3. Tag n x x 3. Tag v 2.Tag n Gr. Cpost - Cprä Gr. Cpost - LCpost x x x x x x Gr. Cpost - LCprä x x x x Gr. Cprä - LCpost x x x x Gr. Cprä - LCprä x x Gr. LCpost - LCprä * Tendenzen (p= 0,052-0,066) Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 134 5.1.5.3 Ergebnisse Studie 4 Zusätzliche Analgetikagaben in der postoperativen Phase Während in den Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä lediglich ein Patient aus Gruppe LCprä postoperativ ein zusätzliches Analgetikum neben Carprofen benötigte, waren adjuvante Analgetikagaben in Form von Fentanylinjektionen in der 6stündigen postoperativen Phase bei immerhin 11 Patienten der Gruppe Cpost und bei 8 Tieren der Gruppe Cprä erforderlich. Zur Stunde 6 zeigten in diesen beiden Kollektiven noch 6 (Gruppe Cpost) bzw. 4 Patienten (Gruppe Cprä) eine starke Schmerzhaftigkeit (VAS-Schmerzzahlen > 40 mm), so dass diesen Patienten infolge das länger wirksame Levomethadon verabreicht wurde: Während zwei Patienten (Gruppe Cpost) und 4 Tieren (Gruppe Cprä) aufgrund einer noch moderaten Schmerzhaftigkeit (VAS-Schmerzzahl > 30 mm) Buprenorphin appliziert wurde. Am 2. Tag waren noch bei 5 (Gruppe Cpost) bzw. 3 Patienten (Gruppe Cpost) zusätzliche Buprenorphingaben erforderlich, die in Gruppe Cpost bei 4 Patienten bis zum 5. Behandlungstag und in Gruppe Cprä bei einem Hund bis zum 3. Tag beibehalten werden mussten. Ein Patient aus Gruppe Cpost erhielt aufgrund starker Schmerzen an den Tagen 2 bis 5 neben Carprofen ein Fentanylpflaster. Bis zum Wirkungseintritt des Pflasters wurde diesem Patient am 2. Tag zusätzlich Levomethadon verabreicht. Der einzige Patient aus Gruppe LCprä, der eine zusätzliche Opioidtherapie benötigte, erhielt ab der 4. Stunde zusätzliche Fentanylinjektionen und zur 6. Stunde aufgrund einer noch moderaten Schmerzhaftigkeit (VAS-Schmerzzahl > 30 mm) eine einmalige Buprenorphinapplikation. Damit unterschieden sich die Gruppen Cpost und Cprä durch einen deutlich höheren zusätzlichen Analgetikaverbrauch von den Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä (p<0,05). Obwohl in Gruppe Cpost zahlenmäßig mehr Patienten adjuvante Analgetikagaben erhielten und diese auch über einen längeren Zeitraum verabreicht wurden, ließ sich dieser Unterschied statistisch nur zu Stunde 4 post extubationem sowie an Tag 5 absichern (Tab. 160 im Anhang). 5.1.5.4 Mechanisch nozizeptive Schwelle Die mechanisch nozizeptive Schwelle unterschied sich präoperativ zwischen den vier Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä nicht. In der frühen postoperativen Phase des 1. Untersuchungstages (30 min – 6 h nach der Extubation) fiel die mechanisch nozizeptive Schwelle in allen Kollektiven kontinuierlich ab. Dieser Abfall erwies sich allerdings nur für das Kollektiv Cpost zur 4. und 5. h als rechnerisch verifizierbar (p<0,05), so dass zu diesen Zeitpunkten in dieser Gruppe eine deutlich stärkere Hyperalgesie des Wundgebietes festgestellt werden konnte im Vergleich zum präoperativen Ausgangsniveau (p<0,05). Infolge stieg die mittlere Schmerzschwelle in den Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä wieder an und erreichte an Tag 2 der Studie in allen Kollektiven wieder Ausgangsniveau. Der Anstieg der Schmerzschwelle war einzig für die Gruppe LCprä am Nachmittag des 2. Tages statistisch belegbar (p<0,05). Während in allen Gruppen prä- wie postoperativ einige Patienten einen maximalen Schwellenwert von 20 Newton aufwiesen und damit keine Reaktion auf den ausgeübten Druck zeigten, konnten während des gesamten 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraumes Minimalwerte von 0 bis10 (Gruppe Cpost), 4-12 (Gruppe Cprä), 210 (Gruppe LCpost) und 4-14 Newton (Gruppe LCprä) detektiert werden. Deutliche Gruppenunterschiede ließen sich daraus allerdings nicht ableiten (Abb. 35, Tab. 58 und Tab. 161 und 162 im Anhang). 135 Ergebnisse Studie 4 X 20 B W Mittelwert_± _ Standardfehler Mechanisch nozizeptive Schwelle (N) Abbildung 35: Mechanisch nozizeptive Schwelle ( ± Standardfehler) in Newton (N) in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag A X 18 B X B A B BX X AW W X X AW X W B A W X B W A A X A BX W B AW W B W LCpost LCprä A Cpost B Cprä W AW B X AB A A 12 W B A W W B 14 A X X X X W AB 16 B X u OP 5.Tag n 5.Tag v 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0,5 h prä OP 10 Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 58: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der mechanisch nozizeptiven Schwelle in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä x = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag v 2.Tag n x 2. Tag v x 6h 5h 3h 2h 1h 4h Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 136 5.1.5.5 Ergebnisse Studie 4 Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße Hinsichtlich des Belastungsgrades der frakturierten Gliedmaßen bestanden vor der Operation keine Gruppenunterschiede. Außer in Gruppe Cpost stieg in allen anderen Gruppen der mittlere Lahmheitsgrad bis zur 30. bzw. 60. Minute deutlich an (p<0,05). Nachfolgend sank er während des 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraums kontinuierlich in allen Kollektiven ab, jedoch ohne vollständigen Rückgang der Funktionseinschränkung bis zum Ende des 5. Behandlungstages. Rechnerisch ließ sich diese Reduktion der Lahmheit für die Gruppen Cpost und Cprä ab dem Vormittag des 3. Tages, für Gruppe LCpost bereits ab Tag 2 nachmittags und für das Kollektiv LCprä sogar bereits ab dem Vormittag des 2. Tages untermauern (p<0,05). An den Tagen 4 und 5 unterschied sich die Gruppe Cprä mit dem niedrigsten durchschnittlichen Lahmheitsgrad auch rechnerisch von den anderen Kollektiven (p<0,05) (Abb. 36, Tab. 59 und Tab. 163 und 164 im Anhang). Abbildung 36: Lahmheitsgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 4,5 W LCpost LCprä A Cpost B Cprä X X AW B A 3,5 W BX A WX B A AW BX X AWX B AW X B W W X AB B A 3,0 W B X 2,5 A X W B A W X A W X A W X A W X B 2,0 A W X B X B B 5.Tag n B u 1,5 A W 5.Tag v B OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0,5 h 1,0 prä OP Lahmheitsgrad Mittelwert_± _ Standardfehler 4,0 137 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 59: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des Lahmheitsgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag sowie Unterschiede zum Ausgangswert 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 3. Tag n 3. Tag v 2.Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Gruppenvergleich Gr. Cpost - Cprä Gr. Cpost - LCpost Gr. Cpost - LCprä Gr. Cprä - LCpost Gr. Cprä - LCprä Gr. LCpost - LCprä Vergleich zum Ausgangswert Gr. Cpost Gr. Cprä Gr. LCpost Gr. LCprä x x x x x Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5.1.5.6 Physiologische Schmerzindikatoren x x x x x x x Systolischer arterieller Blutdruck (SAD) Der systolische arterielle Blutdruck lag bei allen Patienten im Mittel sowohl intra als auch post operationem innerhalb des Referenzbereiches und zeigte eine nur leichte Schwankungsbreite. Nur vereinzelt lagen einige Mittelwerte über oder unter den jeweiligen Ausgangswerten der Gruppen (p<0,05). Auffällig waren allerdings Einzelpatienten besonders in den Gruppen Cpost und Cprä, die mit Minimalwerten von 66 mm Hg bzw. Maximalwerten von bis zu 202 mm Hg deutlich außerhalb des Referenzbereiches lagen. Gruppenunterschiede konnten daraus jedoch nicht abgeleitet werden (Tab. 60, 61 und Tab. 171 und 172 im Anhang). 138 Ergebnisse Studie 4 Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 180 min 170 min 160 min 150 min 140 min 130 min 120 min 110 min 100 min x 90 min 60 min x 80 min 50 min x Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 70 min 40 min 30 min 20 min 10 min Tabelle 60: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des systolischen arteriellen Blutdrucks (SAD) in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert intra operationem x = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Tabelle 61: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des systolischen arteriellen Blutdrucks (SAD) in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä x 5. Tag n 5. Tag v x 4. Tag n x 4. Tag v 3. Tag v x x 3. Tag n 2.Tag n 6h 5h 4h 3h 2h 1h 2. Tag v Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Herzfrequenz Auch die Herzfrequenz bewegte sich in allen Kollektiven sowohl während als auch nach der Operation innerhalb der physiologischen Grenzen und Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Vom Ausgangsniveau aus war jedoch intra operationem ein leichter Rückgang der mittleren Herzfrequenz in allen Gruppen zu registrieren, der aber nur zu einigen Zeitpunkten für die Kollektive Cprä, LCpost und LCprä auch statistisch belegbar war (p<0,05). Zum Ende der Operation stiegen die Frequenzen bereits wieder an, so dass keine Unterschiede mehr zum jeweiligen Ausgangsniveau bestanden. In der frühen postoperativen Phase fiel die mittlere 139 Ergebnisse Studie 4 Herzfrequenz erneut in allen Gruppen ab. Dieser Rückgang war jedoch nur in den Gruppen Cpost (3. und 4. h), Cprä (2. und 4. h) sowie in der Gruppe LCpost (1. bis 3. h) auch rechnerisch erfassbar (p<0,05) (Tab. 62, 63 und Tab. 173 und 174 im Anhang). Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 190 min 180 min 170 min 160 min 150 min x 140 min x x 130 min x 120 min x x 110 min 100 min 60 min 90 min 50 min 80 min 40 min x x x x x x x 70 min 30 min Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 20 min 10 min Tabelle 62: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Herzfrequenz /min in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert intra operationem = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Tabelle 63: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Herzfrequenz / min in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n 6h x 3. Tag v 5h x 2.Tag n 4h x x x x x x 2. Tag v 3h 1h x x 2h Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Atemfrequenz Präoperativ lagen die mittleren Atemfrequenzen in allen Gruppen oberhalb des Referenzbereiches. Auffällig waren zudem große Schwankungen um die jeweiligen Gruppenmittel, so dass Minimalweite von 10-20 und Maximalwerte von 50-120 resultierten. 140 Ergebnisse Studie 4 Während des 6stündigen postoperativen Untersuchungsintervalls fielen die Atemfrequenzen dann in allen Gruppen deutlich unter den jeweiligen präoperativen Ausgangswert ab (p<0,05) und unterschieden sich damit auch deutlich vom Ausgangswert. Erst an den Tagen 2 bis 5 nahmen sie wieder ein leicht oberhalb des Referenzwertes liegendes Niveau ein und differierten nicht mehr von den jeweiligen Ausgangswerten der Gruppen. Gruppenunterschiede konnten zu keinem Zeitpunkt zwischen den Gruppen festgestellt werden (Tab. 64 u. Tab. 175 im Anhang). Tabelle 64: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Atemfrequenz / min in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n x x 4. Tag v x x 3. Tag n x x x x 3. Tag v 6h x x x 2.Tag n 5h x x x 2. Tag v 4h 1h x x x 3h x x x x 2h Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Körperinnentemperatur Die mittlere rektal gemessene Körpertemperatur lag in den vier Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä präoperativ im Referenzbereich. In allen Kollektiven fiel die mittlere Körperinnentemperatur in der frühen postoperativen Phase deutlich und statistisch belegbar ab (p<0,05). 30 Minuten nach der Extubation wurden mit Durchschnittswerten zwischen 34,8 und 35,8 °C in allen Gruppen die niedrigsten Werte erreicht. In ihrer beachtlichen Hypothermie unterschieden sich die Gruppen jedoch nicht. Innerhalb des 6stündigen postoperativen Beobachtungszeitraums stiegen die Werte aller Gruppen zwar wieder deutlich an (p<0,05), ohne jedoch die Ausgangswerte innerhalb des 1. Tages zu erreichen (p<0,05). Erst ab Tag 2 der Studie hatte die durchschnittliche Körperinnentemperatur aller Gruppen wieder Ausgangsniveau erreicht. An den Tagen 2-5 zeigten die Gruppen Cpost, Cprä und LCpost zu einzelnen Zeitpunkten deutlich über den jeweiligen Ausgangswerten liegende Temperaturen (Tab. 65 und Tab. 176 im Anhang). 141 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 65: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Körperinnentemperatur in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä x x x x x 5. Tag n x x x x 5. Tag v x x x x 4. Tag n 6h x x x x 4. Tag v 5h x x x x 3. Tag n 4h x x x x 3. Tag v 3h x x x x 2.Tag n 2h x x x x 2. Tag v 1h Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post extubationem x x x = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Futteraufnahme und Gewichtsentwicklung Da die Beurteilung der Futteraufnahme lediglich semiquantitativ erfolgte, wurde sie anhand der Gewichtsentwicklung vom 1. auf den 5. Untersuchungstag objektiviert. Subjektiv beurteilt, zeigte das Kollektiv Cpost zumindest am 2. Tag der Studie die schlechteste Futteraufnahme. Vier Patienten verweigerten die Nahrungsaufnahme gänzlich, während 3 Hunde nur wenig zu sich nahmen. Im Gegensatz dazu waren in den Gruppen Cprä, LCpost und LCprä lediglich zwei bis drei Patienten inappetent bzw. nahmen allein durch Fütterung von Hand wenig Futter auf. An den Folgetagen verbesserte sich die Nahrungsaufnahme in allen Gruppen stetig, so dass am 3. Tag nur noch zwei bis vier, am Tag 4 nur noch ein bis drei und am 5. Tag sogar nur noch ein bis zwei Patienten pro Gruppe einen verminderten oder fehlenden Appetit zeigten. Vier Patienten, zwei aus Gruppe Cpost und jeweils ein Tier aus den Gruppen Cprä und LCprä verweigerten die Nahrungsaufnahme während der 5tägigen Studie gänzlich, so dass sie infundiert werden mussten. Dies waren im Allgemeinen sehr sensible Patienten, die offenbar unter der Trennung vom Besitzer litten. Deutliche Unterschiede zwischen den Gruppen ließen sich daraus allerdings nicht ableiten. Auch blieb die zahlenmäßige Verbesserung der Futteraufnahme in den Gruppen im Verlauf der Untersuchung unter der statistischen Nachweisgrenze. Einzig die Entwicklung des Körpergewichts vom 1. auf den 5. Tag konnte den subjektiven Eindruck zumindest teilweise bestätigen. So zeigten die Kollektive Cpost und Cprä einen leichten, rechnerisch jedoch nicht zu verifizierenden Rückgang des durchschnittlichen Körpergewichtes, während beide Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä einen statistisch belegbaren Anstieg aufwiesen (p<0,05) (Tab. 18 in Material und Methoden). 142 5.1.5.7 Ergebnisse Studie 4 Neuroendokrine Stressantwort Plasma-Glukosekonzentration Der mittlere Glukosespiegel bewegte sich vor der Operation in allen Gruppen im Referenzbereich, ohne deutliche Gruppenunterschiede. Während der Operation pendelten sich die Durchschnittswerte zwischen 100 und 150 mg/dl ein. Teilweise waren jedoch hohe Schwankungen um die jeweiligen Gruppenmittel auffällig, so dass Minimalwerte von 80 mg/dl gegen Maximalwerte von 220 mg/dl standen. Während die Plasmakonzentrationen in den Kollektiven Cpost, LCpost und LCprä leicht abfielen, was jedoch nur zur 120. Minute in Gruppe Cpost bzw. zwischen der 30. und 90. Minute in Gruppe LCpost auch statistisch erfassbar war (p<0,05), stieg die durchschnittliche Glukosekonzentration im Kollektiv Cprä leicht an. Dies blieb allerdings ohne statistische Relevanz. Im Verlauf des postoperativen Untersuchungsintervalls schwankten die Mittelwerte der Kollektive dann zwischen 100 und 130 mg/dl, wobei jedoch auch hier große Streuungen der Einzelparameter registriert werden konnten. So wurden Minimalwerte von 50 mg/dl bei Maximalwerten von über 200 mg/dl ermittelt. Lediglich zu den Zeitpunkten 30 min, 1 h sowie ab Tag 4 lagen die Glukosewerte der Gruppe Cpost deutlich unter dem präoperativen Ausgangswert (p<0,05). In Gruppe LCpost konnte dies ab Tag 3 und in der Gruppe LCprä ebenfalls ab Tag 4 registriert werden. Gruppenunterschiede konnten daraus jedoch zu keinem Messzeitpunkt abgeleitet werden (Abb. 37, 38, Tab. 66, 67 und Tab. 165 und 166 im Anhang). Abbildung 37: Plasma-Glukosekonzentration ( ± Standardfehler) in mg/dl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) intra operationem W LCpost LCprä A Cpost B Cprä X 150 Mittelwert_± _ Standardfehler Glukosekonzentration (mg/dl) 160 140 B B B 130 AW X B W A 120 X W B B B A A X W A X X W B X AW W A X A W 110 u 100 X OP prä OP 0 30 60 90 Zeitpunkt (min) 120 150 180 143 Ergebnisse Studie 4 Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 180 min 150 min 120 min 90 min 60 min 30 min 0 min Tabelle 66: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Plasma-Glukosekonzentration in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert intra operationem x x x x = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Abbildung 38: Plasma-Glukosekonzentration ( ± Standardfehler) in mg/dl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 150 W LCpost LCprä A Cpost B Cprä B B B 120 B AW X W X A X W A X W B B AW W X A X A B W X B A X W BW A X A W AB X X W B A B X A W 110 B A X W B A X W B A X W 100 BX A W u 90 Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0,5 h prä OP OP 5.Tag n 130 5.Tag v 140 Mittelwert_± _ Standardfehler Glukosekonzentration (mg/dl) X 144 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 67: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Plasma-Glukosekonzentration in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 5. Tag v 5. Tag n x 4. Tag n x 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag v 2.Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h x 3h x 2h 1h Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Plasma-Kortisolkonzentration Bei allen Gruppen lag die Kortisolkonzentration im Plasmas vor der Operation im Referenzbereich ohne sich deutlich voneinander zu unterscheiden. Nur einzelne Patienten zeigten mit Maximalwerten von 7,2 µg/dl (Gruppe Cpost) bzw. 6,9 µg/dl (Gruppe LCprä) leicht oberhalb der Referenz rangierende Einzelwerte. Intraoperativ schwankte die Kortisolkonzentration innerhalb der Gruppen leicht um die jeweiligen Ausgangswerte, ohne sich jedoch rechnerisch deutlich davon abzuheben. Lediglich im Kollektiv LCpost konnte 30 und 60 min nach Narkoseeinleitung ein deutlicher Abfall der mittleren Kortisolkonzentration gegenüber dem Ausgangswert detektiert werden (p<0,05). In der postoperativen Phase fielen die durchschnittlichen Plasmaspiegel dann langsam ab, so dass an den Nachmittagen der Tage 4 und 5 die Kortisolkonzentrationen der Gruppe Cprä deutlich unterhalb des Ausgangswertes dieser Gruppe lagen (p<0,05). Eine deutliche Differenz zum Ausgangswert wurde im Kollektiv LCpost bereits ab Tag 2 der Studie und in Gruppe LCprä sogar schon ab Stunde 6 der frühen postoperativen Phase registriert (p<0,05). Gruppenunterschiede konnten daraus aber nicht abgeleitet werden. Besonders intraoperativ sowie in den ersten 6 Stunden nach der Extubation waren in allen Gruppen teilweise starke Schwankungen um die jeweiligen Gruppenmittel auffällig. So lagen Maximalwerte von 8,32 µg/dl (Gruppe Cpost), 11,84 µg/dl (Gruppe Cprä), 5,45 µg/dl (Gruppe LCpost) und 7,43 µg/dl (Gruppe LCprä) teilweise deutlich über den jeweiligen Gruppenmitteln und damit auch außerhalb des Referenzbereiches. (Abb. 39, 40, Tab. 68 und Tab. 167 und 168 im Anhang). 145 Ergebnisse Studie 4 Abbildung 39: Plasma-Kortisolkonzentration ( ± Standardfehler) in µg/dl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) intra operationem W LCpost LCprä A Cpost B Cprä X 5 Mittelwert_± _ Standardfehler Kortisolkonzentration (µg/dl) 6 B 4 A 3 2 A B A W BX X W B A X W 1 X A B X B X W B X X B A AW W W 90 120 W A u 0 OP prä OP 0 30 60 Zeitpunkt (min) 150 180 146 Ergebnisse Studie 4 Abbildung 40: Plasma-Kortisolkonzentration ( ± Standardfehler) in µg/dl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 4,5 W X A B 3,0 A A A B X W 2,5 2,0 A B X W B B W X W BX 1,5 A W A B B AW W A B W X X X X X 1,0 B AW A A A X W W B X B W X B A A WX B W X B AB W X A W X 5.Tag n 3,5 LCpost LCprä Cpost Cprä 5.Tag v Mittelwert_± _ Standardfehler Kortisolkonzentration (µg/dl) 4,0 B 0,5 u 0,0 4.Tag n 4.Tag v 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0,5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 68: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Plasma-Kortisolkonzentration in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 3. Tag n 3. Tag v x 2.Tag n x 2. Tag v 6h 4h 3h 2h 1h 5h Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x x x x x = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP x x x x x x x x 147 5.1.5.8 Ergebnisse Studie 4 Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes In der frühen postoperativen Phase war der Verlauf der Hauttemperatur im Wundbereich in etwa analog zur Entwicklung der Körperinnentemperatur. Auch hier wurden mit durchschnittlich 29-31°C 30 Minuten nach der Extubation in allen Gruppen die niedrigsten Werte erreicht, die damit deutlich unter den jeweiligen Ausgangswerten rangierten (p<0,05). Entsprechend der Normalisierung der Körperinnentemperatur stieg auch die Hauttemperatur nachfolgend wieder deutlich an (p<0,05), so dass sich die Messwerte ab der 2. (Gruppen Cpost und Cprä) bzw. 4. Stunde (Gruppen LCpost und LCprä) nicht mehr von den Ausgangswerten der jeweiligen Gruppe unterschieden. An den Tagen 2-5 schwankten die Mittelwerte zwischen 31,6 °C und 33,5°C. Damit rangierte aber ab Tag 3 der Studie in Gruppe Cpost und am 5. Tag auch in Gruppe LCprä die durchschnittlich ermittelte Hauttemperatur deutlich über der Ausgangstemperatur der jeweiligen Gruppe (p<0,05). Gruppenunterschiede ließen sich daraus aber zu keinem Zeitpunkt ableiten (Tab. 69 und Tab. 177 im Anhang). Tabelle 69: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) der Hauttemperatur in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert vom 1. bis zum 5. Behandlungstag x x x x x x 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 2.Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h x 3. Tag n x x x x 3. Tag v Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5.1.5.9 Wundheilung und Schwellung im Operationsgebiet x x Deutliche Schwellungen im Bereich der Operationswunde wurden ebenso wenig wie Wundheilungsstörungen in Form von Nahtdehiszenzen beobachtet. 5.1.5.10 Weißes Blutbild Vor der Operation sowie am Tag 5 der Studie war die Gesamtleukozytenzahl bei allen Hundepatienten erhöht. Gruppenunterschiede waren ebenso wenig wie Unterschiede zwischen Tag 1 und 5 auffällig. Der prozentuale Anteil der segmentkernigen Granulozyten fiel vom 1. auf den 5. Tag in allen Gruppen ab, dies war aber nur für das Kollektiv LCpost auch 148 Ergebnisse Studie 4 rechnerisch belegbar (p<0,05). Gruppenunterschiede waren aber nicht auffällig. Im Gegensatz dazu konnte bei allen Kollektiven zum 5. Tag hin ein deutlicher Anstieg des prozentualen Anteils der Lymphozytenzahl registriert werden, der auch für die Gruppen Cpost, Cprä und LCprä rechnerisch belegbar war (p<0,05). Dabei unterschieden sich die Gruppen allerdings ebenfalls rechnerisch nicht voneinander (Tab. 70 und 71) Tabelle 70: Übersicht über den Verlauf der Gesamtleukozytenzahl sowie über die prozentualen Anteile der segmentkernigen neutrophilen Granulozyten sowie der Lymphozyten an der Gesamtleukozytenzahl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag (angegeben sind ± s) Gesamtleukozytenzahl / µl 1.Tag 5. Tag segmentkernige Granulozyten (%) 1. Tag (↓) 5. Tag Lymphozyten (%) 1. Tag (↑) 5. Tag 14,7 ± 9,0 15,6 ± 10,3 17,6 ± 9,7 16,1 ± 8,9 21,0* ± 9,2 22,0* ± 9,5 19,4 ± 8,5 23,1* ± 8,2 ( ± s) Gruppe Cpost n = 15 Gruppe Cprä n = 15 Gruppe LCpost n = 15 Gruppe LCprä n = 15 15,924 ± 7,367 15,460 ± 5,227 16,867 ± 7,097 18,291 ± 8,041 17,275 ± 8,163 16,474 ± 7,773 15,646 ± 6,243 17,505 ± 9,463 75,3 ± 13,3 76,2 ± 12,3 73,5 ± 11,9 72,0 ± 14,2 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 68,6 ± 9,9 67,6 ± 11,2 69,4* ± 9,1 63,9 ± 15,4 149 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 71: Übersicht über den Verlauf der Gesamtleukozytenzahl sowie über die prozentualen Anteile der segmentkernigen neutrophilen Granulozyten sowie der Lymphozyten an der Gesamtleukozytenzahl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag (angegeben sind Median (min/max)) Gesamtleukozytenzahl / µl 1.Tag 5. Tag segmentkernige Granulozyten (%) (↓) 5. Tag 1. Tag Lymphozyten (%) 1. Tag (↑) 5. Tag 12,6 (2,0/34,0) 13,7 (5,0/44,6) 16,2 (5,0/41,5) 17,0 (4,0/34,0) 19,4 (5/37) 19,4 (12/45) 16,5 (9/36) 21,9 (9/38) Median (min/max) Gruppe Cpost 14,420 16,900 80,0 n = 15 (5,6/32,0) (7,6/35,8) (50,5/92,0) Gruppe Cprä 14,800 13,350 78,4 n = 15 (6,4/23,4) (7,4/29,5) (45,2/91,0) Gruppe LCpost 16,300 14,845 75,0 n = 15 (6,8/34,1) (5,9/28,0) (51,7/90,0) 17,400 15,200 74,8 Gruppe LCprä n = 15 (6,3/37,0) (7,8/46,3) (35,2/88,0) * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5.1.5.11 72,5 (50,5/80,9) 72,7 (45,0/78,4) 70,3 (55,2/81,0) 66,5 (37,8/87,1) Alter und Gewicht der Patienten In Bezug auf Altersstruktur und Körpergewicht der Patienten unterschieden sich die Gruppen rechnerisch nicht voneinander. Allerdings konnte in den Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä ein Anstieg des Körpergewichtes vom 1. auf den 5. Tag der Studie nachgewiesen werden (p<0,05) (Tab. 19 in Material und Methoden). 5.1.5.12 Endexspiratorische Isoflurankonzentration In der Toleranzphase der Narkose lag die mittlere endexspiratorische Isoflurankonzentration in den Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä der Studie 4 ( präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) mit Werten von 0,7-0,8 Vol.-% deutlich unter denen der Gruppen Cpost und Cprä, die in diesem Zeitraum Werte zwischen 1,2 und 1,3 Vol.-% aufwiesen (p<0,05). Letztere hatten lediglich Levomethadon (Gruppe Cpost) bzw. Levomethadon und Carprofen (Gruppe Cprä) als analgetische Prämedikation vor der Operation erhalten (Tab. 183 im Anhang). 150 Ergebnisse Studie 2 5.2 Nebenwirkungen 5.2.1 Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraumes bei der Katze (Studie 2) 5.2.1.1 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS) 30 Minuten nach der Extubation wiesen alle Gruppen noch eine im Mittel deutlich ausgeprägte Sedation gemessen an den visuell analog erhobenen Sedationszahlen im Vergleich zu den präoperativ erhobenen Ausgangswerten auf (p<0,05). Infolge sanken die durchschnittlichen VAS-Sedationszahlen in allen Gruppen analog der nachlassenden Anästhetikawirkung stetig ab, so dass zur Stunde 8 nur noch in beiden Opioidgruppen rechnerisch evaluierbare Sedationsgrade vorlagen (p<0,05). Tendenziell zeigte das Carprofenkollektiv die geringsten und beide Opioidgruppen die höchsten Sedationszahlen. Deutliche Gruppenunterschiede ließen sich lediglich für Carprofen im Vergleich zu beiden Opioidgruppen beweisen (p<0,05) ( Abb. 41, Tab. 72 und Tab. 127 im Anhang). An den Tagen 2 bis 5 wiesen jeweils 2 Katzen der Opioidgruppen noch Anzeichen einer Sedation in Form von Schläfrigkeit und Nickhautvorfall (Buprenorphingruppe) sowie leichter Ataxie (Levomethadongruppe) auf. Diese sedativen Anzeichen waren vorrangig am 2. Behandlungstag auffällig, nahmen dann in ihrer Ausprägung kontinuierlich ab, so dass nur bei jeweils einer Katze aus jedem Kollektiv leichte Sedationszeichen bis zum 5. Tag registriert werden konnten. 5.2.1.2 Beurteilung des Sedationsgrades mittels numerischer Schätzskala (NRS) Die anhand des numerischen Beurteilungssystems erhobenen mittleren NRS-Sedationszahlen zeigten in etwa einen den VAS-Sedationszahlen vergleichbaren Verlauf in den vier Gruppen innerhalb des postoperativen Untersuchungszeitraumes am 1. Behandlungstag. Darüber hinaus spiegelten die absoluten Werte der anhand beider Systeme ermittelten mittleren Sedationszahlen in etwa vergleichbare Sedationsgrade wider. So wurden maximale VASSedationszahlen von 87,8 mm auf einer 100 mm Skala erreicht und im NRS-System von 6 möglichen Punkten der numerischen Schätzskala durchschnittlich 5,0. Anhand des NRSSystems ließen sich jedoch weniger Unterschiede zwischen den Gruppen Carprofen einerseits und den Opioidgruppen andererseits rechnerisch beweisen (p<0,05) ( Abb.42, Tab. 73 und Tab. 128 im Anhang). 151 Ergebnisse Studie 2 Abbildung41: Mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler) in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) in der postoperativen Phase des 1. Behandlungstages 90 XB A Mittelwert_± _ Standardfehler VAS - Sedationszahl (mm) 80 W W XB A 70 B X W 60 Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo X B X A XB 50 A W 40 XB A W 30 X 20 W 10 0 B A A W WXBA W u 8h 6h 4.5 h 3.5 h 2.5 h 1.5 h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 72: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobenen Sedationsgrades zwischen den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) in der postoperativen Phase des 1. Behandlungstages Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo 1,5h 2,5h 3,5h 4,5h 6h 8h Gruppe C – L Gruppe C – B Gruppe C – P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B – P 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x x x x x 152 Ergebnisse Studie 2 Abbildung 42: Mittels eines numerischen Beurteilungssystems (NRS) erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler) in den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) in der postoperativen Phase des 1. Behandlungstages B X A W W Carprofen X Levomethadon B Buprenorphin X B A Placebo X B A 4 Mittelwert± Standardfehler NRS - Sedationszahl (mm) 5 W X B A B X W 3 A W 2 X B A W X B A 1 A W W 0 W X B A u 8h 6h 4.5 h 3.5 h 2.5 h 1.5 h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt Tabelle 73: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels eines numerischen Beurteilungssystems (NRS) erhobenen Sedationsgrades zwischen den 4 Gruppen (je n = 15) der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) in der postoperativen Phase des 1. Behandlungstages Gruppe C = Carprofen Gruppe L = Levomethadon Gruppe B = Buprenorphin Gruppe P = Placebo 1,5h 2,5h 3,5h 4,5h 6h 8h Gruppe C – L Gruppe C – B Gruppe C – P Gruppe L – B Gruppe L – P Gruppe B – P 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x x x x x x x x x 153 5.2.1.3 Ergebnisse Studie 2 Rotes Blutbild Am Tag 1 der Studie lagen durchschnittliche Erythrozytenzahl, mittlerer Hämoglobingehalt und mittlerer Hämatokritwert in allen Behandlungsgruppen innerhalb des Referenzbereiches. Gruppenunterschiede traten nicht auf. Bis zum 5. Tag konnte in allen Gruppen ein deutlicher Abfall aller erhobener Parameter des roten Blutbildes auf ein leicht subnormales Niveau registriert werden (p<0,05). Dabei unterschieden sich die Gruppen jedoch weiterhin nicht (Tab. 74). Tabelle 74: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Erythrozytenzahl, des Hämoglobingehalts sowie des Hämatokritwertes in den 4 Gruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag Erythrozytenzahl (x 106/µl) Hämoglobingehalt (g/dl) Hämatokrit (%) ( ± s) 1.Tag 7,8 ± 1,7 7,3 ± 1,3 8,2 ± 1,7 7,6 ± 1,5 Carprofen n = 15 Levomethadon n = 15 Buprenorphin n = 15 Placebo n = 15 5. Tag 6,4* ± 1,6 5,6* ± 1,1 5,6* ± 1,2 5,5* ± 1,2 1. Tag 11,3 ± 2,3 10,8 ± 2,0 12,3 ± 2,4 11,3 ± 2,7 5. Tag 9,2* ± 2,0 8,3* ± 1,5 8,2* ± 1,7 8,1* ± 2,0 1. Tag 33,5 ± 6,7 32,4 ± 6,4 36,9 ± 7,4 33,9 ± 8,2 5. Tag 28,5* ± 6,4 25,3* ± 4,4 25,0* ± 4,9 24,7* ± 5,8 * p < 0,05 zum Ausgangswert 5.2.1.4 Leberenzymaktivität Die Aktivität der ALT lag bei Eintritt in die Studie in allen Gruppen oberhalb des Referenzbereiches. Zum 5. Tag konnte in allen Kollektiven ein Abfall der Enzymaktivität registriert werden, der sich aber nur für die Gruppen Placebo, Buprenorphin und Carprofen auch rechnerisch beweisen ließ (p<0,05). Gruppenunterschiede konnten weder am 1. noch am 5. Behandlungstag eruiert werden. Dagegen lag die GLDH-Aktivität am 1. wie am 5. Tag im Referenzbereich, Gruppenunterschiede waren auch hier nicht auffällig (Tab. 75). 154 5.2.1.5 Ergebnisse Studie 2 Harnstoff- und Kreatininkonzentration Die Harnstoff- und Kreatininwerte lagen bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Behandlungstag im Referenzbereich und Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Lediglich im Carprofenkollektiv konnte ein rechnerisch belegbarer Abfall der Kreatininkonzentration (p<0,05) zum 5. Tag hin beobachtet werden (Tab. 75). Tabelle 75: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Plasmaaktivitäten der Alanin-Amino-Transferase (ALT) und der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) sowie der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Plasma in den 4 Gruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag ALT (U/l) GLDH (U/l) Harnstoff (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) ( ± s) 1.Tag 51,1 ± 24,6 Levomethadon 50,6 n = 15 ± 37,1 Buprenorphin 76,1 n = 15 ± 100,8 Placebo 134,5 n = 15 ± 149,3 * p < 0,05 zum Ausgangswert Carprofen n = 15 5.2.1.6 5. Tag 34,9* ± 7,6 38,0 ± 16,4 39,8* ± 26,4 49,3* ± 30,7 1. Tag 2,0 ± 0,9 2,9 ± 2,7 3,0 ± 2,9 2,5 ± 1,5 5. Tag 2,2 ± 1,0 1,7 ± 0,7 2,1 ± 0,9 1,8 ± 0,9 1. Tag 54,1 ± 11,0 45,1 ± 14,0 50,5 ± 14,7 46,7 ± 16,5 5. Tag 53,5 ± 19,1 50,5 ± 8,5 50,0 ± 11,1 51,7 ± 11,9 1. Tag 1,04 ± 0,45 0,97 ± 0,38 0,87 ± 0,19 1,08 ± 0,34 5. Tag 0,85* ± 0,24 0,89 ± 0,27 0,89 ± 0,15 1,06 ± 0,30 Gesamteiweißkonzentration Die Gesamteiweißkonzentrationen aller Kollektive lagen bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Behandlungstag im Referenzbereich. Trotz eines in den Gruppen Placebo, Buprenorphin und Carprofen deutlichen Abfalls der Konzentrationen vom 1. auf den 5. Tag (p<0,05) konnten keine Gruppenunterschiede detektiert werden (Tab 76). 155 Ergebnisse Studie 2 Tabelle 76: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Gesamteiweißkonzentration im Plasma in den 4 Gruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag Gesamteiweiß (g/dl) ( ± s) 1. Tag 7,31 ± 0,48 7,23 ± 0,61 7,25 ± 0,66 7,44 ± 0,59 Carprofen n = 15 Levomethadon n = 15 Buprenorphin n = 15 Placebo n = 15 5. Tag 6,89* ± 0,55 7,16 ± 0,55 6,85* ± 0,60 6,93* ± 0,69 * p < 0,05 zum Ausgangswert 5.2.1.7 Blutgase und Säure-Basen-Status Zu keinem Untersuchungszeitpunkt lagen mittlerer pH-Wert, Bikarbonatgehalt, Basenüberschuss, Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdruck des venösen Blutes außerhalb des Referenzbereiches. Auch waren keine Gruppenunterschiede auffällig. 5.2.1.8 Klinisch relevante Nebenwirkungen Die Frequenz der klinisch zu beobachtenden Nebenwirkungen war gering. So zeigten lediglich zwei Patienten (Gruppen Carprofen und Placebo) einmalig weißlich-schaumiges Erbrechen und jeweils ein Patient jeder Gruppe entwickelte kurzzeitig eine leicht breiige Kotkonsistenz. Fünf Katzen fielen während der 5tägigen Untersuchungsphase durch einen verringerten oder sogar sistierenden Kotabsatz auf. Drei dieser Tiere (Placebokollektiv) zeigten gleichzeitig eine stark verminderte Futteraufnahme, während ein Tier der Carprofengruppe weiterhin eine Konstipation aufwies, nachdem zuvor aufgrund bestehender Koprostase eine Hemipelvektomie durchgeführt worden war. Makroskopisch sichtbare Blutbeimengungen im Kot sowie Harnverhaltungen wurden bei keinem der Patienten beobachtet. Eine individuell unterschiedlich stark ausgeprägte Mydriasis wiesen alle Patienten des Levomethadonkollektivs auf, während nur 3 dieser Patienten aufgrund der Therapie ab dem 2. Behandlungstag eine leichte motorische Unruhe zeigten, die in einem Fall - allerdings in abgeschwächter Form - bis zum Tag 5 beobachtet werden konnte (Tab. 77). 156 Ergebnisse Studie 2 Tabelle 77: Übersicht über klinisch relevante Nebenwirkungen in den 4 Gruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Carprofen n = 15 Levomethadon n = 15 Buprenorphin n = 15 Placebo n = 15 Vomitus (einmalig) Diarrhoe (breiig) Harnverhalten Blutbeimengung im Kot Mydriasis Exzitationen 1 kein Kotabsatz/ oder nur einmalig 1 1 0 0 0 0 0 1 1 0 0 15 3 0 1 0 0 0 0 0 1 1 3 0 0 0 0 157 5.2.2 Ergebnisse Studie 3A Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraumes beim Hund nach Frakturversorgung (Studie 3a) Ergebnisse der Gruppe F (Humerus- und Femurfrakturen) 5.2.2.1 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS) 30 Minuten nach der Extubation wiesen alle Hunde der Gruppen noch eine im Mittel deutlich ausgeprägte Sedation, gemessen an den visuell analog erhobenen Sedationszahlen, im Vergleich zu den präoperativ erhobenen Ausgangswerten auf (p<0,05). Infolge sanken die durchschnittlichen VAS-Sedationszahlen analog der nachlassenden Anästhetikawirkung bis zur 6. Stunde stetig ab (p<0,05). Tendenziell zeigte das Carprofenkollektiv am 1. Untersuchungstag die geringsten Sedationszahlen, unterschied sich damit aber nur deutlich von der Gruppe FL (p<0,05). Ab Tag 2 der Studie wurden in den Gruppen FC und FP keinerlei Anzeichen einer Sedation mehr nachgewiesen. Damit unterschieden sich beide Gruppen von den Opioidkollektiven FB und FL (p<0,05), die noch leichte Anzeichen einer Sedation am 2. Tag aufwiesen (Abb. 43, Tab. 78 und Tab. 140 im Anhang). Abbildung 43: Mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 100 A X B Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo X A W 80 B W 70 X 60 (FC) (FL) (FB) (FP) A B W X A B 50 W X A B 40 X A B W 30 W X A B W X B A W X B A W B X A W B X A W B A WX B A WX 4.Tag n 5.Tag v 5.Tag n X B A W 4.Tag v u 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h OP 0.5 h 0 A W B X A W 3.Tag n X B 10 3.Tag v 20 prä OP Mittelwert_± _ Standardfehler VAS - Sedationszahl (mm) 90 W X Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags 158 Ergebnisse Studie 3A Tabelle 78: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobenen Sedationsgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag x 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v x 3. Tag n x x x x 3. Tag v 6h 5h x 2.Tag n x 4h 3h 2h x 2. Tag v Gruppe FP – FC Gruppe FP - FB Gruppe FP – FL Gruppe FC – FB Gruppe FC – FL Gruppe FB – FL 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation x x Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo 5.2.2.2 Beurteilung des Sedationsgrades mittels numerischer Schätzskala (NRS) Die anhand des numerischen Beurteilungssystems erhobenen mittleren NRS-Sedationszahlen zeigten grundsätzlich einen den VAS-Sedationszahlen vergleichbaren Verlauf in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F innerhalb des 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraumes. Darüber hinaus spiegelten die absoluten Werte der anhand beider Systeme ermittelten mittleren Sedationszahlen in etwa vergleichbare Sedationsgrade wieder. So wurden maximale VAS-Sedationszahlen von 95 mm auf einer 100 mm Skala erreicht und mit maximal 5,0 im NRS-System sogar die Höchstpunktzahl. Im Verlauf des 1. Untersuchungstages zeigte die Gruppe FL deutlich höhere und die Gruppe FC deutlich niedrigere mittlere Sedationszahlen im Vergleich zu den jeweils anderen Kollektiven (p<0,05). Diese Unterschiede ließen sich jedoch nicht zu allen Zeitpunkten auch statistisch absichern (Abb. 44, Tab. 79 und Tab. 141 im Anhang). 159 Ergebnisse Studie 3A Abbildung 44: Mittels eines numerischen Beurteilungssystems erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 6 W X A W B X A W B 4 Carprofen (FC) X Levomethadon (FL) B Buprenorphin (FB) X A Placebo (FP) X A W B 3 X A B A W X B A X A W 2 B B A W B X X B W A u X B W A X B A W B X A W B X A W B X A W B X A W B X A W 5.Tag n 0 W 5.Tag v 1 4.Tag n W 4.Tag v NRS - Sedationszahl Mittelwert_± _ Standardfehler 5 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 79: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des mittels eines numerischen Beurteilungssystems erhobenen Sedationsgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag x x x x x x x x x x 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v x x 3. Tag n x x x 3. Tag v 2.Tag n 6h 5h 4h 3h 2h 2. Tag v Gruppe FP - FC Gruppe FP - FB Gruppe FP - FL Gruppe FC - FB Gruppe FC - FL Gruppe FB - FL Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 160 5.2.2.3 Ergebnisse Studie 3A Rotes Blutbild Am Tag 1 der Studie lagen die durchschnittliche Erythrozytenzahl und der mittlerer Hämoglobingehalt in allen Behandlungsgruppen innerhalb des Referenzbereichs. Der mittlere Hämatokritwert der Gruppen FP, FC und FB bewegte sich dagegen leicht unterhalb des Normbereichs. Gruppenunterschiede konnten nicht detektiert werden. Bis zum 5. Tag konnte in allen Gruppen ein deutlicher Abfall aller erhobener Parameter des roten Blutbildes auf ein leicht subnormales Niveau registriert werden (p<0,05). Dabei unterschieden sich die Gruppen jedoch weiterhin nicht (Tab. 80). Tabelle 80: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Erythrozytenzahl, des Hämoglobingehalts sowie des Hämatokritwertes in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag Erythrozytenzahl (x 106/µl) Hämoglobingehalt (g/dl) Hämatokrit (%) ( ± s) 1.Tag 6,1 ± 0,7 5,7 ± 0,8 6,1 ± 0,8 6,5 ± 0,8 Gruppe FP n = 10 Gruppe FC n = 10 Gruppe FB n = 10 Gruppe FL n = 10 5. Tag 5,1* ± 0,4 4,8* ± 0,6 5,5* ± 0,8 5,4* ± 0,8 1. Tag 15,1 ± 2,1 13,8 ± 2,2 14,7 ± 1,8 15,2 ± 2,3 5. Tag 12,6* ± 0,7 11,5* ± 1,5 13,2* ± 1,8 12,4* ± 2,0 1. Tag 41,8 ± 4,9 39,9 ± 5,9 41,5 ± 5,0 43,7 ± 6,3 5. Tag 33,4* ± 5,1 34,4* ± 5,2 36,5* ± 4,7 35,5* ± 5,7 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo 5.2.2.4 Leberenzymaktivität Die Aktivität der ALT lag bei Eintritt in die Studie in allen Gruppen deutlich oberhalb des Referenzbereiches. Zum 5. Tag konnte in allen Kollektiven ein Abfall der Enzymaktivität registriert werden, der sich aber nur für die Gruppen FP und FL statistisch absichern ließ (p<0,05). Gruppenunterschiede konnten weder am 1. noch am 5. Behandlungstag eruiert werden. Auch die mittlere GLDH-Aktivität lag am 1. Tag oberhalb des Referenzbereiches. Bis zum 5. Tag erreichte die mittlere GLDH-Aktivität in allen Gruppen wieder den Referenzbereich. Der Abfall der Aktivität konnte jedoch nur für die Gruppe FC auch rechnerisch belegt werden (p<0,05). Gruppenunterschiede waren auch hier nicht auffällig. Im Gegensatz dazu lag die durchschnittliche AP-Aktivität in allen vier Behandlungsgruppen (FC, 161 Ergebnisse Studie 3A FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag oberhalb des Referenzbereiches. Dabei wies die Gruppe FL an beiden Behandlungstagen deutlich niedrigere Aktivitäten auf als die übrigen Gruppen (p<0,05) (Tab. 81). Tabelle 81: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Plasmaaktivitäten der Alanin-Amino-Transferase (ALT), der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) und der Alkalischen-Phosphatase (AP) sowie der Gesamteiweißkonzentrationen im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag ALT (U/l) GLDH (U/l) AP (U/l) Gesamteiweiß (g/dl) ( ± s) 1.Tag 297,7 ± 426,9 Gruppe FC 190,9 n = 10 ± 251,1 Gruppe FB 233,7 n = 10 ± 392,5 Gruppe FL 215,2 n = 10 ± 391,7 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo Gruppe FP n = 10 5.2.2.5 5. Tag 89,6* ± 114,6 126,9 ± 159,2 82,1 ± 69,2 73,2* ± 94,1 1. Tag 22,0 ± 37,4 21,7 ± 40,6 21,7 ± 28,3 23,1 ± 51,1 5. Tag 4,7 ± 3,5 3,9* ± 2,6 5,0 ± 2,9 3,6 ± 2,9 1. Tag 144,8 ± 129,0 170,2 ± 71,8 176,4 ± 88,3 89,4 ± 46,0 5. Tag 147,6 ± 147,0 162,5 ± 85,3 253,3 ± 233,0 85,2 ± 42,4 1. Tag 5,84 ± 1,04 6,47 ± 0,81 5,67 ± 1,58 6,66 ± 0,46 5. Tag 6,10 ± 0,35 6,41 ± 0,73 6,11 ± 1,02 6,62 ± 0,35 Harnstoff- und Kreatininkonzentration Die Harnstoff- und Kreatininwerte lagen bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Behandlungstag im Referenzbereich und wesentliche Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Lediglich die Gruppe FP zeigte am 5. Tag einen deutlich niedrigeren mittleren Kreatininwert als die Gruppe FL (p<0,05) (Tab. 82). 162 Ergebnisse Studie 3A Tabelle 82: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag Harnstoff (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) ( ± s) 1. Tag 26,0 ± 8,1 26,5 ± 8,6 30,1 ± 9,3 31,4 ± 20,0 Gruppe FP n = 10 Gruppe FC n = 10 Gruppe FB n = 10 Gruppe FL n = 10 5. Tag 26,0 ± 5,2 28,8 ± 11,2 24,3 ± 8,4 27,4 ± 6,8 1.Tag 0,54 ± 0,12 0,65 ± 0,22 0,58 ± 0,20 0,71 ± 0,14 5. Tag 0,52 ± 0,12 0,70 ± 0,26 0,61 ± 0,12 0,71 ± 0,11 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo 5.2.2.6 Gesamteiweißkonzentration Die mittlere Gesamteiweißkonzentration aller vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F lag bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Behandlungstag im Referenzbereich, Gruppenunterschiede konnten nicht detektiert werden (Tab. 81). 5.2.2.7 Blutgase und Säure-Basen-Status Im Verlauf des 5tägigen Untersuchungszeitraumes lagen pH-Wert, Bikarbonatkonzentration, Basenüberschuss und Sauerstoffpartialdruck des venösen Blutes innerhalb des Referenzbereiches und Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Lediglich in der frühen postoperativen Phase (30 min bis 6 h post extubationem) war ein deutlicher Anstieg des Kohlendioxidpartialdruckes in allen Behandlungsgruppen erkennbar (p<0,05). 5.2.2.8 Klinisch relevante Nebenwirkungen Die Frequenz der klinisch zu beobachteten Nebenwirkungen war gering. So wurden bei keinem Hundepatienten der Gruppe F Vomitus, Diarrhoe oder blutige Stuhlbeimengungen innerhalb des 5tägigen Untersuchungszeitraums beobachtet. Lediglich jeweils 2-3 Patienten der vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) zeigten verzögerten oder gar keinen Kotabsatz 163 Ergebnisse Studie 3A innerhalb des 5tägigen Untersuchungsintervalls. Der Urinabsatz erfolgte dagegen bei allen Patienten problemlos (Tab. 83). Tabelle 83: Übersicht über klinisch relevante Nebenwirkungen in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe FP n = 10 Gruppe FC n = 10 Gruppe FB n = 10 Gruppe FL n = 10 Vomitus (einmalig) Diarrhoe (breiig) Kotabsatz erst am 3. Tag Harnverhalten Blutbeimengung im Kot 0 kein Kotabsatz/ oder nur einmalig 1 0 3 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 3 2 0 0 0 0 2 3 0 0 Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo 164 5.2.3 Ergebnisse Studie 3B Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraumes beim Hund nach Weichteiloperationen (Thorakotomien und Oberbauchoperationen) (Studie 3b) Ergebnisse der Gruppe W (Thorakotomien und Zwerchfellrupturen) 5.2.3.1 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS) 30 Minuten nach der Extubation wiesen alle Gruppen noch eine im Mittel deutlich ausgeprägte Sedation gemessen an den visuell analog erhobenen Sedationszahlen im Vergleich zu den präoperativ erhobenen Ausgangswerten auf (p<0,05). Infolge sanken die durchschnittlichen VAS-Sedationszahlen analog der nachlassenden Anästhetikawirkung bis zur Stunde 6 der frühen postoperativen Phase stetig ab (p<0,05). Dabei zeigte das Carprofenkollektiv WC am 1. Untersuchungstag einen konstant, jedoch nicht immer rechnerisch zu verifizierenden, niedrigeren Sedationsgrad als die anderen drei Gruppen (p<0,05). Am 2. Untersuchungstag konnte eine deutlich geringere Sedation der Gruppe WP gegenüber den Opioidgruppen WB und WL und darüber hinaus auch auffällig niedrigere VAS-Sedationszahlen der Gruppe WC gegenüber der Gruppe WB detektiert werden (p<0,05). Während die Kollektive WC und WP ab Tag 2 der Studie keine Anzeichen einer Sedation mehr aufwiesen, konnten zumindest leichte Anzeichen dafür bis zum 4. Tag in der Levomethadongruppe und sogar bis zum 5. Tag im Buprenorphinkollektiv registriert werden (Abb. 45, Tab. 84 und Tab. 151 im Anhang). 5.2.3.2 Beurteilung des Sedationsgrades mittels numerischer Schätzskala (NRS) Die anhand des numerischen Beurteilungssystems erhobenen mittleren NRS-Sedationszahlen wiesen im Vergleich zu den VAS-Sedationszahlen in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in ihrem Verlauf eine große Übereinstimmung auf. Darüber hinaus spiegelten die absoluten Werte der anhand beider Systeme ermittelten mittleren Sedationszahlen in etwa vergleichbare Sedationsgrade wider. So wurden maximale VAS-Sedationszahlen von 100 mm auf einer 100 mm Skala erreicht und im NRS-System von 5 möglichen Punkten der numerischen Schätzskala durchschnittlich 5,0. In der 6stündigen postoperativen Phase wiesen die Gruppen WP und WC zu vielen Zeitpunkten deutlich niedrigere Sedationszahlen auf als beide Opioidgruppen (p<0,05). Am 2. Tag der Studie war der Unterschied der Opioidgruppen dann nur noch gegenüber dem Placebokollektiv rechnerisch (p<0,05) nachweisbar (Abb. 46, Tab.85 und Tab. 152 im Anhang). 165 Ergebnisse Studie 3B Abbildung 45: Mittels visuell analoger Skala erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag B X 100 A W 80 B X Carprofen Levomethadon B Buprenorphin A Placebo X B X A (WC) (WL) (WB) (WP) B 70 W A B X A 60 B A X W 50 A W X 40 B 30 B X 10 0 B A WX W A u B X W A X A W B X A W B B B B A WX A WX A WX A WX 5.Tag n W 5.Tag v W 20 4.Tag n W 4.Tag v Mittelwert_± _ Standardfehler VAS - Sedationszahl (mm) 90 W B X A 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 84: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Sedationsgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo x x x x x 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n x x 3. Tag v 2.Tag n x x x x x x x x x 6h 5h 4h 3h 2h x 2. Tag v Gruppe WP – WC Gruppe WP - WB Gruppe WP – WL Gruppe WC – WB Gruppe WC – WL Gruppe WB – WL 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 166 Ergebnisse Studie 3B Abbildung 46: Mittels eines numerischen Beurteilungssystems erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag A W B W A A Placebo B X A 3 B B X X W A X A 2 A W A B W B 1 W B 0 A WX (WP) X W A u X W A B X A W B B B A WX B B A WX A WX A WX 5.Tag n 4 X (WC) Carprofen X Levomethadon (WL) B Buprenorphin (WB) 5.Tag v NRS - Sedationszahl Mittelwert± Standardfehler W W B 4.Tag n X B 4.Tag v B X 5 X A W 3.Tag n 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0.5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags n=nachmittags Tabelle 84: Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des mittels eines numerischen Beurteilungssystems erhobenen Sedationsgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo x x x x x x x x x x x 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v x 3. Tag n x x 3. Tag v 2.Tag n 6h 5h 4h 3h 2h x 2. Tag v Gruppe WP - WC Gruppe WP - WB Gruppe WP - WL Gruppe WC - WB Gruppe WC - WL Gruppe WB - WL 1h 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 167 5.2.3.3 Ergebnisse Studie 3B Rotes Blutbild Am Tag 1 der Studie lag nur die durchschnittliche Erythrozytenzahl innerhalb, mittlerer Hämoglobingehalt und mittlerer Hämatokritwert lagen dagegen in allen Behandlungsgruppen bereits geringfügig unterhalb des Referenzbereiches. Gruppenunterschiede konnten nicht detektiert werden. Bis zum 5. Tag entwickelte sich in allen Gruppen ein deutlicher Abfall aller Parameter des roten Blutbildes, so dass am 5. Tag alle Werte den Referenzbereich unterschritten. Der Abfall der Erythrozytenzahl und des Hämoglobingehaltes konnte für die Gruppen WP, WC und WB statistisch abgesichert werden, während dies für den Hämatokritabfall nur für die Kollektive WC und WB gelang (p<0,05). Dabei unterschieden sich die Gruppen jedoch weiterhin nicht (Tab. 86). Tabelle 86: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Erythrozytenzahl, des Hämoglobingehalts sowie des Hämatokritwertes in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) am 1. und 5. Behandlungstag Erythrozytenzahl (x 106/µl) Hämoglobingehalt (g/dl) Hämatokrit (%) ( ± s) 1.Tag 7,1 ± 1,1 7,1 ± 0,4 5,3 ± 1,6 6,2 ± 1,5 Gruppe WP n=5 Gruppe WC n=5 Gruppe WB n=5 Gruppe WL n=5 5. Tag 5,9* ± 0,8 5,2* ± 1,1 4,0* ± 1,3 5,1 ± 0,7 1. Tag 17,1 ± 2,1 16,9 ± 1,0 12,8 ± 3,6 14,6 ± 3,2 5. Tag 14,4* ± 1,3 12,7* ± 2,6 9,7* ± 3,2 12,2 ± 2,0 1. Tag 41,5 ± 15,0 48,0 ± 4,5 37,6 ± 12,1 42,2 ± 9,4 5. Tag 40,0 ± 4,2 35,4* ± 6,4 27,4* ± 8,7 34,3 ± 5,2 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo 5.2.3.4 Leberenzymaktivität Die Aktivitäten der ALT und der AP lagen bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Tag in allen vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) oberhalb des Referenzbereiches. Gruppenunterschiede konnten weder am 1. noch am 5. Behandlungstag eruiert werden. Dagegen lagen lediglich die mittleren GLDH-Aktivitäten der Opioidgruppen WB und WL am 1.Tag deutlich oberhalb des Referenzbereiches. Dadurch unterschied sich die 168 Ergebnisse Studie 3B Gruppe WL durch höhere Plasma-Aktivitäten von den Gruppen WP und WC (p<0,05), zudem unterschied sich die Gruppe WB vom Placebokollektiv (p<0,05). Am 5. Tag konnten keine Gruppenunterschiede mehr festgestellt werden, obwohl die Gruppe WB den Referenzbereich noch deutlich überschritt (Tab. 87). Tabelle 87: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Plasmaaktivitäten der Alanin-Amino-Transferase (ALT), der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) und der Alkalischen-Phosphatase (AP) sowie der Gesamteiweißkonzentrationen im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) am 1. und 5. Behandlungstag ALT (U/l) GLDH (U/l) AP (U/l) Gesamteiweiß (g/dl) ( ± s) 1.Tag 31,4 ± 11,3 Gruppe WC 52,8 n=5 ± 41,8 Gruppe WB 206,2 n=5 ± 270,6 Gruppe WL 224,2 n=5 ± 301,2 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo Gruppe WP n=5 5.2.3.5 5. Tag 50,4 ± 25,4 66,4 ± 46,6 314,2 ± 396,7 134,6 ± 96,4 1. Tag 3,1 ± 2,6 5,27 ± 4,1 30,4 ± 35,8 28,9 ± 35,7 5. Tag 4,4 ± 1,8 10,5 ± 11,4 46,0 ± 19,8 8,6 ± 7,1 1. Tag 505,8 ± 717,6 188,4 ± 215,0 207,0 ± 97,8 363,8 ± 293,2 5. Tag 190,5 ± 165,4 187,6 ± 195,8 548,2 ± 583,5 340,2 ± 222,2 1. Tag 6,22 ± 0,63 7,16 ± 0,73 6,45 ± 0,79 5,89 ± 1,02 5. Tag 6,43 ± 0,92 6,14* ± 1,19 6,12 ± 0,56 6,61 ± 0,87 Harnstoff- und Kreatininkonzentration Die mittleren Harnstoff- und Kreatininwerte zeigten bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Behandlungstag keine deutlichen Gruppenunterschiede auf. Lediglich die mittlere Harnstoffkonzentration der Gruppe WB lag an beiden Untersuchungstagen geringfügig oberhalb des Referenzbereiches, während die durchschnittlichen Kreatininkonzentrationen der Gruppen WB und WP nur am 5. Tag den oberen Grenzwert leicht überschritten (Tab. 88). 169 Ergebnisse Studie 3B Tabelle 88: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) am 1. und 5. Behandlungstag Harnstoff (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) ( ± s) 1. Tag 41,2 ± 24,5 27,0 ± 9,0 60,8 ± 47,0 35,6 ± 12,6 Gruppe WP n=5 Gruppe WC n=5 Gruppe WB n=5 Gruppe WL n=5 5. Tag 41,4 ± 35,1 17,6 ± 9,1 50,4 ± 59,7 26,0 ± 1,2 1.Tag 0,87 ± 0,33 0,63 ± 0,40 0,90 ± 0,73 0,62 ± 0,17 5. Tag 1,30 ± 1,03 0,71 ± 0,29 2,03 ± 2,83 0,60 ± 0,25 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo 5.2.3.6 Gesamteiweißkonzentration Die mittlere Gesamteiweißkonzentration der vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) lag bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Behandlungstag im Referenzbereich. Trotz eines deutlichen Abfalls der Gesamteiweißkonzentration vom 1. auf den 5. Tag in der Gruppe WC (p<0,05) bestand kein Gruppenunterschied (Tab. 87). 5.2.2.7 Blutgase und Säure-Basen-Status Zu allen Untersuchungszeitpunkten lagen pH-Wert, Bikarbonatkonzentration, Basenüberschuss und Sauerstoffpartialdruck des venösen Blutes innerhalb des Referenzbereiches und Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Lediglich in der frühen postoperativen Phase (30 min bis 6 h post extubationem) war ein deutlicher Anstieg des Kohlendioxidpartialdruckes in allen Behandlungsgruppen zu verzeichnen (p<0,05). 5.2.3.8 Klinisch relevante Nebenwirkungen Die Frequenz der klinisch zu beobachteten Nebenwirkungen war gering. So zeigte lediglich jeweils ein Hundepatient der Behandlungsgruppen WP, WC und WB einmalig weißlichschaumiges Erbrechen, während Diarrhoe oder blutige Stuhlbeimengungen bei keinem Patienten auftrat. Darüber hinaus fielen im Durchschnitt ein (Gruppe WL) bis fünf Patienten 170 Ergebnisse Studie 3B (Gruppe WC) durch verringerten oder sogar sistierenden Kotabsatz während der 5tägigen Untersuchungsphase auf. Urinabsatzstörungen konnten dagegen bei keinem Tier beobachtet werden (Tab. 89). Tabelle 89: Übersicht über klinisch relevante Nebenwirkungen in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Vomitus (einmalig) Diarrhoe (breiig) 1 Gruppe WP n=5 Gruppe WC n=5 Gruppe FB n=5 Gruppe WL n=5 Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo Harnverhalten 0 kein Kotabsatz/ oder nur einmalig 3 0 Blutbeimengung im Kot 0 1 0 5 0 0 1 0 2 0 0 0 0 1 0 0 171 Ergebnisse Studie 4 5.2.4 Nebenwirkungen von prä- und postoperativ verabreichtem Carprofen sowie verschiedener lokalanästhetischer Techniken beim Hund nach Frakturversorgung während eines 5tägigen Untersuchungszeitraumes (Studie 4) 5.2.4.1 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS) 30 Minuten nach der Extubation wiesen alle Gruppen noch eine im Mittel deutlich ausgeprägte Sedation gemessen an den visuell analog erhobenen Sedationszahlen im Vergleich zu den präoperativ erhobenen Ausgangswerten auf (p<0,05). Infolge sanken die durchschnittlichen VAS-Sedationszahlen analog der nachlassenden Anästhetikawirkung bis zur 6. Stunde stetig ab (p<0,05). Wobei sich aber außer in den Gruppen Cprä und LCprä die mittleren VAS-Sedationszahlen noch deutlich von den jeweiligen Ausgangswerten der Gruppen unterschieden (p<0,05). Die beiden Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä zeigten am 1. Untersuchungstag die geringsten Sedationszahlen, unterschieden sich damit aber nicht rechnerisch belegbar von den Kollektiven Cpost und Cprä. Ab Tag 2 der Studie wurden in den Gruppen nur noch vereinzelt Anzeichen einer Sedation nachgewiesen. Dabei wurden aber lediglich an Tag 2 noch Maximalwerte von bis zu 55 mm in Gruppe Cprä erreicht. An den Tagen 3 bis 5 lagen die Maximalwerte dagegen in allen Gruppen zwischen 3 und 16 mm. Statistisch belegbare Unterschiede zu den jeweiligen Ausgangswerten waren ab Tag 2 in keiner Gruppe mehr nachweisbar (Abb. 47, Tab. 90 und Tab. 168 und 169 im Anhang). 172 Ergebnisse Studie 4 Abbildung 47: Mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 50 W A LCpost LCprä A Cpost B Cprä X 45 B X W B A 35 B X W 15 10 5 B A B X A X W W B X AW B X AW B WX A 0 B A W X A WX B A X BW AWX B A X BW AB WX A BW X 5.Tag n W 20 B A 5.Tag v X 4.Tag n A 25 4.Tag v W X 30 3.Tag n Mittelwert_± _ Standardfehler VAS - Sedationszahl (mm) 40 u -5 3.Tag v 2.Tag n 2.Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 0,5 h prä OP OP Zeitpunkt v=vormittags __n=nachmittags Tabelle 90: Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Sedationsgrades in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) bezogen auf den Ausgangswert vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä x x = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5. Tag n x 5. Tag v x 4. Tag n 6h x x x x 4. Tag v 5h x x x x 3. Tag n 4h x x x x 3. Tag v 3h x x x x 2.Tag n 2h x x x x 2. Tag v 1h Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 30 min Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation 173 5.2.4.3 Ergebnisse Studie 4 Rotes Blutbild An Tag 1 der Studie lagen die durchschnittliche Erythrozytenzahl, der mittlere Hämoglobingehalt und der Hämatokritwert in allen Behandlungsgruppen innerhalb des Referenzbereiches. Gruppenunterschiede bestanden nicht. Bis zum 5. Tag konnte in allen Gruppen ein deutlicher Abfall aller erhobener Parameter des roten Blutbildes auf ein leicht subnormales Niveau registriert werden (p<0,05). Dabei unterschieden sich die Gruppen jedoch weiterhin nicht (Tab. 91). Tabelle 91: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Erythrozytenzahl, des Hämoglobingehalts sowie des Hämatokritwertes in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag Erythrozytenzahl (x 106/µl) Hämoglobingehalt (g/dl) Hämatokrit (%) ( ± s) Gruppe Cpost n = 15 Gruppe Cprä n = 15 Gruppe LCpost n = 15 Gruppe LCprä n = 15 1.Tag 6,6 ± 0,9 6,8 ± 0,8 6,1 ± 1,2 6,0 ± 1,1 5. Tag 5,1* ± 0,9 5,3* ± 0,5 4,8* ± 0,9 4,8* ± 0,9 1. Tag 16,5 ± 2,4 16,4 ± 2,1 14,9 ± 3,2 14,7 ± 2,9 5. Tag 12,8* ± 2,5 13,0* ± 2,0 11,7* ± 2,7 12,0* ± 2,7 1. Tag 45,9 ± 5,9 46,3 ± 4,7 40,2 ± 10,2 40,8 ± 6,9 5. Tag 35,3* ± 6,5 35,6* ± 3,3 32,3* ± 6,4 33,7* ± 6,2 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5.2.4.4 Leberenzymaktivität Die durchschnittliche Aktivität der ALT lag bei Eintritt in die Studie in allen Gruppen deutlich oberhalb des Referenzbereiches, wobei von einigen Patienten Maximalwerte von 1524 U/l (Gruppe Cpost), 548 U/l (Gruppe Cprä), 1395 U/L (Gruppe LCpost) und 1446 U/l (Gruppe LCprä) erreicht wurden. Zum 5. Tag hin konnte in allen Kollektiven ein Abfall der mittleren Enzymaktivität registriert werden, der sich für die Gruppen Cpost, Cprä und LCpost statistisch absichern ließ (p<0,05). So lag zumindest der Median der ALT-Aktivität, außer in Gruppe Cpost, in allen anderen Gruppen am 5. Tag wieder innerhalb des Referenzbereiches, obwohl einige Patienten mit Maximalwerten von 591 U/l (Gruppe Cpost), 103 U/l (Gruppe 174 Ergebnisse Studie 4 Cprä), 404 U/l (Gruppe LCpost) und 219 U/L (Gruppe LCprä) noch deutlich darüber rangierten. Gruppenunterschiede konnten weder am 1. noch am 5. Behandlungstag festgestellt werden. Auch die mittlere GLDH-Aktivität lag am 1. Tag leicht oberhalb des Referenzbereiches. Bis zum 5. Tag erreichte auch hier der Median der GLDH-Aktivität in allen Gruppen wieder den Referenzbereich. Auch hier lagen jedoch einige Patienten mit Maximalwerten von 98.9 U/l (Gruppe Cpost), 133 U/l (Gruppe Cprä), 54.9 U/l (Gruppe LCpost) und 125,6 U/l (Gruppe LCprä) noch deutlich darüber. Der Abfall der Aktivität konnte für die Gruppen Cpost, Cprä und LCpost auch rechnerisch belegt werden. Gruppenunterschiede waren auch hier nicht auffällig. Im Gegensatz dazu lag die durchschnittliche AP-Aktivität in den Kollektiven Cpost, Cprä und LCpost vom 1. bis zum 5. Behandlungstag innerhalb des Referenzbereiches für den adulten Hund. Lediglich die Gruppe LCprä rangierte an Tag 1 der Studie zwar oberhalb des Referenzbereiches für den adulten Hund, lag aber innerhalb des Bereiches für Patienten bis zum 1. Lebensjahr. Zum 5. Tag hin konnte in dieser Gruppe eine statistisch relevante Abnahme der mittleren AP-Aktivität detektiert werden (p<0,05). Rechnerisch unterschieden sich die Gruppen nicht. (Tab. 92, 93). Tabelle 92: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Plasmaaktivitäten der Alanin-Amino-Transferase (ALT), der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) und der Alkalischen-Phosphatase (AP) sowie der Gesamteiweißkonzentrationen im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag ALT (U/l) GLDH (U/l) AP (U/l) Gesamteiweiß (g/dl) ( ± s) 1.Tag 5. Tag 1. Tag 5. Tag 356,0 144,5 19,7 8,1 ± ± ± ± 508,4 166,2 30,0 19,2 Gruppe Cprä 106,9 49,8 18,3 2,3 n = 15 ± ± ± ± 143,5 27,4 34,3 0,7 Gruppe LCpost 396,0 134,0 13,5 5,3 n = 15 ± ± ± ± 502,9 139,3 17,6 5,6 Gruppe LCprä 301,0 83,9 27,6 14,4 n = 15 ± ± ± ± 415,5 64,7 37,2 20,0 * p < 0,05 zum Ausgangswert = Carprofen post OP Gruppe Cpost Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Gruppe Cpost n = 15 1. Tag 96,1 ± 44,3 117,3 ± 86,1 135,3 ± 73,7 170 ± 81,2 5. Tag 115,6 ± 52,4 104,8 ± 44,6 122,9 ± 43,4 130,7 ± 48,6 1. Tag 5,98 ± 0,82 6,37 ± 0,74 5,95 ± 0,87 6,09 ± 0,60 5. Tag 6,03 ± 0,61 6,05 ± 0,43 6,20* ± 0,5 5,95 ± 0,97 175 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 93: Übersicht über den Verlauf von Median (min/max) der Plasmaaktivitäten der Alanin-AminoTransferase (ALT), der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) und der Alkalischen-Phosphatase (AP) sowie der Gesamteiweißkonzentrationen im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag ALT (U/l) GLDH (U/l) AP (U/l) Median (min/max) Gruppe Cpost n = 15 Gruppe Cprä n = 15 Gruppe LCpost n = 15 Gruppe LCprä n = 15 1.Tag 67,0 (16/1524) 58,0 (16/548) 128,0 (16/1395) 131,0 (27/1446) 5. Tag 75,0 (12/591) 47,0* (11/103) 54,0* (17/404) 48,5* (22/219) 1. Tag 3,6 (1,7/98,9) 5,0 (1,5/133) 3,9 (1,3/54,9) 9,5 (1,1/125,6) 5. Tag 2,0* (1/72) 2,1* (1/3) 3,3* (1/23) 3,0 (1/72) 1. Tag 108,0 (28/164) 89,0 (2/318) 102,0 (65/314) 175,0 (73/386) 5. Tag 103,0 (58/229) 89,0 (49/188) 108,0 (80/232) 121,0* (56/247) * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5.2.4.5 Gesamteiweiß- und Gesamtbilirubinkonzentration Die mittlere Gesamteiweißkonzentration aller vier Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä lag bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Behandlungstag innerhalb des Referenzbereiches, Gruppenunterschiede lagen nicht vor. Allein das Kollektiv LCpost wies zum 5. Tag hin einen deutlichen Rückgang der Gesamteiweißkonzentration (p<0,05) auf ( Tab 92). Auch die durchschnittliche Gesamtbilirubinkonzentration des Plasmas bewegte sich präoperativ sowie am 5. Untersuchungstag in allen Kollektiven innerhalb des Referenzbereiches. Lediglich die Gruppe Cpost zeigte am Abschlusstag eine leicht über dem Normalbereich liegende mittlere Plasmakonzentration und unterschied sich damit deutlich (p<0,05) von den anderen Kollektiven (Tab. 94). 176 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 94: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Gesamtbilirubinkonzentrationen im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag Gruppe Cpost n = 15 Gruppe Cprä n = 15 Gruppe LCpost n = 15 Gruppe LCprä n = 15 5. Tag 1. Tag Gesamtbilirubin (mg/dl) ( ± s) 0,17 ± 0,06 0,29 ± 0,23 0,19 ± 0,12 0,14 ± 0,07 0,17 ± 0,09 0,17 ± 0,07 0,15 ± 0,10 0,16 ± 0,09 Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5.2.4.6 Nierenfunktion Harnstoff- und Kreatininkonzentration im Plasma Die Harnstoffwerte lagen bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Behandlungstag im Referenzbereich und deutliche Gruppenunterschiede sowie Veränderungen zum 5. Tag hin waren nicht auffällig. Auch der Verlauf der mittleren Kreatininwerte unterschied sich zwischen den Gruppen nicht und alle Messergebnisse lagen während des 5tägigen Überwachungszeitraums innerhalb des Referenzbereiches. Allerdings konnte in allen Gruppen ein leichter Rückgang der Kreatininwerte 30 min und 6 h nach der Extubation, in den Gruppen LCpost und Cpost sogar bis zum 3. bzw. 4. Tag verzeichnet werden, der sich auch rechnerisch bestätigen ließ (p<0,05) (Tab. 95). 177 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 95: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Harnstoff (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) Gruppe Cpost n = 15 27,9 27,0 ± ± 8,8 8,8 Gruppe Cprä 28,7 30,3 n = 15 ± ± 11,5 10,3 Gruppe LCpost 26,4 25,7 n = 15 ± ± 11,2 5,6 Gruppe LCprä 30,0 24,7 n = 15 ± ± 9,5 7,7 30 min = 30 Minuten post extubationem 6 h = 6 Stunden post extubationem * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 0,69 ± 0,31 0,62 ± 0,19 0,63 ± 0,25 0,68 ± 0,24 0,51* ± 0,15 0,56 ± 0,19 0,52* ± 0,16 0,55* ± 0,15 0,49* ± 0,15 0,50* ± 0,15 0,47* ± 0,15 0,49* ± 0,13 0,58* ± 0,15 0,64 ± 0,32 0,55* ± 2,0 0,54* ± 0,16 0,57* ± 0,15 0,67 ± 0,32 0,55* ± 0,19 0,57 ± 0,20 0,56* ± 0,14 0,58 ± 0,16 0,57 ± 0,25 0,60 ± 0,16 5. Tag 4. Tag 3. Tag 2. Tag 6h 30 min prä OP 5. Tag prä OP ( ± s) 0,60 ± 0,16 0,58 ± 0,17 0,59 ± 0,18 0,61 ± 0,20 = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Protein/Kreatinin-Quotient im Urin (UProt : UKrea) Im Mittel lag der Protein/Kreatinin-Quotient in allen Gruppen während des 5tägigen Untersuchungszeitraumes innerhalb des Referenzbereiches ohne Gruppenunterschiede. Von den präoperativen Ausgangswerten erfolgte in allen Gruppen ein Rückgang der Quotienten, der aber nur an Tag 3 (Gruppe LCprä), Tag 4 (Gruppe Cpost), den Tagen 4 und 5 (Gruppe Cprä) bzw. an den Tagen 3 bis 5 (Gruppe LCpost) auch rechnerisch belegbar war (p<0,05). Auffällig war jedoch, dass zu allen Messzeitpunkten einzelne Patienten aller Gruppen mit Maximalwerten von 1,26 (Gruppe Cpost), 2,95 (Gruppe Cprä), 0,98 (Gruppe LCpost) und 1,97 (Gruppe LCprä) zum Teil deutlich über dem Referenzbereich rangierten. Die meisten dieser Tiere zeigten auch eine verringerte GFR. Alle Patienten, die postoperativ einen unphysiologisch hohen Protein/Kreatinin-Quotienten aufwiesen, waren diesbezüglich auch schon in der Voruntersuchung aufgefallen. So wiesen bereits präoperativ durchschnittlich 3-5 Patienten pro Gruppe einen erhöhten Quotienten auf, während dieses an den Tagen 2-4 nur noch bei 1-2 Patienten pro Gruppe der Fall war. Am 5. Untersuchungstag fiel nur noch jeweils 1 Patient der Gruppen Cpost, Cprä und LCprä durch einen oberhalb der Norm liegenden Quotienten auf. Ein Patient aus Gruppe Cprä, der 30 min und 6 h nach der Extubation mit Maximalwerten von 2,95 und 2,43 auffiel, hatte bereits präoperativ mit 1,39 oberhalb des Referenzbereiches gelegen, bei normaler GFR. Dieser Patient hatte in der frühen postoperativen Phase auch einen erniedrigten Urin/Plasma-Kreatinin-Quotienten gezeigt und 178 Ergebnisse Studie 4 zum 2. Tag der Studie stieg die Kreatininkonzentration im Plasma auf 3,55 mg/dl an, während die GFR auf 0,8 ml/kg/min abfiel. Dieser Patient verstarb noch am 2. Tag der Studie. Ein weiterer Patient aus Gruppe LCprä, der präoperativ mit einem Quotienten von 2,41 auffiel, zeigte auch präoperativ sowie an Tag 5 der Studie eine leicht verminderte GFR (Tab. 96). Tabelle 96: Übersicht über den Verlauf von Mittelwert ( ± s) sowie von Median (min/max) des Protein/Kreatinin-Quotienten im Urin in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Protein/Kreatinin-Quotient (UProt : UKrea) Median (min/max) 0,462 ± 0,710 0,469 ± 0,622 0,226 ± 0,122 0,351 ± 0,588 Gruppe LCpost n = 15 0,319 ± 0,290 0,264 ± 0,256 0,211 ± 0,144 0,218 ± 0,155 Gruppe LCprä n = 15 0,532 ± 0,591 0,316 ± 0,301 0,375 ± 0,273 0,331 ± 0,479 0,156 ± 0,153 * 0,219 ± 0,206 * 5.Tag 0,444 ± 0,391 4.Tag Gruppe Cprä n = 15 3. Tag 0,187 ± 0,105 2. Tag 0,306 ± 0,317 6h 3. Tag 0,269 ± 0,180 30 min 2. Tag 0,228 ± 0,130 prä OP 6h 0,341 ± 0,338 5.Tag 30 min Gruppe Cpost n = 15 4.Tag prä OP ( ± s) 0,202 ± 0,164 * 0,199 ± 0,232 * 0,171 ± 0,121 * 0,233 ± 0,185 0,245 ± 0,181 0,195 (0,0/ 1,17) 0,269 (0,06/ 0,44) 0,246 (0,05/ 0,73) 0,261 (0,01/ 1,26) 0,195 (0,01/ 0,37) 0,172 (0,04/ 0,72) 0,207 (0,03/ 0,75) 0,166 ± 0,153 * 0,186 ± 0,106 * 0,229 ± 0,204 0,319 (0,07/ 1,39) 0,222 (0,35/ 2,95) 0,307 (0,11/ 2,43) 0,223 (0,04/ 0,53) 0,166 (0,0/ 0,23) 0,118 (0,0/ 0,91) 0,134 (0,0/ 0,52) 0,214 (0,06/ 0,98) 0,165 (0,0 0,88) 0,180 (0,05/ 0,54) 0,130 (0,07/ 0,58) 0,078 (0,01/ 0,50) 0,137 (0,06/ 0,48) 0,157 (0,07/ 0,48) 0,309 (0,02/ 2,41) 0,147 (0,17/ 1,02) 0,294 (0,10/ 0,89) 0,221 (0,01/ 1,97) 0,204 0,02/ 0,87 0,161 (0,04/ 0,68) 0,187 0,03/ 0,73 30 Minuten post extubationem 6 h = 6 Stunden post extubationem * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Urin/Plasma-Kreatininquotient (UKrea : PKrea) Der durchschnittliche Urin/Plasma-Kreatinin-Quotient lag in allen Gruppen und zu allen Untersuchungszeitpunkten im Referenzbereich und Gruppenunterschiede bestanden nicht. Vom präoperativen Ausgangsniveau aus erfolgte in allen Gruppen ein Abfall der mittleren Quotienten, so dass am 2. Tag (Gruppe Cpost), 6 h nach Extubation und an Tag 3 (Gruppe Cprä), 30 min nach Extubation und an Tag 5 (Gruppe LCpost) sowie zu den Messzeitpunkten 30 min und 6 h nach der Extubation sowie an Tag 3 (Gruppe LCprä) die Werte deutlich unter dem jeweiligen Ausgangniveau der Gruppen rangierten (p<0,05). Einige Patienten aus allen Gruppen zeigten mit Minimalwerten von 36,1 (Gruppe Cpost), 39,4 (Gruppe Cprä), 38,6 (Gruppe LCpost) und 14,3 (Gruppe LCprä) deutlich unter dem Referenzbereich liegende Werte. Allerdings waren auch hier diese Hunde bereits präoperativ durch einen abweichenden 179 Ergebnisse Studie 4 Urin/Plasma-Kreatinin-Quotienten aufgefallen. So zeigten durchschnittlich 2-4 Patienten pro Gruppe sowohl präoperativ als auch an den Tagen 2 bis 4 der Studie erniedrigte Quotienten. Am 5. Untersuchungstag war diesbezüglich dann nur noch jeweils 1 Patient der Gruppen Cprä, LCpost und LCprä auffällig. Nur in wenigen Fällen lagen bei diesen Patienten auch die GFR und der Protein/Kreatinin-Quotient außerhalb des Normalbereiches (Tab. 97). Tabelle 97: Übersicht über den Verlauf von Mittelwert ( ± s) sowie von Median (min/max) des Urin/Plasma-Kreatinin-Quotienten in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Urin/Plasma-Kreatinin-Quotient (UKrea : PKrea) Median (min/max) 328,5 ± 314,9 165,9 ± 83,3 * 5.Tag Gruppe LCprä n = 15 197,3 ± 148,1 * 228,0 ± 231,1 * 4.Tag 289,4 ± 176,1 3. Tag Gruppe LCpost n = 15 123,3 ± 82,5 * 229,2 ± 217,4 2. Tag 181,8 ± 259,5 6h 237,5 ± 128,7 30 min Gruppe Cprä n = 15 prä OP 266,8 ± 189,2 5.Tag 271,1 ± 162,2 4.Tag 6h 419,6 ± 387,6 3. Tag 30 min Gruppe Cpost n = 15 2. Tag prä OP ( ± s) 265,3 ± 210,3 * 213,4 ± 117,8 375,6 ± 560,6 385,2 ± 527,3 477,6 ± 665,9 335,3 (36,1/ 1651) 283,7 (35,8/ 556,4) 162,6 (83,7/ 592,1) 224,7 (64,9/ 941,2) 247,5 (52,8/ 2259) 251,3 (55,6/ 2122) 283,2 (106,2/ 2570) 123,5 ± 72,4 * 190,4 ± 153,8 373,3 ± 376,9 454,1 ± 598,2 247,4 (39,4/ 383,9) 99,4 (45,0/ 1091) 97,7 (45,1/ 320,7) 192,9 (41,4/ 454,5) 88,8 (43,3/ 249,6) 269,2 (65,8/ 1425) 241,3 (46,9/ 1974) 230,0 ± 125,6 194,9 ± 82,0 * 284,6 ± 362,7 255,0 (52,8/ 644) 138,4 (42,9/ 527) 172,6 (54,4/ 876) 166,1 (38,6/ 399) 153,7 (42,6/ 548) 213,3 (74,7/ 435) 156,6 (95,4/ 374,3) 250,0 (56,3/ 1351) 149,8 (83,2/ 1015) 182,8 (14,3/ 318,7) 206,9 (63,6/ 1795) 148,8 (70/ 1117) 248,6 (69,2/ 2160) 169,8 (34,8/ 1453) 179,5 ± 108,7 340,7 ± 429,8 240,9 ± 268,2 * 407,6 ± 516,0 30 min = 30 Minuten post extubationem 6 h = 6 Stunden post extubationem * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Harnuntersuchung Spezifisches Gewicht und pH-Wert des Urins Das spezifische Gewicht des Urins lag in allen Gruppen sowohl am 1. als auch am 5. Untersuchungstag innerhalb des Referenzbereiches. Der in allen Gruppen erkennbare leichte Abfall der Harndichte zum Tag 5 hin, konnte rechnerisch jedoch nur für die Gruppe LCprä bestätigt werden (p<0,05). Gruppenunterschiede waren hingegen nicht auffällig (Tab. 98). Die durchschnittlichen pH-Werte des Urins lagen ebenfalls an den Tagen 1 und 5 der Studie innerhalb des Referenzbereiches. Dabei lagen einige Patienten aller Gruppen mit Maximalwerten von 8,0 bis 9,0 deutlich über den jeweiligen Gruppenmitteln und rangierten 180 Ergebnisse Studie 4 damit auch leicht oberhalb des Referenzbereiches. Gruppenunterschiede waren auch hier nicht auffällig ( Tab. 98). Tabelle 98: Übersicht über den Verlauf von Mittelwert ( ± s) sowie von Median (min/max) des spezifischen Harngewichtes (g/kg) sowie des Harn-pH-Wertes in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 1045,0 (1014/ 1050) 1037,5 (1010/ 1050) 1032,5 (1015/ 1050) 1025,5 (1013/ 1050) 6,93 ± 1,1 7,17 ± 1,2 6,43 ± 0,84 7,07 ± 1,0 6,86 ± 0,8 6,42* ± 1,0 6,61 ± 1,0 6,93 ± 0,9 1. Tag 5. Tag 1050,0 (1020/ 1050) 1040,0 (1010/ 1050) 1040,0 (1020/ 1050) 1040,0 (1010/ 1050) Median (min/max) ( ± s) 1. Tag 1038,6 ± 13,0 1036,7 ± 14,0 1033,8 ± 12,5 1029,9* ± 11,3 1. Tag 5. Tag 1. Tag 1043,3 ± 11,58 Gruppe Cprä 1037,8 n = 15 ± 15,3 Gruppe LCpost 1039,9 n = 15 ± 11,2 Gruppe LCprä 1039,7 n = 15 ± 12,4 * p < 0,05 zum Ausgangswert 5. Tag Median (min/max) ( ± s) Gruppe Cpost n = 15 pH-Wert Urin 5. Tag spezifisches Harngewicht (g/kg) 7,0 (5,0/8,0) 7,0 (5,5/8,0) 7,5 (5,0/9,0) 6,3 (5,0/8,0) 6,0 (5,0/8,0) 6,75 (5,0/8,0) 7,0 (5,5/9,0) 7,25 (5,5/8,0) = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Harnuntersuchung mittels Teststreifen (Combur9-Test®) Während bei keinem Patienten der vier Gruppen an den Tagen 2 und 5 Glukose und Ketonkörper im Urin nachweisbar waren, konnte bei der Mehrzahl der Hunde (87-93%) aller Gruppen präoperativ eine überwiegend jedoch nur geringgradige Proteinurie in 60-80% der Fälle registriert werden. Nur wenige Tiere innerhalb einer Gruppe zeigten eine mittelgradige (6,7- 26,7%) oder sogar hochgradige (6,7-13%) Proteinurie. Am 5. Tag der Untersuchung war der Proteingehalt im Urin in allen Gruppen leicht zurückgegangen, so dass nur noch ein Patient in Gruppe Cpost durch eine mittelgradige Proteinurie auffiel. Es zeigten aber immer noch durchschnittlich 57-86% der Patienten aller Gruppen eine geringgradige Proteinurie, so dass dieser Rückgang unter der statistischen Nachweisgrenze verlief. Gruppenunterschiede ließen sich daraus ebenfalls nicht ableiten (Tab. 178 im Anhang). Darüber hinaus konnte präoperativ bei 60- 93% der Patienten aller Gruppen ein überwiegend hochgradiger Hämoglobingehalt im Urin diagnostiziert werden. Auch hier war zum 5. Tag hin ein leichter Abfall der Konzentrationen zu verzeichnen, so dass zahlenmäßig weniger 181 Ergebnisse Studie 4 Patienten hoch- (21,4-42,9%) oder mittelgradige (7,1-14,3%) und dafür mehr Hunde keine (21,4-42,9%) oder geringgradige (28,6-35,7%) Hämoglobinkonzentrationen zeigten. Gruppenunterschiede waren nicht auffällig (Tab. 179 im Anhang). Während durchschnittlich 40-66,7% der Patienten der vier Gruppen präoperativ keine Bilirubinurie aufwiesen, zeigten die restlichen eine überwiegend gering- (13,3-33,3%) bis mittelgradige (13,3- 26,7%) und nur wenige eine hochgradige (6,7-13,3%) Bilirubinausscheidung. Zum 5. Tag hin verringerte sich der Anteil der Patienten, die keine oder eine nur geringgradige Bilirubinurie aufwiesen leicht auf Kosten derer mit mittel- (14,342,9%) bis hochgradiger (8,3-21,4) Bilirubinausscheidung. Gruppenunterschiede konnten daraus jedoch nicht abgeleitet werden (Tab. 178 im Anhang). Im Gegensatz dazu wurden lediglich bei durchschnittlich ein bis vier Patienten (6,7-25,6%) präoperativ sowie bei zwei (13,3) Tieren pro Gruppe an Tag 5 der Studie überwiegend geringbis mittelgradig erhöhte Leukozytenanteile im Urin nachgewiesen. Bei der Mehrzahl der Patienten verlief der Teststreifen-Test dagegen negativ. Gruppenunterschiede waren auch hier nicht auffällig (Tab. 180 im Anhang). Untersuchung des Harnsediments Im Gegensatz zur Teststreifenuntersuchung konnten im Harnsediment bei einer größeren Patientenzahl präoperativ insbesondere gering (6,7- 40%) und mittelgradig (13,3- 20%) erhöhte Leukozytenzahlen ermittelt werden. Zum 5. Tag hin nahm der Anteil der Patienten mit hochgradigen Leukozytenzahlen leicht zu, während der Anteil der Patienten ohne Leukozyten im Urin leicht abnahm. Gruppenunterschiede ließen sich daraus aber nicht ableiten (Tab. 180 im Anhang). Ca. 73,3-86,7 % der Patienten jeder Gruppe zeigten ungefähr in gleicher Frequenz gering-, mittel- oder hochgradige Gehalte an Erythrozyten im Urin. Dieses ließ sich in ungefähr gleicher Ausprägung noch am 5. Tag der Studie nachweisen. Gruppenunterschiede traten dabei ebenfalls nicht auf (Tab. 179 im Anhang). Während präoperativ in allen Gruppen einige Patienten sowohl keine (6,7-20%) als auch gering- (20-33,3%), mittel- (33,3-60%) oder hochgradige (6,7-20%) Gehalte an Übergangsepithelzellen aus oberflächlichen Schichten aufwiesen, nahm zum 5. Tag die Anzahl der Patienten mit keinem und hochgradigem Gehalt leicht zugunsten derer mit gering(21,4- 57,1%) und mittelgradig (21,4-78,6%) erhöhtem Anteil zu. Gruppenunterschiede waren dabei nicht auffällig (Tab. 181 im Anhang). Sowohl am 1. als auch am 5. Tag der Studie zeigte die Mehrzahl (66,7-93,3%) der Patienten überwiegend gering- bis mittelgradige Gehalte an Übergangsepithelien aus tiefen Schichten. Deutliche Unterschiede ließen sich dabei zwischen den Gruppen nicht evaluieren (Tab. 181 im Anhang). Im Gegensatz dazu konnte lediglich bei jeweils einem Patient der Gruppen Cprä (Tag 1) und LCpost (Tag 5) ein mittelgradiger Gehalt an Tubulusepithelzellen nachgewiesen werden. Daraus leiteten sich aber ebenso keine Gruppenunterschiede ab (Tab. 182 im Anhang). Harnzylinder waren präoperativ bei 53,3-66.7% der Patienten aller Gruppen auffällig, wobei überwiegend jedoch nur eine geringgradige (40-53,3%) Zunahme der Zylinder zu verzeichnen war. Zum 5. Tag hin nahm der Anteil mittel- bis hochgradiger Konzentrationen leicht auf Kosten derer mit nur geringgradigem Gehalt zu, wobei jedoch zu keinem Zeitpunkt Unterschiede zwischen den Gruppen bestanden (Tab. 182 im Anhang). 182 Ergebnisse Studie 4 SDS-Page Urinelektrophorese Es erfolgte eine Zählung der Einzelbefunde zu den verschiedenen Messzeitpunkten in den jeweiligen Gruppen. Aufgrund mehrerer erhobener Befunde waren Mehrfachnennungen eines Patienten möglich. Auffällig war, dass präoperativ nur einzelne Patienten in den Gruppen ein physiologisches Proteinmuster zeigten, während zwischen 5 und 11 Tiere pro Gruppe eine kombinierte tubuläre und glomeruläre Proteinurie aufwiesen. Eine reine glomeruläre Proteinurie konnte darüber hinaus bei weiteren 3-4 Patienten pro Gruppe festgestellt werden, während ein rein tubuläres Muster lediglich vereinzelt in den Gruppen Cpost und LCpost beobachtet wurde. Durchschnittlich 6 bis 9 Patienten pro Gruppe zeigten in der präoperativen Untersuchung Anzeichen einer renalen Hämaturie/Hämoglobinurie oder postrenalen Blutung. Zum 5. Untersuchungstag stieg der Anteil an Patienten, die ein physiologisches Proteinmuster zeigten, zahlenmäßig leicht an, während sich der Anteil der Patienten mit glomerulärer oder gemischter Proteinurie geringfügig verminderte. Dies spiegelte sich ebenfalls in einem zahlenmäßigen Rückgang der Anzeichen einer renalen Hämaturie oder postrenalen Blutung wider. Die geringfügigen Veränderungen zum 5. Tag der Studie hin blieben allerdings unter der statistischen Nachweisgrenze. Auch ließen sich daraus keine Gruppenunterschiede ableiten (Tab. 99a – 99c). 183 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 99a: Relative Häufigkeiten der mittels SDS-Page Urinelektrophorese ermittelten Urinproteinmuster in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag 2 1 7 3 6 2 3 phys. 4 p. B. 4 r. H. 1 p. P. 4 unsel. glom. inkompl. tub. 2 sel. glom. phys. 6 kompl. tub. p. B. Tag 5 r. H. p. P. unsel. glom. sel. glom. kompl. tub. inkompl. tub. phys. p. B. Tag 2 r. H. p. P. unsel. glom. sel. glom. kompl. tub. inkompl. tub. prä OP 1 1 1 3 1 4 2 2 Gruppe LCprä Gruppe LCpost Gruppe Cprä Gruppe Cpost Anzahl Patienten 3 1 5 1 4 1 2 2 2 4 3 4 1 5 4 1 4 2 6 3 1 1 2 1 2 1 1 1 3 inkompl. tub. kompl. tub. sel. glom. unsel.glom. = inkomplett tubulär = komplett tubulär = selektiv glomerulär = unselektiv glomerulär p. P. r. H. p. B. phys. Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 1 1 1 1 1 1 1 = postrenale Proteinurie = renale Hämaturie = postrenale Blutung = physiologisches Proteinmuster 3 1 2 4 2 3 6 1 7 5 184 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 99b: Relative Häufigkeiten der mittels SDS-Page Urinelektrophorese ermittelten Urinproteinmuster in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag sel. glom/k. tub. sel. glom/ink. tub. unsel. glom./k. tub. unsel. glom/ink. tub. Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 5 3 2 2 5 2 3 4 8 1 unsel.glom /ink. tub. 4 unsel.glom /k. tub. 5 3 Anzahl Patienten 2 1 sel.glom/ ink. tub. 3 3 sel.glom/ k. tub. 5 1 unsel.glom /ink. tub. 1 unsel.glom /k. tub. 5 2 sel.glom/ ink. tub. 1 sel.glom/ k. tub. 1 Tag 5 unsel.glom /ink. tub. 1 Tag 2 unsel.glom /k. tub. sel.glom/ ink. tub. Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä sel.glom/ k. tub. prä OP 6 1 2 4 1 3 2 4 3 = selektiv glomerulär und komplett tubulär = selktiv glomerulär und inkomplett tubulär = unselektiv glomerulär und komplett tubulär = unselektiv glomerulär und inkomplett tubulär = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Tabelle 99c: Relative Häufigkeiten der mittels SDS-Page Urinelektrophorese ermittelten Urinproteinmuster in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä; je n = 15) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 1 2 6 13 9 12 4 4 6 5 = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP gemischte Proteinurie 2 tubuläre Proteinurie 2 3 glomeruläre Proteinurie 4 2 3 3 Normalmuster 5 9 8 11 gemischte Proteinurie 2 tubuläre Proteinurie Normalmuster 4 3 4 4 5. Tag glomeruläre Proteinurie gemischte Proteinurie 4 3 1 tubuläre Proteinurie Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 2. Tag glomeruläre Proteinurie Normalmuster 1. Tag, prä OP 2 1 1 1 1 2 2 7 7 5 7 185 Ergebnisse Studie 4 Glomeruläre Filtrationsrate Die mittlere glomeruläre Filtrationsrate (GFR) rangierte zu allen Messzeitpunkten in allen Gruppen innerhalb des Referenzbereiches und Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Allerdings schwankten die Einzelwerte teilweise stark um das jeweilige Gruppenmittel. So wurden am 1. Tag in allen Gruppen Minimalwerte von 2,1-2,6 ml/kg/min bei Maximalwerten von 9,4 bis 17 ml/kg/min detektiert, die damit teilweise deutlich unter bzw. über dem Referenzbereich lagen. Zum 2. Tag hin erfolgte dann im Mittel in allen Gruppen ein Anstieg der GFR, der sich aber nur für die Gruppe Cpost auch rechnerisch bis zum 5. Tag nachweisen ließ (p<0,05). Zum 5. Tag hin konnte zwar in allen Gruppen wieder ein leichter Rückgang der Werte registriert werden, deutliche Differenzen zum 2. Tag waren aber nur in den Kollektiven LCpost und LCprä auffällig (p<0,05). Gruppenunterschiede ließen sich daraus jedoch nicht ableiten ( Tab. 100). Bei fast allen Patienten, deren GFR präoperativ erniedrigt war, normalisierten sich die Werte bis zum 5. Tag der Studie. Während präoperativ durchschnittlich 4 – 6 Patienten pro Gruppe leicht unterhalb des Referenzbereichs lagen, fielen diesbezüglich am 5. Tag nur noch 1-2 Patienten pro Gruppe auf. Alle Patienten, die präoperativ eine GFR unterhalb des Referenzbereiches aufwiesen, waren präoperativ im Rahmen der Voruntersuchung nicht durch eine Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininwerte aufgefallen, was zum Ausschluss von der Studie geführt hätte (die Untersuchung der GFR sowie des Urins erfolgte zu einem späteren Zeitpunkt). Nur ein Patient aus Gruppe LCprä, der präoperativ eine GFR von 2,64 ml/kg/min hatte, zeigte nach einem Anstieg auf 3,6 ml/kg/min an Tag 2 der Studie einen erneuten Abfall unter den Referenzbereich auf 2,05 ml/kg/min. Dieser Patient wies zu allen Zeitpunkten normale Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Plasma auf, zeigte aber präoperativ sowie in der frühen postoperativen Phase einen deutlich erhöhten Protein/Kreatinin-Quotienten im Urin sowie einen anfangs erniedrigten Urin/Plasma-Kreatinin-Quotienten. Diese Beobachtungen konnten bei allen Patienten mit anfänglich erniedrigter GFR bestätigt werden. Ein Patient aus Gruppe Cprä (Mischling, 5,5 Jahre), der über 7 Stunden an multiplen Beckenfrakturen operiert worden war, entwickelte bereits intra operationem ein schweres Schockgeschehen mit massiver Hypothermie. Trotz intensivmedizinischer Maßnahmen verstarb dieser Patient am 2. Tag der Studie. Präoperativ hatte dieser Hund sowohl normale Harnstoff- und Kreatininwerte im Plasma als auch einen normalen Protein/KreatininQuotienten im Urin sowie einen physiologischen Urin/Plasma-Kreatinin-Quotienten gezeigt. Auch die GFR lag präoperativ mit 3,66 ml/kg/min im Referenzbereich. Am Tag 2 der Studie wurde schließlich ein multiples Organversagen deutlich. Die GFR fiel auf 0,8 ml/kg/min ab, der Kreatininspiegel im Plasma stieg auf 3,55 mg/dl an und der Urin/Plasma-KreatininQuotient fiel unter den Referenzbereich ab. Der Protein/Kreatinin-Quotient konnte zu diesem Zeitpunkt nicht mehr bestimmt werden. Ein weiterer Patient (Mischling, 13 Jahre), ebenfalls aus Gruppe Cprä, entwickelte während einer 5stündigen operativen Versorgung einer Femursplitterfraktur ein massives Schockgeschehen mit Hypothermie und verstarb kurz nach Beendigung der Operation. Dieser Patient hatte präoperativ normale Harnstoff- und Kreatininwerte, wies aber mit einer GFR von 2,2 ml/kg/min und einem deutlich erhöhten Protein/Kreatinin-Quotienten sowie einem erniedrigten Urin/Plasma-Kreatinin-Quotienten bereits eine beginnende Nierenschädigung auf. 186 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 100: Übersicht über den Verlauf von Mittelwert ( ± s) sowie von Median (min/max) der GFR in ml/kg/min in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag GFR (ml/kg/min) 4,75 5,85* 5,75* 4,07 (2,4/10,1) ± ± ± 2,6 2,4 3,2 Gruppe Cprä 4,64 5,59 5,16 3,66 n = 15 (2,2/10,8) ± ± ± 2,8 4,0 3,2 Gruppe LCpost 5,60 6,17 4,50# 4,81 n = 15 (2,1/17,0) ± ± ± 4,3 3,2 1,51 Gruppe LCprä 4,58 5,46 4,23# 4,12 n = 15 (2,6/9,4) ± ± ± 1,6 2,6 1,57 * p < 0,05 zum Ausgangswert # p < 0,05 zum 2. Tag = Carprofen post OP Gruppe Cpost Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5. Tag prä OP 5. Tag 2. Tag prä OP Gruppe Cpost n = 15 2. Tag Median (min/max) ( ± s) 4,67 (3,1/11,2) 4,2 (3,0/11,6) 4,74 (0,8/16,8) 4,0 (2,9/14,2) 6,07 (1,8/12,9 ) 4,34 (2,6/7,3) 4,79 (3,1/11,9) 3,87 (2,7/8,4) Elektrolyte Die Plasmakonzentrationen von Natrium, Kalium und ionisiertem Kalzium lagen in allen Kollektiven sowohl am 1. als auch am 5. Tag der Studie im Referenzbereich und Gruppenunterschiede sowie Unterschiede vom 1. auf den 5. Tag konnten nicht evaluiert werden ( Tab.101). Auch die präoperativ erhobene Konzentration des anorganischen Phosphates bewegte sich bei allen Patienten innerhalb des Referenzbereiches, so dass keine Gruppenunterschiede auffällig wurden. Vom präoperativen Ausgangsniveau aus erfolgte dann in allen Gruppen ein deutlicher Anstieg der mittleren Phosphatkonzentration 30 min nach der Extubation, der auch für alle Kollektive rechnerisch verifizierbar war (p<0,05). Damit lagen die mittleren Phosphatkonzentrationen aller Gruppen geringfügig über dem Referenzbereich. Bereits zur Stunde 6 des postoperativen Untersuchungsintervalls konnte wieder ein Rückgang der Werte verzeichnet werden, der ebenfalls in allen Gruppen statistisch nachweisbar war (p<0,05). An den Tagen 3-5 erfolgte dann erneut ein leichter Anstieg der mittleren Konzentrationen, der aber nur in den Gruppen Cpost (4.Tag) und LCpost (3.-5.Tag) auch rechnerisch verifizierbar war (p<0,05), wobei der Referenzbereich diesmal jedoch nicht überschritten wurde. Gruppenunterschiede waren zu keinem Messzeitpunkt auffällig (Tab. 101). 187 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 101: Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Natrium-, Kalium-, ionisierten Kalzium- und anorganischen Phosphatkonzentrationen in mmol/l im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Natrium (mmol/l) Kalium (mmol/l) Kalzium (mmol/l) anorganisches Phosphat (mmol/l) 5. Tag prä OP 30 min 6h 2. Tag 3. Tag 4. Tag 5. Tag 146,6 146,0 4,0 4,1 ± ± ± ± 4,1 3,0 0,4 0,5 Gruppe Cprä 145,9 144,8 3,8 4,0 n = 15 ± ± ± ± 2,3 2,2 0,5 0,4 Gruppe LCpost 144,9 145,5 3,8 4,2 n = 15 ± ± ± ± 2,6 2,2 0,4 0,2 Gruppe LCprä 144,8 144,8 3,9 4,2 n = 15 ± ± ± ± 2,6 2,6 0,4 0,3 30min = 30 Minuten post extubationem 6 h = 6 Stunden post extubationem * p < 0,05 zum Ausgangswert prä OP Gruppe Cpost n = 15 5. Tag prä OP 5. Tag prä OP ( ± s) 1,28 ± 0,10 1,30 ± 0,09 1,27 ± 0,08 1,28 ± 0,09 1,27 ± 0,06 1,28 ± 0,09 1,44 ± 0,60 1,30 ± 0,09 1,40 ± 0,54 1,37 ± 0,49 1,34 ± 0,44 1,63 ± 0,50 1,88* ± 0,48 2,06* ± 0,45 1,95* ± 0,42 2,19* ± 0,31 1,48 ± 0,40 1,56 ± 0,35 1,53 ± 0,26 1,78 ± 0,32 1,40 ± 0,38 1,45 ± 0,48 1,43 ± 0,37 1,67 ± 0,46 1,53 ± 0,44 1,55 ± 0,46 1,53* ± 0,40 1,75 ± 0,52 1,60* ± 0,46 1,56 ± 0,42 1,58* ± 0,37 1,78 ± 0,55 1,54 ± 0,51 1,56 ± 0,52 1,71* ± 0,32 1,74 ± 0,35 Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5.2.4.7 Blutgerinnung Kapilläre Blutungszeit Die mittlere kapilläre Blutungszeit lag zu allen Messzeitpunkten in allen Gruppen innerhalb des Referenzbereiches und Gruppenunterschiede konnten nicht detektiert werden. Außer in Gruppe LCprä stieg die kapilläre Blutungszeit im Mittel in den anderen 3 Gruppen 30 min nach der Extubation leicht an. Rechnerisch ließ sich die Zunahme jedoch nur für die Gruppe Cprä 30 min post extubationem bestätigen (p<0,05). Im Gegensatz dazu nahm die kapilläre Blutungszeit in Gruppe LCprä leicht ab, so dass der Ausgangswert 6 h nach Extubation und an Tag 2 unterschritten wurde (p<0,05). Lediglich bei durchschnittlich 1 bis 2 Patienten der Gruppen Cpost, Cprä und LCprä fielen insbesondere während des postoperativen Untersuchungszeitraums Maximalwerte bis 145 sec auf, die damit leicht über dem Referenzbereich rangierten. Alle Patienten, die durch eine verlängerte kapilläre Blutungszeit auffielen, zeigten auch eine teilweise stark veränderte Thrombozytenaggregation sowohl unter ADP als auch unter Kollagen. Klinisch fiel jedoch keiner dieser Patienten durch eine 188 Ergebnisse Studie 4 verstärkte Blutungsneigung der Operationswunde oder eine Hämatombildung auf. Am 5. Tag der Studie zeigten wieder alle Patienten eine normale kapilläre Blutungszeit (Tab. 102). Tabelle 102: Übersicht über den Verlauf von Mittelwert ( ± s) sowie von Median (min/max) der kapillären Blutungszeit in sec in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Kapilläre Blutungszeit (sec) Median (min/max) 3. Tag 4. Tag 5. Tag prä OP 30 min 6h 2. Tag 3. Tag 4. Tag 5. Tag Gruppe LCprä n = 15 2. Tag Gruppe LCpost n = 15 6h Gruppe Cprä n = 15 30 min Gruppe Cpost n = 15 prä OP ( ± s) 74,3 ± 26,4 71,3 ± 20,0 69,1 ± 23,6 79,3 ± 19,4 80,8 ± 23,4 88,7* ± 26,0 78,7 ± 23,6 75,7 ± 19,0 80,9 ± 26,3 82,2 ± 22,9 60,7 ± 14,1 66,5* ± 12,6 84,3 ± 21,4 82,6 ± 31,6 69,9 ± 20,0 69,9* ± 16,7 73,6 ± 23,7 72,1 ± 24,4 62,8 ± 20,6 78,0 ± 23,3 61,4 ± 14,0 77,2 ± 31,5 60,4 ± 13,7 71,0 ± 22,9 65,0 ± 26,1 62,9 ± 14,4 60,4 ± 11,2 73,1 ± 22,1 65,0 (40/ 145) 65,0 (45/ 120) 60,0 (35/ 125) 80,0 (50/ 115) 75,0 (45/ 120) 90,0 (50/ 130) 75,0 (45/ 120) 70,0 (45/ 108) 80,0 (40/ 155) 85,0 (45/ 120) 60,0 (40/ 85) 65,0 (50/ 90) 80,0 (55/ 120) 72,5 (22/ 150) 63,0 (45/ 110) 70,0 (45/ 108) 65,0 (45/ 120) 70,0 (22/ 120) 57,0 (45/ 120) 75,0 (50/ 140) 60,0 (45/ 100) 60,0 (40/ 143) 60,0 (45/ 90) 70,0 (40/ 130) 60,0 (40/ 135) 60,0 (45/ 90) 60,0 (40/ 85) 65,0 (45/ 120) 30 min = 30 Minuten post extubationem 6 h = 6 Stunden post extubationem * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Thrombozytenzahl Die mittlere Thrombozytenzahl lag in allen Gruppen sowohl am 1. als auch am 5. Tag der Studie innerhalb des Referenzbereiches ohne Gruppenunterschiede. Allerdings lagen am 1. Tag Einzelpatienten aus allen Gruppen mit Minimalwerten von 106 x 103/µl (Gruppe Cpost) bzw. 134 (Gruppe Cprä) deutlich unterhalb des Referenzbereiches. Zum 5. Tag der Studie konnte in allen Gruppen ein Anstieg der durchschnittlichen Thrombozytenzahl verzeichnet werden, der sich jedoch nur für die Gruppen Cpost und LCprä auch rechnerisch bestätigen ließ (p<0,05). Allerdings waren in allen Gruppen auch am 5. Tag teilweise starke Schwankungen um die jeweiligen Gruppenmittel auffällig, so dass Maximalwerte von 516 x 103/µl (Gruppe LCpost), 554 x 103/µl (Gruppe LCprä) und 579 x 103/µl (Gruppe Cprä) resultierten, die damit oberhalb des Referenzbereiches lagen (Tab. 103). 189 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 103: Übersicht über den Verlauf von Mittelwert ( ± s)sowie von Median (min/max) der Thrombozytenzahl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag Thrombozytenzahl (x 103/µl) Median (min/max) Gruppe Cpost n = 15 204,7 ± 46,3 291,3 ± 94,9 253,7 ± 103,2 274,9 ± 105,1 Gruppe Cprä n = 15 Gruppe LCpost n = 15 Gruppe LCprä n = 15 295,6* ± 82,4 342,0 ± 127,4 298,4 ± 106,1 359,1* ± 89,1 5. Tag 1. Tag 5. Tag 1. Tag ( ± s) 199,0 (106/275) 307,5 (166/460) 362,0 (134/435) 315,0 (171/579) 246,0 (107/516) 293,0 (170/464) 276,0 (127/523) 372,5 (203/554) * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Thrombozytenaggregation Aggregationsmaximum Die Patienten der Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä wiesen präoperativ mit Werten von im Mittel 60,3% bis 71,2 % ein unterhalb des Referenzbereiches liegendes Aggregationsmaximum für ADP auf. In Einzelfällen (ca. 2 – 3 Patienten pro Gruppe) wurden sogar Minimalwerte von 0% (Gruppe Cpost), 30,2% (Gruppe Cprä), 22,9% (Gruppe LCpost) und 36,2% Aggregation (Gruppe LCprä) registriert. Gruppenunterschiede ließen sich daraus allerdings nicht ableiten. Während die Werte in den Gruppen Cpost und LCpost bis zum 2. Untersuchungstag weiter geringfügig abfielen, stiegen die Aggregationsmaxima der anderen Gruppen zum 2. Tag bereits leicht an, so dass am 5 Tag in allen Gruppen (Median: 78,885,3%) in etwa wieder die untere Grenze des Referenzbereiches erreicht wurde. In den Gruppen Cprä, LCpost und LCprä unterschieden sich die ermittelten Aggregationsmaxima am 5. Tag deutlich von den präoperativen Ausgangswerten (p<0,05). Dabei zeigten einzelne 190 Ergebnisse Studie 4 Patienten in allen Kollektiven mit Minimalwerten zwischen 22,7% (Gruppe Cpost), 54,0% (Gruppe Cprä), 54,7% (Gruppe LCpost) und 70,4 % (Gruppe LCprä) allerdings noch deutlich unterhalb der Referenz rangierende Aggregationsmaxima nach ADP induzierter Aggregation. Gruppenunterschiede waren dabei zu keinem Zeitpunkt nachweisbar (Tab. 103). Auch die Kollagen induzierte Aggregation erreichte präoperativ in allen Gruppen Maxima, die teilweise deutlich unterhalb des Referenzbereiches lagen. Auch hier waren Minimalwerte von 0% (Gruppen Cpost, Cprä, LCprä) und 38,5% Aggregation (Gruppe LCpost) auffällig. Zum 2. Tag hin konnte bereits in allen Gruppen ein leichter Anstieg der Aggregationsmaxima verzeichnet werden, so dass auch hier am 5. Tag die Mehrzahl der Patienten wieder Normalwerte aufwiesen (Median: 81,2-91%). Jedoch lagen auch hier einzelne Patienten mit Minimalwerten zwischen 11,3% (Gruppe Cpost), 8,5% (Gruppe Cprä), 65,1% (Gruppe LCpost) und 0% Aggregation (Gruppe LCprä) noch teilweise deutlich unterhalb des Referenzbereiches (Tab. 104). Alle Patienten, die postoperativ durch eine gestörte Thrombozytenaggregation auffielen, hatten diese bereits präoperativ gezeigt. Nur ein geringer Anteil dieser Patienten fiel jedoch auch durch eine verlängerte kapilläre Blutungszeit auf. Die Mehrzahl der Patienten mit einer veränderten Thrombozytenaggregation zeigte dagegen eine physiologische Blutungszeit. Maximaler Aggregationsgradient Die maximale Steigung der Aggregationskurve, der maximale Aggregationsgradient, lag unter ADP induzierter Aggregation präoperativ mit Werten zwischen 82,9%/min (Gruppe Cpost), 95,4%/min (Gruppe Cprä), 102,3 %/min (Gruppe LCpost) und 117,6%/min (Gruppe LCprä) teilweise unterhalb des Referenzbereiches. Mit Minimalwerten von 2,0%/min (Gruppe Cpost), 34,0%/min (Gruppe Cprä), 40,7 %/min (Gruppe LCpost) und 57,4%/min (Gruppe LCprä) wurde dieser vereinzelt sogar stark unterschritten. Gruppenunterschiede konnten nicht herausgearbeitet werden. Vom präoperativen Ausgangsniveau stieg der maximale Gradient dann in allen Gruppen bis zum 5. Tag der Studie an. Dieser Anstieg war aber nur für das Kollektiv Cprä auch rechnerisch nachweisbar (p<0,05), das sich damit auch durch einen höheren Gradienten vom Kollektiv Cpost abhob (p<0,05). Die Werte rangierten damit aber immer noch unterhalb des Referenzbereiches. Weitere Gruppenunterschiede konnten nicht abgeleitet werden (Tab. 105). Auch unter Kollagen induzierter Aggregation lagen die maximalen Aggregationsgradienten im Mittel unterhalb des Referenzbereiches und Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Auch hier erfolgte zum 5. Tag hin in allen Gruppen ein Anstieg des maximalen Gradienten, der jedoch nur für das Kollektiv LCpost auch rechnerisch verifizierbar war (p<0,05). Auch hier unterschritten in allen Gruppen zu allen Messzeitpunkten Einzelpatienten mit Minimalwerten von 0 bis 10%/min den Referenzbereich erheblich. Gruppenunterschiede konnten daraus jedoch nicht abgeleitet werden. Auch am 5. Untersuchungstag lag der mittlere Gradient unter Kollageneinfluss noch unterhalb der Referenz (Tab.105). 191 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 104: Übersicht über den Verlauf von Mittelwert ( ± s)sowie von Median (min/max) der Thrombozytenaggregation (Aggregationsmaximum in %) mit ADP oder Kollagen in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Aggregationsmaximum (ADP) (%) Median (min/max) prä OP 2. Tag 5. Tag prä OP 2. Tag 5. Tag prä OP 2. Tag 5. Tag Gruppe LCprä n = 15 5. Tag Gruppe LCpost n = 15 2. Tag Gruppe Cprä n = 15 60,3 ± 29,9 66,2 ± 19,8 68,3 ± 23,1 71,2 ± 15,0 56,1 ± 28,1 70,0 ± 26,1 65,6 ± 27,0 75,1 ± 16,4 77,9 ± 20,1 80,9* ± 11,9 78,9* ± 11,0 83,5* ± 6,4 73,5 (0/ 89,2) 65,9 (30,2/ 98,5) 73,5 (22,9/ 98,6) 75,7 (36,2/ 89,8 64,8 (0,8/ 88,9) 80,0 (10,2/ 93,9) 74,3 (0/ 91,6) 77,3 (25,7/ 93,2) 81,0 (22,7/ 100,8) 85,3 (54,0/ 97,0) 78,8 (54,7/ 91,4) 83,1 (70.4/ 91,9) 49,3 ± 36,4 47,6 ± 39,0 72,7 ± 21,8 63,8 ± 34,0 56,5 ± 37,8 58,0 ± 36,9 59,4 ± 34,1 65,2 ± 32,8 71,2 ± 31,3 74,4* ± 24,4 85,6* ± 12,2 74,6* ± 33,4 54,8 (0/ 90,8 ) 62,3 (0/ 94,2) 76,8 (38,5/ 106,8) 69,9 (0/ 104,7) 74,4 (0/ 91,2) 81,0 (0/ 96,9) 73,8 (0/ 100,3 ) 76,6 (0/ 99,1) 81,2 (11,3/ 105,4) 81,7 (8,5/ 100,0) 91,0 (65,1/ 96,8) 87,1 (0/ 101,5) * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä Median (min/max) ( ± s) prä OP ( ± s) Gruppe Cpost n = 15 Aggregationsmaximum (Kollagen) (%) = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 192 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 105: Übersicht über den Verlauf von Mittelwert ( ± s) sowie von Median (min/max) der Thrombozytenaggregation (maximaler Gradient in %/min) mit ADP und Kollagen in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag maximaler Gradient (ADP) (%/min) Median (min/max) prä OP 2. Tag 5. Tag prä OP 2. Tag 5. Tag prä OP 2. Tag 5. Tag Gruppe LCprä n = 15 5. Tag Gruppe LCpost n = 15 2. Tag Gruppe Cprä n = 15 Median (min/max) ( ± s) prä OP ( ± s) Gruppe Cpost n = 15 maximaler Gradient (Kollagen) (%/min) 82,9 ± 48,9 95,4 ± 37,7 102,3 ± 41,3 117,6 ± 44,2 83,7 ± 47,3 115,4 ± 56,2 96,7 ± 47,8 112,0 ± 44,2 94,4 ± 38,6 147,6* ± 43,3 124,7 ± 30,8 125,6 ± 35,8 83,5 (2,0/ 172,8) 98,4 (34,0/ 165,4) 106,4 40,7/ 159,8) 104,2 (57,4/ 180,0) 75,4 (0,8/ 88,9) 131,6 (15,7/ 201,5) 114,7 (0/ 174,1) 116,0 (60,0/ 184,7) 81,0 (22,7/ 100,8) 154,1 (80,7/ 197,8) 129,6 (61,4/ 172,5) 127,5 (61,0/ 190,3) 44,8 ± 42,3 63,2 ± 46,0 76,7 ± 45,2 70,8 ± 45,2 51,5 ± 30,1 71,4 ± 59,8 72,8 ± 51,8 69,3 ± 42,9 60,4 ± 33,8 99,4 ± 45,5 104,5* ± 31,9 79,6 ± 43,1 27,3 (2,6/ 129,7 56,4 (0/ 128,6 73,4 (10/ 200) 65,2 (0/ 140) 53,0 (0/ 103,6) 77,9 (1/ 184,0) 69,3 (0/ 178,5) 67,9 (0/ 164,3) 61,6 (7,9/ 103,9) 99,2 (7/ 169,1) 101,6 (51,8/ 159,3) 84,0 (3/ 141,0 * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) Die durchschnittlichen Werte der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) lagen präoperativ innerhalb des Referenzbereiches und Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Vom präoperativ erhobenen Ausgangsniveau aus, zeigten die Werte in allen Gruppen eine Zunahme ab 30 min nach Extubation bis zum 4. Tag der Studie und lagen damit teilweise leicht über dem Referenzbereich. Rechnerisch ließ sich dieser Anstieg der Mittelwerte jedoch nur für die Gruppen Cprä, LCpost und LCprä - wenn auch nicht für alle Zeitpunkte bestätigen. Mit Maximalwerten zwischen 21,1 und 42,6 sec überschritten zwischenzeitlich viele Patienten aus allen Gruppen den Referenzbereich sogar deutlich. Während dieses präoperativ bei lediglich 1-2 Patienten pro Gruppe der Fall war, stieg die Zahl derer zwischen der 6. Stunde post extubationem und Tag 3 der Studie auf durchschnittlich 5-7 pro Gruppe an. Zum 4. Untersuchungstag konnte dann bereits ein zahlenmäßiger Rückgang der Patienten mit einer verlängerten aPTT beobachtet werden, so dass am 5. Tag der Studie nur noch jeweils 2 Patienten der Gruppen Cpost und LCpost über dem Referenzbereich rangierten. Die mittlere aPTT lag am 5. Tag in allen Gruppen wieder im Referenzbereich. Gruppenunterschiede ließen sich daraus allerdings nicht herleiten (Tab. 106). 193 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 106: Übersicht über den Verlauf von Mittelwert ( ± s) sowie von Median (min/max) der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) in sec im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag aPTT (sec) Median (min/max) 3. Tag 4. Tag 5. Tag prä OP 30 min 6h 2. Tag 3. Tag 4. Tag 5. Tag Gruppe LCprä n = 15 2. Tag Gruppe LCpost n = 15 6h Gruppe Cprä n = 15 30 min Gruppe Cpost n = 15 prä OP ( ± s) 18,6 ± 4,3 17,0 ± 1,8 18,4 ± 1,6 18,1 ± 2,0 20,3 ± 3,3 20,9 ± 4,1* 19,7 ± 2,4* 19,3 ± 1,6* 20,4 ± 2,7 21,3 ± 5,3* 19,2 ± 2,0 19,2 ± 1,8 19,1 ± 2,9 20,5 ± 4,4* 19,9 ± 2,1* 19,8 ± 1,4* 19,8 ± 2,5 19,7 ± 2,0* 21,0 ± 2,7* 18,9 ± 2,3 19,7 ± 6,8 19,0 ± 2,6* 18,3 ± 1,9 18,6 ± 1,6 17,4 ± 2,9 18,2 ± 1,8 17,8 ± 1,8 17,9 ± 2,5 17,0 (13,6/ 29,8) 16,9 (14,0/ 20,2) 18,0 (15,6/ 21,1) 17,8 (15,8/ 22,6) 19,8 (15,8/ 28,8) 19,8 (16,8/ 31,8) 19,8 (13,7/ 23,8) 18,9 (17,0/ 22,3) 19,8 (15,3/ 27,0) 19,7 (16,7/ 36,0) 19,1 (14,5/ 23,4) 18,5 (16,5/ 22,7) 20,4 (12,5/ 23,3) 20,1 (15,5/ 24,6) 19,6 (16,7/ 24,5) 20,1 (17,0/ 21,8) 19,1 (17,3/ 25,0) 19,5 (16,3/ 22,5) 21,1 (16,5/ 26,4) 19,0 (15,0/ 23,5) 18,1 (15,3/ 42,6) 18,0 (15,9/ 24,3) 18,5 (15,5/ 22,6) 18,5 (16,0/ 21,1) 16,7 (14,5/ 25,8) 17,8 (15,0/ 21,8) 17,6 (14,9/ 21,3) 17,3 (15,5/ 25,0) 30 min = 30 Minuten post extubationem 6 h = 6 Stunden post extubationem * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Die mittlere Prothrombinzeit (PT) lag präoperativ in allen Gruppen innerhalb des Referenzbereiches und Unterschiede zwischen den Gruppen konnten nicht detektiert werden. In der frühen postoperativen Phase des 1. Tages erfolgte in allen Gruppen ein Abfall der mittleren Prothrombinzeit (PT), der sich allerdings nur zur 30. Minute und 6. Stunde für das Kollektiv Cpost auch rechnerisch bestätigte (p<0,05). Einzig das Kollektiv Cpost unterschritt dabei zu den Messzeitpunkten 30 min und 6 h den Referenzbereich. Zur Minute 30 unterschied sich die Gruppe Cpost auch durch einen deutlich niedrigeren Durchschnittswert rechnerisch verifizierbar vom Kollektiv LCprä. Vom 2. bis 5. Tag stieg die mittlere PT daraufhin in allen Gruppen wieder an, so dass in den Gruppen Cpost und LCprä ab Tag 3 und in der Gruppe LCpost ab Tag 4 die jeweiligen präoperativen Ausgangswerte deutlich überschritten wurden (p<0,05), wobei jedoch die Werte aller Gruppen innerhalb des Referenzbereiches blieben. Gruppenunterschiede traten dabei allerdings nicht mehr zu Tage. Durchschnittlich 1-2 Patienten pro Gruppe zeigten jedoch bis zum 2. Tag der Studie leicht unterhalb des Referenzbereiches rangierende Messergebnisse. Alle Patienten, die postoperativ eine verminderte PT zeigten, hatten dies aber bereits auch präoperativ getan. Ab dem 3. Tag der Studie fiel nur noch ein Patient aus Gruppe Cpost durch eine leicht verminderte PT auf. Auffällig war darüber hinaus, dass im Verlauf der Studie zahlenmäßig weniger Patienten eine veränderte PT als aPTT aufwiesen (Tab. 107). 194 Ergebnisse Studie 4 Tabelle 107: Übersicht über den Verlauf von Mittelwert ( ± s) sowie von Median (min/max) der Prothrombinzeit (PT) in % im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag PT (%) Median (min/max) 3. Tag 4. Tag 5. Tag prä OP 30 min 6h 2. Tag 3. Tag 4. Tag 5. Tag Gruppe LCprä n = 15 2. Tag Gruppe LCpost n = 15 6h Gruppe Cprä n = 15 30 min Gruppe Cpost n = 15 prä OP (X ± s) 80,5 ± 24,2 95,3 ± 22,5 90,3 ± 18,3 93,9 ± 24,5 70,6* ± 17,6 89,0 ± 17,1 86,1 ± 15,2 100,0 ± 27,9 71,2* ± 16,7 84,9 ± 19,4 85,1 ± 16,5 89,6 ± 18,7 78,3 ± 14,7 80,0 ± 17,0 90,6 ± 17,5 97,3 ± 19,4 93,8* ± 14,4 95,9 ± 20,6 102,9 ± 21,2 110,5* ± 24,8 105,9* ± 19,6 106,6 ± 22,5 114,8* ± 10,9 115,3* ± 26,2 108,8* ± 19,0 106,8 ± 22,8 124,4* ± 17,7 117,2* ± 15,5 76,0 (38,0/ 136) 87,0 (58,0/ 136) 96,0 (49,0 115) 91,0 (44,0/ 150) 71,5 (32,0/ 91,0) 83,0 (73,0/ 136) 91,0 (50,0/ 108) 91,0 (60,0/ 162) 70,0 (31,0/ 96,0) 87,0 (58,0/ 115) 83,0 (55,0/ 115) 91,0 (60,0/ 125) 79,0 (41,0/ 96,0) 91,0 (55,0/ 115) 87,0 (60,0/ 115) 96,0 (70,0/ 125) 96,0 (70,0/ 125) 96,0 (70,0/ 125) 96,0 (79,0/ 150) 108,0 (73,0/ 150) 105,0 (70,0/ 136) 102,0 (76,0/ 162) 115,0 (96,0/ 136) 115,0 (67,0/ 162) 108,0 (67,0/ 136) 108,0 (76,0/ 150) 125,0 (87,0/ 150) 111,5 (96,0/ 150) 30 min = 30 Minuten post extubationem 6 h = 6 Stunden post extubationem * p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 5.2.4.8 Blutgase und Säure-Basen-Status Intraoperativ lagen alle Blutgaswerte und der Säure-Basen-Status des venösen Blutes aufgrund der durchgeführten IPPV innerhalb des Referenzbereiches und Gruppenunterschiede lagen nicht vor. In der frühen postoperativen Phase des 1. Tages (30 min bis 6 h post extubationem) kam es in allen Behandlungsgruppen zu einem deutlichen Anstieg des Kolhlendioxidpartialdrucks sowie zu einem Abfall des pH-Wertes (p<0,05) unter den jeweiligen Referenzbereich, während Bikarbonatgehalt, Basenüberschuss und Sauerstoffpartialdruck über den gesamten 5tägigen Untersuchungszeitraum nahezu konstant blieben. Gruppenunterschiede ließen sich daraus nicht ableiten. 5.2.4.9 Klinisch relevante Nebenwirkungen Die Frequenz klinisch relevanter Nebenwirkungen war gering. So wurden bei keinem Hundepatienten Vomitus, Diarrhoe oder blutige Stuhlbeimengungen innerhalb des 5tägigen Untersuchungszeitraums beobachtet. Während an den Tagen 2 bis 4 jeweils ein Patient der 195 Ergebnisse Studie 4 Gruppen Cprä und LCprä innerhalb von 24 Stunden keinen Urin absetze und dies am 5. Tag der Studie bei jeweils einem Patient der Gruppen Cpost und Cprä der Fall war, zeigte die überwiegende Mehrzahl der Hunde einen ungestörten, dreimal täglichen Urinabsatz. Gruppenunterschiede waren dabei nicht auffällig. Im Gegensatz dazu erfolgte am 2. Tag der Untersuchung bei durchschnittlich 53,3-73,3% Patienten in den Gruppen kein Kotabsatz. An den Folgetagen sank in allen Gruppen der Anteil der Patienten mit Kotverhaltung kontinuierlich ab. Allerdings sistierte der Kotabsatz bei bis zu 5 Patienten pro Gruppe über den 5tägigen Untersuchungszeitraum völlig. Gruppenunterschiede lagen dabei jedoch nicht vor (Tab. 108). Tabelle 108: Übersicht über den ersten Kot- bzw. Urinabsatz der Patienten in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 2. bis zum 5. Behandlungstag 1. Kotabsatz 1. Urinabsatz 1 4 1 5 3 : Patient 15 am 1 Tag verstorben Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 15 141 15 15 kein Urinabsatz 1 1 1 2 am 5. Tag kein Kotabsatz 2 3 1 1 am 4. Tag am 5. Tag 4 3 1 3 am 3. Tag am 4. Tag 4 6 7 6 am 2. Tag am 3. Tag Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä am 2. Tag Anzahl Patienten 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 196 Diskussion D. DISKUSSION 1 Intraoperative Schmerzbeurteilung beim Hund mittels pEEG (Studie 1) Die Abschätzung der aktuellen Narkosetiefe und der Schmerzfreiheit bereitet dem Anästhesisten trotz der zahlreichen Überwachungsmethoden immer noch große Schwierigkeiten (GURMAN 1994; SCHWENDER et al. 1996 a, b; HASKINS 1999; PADDLEFORD 1999, OTTO et al. 2000; KRAMER et al. 2001). Deshalb sollte in der vorliegenden Studie 1 überprüft werden, ob die pEEG- Messung zur Überwachung der Hirnaktivität ein wertvolles zusätzliches Hilfsmittel zur Ermittlung der Narkosetiefe bei routinemäßig durchgeführten operativen Eingriffen beim Hund darstellt. Der hier eingesetzte pEEG- Monitor (Dräger) ist als computergestütztes Verfahren zur numerischen Darstellung komplexer EEG-Daten durch Spektralanalyse konzipiert und ermöglicht durch vereinfachte Darstellung der komplexen Roh-EEG-Information eine schnellere Interpretation während des Anästhesiemonitorings (RUPP 1996). Um das pEEG beim Hund unter klinischen Bedingungen zu prüfen, wurden zwei verschiedene Anästhesieverfahren (Inhalations- und Injektionsnarkose) durchgeführt. Die Ataranalgesie (Levomethadon/Diazepam) in Verbindung mit der Isofluran/Lachgas/ Sauerstoff-Inhalationsnarkose entspricht der Anästhesie, die routinemäßig in der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover eingesetzt wird. Das zweite Anästhesieregime, mit einer Reduzierung der eingesetzten Anästhetika auf Levomethadon und Propofol, wurde ausgewählt, um den Einsatz des pEEGs einerseits bei einer Injektionsnarkose zu prüfen, und andererseits die Zahl der Anästhetika, die auf das EEG einwirken, möglichst gering zu halten, da deren Auswirkungen auf das EEG die Interpretation zusätzlich erschwert (SCHULTZ 1999; FRANK et al. 2000; SCHMIDT et al. 2002;KREUER et al. 2003). Für die selbst untersuchten Patienten lagen in etwa vergleichbare Anästhesiebedingungen vor, so dass deren Einfluss auf die EEG-Variablen als vergleichbar und damit vernachlässigbar gewertet werden konnten. So zeigte der Verlauf der in- und endexspiratorischen Isoflurankonzentration innerhalb der Gruppen 1 und 2 keine deutlichen Unterschiede. Die inspiratorische Isoflurankonzentration bewegte sich mit durchschnittlich 1,1 bis 1,9 Vol.-% und die endexspiratorische mit im Mittel 1,1 bis 1,2 Vol.-% in einem Bereich, der beim Hund eine chirurgische Toleranz hervorruft. In Abhängigkeit vom Frischgasfluss liegt die empfohlene Dosis bei 1–2 Vol.-% inspiratorischen Isoflurans (DOHOO 1990; SHORT et al. 1993; PADDLEFORD 1999; POLIS et al. 2001; KAWASE et al. 2002). Isofluran ist das einzige Anästhetikum, das bereits in klinisch relevanten Dosierungen bei Mensch und Hund Burst-Suppressionen oder Isoelektrizität im EEG hervorrufen kann (NEWBERG et al 1983; SCHOEPPNER 1986; SCHWENDER et al. 1996 b). SCHOEPPNER (1986) konnte beim Hund unter einer Isoflurankonzentration von 1 MAC eine Rechtsverschiebung des EEGs hin zu Frequenzen von 4 bis 8 Hz beobachten. Ab 1,5 MAC wurde ein weiteres Abnehmen der Frequenzen bei gleichzeitiger Zunahme der Amplituden auf 100-250 µV registriert. Auch die verabreichten Propofoldosierungen in den Gruppen 3 und 4 unterschieden sich nicht nennenswert. Sie lagen durchschnittlich zwischen 19-23 mg/kg/h und fielen allein in Gruppe 3 zum Ende der Narkose auf 12 mg/kg/h ab. Die empfohlene Dosis für Propofol zur Erhaltung 197 Diskussion der Narkose beim Hund variiert in einem weiten Bereich von 9 über 30 bis hin zu 60 mg/kg/h (ILKIW 1992; GLOWASKI u. WETMORE 1999; WHITWAM et al. 2000). Bei Mensch und Hund liegt die SEF 90 unter Propofolwirkung etwas höher als bei anderen Anästhetika, bei einer Amplitude von 80 µV (BUFALARI et al. 1995). Während eines zu tiefen Narkosestadiums können beim Menschen auch unter Propofol Burst-Suppressionen auftreten (SUTTMANN et al. 1989). Die arterielle Sauerstoffsättigung lag bei allen Patienten im Durchschnitt mit Werten zwischen 95 und 99 % im für die Anästhesie adäquaten Bereich (HASKINS 1992, 1999; ALEF u. OECHTERING 1994), und die endexspiratorische CO2-Konzentration bewegte sich ebenfalls in allen Gruppen im angestrebten Bereich von 35 – 45 mm Hg (JONES 1996; NICHOLSON 1996). Sowohl die adäquate Sauerstoffsättigung als auch die Normokapnie wurden durch kontrollierte positive Druckbeatmung (IPPV) gewährleistet, bei der Atemzugund Atemminutenvolumen den Bedürfnissen des Patienten individuell angepasst werden können (HASKINS u. HABERSTROH 1992; ALEF u. OECHTERING 1994, 1995; NICHOLSON 1996). Eine Hypoventilation verbunden mit Hyperkapnie kann zu einer Rechtsverschiebung des EEGs hin zu den langsamen Frequenzen hoher Amplitude führen. Dies wird auch als Synchronisation des EEGs bezeichnet (SCHULTZ et al. 1991). Eine schwere Hypoxämie mit resultierender Hypoxie kann sogar eine Isoelektrizität, das so genannte Nulllinien-EEG, hervorrufen (KLEMM 1969). Auch in Bezug auf die mittlere Körperinnentemperatur konnten keine Gruppenunterschiede evaluiert werden. Auffällig war jedoch eine leichte Hypothermie, die bereits zu Beginn der Aufzeichnung im Operationssaal bei allen Gruppen vorlag und die sich im Verlauf der Narkose weiter verschlimmerte. Die niedrigen Temperaturen zu Beginn der Operationen sprechen für einen schon während der Zeit der Vorbereitung durch Rasur, Röntgen und Waschen eingetretenen Wärmeverlust. Unter Allgemeinanästhesie sinkt die Körpertemperatur zudem durch Beeinflussung des Thermoregulationszentrums im Hypothalamus (IMRIE u. HALL 1990). Auch herabgesetzte Stoffwechselaktivität und erhöhte Wärmeverluste während einer Operation verstärken die Hypothermie, die jedoch reversibel ist (HASKINS 1999). Eine Hypothermie kann ebenfalls zu einer Verlangsamung des EEGs führen (LEVY 1984b; SCHMIDLIN et al. 2001). Da in allen 4 Gruppen ein vergleichbarer Temperaturrückgang zu beobachten war, ist dessen Einfluss auf die einzelnen Narkoseverläufe als gleich zu betrachten. Zudem lag die Temperatur der vier Patienten aus den Gruppen 1,2 und 4 mit zu tiefen quantitativen EEG-Daten nicht auffallend niedriger als bei den anderen Patienten. Die Herzfrequenz bewegte sich intraoperativ bei allen Patienten im Mittel mit 94-112/min im physiologischen Bereich, und Gruppenunterschiede konnten nicht nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu lag der mittlere arterielle Blutdruck (MAD) der Gruppen 3 und 4 (Injektionsnarkose) deutlich über den Werten der Gruppen 1 und 2 (Inhalationsnarkose). Der MAD bewegte sich dabei allerdings in allen vier Gruppen überwiegend in den für die Anästhesie angegebenen Grenzen von 60 – 100 mm Hg (GROSENBAUGH u. MUIR 1998). Bei allen Patienten war somit der für die Mindestperfusion der Nieren erforderliche mittlere arterielle Druck von 60 mm Hg gewährleistet (HASKINS 1999). Propofol selbst ruft eine initiale, dosisabhängige Blutdrucksenkung hervor (ILKIW 1992; MUZI et al. 1992; WHITWAM et al. 2000), die dann aber in eine Blutdruckerhöhung übergehen kann (WEAVER u. RAPTOPOULOS 1990), womit die im Zeitverlauf leichte Erhöhung der 198 Diskussion Blutdruckwerte bei den Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 zu erklären wäre. Isofluran senkt dagegen dauerhaft und dosisabhängig den peripheren Widerstand (McPHERSON u. TRAYSTMAN 1988; SHORT et al. 1993; PADDLEFORD 1999; POLIS et al. 2001; KAWASE et al. 2002) und bedingt dadurch einen im Vergleich zum Propofol stärkeren Blutdruckabfall (KEEGAN u. GREENE 1993; DERYCK et al. 1996). Somit könnte ebenso dieser Sachverhalt Grund der unterschiedlichen Blutdruckverläufe in den Gruppen sein. Andererseits kann eine Erhöhung des MAD aber auch durch einen gesteigerten Sympathikotonus infolge zu flacher Anästhesie hervorgerufen werden (SHORT 1987; ERHARDT u. HENKE 1996; JONES 1996). Der höhere Blutdruck der Injektionsnarkosegruppen wäre dann eher als Hinweis auf eine unzureichende Analgesie oder Hypnose zu deuten. Da weder Propofol noch Isofluran selbst analgetisch wirksam sind (PADDLEFORD 1999; KINGERY et al. 2002), unterhielt nur das zur Prämedikation verabreichte L-Methadon mit einer Wirkdauer von 2-5 Stunden die Analgesie (JOHNSON 1999; PASCOE 2000; LÖSCHER 2002 a). Sowohl ultrakurzwirkende Hypnotika, wie Propofol, als auch volatile Anästhetika, wie Isofluran, führen aber unter ausreichend tiefer Bewusstlosigkeit dazu, dass Schmerzen nicht wahrgenommen werden, indem sie alle Gehirnareale dämpfen und somit die assoziativen Areale der Großhirnrinde abschirmen (PADDLEFORD u. ERHARDT 1992; PADDLEFORD 1999; KINGERY et al. 2002). Daher stellt sich die Frage, ob durch die Propofolinfusion, im Gegensatz zur Isoflurananästhesie, eine nur unzureichende Hypnose erreicht wurde. Zu berücksichtigen ist dabei weiterhin, dass die Hunde der Inhalationsnarkosegruppen im Unterschied zu denen der Injektionsnarkosegruppen zusätzlich Lachgas erhielten. Lachgas wirkt in klinisch relevanter Konzentration zwar nur gering analgetisch, potenziert aber die Wirkung anderer Anästhetika (PADDLEFORD u. ERHARDT 1992 ; GOTO et al. 1994; GUO et al. 1996; PADDLEFORD 1999). Die Propofoldosierung, die in dieser Studie eingesetzt wurde, liegt in dem empfohlenen, jedoch in weiten Grenzen variierenden Bereich. GLOWASKI und WETMORE (1999) beschreiben, dass bei einer Dosis von 9 – 24 mg/kg/h keine tiefen Anästhesiestadien zu erreichen sind. Einen Hinweis auf ein nicht adäquates Narkosestadium der Propofolgruppen liefern einige EEG-Daten. So konnten im Zeitverlauf in den Gruppen 3 und 4 im Vergleich zu den beiden Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2 teilweise höhere Anteile an α- und θ-Frequenzen aufgezeichnet werden. Ihre Erhöhung während der Anästhesie spricht für eine Weckreaktion (GREENE et al.1992). Dieses konnte jedoch nicht durch eine prozentuale Verminderung der δ-Aktivitäten oder der δ-Ratio bestätigt werden. Zeitgleich mit einer Erhöhung der α- und θAktivität wäre jedoch eine entsprechende Abnahme der δ-Anteile im Sinne einer Aufwachreaktion zu erwarten gewesen (DRUMMOND et al. 1991). Ein überwiegender Anteil von δ-Frequenzen (1,5 – 3 Hz) spricht dagegen für ein adäquates Narkosestadium (REDDING u. KNECHT 1984; PICHLMAYR u. JECK-THOLE 1990; SCHULTZ 1999; OTTO et al. 2000; OTTO u. GERICH 2001; ITAMOTO et al. 2001). Auch die Verläufe der quantitativen EEG-Variablen SMF und SEF 90 sprechen für ein ausreichend tiefes Narkosestadium in den Injektionsnarkosegruppen 3 und 4. So lag die SMF im Durchschnitt in allen 4 Gruppen unter 5 Hz und die SEF 90 bewegte sich im Mittel zwischen 8 und 12 Hz. Eine SMF zwischen 3,6 und 5,2 Hz sowie eine SEF 90 zwischen 7,4 und 11,4 Hz spiegeln nach OTTO (1995) beim Hund eine optimale Narkosetiefe wider. Ähnliche Bereiche geben auch SCHÄFER et al. (1995) für den Menschen an. Einschränkend muss jedoch erwähnt 199 Diskussion werden, dass insgesamt große individuelle Schwankungen der EEG-Kenngrößen zu verzeichnen waren und somit einige Patienten deutlich über den angestrebten Bereichen liegende EEG-Variable zeigten. Höhere SMF- oder SEF-Werte weisen dagegen auf ein zu flaches Anästhesiestadium hin (SCHWILDEN u. STOECKEL 1980; GUERIT 1998; OTTO et al. 2000; ITAMOTO et al. 2001). Allerdings lag die beim Menschen unter einer Fentanyl/Propofol/Sevofluran-Anästhesie im Toleranzstadium ermittelte SEF 90 mit 11-14 Hz über den in der Literatur angegebenen Werten (FRANK et al. 2000). Die δ-Ratio, die einen guten Indikator für Bewusstlosigkeit und Erwachen darstellt (LONG et al. 1989), unterschied sich zwischen den Gruppen der vorliegenden Untersuchung ebenfalls nicht. Aufgrund der sich hier zum Teil widersprechenden EEG-Parameter kann für die Propofolgruppen keine zweifelsfreie Beurteilung der Narkosetiefe vorgenommen werden. Ein zu flaches Narkosestadium in den Gruppen 3 und 4 ist damit allerdings nicht auszuschließen. Im Gegensatz dazu gelang es OTTO u. SHORT (1991), verschiedene Narkosestadien beim Pferd unter Halothananästhesie über die EEG-Analyse zu definieren. In der Literatur wird die Aussagekraft der einzelnen pEEG-Variablen sehr kontrovers beurteilt. Nach SCHWILDEN und STOECKEL (1980) zeigt die SMF beim Menschen in flachen und adäquaten Narkosestadien die beste Korrelation zur Narkosetiefe an. Nach LEVY (1994a) liefern SMF und SEF aber nur dann verlässliche Werte, wenn das EEG gleichmäßig über die vier Frequenzbanden verteilt ist. Insbesondere die SEF 95 soll Narkosestadien bei Überwiegen niedriger Frequenzbereiche, d. h. tiefe Narkosestadien, nicht sicher detektieren. Dagegen soll die SEF ein sensitives Verfahren zur Beurteilung oberflächlicher Narkosestadien darstellen (RAMPIL u. MATTEO 1987). In einer Untersuchung beim Pferd erwies sich die SEF 95 als sensitivster Parameter zur Erkennung verschiedener Narkosestadien unter Halothananästhesie, während sich sowohl die SMF als auch die Power Ratio als weniger zuverlässig darstellten (JOHNSON et al. 1994). Auch FRANK et al. (2000) konnten beim Menschen unter einer balancierten Anästhesie keine Korrelation zwischen der SMF und der Anästhesietiefe herstellen. In einer weiteren Studie beim Pferd zeigte sich im Toleranzstadium einer Halothannarkose dagegen, neben einem Anstieg der δ-Frequenz, ein Absinken der Spektralvariablen SEF 80, SMF und der β-δ-Ratio (OTTO et al. 1994). Der Tiefenschmerz dient als Schmerzreiz ebenfalls der Überprüfung des Narkosestadiums, da er bei unzureichender Narkosetiefe zu einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems und damit zu einer Erhöhung von Herzfrequenz, Blutdruck und Atemfrequenz führt (BEDNARSKI 1989; VAINIO 1993; ERHARDT u. HENKE 1996; RECTOR et al. 1997, 1998). Nach WHITE und BOYLE (1989) sowie OTTO und GERICH (2001) ist bei einer Steigerung des MAD und der Herzfrequenz um 10 bis 20% des Ausgangswertes von einer inadäquaten Anästhesietiefe auszugehen. Veränderungen der hämodynamischen Parameter korrelieren aber nicht zwangsläufig mit Veränderungen der Anästhesietiefe (SUTTMANN et al. 1989; LEBLANC u. SAWYER 1993). Nach ZBINDEN et al. (1994) werden die hämodynamischen Reaktionen auf Schmerzreize intra operationem von der Stimulationsart, der Art der eingesetzten Anästhetika sowie deren Dosierungen und darüber hinaus von individuellen Variabilitäten bestimmt. Im EEG bewirkt ein Schmerzreiz eine so genannte Desynchronisation, das bedeutet eine Zunahme hoher Frequenzen kleiner Amplituden (GREENE et al. 1992; MOORE et al. 1992; OTTO u. GERICH 2001). In adäquater Narkose 200 Diskussion sollte dagegen keine Reaktion (Erhöhung der hämodynamischen Parameter oder Desynchronisation im EEG) auf den Schmerzreiz hin erfolgen (SHORT et al. 1996; JONES 1996; OTTO et al. 1996, 2000; ITAMOTO et al. 2001). Von den 14 Hunden der eigenen Untersuchung, die eine positive Reaktionen auf den ausgeübten Tiefenschmerz zeigten, gehörten 9 Hunde den Injektionsnarkosegruppen und lediglich 5 Patienten den Inhalationsnarkosegruppen an. Der zahlenmäßige Unterschied ließ sich aber statistisch nicht absichern. Ebenso war das Ausmaß der hämodynamischen Antwort bei den Tieren der Injektionsnarkosegruppen ausgeprägter. Bei nahezu allen Hunden zeigte sich als Reaktion eine kurz andauernde Blutdruckerhöhung, die nur selten von einem Herzfrequenzanstieg begleitet wurde. Die SEF 90 stieg allerdings nur bei 2 (Injektionsnarkosegruppen) der 14 Hunde an und könnte damit ebenfalls zumindest bei diesen beiden Patienten auf ein unter Propofol unzureichendes Narkosestadium hinweisen. Bei den übrigen Patienten zeigte sich dagegen trotz hämodynamischer Reaktion keine EEGDesynchronisation. Somit war das teilweise konträre Verhalten der hämodynamischen Parameter einerseits und der EEG-Kenngrößen andererseits im Rahmen der Überprüfung des Tiefenschmerzes auffällig: So zeigte die Mehrzahl der Patienten allein eine schmerzinduzierte hämodynamische Reaktion, ohne begleitende Veränderungen im EEG. Auch beim Menschen (WHITE u. BOYLE 1989), Pferd (OTTO et al. 1996) und Hund (OTTO 1995) wurde Ähnliches beobachtet. Im Gegensatz dazu gelang es aber bereits bei Pferd (OTTO et al. 1994), Hund (GREENE et al. 1991; MOORE et al. 1991; GREENE et al. 1992; OTTO 1995) und Schaf (OTTO u. GERICH 2001), Aufwachreaktionen, durch nozizeptive Stimuli ausgelöst, auch mittels Powerspektrumanalyse zu differenzieren. Auch die Reflexüberprüfung stellt ein geeignetes Mittel zur Überwachung der Narkosetiefe dar. Entsprechend ist das Wiedereinsetzen peripherer Reflexe wie des Lid- oder Schluckreflexes als sicheres Zeichen einer unzureichenden Narkosetiefe zu werten (GRAUVOGL 1972, 1983). Bei jeweils einem Patienten der Inhalations- sowie der Injektionsnarkosegruppen konnte der Lidreflex am Narkoseende während der Hautnaht (Inhalationsnarkose, Patient Nr. 22, Weichteile) bzw. zu Anästhesiebeginn (Injektionsnarkose, Patient Nr. 48, Weichteile) kurzzeitig ausgelöst werden. Bei beiden Hunden waren auch die hämodynamischen Parameter leicht erhöht, aber nur Patient Nr.48 zeigte auch eine entsprechende EEG-Veränderung im Sinne einer Desynchronisation. Da die individuelle Streuung der einzelnen EEG-Parameter sehr groß war und zudem in den 5minütigen Aufzeichnungen kurzzeitige Veränderungen der quantitativen EEG-Variablen nicht erfasst werden konnten, wurden die einzelnen Narkoseverläufe gesondert beurteilt, insbesondere unter der Fragestellung einer beständigen Inzidenz zwischen EEG-Variablen einerseits und hämodynamischen Parametern andererseits. Nur bei einem Drittel der Hunde sprachen EEG-Kenngrößen, hämodynamische Parameter sowie die Reflexantwort für das gleiche Narkosestadium. Bei den übrigen Patienten bestand keine beständige Inzidenz zwischen den quantitativen EEG-Variablen und den hämodynamischen Parametern. So konnten auch nur isolierte EEG-Veränderungen oder allein hämodynamische Reaktionen aufgezeichnet werden. Bei den Injektionsnarkosegruppen fiel jedoch im Vergleich zu den Inhalationsnarkosekollektiven eine größere Anzahl von Hunden mit alleinigen hämodynamisch abweichenden Reaktionen auf, die auf eine Weckreaktion hindeuteten, und 201 Diskussion das Ausmaß der Blutdruck- oder Herzfrequenzerhöhung war im Allgemeinen höher. Dagegen traten in den Inhalationsnarkosegruppen häufiger isolierte EEG-Veränderungen auf. Auch in der Literatur werden Veränderungen der Hämodynamik mit und ohne simultane EEGDesynchronisation bei Mensch, Pferd und Hund beschrieben (OSHIMA et al. 1981; WHITE u. BOYLE 1989; OTTO et al 1994; OTTO 1995; RAYMONDOS et al. 2003). So waren bei 9 Hunden der Injektionsnarkosegruppen und bei 3 Patienten der Inhalationsnarkosegruppen, obwohl die EEG-Variablen und die Reflexe auf ausreichende Narkosetiefe hinwiesen, abweichende hämodynamische Reaktionen im Sinne einer Aufwachreaktion zu erkennen. Somit reagierten nachweisbar mehr Hunde der Injektionsnarkosegruppen mit einer isolierten hämodynamischen Weckreaktion. Obwohl einige der Veränderungen durch bestimmte Schmerzreize, wie z. B. Zug am Ovar bei Kastration, ausgelöst wurden, war nicht zu jedem Zeitpunkt ein spezieller chirurgischer Reiz als Ursache für die Erhöhung der hämodynamischen Parameter zu ermitteln. Die häufigste Reaktion, ähnlich wie nach Auslösung des Tiefenschmerzes, war ein Blutdruckanstieg, der nicht immer von einem gleichzeitigen Anstieg der Herzfrequenz begleitet wurde. Selten konnte eine alleinige Erhöhung der Herzfrequenz beobachtet werden. Nach KOCHS et al. (1994) und ZBINDEN et al. (1994) reagiert der Blutdruck im Allgemeinen konstanter und damit zuverlässiger auf nozizeptive Stimuli als die Herzfrequenz. LANDWEHR (1995), OTTO (1995), OTTO et al. (1994, 1996), BUFALARI et al. (1997) und OTTO et al. (2000) beobachteten bei Hunden, Pferden und Schafen neben isolierten hämodynamischen Veränderungen nach chirurgischer Stimulation ebenfalls alleinige EEG-Veränderungen ohne begleitende hämodynamische Reaktion. Nach HUG (1985) und NEWTON (1993) ist - trotz der Anästhetika bedingten Dämpfung des Kortex - eine autonome Reaktion auf spinaler wie bulbärer Ebene auf Schmerzreize hin möglich. Das EEG spiegelt dagegen die elektrische Aktivität des Kortex wider (RAMPIL u. MATTEO 1987). Wenn also die hämodynamischen Parameter ansteigen, die EEG-Variablen aber unverändert bleiben, kann dies durch Ereignisse geschehen, die nur auf spinaler oder Hirnstamm-Ebene ablaufen und nicht bis zum Kortex fortgeleitet werden (WHITE u. BOYLE 1989). Bei hämodynamischen Reaktionen auf nozizeptive Stimuli, die sich nicht im EEG widerspiegeln, stellt sich demnach die Frage, ob der Stimulus als Schmerz wahrgenommen wird. Die Transmission des nozizeptiven Reizes ist vom Hirnstamm abhängig, der deszendierend inhibitorisch wirkt (SHORT et al. 1992). Nach ZIMMERMANN (1983) und BEYER und PETER (1990) kann der Schmerzreiz spinal wie supraspinal sympathische Antworten auslösen ohne bis zum Kortex, dem Ort der bewussten Schmerzwahrnehmung, weitergeleitet zu werden. Demnach wäre während einer Anästhesie die Beurteilung des EEG für die Erkennung von intraoperativen Schmerzen bedeutungsvoller als die Beurteilung hämodynamischer Parameter allein. Im Gegensatz dazu zeigten Hunde der Inhalationsnarkosegruppen häufiger isolierte EEGVeränderungen, wobei das EEG dabei in der Regel auf ein zu flaches Narkosestadium hindeutete. Isofluran senkt in hohen Dosen den prästimulatorischen Ausgangswert des Blutdruckes und könnte somit den Blutdruckanstieg auf Schmerzreize hin unterdrückt oder sogar gänzlich unterbunden haben (DOHOO 1990; SHORT et al. 1993; ZBINDEN et al. 1994; DERYCK et al. 1996; PADDLEFORD 1999; POLIS et al. 2001; KAWASE et al. 2002). Da Patienten der Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 höhere MAD-Werte aufwiesen als Hunde der Inhalationsnarkosegruppen 1 und 2, kann andererseits vermutet werden, dass 202 Diskussion Propofol infolge schwächerer Kreislaufdepression die hämodynamische Schmerzreaktion nicht in dem Maße wie Isofluran unterdrückte (KEEGAN u. GREENE 1993; DERYCK et al. 1996). Auffällig war darüber hinaus, dass bei einigen Hunden ein Unterschied in der Aktivität beider Hemisphären festzustellen war. Dabei lieferte die eine Gehirnhälfte spektrale Eckfrequenzen, die wie die übrigen Parameter auf eine optimale Narkosetiefe schließen ließen. In der anderen Hemisphäre waren die spektralen Eckfrequenzen jedoch im Sinne einer Desynchronisation erhöht. Eine mögliche Minderperfusion der zuunterst liegenden Hemisphäre (OTTO et al. 1996) könnte zu tiefe Werte der SEF erklären. Ebenfalls denkbar wäre die Weiterleitung eines einseitigen Schmerzreizes an die kontralaterale Hemisphäre (BEYER u. PETER 1990), deren SEF dann erhöht wäre. Es konnte jedoch in der vorliegenden Untersuchung kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Lagerung der Hunde oder der Körperseite, die dem chirurgischem Reiz ausgesetzt war, und der Gehirnhälfte in der die Aktivitätserhöhung auftrat, festgestellt werden. Die paradoxe Aufwachreaktion ist eine plötzliche, kurzandauernde Verlangsamung (Synchronisation) der Gehirnaktivität aufgrund eines Schmerzreizes (BISCHOFF et al. 1993), die hier jedoch bei nur einem Hund beobachtet wurde (Inhalationsnarkose, Orthopädie). Bei BISCHOFF et al. (1993) trat sie dagegen bei acht von zehn Menschen unter Inhalationsnarkose mit Isofluran / Lachgas auf. Auch in anderen veterinärmedizinischen Studien konnten paradoxe Aufwachreaktionen vereinzelt sowohl beim Pferd (OTTO et al. 1996) als auch beim Hund (OTTO 1995; BUFALARI et al. 1997) sowohl unter Isofluran- als auch unter Halothananästhesie beobachtet werden. Die Autoren beschreiben das paradoxe Arousal als nozizeptive EEG-Reaktion in zu flachen Narkosestadien, die zeitlich vor der Veränderung der hämodynamischen Werte auftritt. Eine Unterscheidung des paradoxen Arousal von einer EEG-Dämpfung durch Hypoxie oder zu tiefer Narkose ist oftmals schwierig (BIMAR u. BELLVILLE 1977). Schmerzreize können somit sowohl eine Synchronisation als auch eine Desynchronisation im EEG hervorrufen (OTTO 1995). Bei zwei Hunden (jeweils 1 Patient der Inhalations- und Injektionsnarkosegruppen), die eine Erhöhung der SEF 90 aufwiesen, im Roh-EEG aber Burst-Suppressionen erkennbar waren, hatte der pEEG-Monitor diese kurzandauernden, plötzlichen Aktivitätsausbrüche in einem ansonsten isoelektrischen EEG, die Zeichen einer zu tiefen Anästhesie sind (LLOYDTHOMAS et al. 1990; GUERIT 1998), fälschlich als erhöhte Gehirnaktivität interpretiert. Dieses war nicht zu erwarten, da der pEEG-Monitor die Rohsignale alle 2 Sekunden registriert und konvertiert (RUPP et al. 1996). Dieser Zeitraum wird von LEVY (1984b) und OTTO et al. (1994) als Minimum empfohlen, um Burst-Suppressionen oder Aufwachreaktionen detektieren zu können. Sowohl Reflexe als auch die hämodynamischen Parameter sprachen bei diesen Patienten ebenfalls für ein tiefes Narkosestadium. Während Isofluran bereits in klinisch relevanten Konzentrationen Burst-Suppressionen auslösen kann (NEWBERG et al. 1983; SCHOEPPNER 1986), wird dies dagegen in der Regel nur in zu tiefen Propofolnarkosen beobachtet. So wies Patient Nr. 48 (Propofolnarkose) einen eher niedrigen MAD mit Werten zwischen 60 und 80 mm Hg auf, ebenfalls Zeichen eines tiefen Narkosestadiums. Die Herzfrequenz lag allerdings mit Werten zwischen 90 und 130/min eher im oberen Referenzbereich bzw. leicht darüber. 203 Diskussion Erstaunlich war, dass bei zwei Hunden der Inhalationsnarkosegruppen und bei einem Patienten aus den Injektionsnarkosegruppen, deren EEG-Kenngrößen ein zu flaches Anästhesiestadium anzeigten, auch durch Erhöhung der Anästhetika-Dosen keine Absenkung der EEG-Parameter erzielbar war. In Analogie dazu war es bei 4 Hunden mit zu tiefen EEGVariablen (3 Hunde der Inhalationsnarkose- und 1 Hund der Injektionsnarkosegruppen) auch durch Reduzierung der Anästhetika-Dosen nicht möglich, die EEG-Kenngrößen anzuheben. Im Gegensatz dazu konnten SCHÄFER et al. (1995) beim Menschen unter Isofluraninhalationsanästhesie die SEF bei allen Patienten konstant zwischen 8 und 12 Hz halten. Auch THOMSEN et al. (1989) und DRUMMOND et al. (1991) beobachteten gleichförmige Reaktionen im EEG auf Veränderungen der Isoflurandosis hin, verneinen aber eine enge Korrelation zwischen den quantitativen EEG-Parametern einerseits und der Narkosetiefe andererseits. Als Grund dafür nennen sie starke intraindividuelle Schwankungen der Hirnaktivität, gemessen an einer großen Streuung der abgeleiteten Werte, wie sie auch in vorliegender Studie auftrat. Im Gegensatz dazu wurde das verarbeitete EEG als geeigneter Parameter des Anästhesiemonitorings bei Mensch, Pferd, Hund und Schaf bewertet (OTTO et al. 1994, 1996, 2000; SCHULTZ 1999; ITAMOTO et al. 2001; SCHULTZ et al. 2002; RAYMONDOS et al. 2003). Entsprechend gelang es KREUER et al. (2002) beim Menschen unter Propofol/Remifentanil/Desfluran-Anästhesie die Narkosestadien sicher zu detektieren. Der Zwei-Kanal pEEG-Monitor erlaubte durch seine übersichtliche Datendarstellung eine rasche Erfassung der quantitativen EEG-Variablen und des Roh-EEGs. In der Literatur wird auf viele Nachteile des konventionellen-EEGs im Rahmen des Anästhesiemonitorings hingewiesen. So sind neben der extremen Datenfülle, die eine schnelle Trenderfassung unmöglich macht (SCHULTZ 1999; SCHULTZ et al. 2002), die Gerätegröße, der hohe technische Aufwand (DINKEL 1995; GURMAN 1995), verbunden mit einer starken Artefaktanfälligkeit, zu nennen (KOCHS 1991). Auch scheint die Ableitung von nur zwei Kanälen auszureichen, um alle Veränderungen der Hirnaktivität zu erfassen, wie es bereits in zahlreichen Studien belegt wurde. So erzielten LANDWEHR (1995) und OTTO et al. (1994, 1996) beim Pferd, OTTO (1995) beim Hund und OTTO et al. (2000) beim Schaf gute Ergebnisse beim Einsatz von Geräten mit nur zwei Kanälen, zumal unter Narkosebedingungen von generalisierten EEG-Veränderungen im Gehirn ausgegangen werden kann (REDDING u. KNECHT 1984). Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie 1, ob mit Hilfe der quantitativen EEG-Variablen eine genauere Abschätzung der Narkosetiefe beim Hund möglich ist, sind nicht eindeutig. In vielen Fällen detektierten EEG-Variable und hämodynamische Parameter unterschiedliche Narkosestadien, und darüber hinaus traten sehr große individuelle Schwankungen der einzelnen EEG-Kenngrößen auf, die sich zudem auch teilweise widersprachen. Die Ergebnisse dieser klinischen Studie lassen daher erheblichen Zweifel daran, ob die EEGParameter oder die hämodynamischen Veränderungen die sensitiveren Indikatoren für Weckreaktionen in der Narkose darstellen. So kann die Anästhetika bedingte Dämpfung des Herz-Kreislauf-Systems hämodynamische Reaktionen auf spinaler wie bulbärer Ebene unterdrücken. Eine isolierte Erhöhung der quantitativen EEG-Parameter wäre dann aber als Hinweis auf einen kortikal wahrgenommenen Schmerzreiz zu werten. Andererseits kann die Narkotika bedingte Dämpfung des ZNS aber auch so stark sein, dass EEG-Veränderungen 204 Diskussion völlig unterdrückt werden, während kardiovaskuläre Reflexe auf spinaler wie bulbärer Ebene weiterhin ablaufen. Welche dieser möglichen Situationen in den jeweiligen Einzelfällen vorliegen, ist letztlich unter klinischen Bedingungen nicht zu evaluieren. Möglicherweise führt aber auch die numerische Darstellung der Roh-EEG-Daten auf monoparametrischer Basis zu einem beachtlichen Informationsverlust, so dass das komplexe Roh-EEG nur unvollständig beschrieben wird. Die teilweise große Streuung der EEG-Kenngrößen sowie der sich zum Teil widersprechende Verlauf der einzelnen EEG-Variablen in der eigenen Studie war unter Umständen Ausdruck davon. Neu konzipierte Geräte arbeiten inzwischen auf multiparametrischer Basis, wodurch ein höherer Grad an Zuverlässigkeit durch einen geringeren Datenverlust erzielt werden soll. Im Vergleich zu den aus dem EEG berechneten Monoparametern wie Median und spektrale Eckfrequenzen, erlaubt eine EEG-Klassifizierung auf multivariater Grundlage eine zuverlässigere automatische Bewertung (SCHULTZ 1999; KREUER et al. 2001, 2002, 2003; SCHMIDT et al 2002; SCHULTZ et al. 2002; WILHEM 2002). Der Einsatz dieser weiterentwickelten EEG-Geräte könnte auch für die Veterinärmedizin richtungsweisend sein. 2 Postoperative Schmerzbeurteilung bei Hund und Katze (Studien 2 und 3) Die postoperative Schmerztherapie hat in den letzten Jahren auch in der Tiermedizin zunehmend an Bedeutung gewonnen. Vor allem beim Kleintier, bei dem umfangreiche, komplizierte und auch sehr schmerzhafte Operationen durchgeführt werden, verwendet man immer häufiger Analgetika, um den postoperativen Schmerz der Patienten zu lindern. Dabei stellt die Schmerzbeurteilung immer noch das größte Problem dar, da überwiegend subjektive Schmerzbeurteilungssysteme herangezogen werden, die auf Verhaltensbeobachtungen und Schmerztests basieren (KRAMER et al. 1998; HENKE et al. 1999). Dazu müssen einerseits die speziesspezifischen Verhaltensweisen bekannt sein, die mit Schmerz in Verbindung gebracht werden können, und andererseits müssen große rassespezifische und auch individuelle Variationen in der Reaktion auf den Schmerz Berücksichtigung finden (TAYLOR u. HOULTON 1984; HART u. MILLER 1985; MORTON u. GRIFFITH 1985; SMITH et al. 1996; FAGELLA 1997; WATERMAN-PEARSON 1997; MATHEWS 2000). Die Entscheidung für eine postoperative Schmerztherapie beruht daher vielfach auf empirischen Erfahrungen, oder die Notwendigkeit wird von anderen Tierarten oder vom Menschen abgeleitet (MORTON u. GRIFFITH 1985; SAGER 1993; HENDRIX u. HANSEN 2000; MATHEWS 2000), da gleiche pathophysiologische Prozesse im Rahmen der Schmerzentstehung beteiligt sind (LEVINE u. REICHLING 1999; WOOLF u. DECOSTERD 1999; MUIR u. WOOLF 2001). Allerdings müssen dabei immer speziesspezifische Besonderheiten bzw. Erfordernisse sowie Kontraindikationen berücksichtigt werden (SAGER 1993). In den beiden placebokontrollierten Doppelblindstudien zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin bei der Katze (Studie 2) und beim Hund (Studie 3) sollte daher ein für diese Spezies geeignetes postoperatives Schmerzbeurteilungssystem evaluiert werden. Dazu wurden verschiedene Schmerzbeurteilungsysteme, wie die visuelle Analogskala (VAS), die multifaktorielle numerische Schätzskala (NRS), die mechanisch nozizeptive Schwelle des traumatisierten Gewebes, der Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße, Glukoseund 205 Diskussion Kortisolkonzentrationen des Plasmas, Entwicklung von Herz- und Atemfrequenz sowie des Blutdrucks und die Futteraufnahme der Patienten während des 5tägigen Untersuchungszeitraumes berücksichtigt und nachfolgend in ihrer Aussagekraft gewertet. Sowohl in der Studie an der Katze (Studie 2) als auch in der Untersuchung am Hund (Studie 3) zeichnete das visuell analoge Schmerzbeurteilungssystem (VAS) als sensitivster Parameter die größte Anzahl statistisch zu sichernder Unterschiede zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen auf und erwies sich damit allen anderen in diesen Studien als geeignet bewerteten Schmerzbeurteilungssystemen bzw. Schmerzindikatoren als überlegen. So erfolgte die Ermittlung des VAS-Schmerzgrades jeweils am Schluss eines jeden Untersuchungszyklusses, so dass alle zuvor mit den übrigen Schmerzindikatoren gewonnenen Informationen mit in die Beurteilung einfließen konnten. Alle Informationen konnten frei interpretiert und in ihrer Wichtigkeit gewertet werden, so dass mit dem VAS-System eine individuelle Beurteilung möglich war. Als ebenfalls geeignete, wenn auch weniger sensitive Indikatoren, wurden in beiden Untersuchungen das NRS-System und die mechanisch nozizeptive Schwelle und bei der Katze darüber hinaus auch der Lahmheitsgrad, die Glukosekonzentration sowie die Futteraufnahme, gemessen an der Entwicklung des Körpergewichtes, bewertet. Als wenig oder nicht geeignet wurden bei beiden Tierarten dagegen die physiologischen Parameter Herzfrequenz und Blutdruck sowie die Atemfrequenz eingestuft. Auch der Kortisolspiegel muss infolge starker individueller Schwankungen insbesondere beim Hund als nicht und bei der Katze allenfalls als wenig geeignet beurteilt werden, während der Verlauf der Blutzuckerkonzentrationen zumindest bei der Katze eine gute Korrelation zu den visuell ermittelten Schmerzzahlen aufwies und damit deren Aussage stützte. Die vorliegend in beiden Studien eruierte hohe Sensitivität des VAS-Systems zur Beurteilung postoperativer Schmerzen wird in der Literatur für verschiedene Spezies, u. a. für Mensch, Hund, Katze und Schaf, bestätigt (JOYCE et al. 1975; REID u. NOLAN 1991; LASCELLES et al. 1994 a, b, 1995, 1998; THORNTON u. WATERMAN-PEARSON 1997; BALMER et al. 1998; MATHEWS 2000; REESE et al. 2000; SLINGSBY u. WATERMANPEARSON 2000, 2001; MATHEWS et al. 2001). Das in den Studien 2 und 3 eingesetzte und leicht modifizierte multifaktorielle numerische Schmerzbeurteilungsystem (NRS) berücksichtigt neben der Beurteilung von Vokalisation, Agitation und Bewegungsfrequenz auch die insbesondere bei der Katze zu beobachtende Dämpfung des interaktiven Verhaltens unter Schmerzeinfluss sowie das Verhalten unter Druckpalpation (DAY et al. 1995; SAMMARCO et al. 1996; COX u. RIEDESEL 1997; LASCELLES u. WATERMAN 1997). Außerdem wurden in der Studie an Katzen auch die physiologischen Parameter Herzfrequenz, Blutdruck und Atemfrequenz in das numerische System mit integriert. In Bezug auf Verlauf und Gewichtung der einzelnen Gruppenmittel konnte in beiden Studien eine gute Korrelation zwischen dem NRS- und dem VASSchmerzbeurteilungssystem evaluiert werden. Allerdings waren sowohl bei der Untersuchung an Katzen als auch an Hunden, und hier besonders in der Gruppe F (Frakturen), deutlich höhere Standardabweichungen bei den numerisch ermittelten Schmerzzahlen auffällig, verglichen mit den visuell analog erhobenen. Dies führte zu einer geringeren Anzahl statistisch nachweisbarer Unterschiede zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen. In beiden Studien wird dies auf die Überbewertung der „Vokalisation“ und in der Untersuchung 206 Diskussion an Katzen darüber hinaus auch auf die Integration der physiologischen Parameter zurückgeführt, die in vielen Studien als nicht geeignete Schmerzindikatoren beurteilt werden (CONZEMIUS et al. 1997; HOLTON et al. 1998 a). Bei der Untersuchung an Katzen sind damit auch die leichten Unterschiede zwischen beiden Schmerzbeurteilungssystemen im Hinblick auf das Buprenorphinkollektiv zu erklären. In den hier vorliegenden Studien 2 und 3 muss demnach ein im Gegensatz zum VAS-System deutlicher Sensitivitätsverlust der numerischen Schätzskala konstatiert werden, der durch die starre Kategorisierung bedingt ist, die dem Untersucher, anders als im VAS-System, keinen Bewertungsspielraum ermöglicht (HOLTON et al. 1998b; MATHEWS 2000). Außerdem können mit dem NRS-System nie alle individuellen Verhaltensweisen berücksichtigt werden. Darüber hinaus wird zwischen den einzelnen Kategorien des numerischen Schmerzbeurteilungssystems eine gleiche Wertigkeit impliziert, die so nicht in allen Fällen zutrifft (FIRTH u. HALDANE 1999). Daher fehlt diesen Systemen oftmals die Spezifität, da viele Verhaltensmuster außer durch Schmerz auch durch andere Ursachen ausgelöst werden können, wie dies vor allem für die „Vokalisation“ zutrifft (CONZEMIUS et al. 1997; MATHEWS 2000). Besonders in der Untersuchung an Katzen führte das NRS-System im Vergleich zur visuellen Analogskala zu einer Unterschätzung des eigentlichen Schmerzgrades. Während im Mittel maximal 7 von 12 Punkten im NRS-System erzielt wurden, wodurch lediglich ein mittlerer Schmerzgrad detektiert wurde, konnte mit Schmerzzahlen von 85 mm auf einer 100 mm Skala im VAS-System ein hoher Schmerzgrad evaluiert werden. Ein ähnlicher Unterschied, wenn auch nicht ganz so auffällig, war auch in der Studie 3 an Hunden nachzuweisen. Auch hier ergab das VAS-System in den Gruppen F (Frakturen) und W (Weichteile) die durchschnittlich höheren Schmerzgrade und spiegelte damit wie bei der Untersuchung an Katzen den realistischeren Schmerzgrad wider. Hier wurde in Gruppe F (Frakturen) mit maximal 5,4 von 10 Punkten im NRS-System sowie mit 65 mm auf einer 100 mm Skala im VAS-System der Schmerzgrad allerdings insgesamt etwas niedriger eingestuft als bei den Katzen. Dieses überraschte, da Katzen im Allgemeinen Schmerzen stoischer erdulden sollen als die unterschiedlichen Hunderassen (HART u. MILLER 1985; WRIGHT et al. 1985; BENSON u. THURMON 1987; FAGELLA 1997; LASCELLES u. WATERMAN 1997). Möglicherweise spiegelte sich in der eigenen Untersuchung aber auch ein wirklich höherer Schmerzgrad der Katzen wider, die häufig mehreren chirurgischen Interventionen unterzogen werden mussten und deren Narkoseregime sich von dem der Hunde durch eine kürzere Wirkungsdauer unterschied. Andererseits könnte aber auch die Tatsache, dass die Schmerzbeurteilung in den vorliegenden Studien 2 und 3 von zwei unterschiedlichen Untersucherinnen durchgeführt wurden, zu den Beurteilungsunterschieden geführt haben, wodurch dann aber auch die Subjektivität dieser Beurteilungssysteme verdeutlicht würde. Auch von anderen Autoren wird dieses Problem diskutiert. Sie fordern daher, dass zumindest die Beurteilung eines Patienten in einer Hand bleiben sollte (HOLTON et al. 1998 b). Auffällig war darüber hinaus, dass die mittleren Schmerzzahlen der Gruppe W (Weichteile) mit höchstens 3,6 von 10 Punkten bzw. 55 mm auf einer 100 mm Skala deutlich niedriger ausfielen als in der Frakturengruppe F. Dies war nicht zu erwarten, da in der Literatur operative Frakturversorgungen, besonders im Bereich von Femur und Humerus mit moderater bis starker Schmerzhaftigkeit bewertet werden, während Thorakotomien und 207 Diskussion Oberbauchoperationen (Gruppe W) immer als stark schmerzhaft gelten (JOHNSON 1991; MATHEWS 2000; HENKE u. ERHARDT 2001). In der Studie 3 an Hunden zeigten die Buprenorphinkollektive FB und WB in beiden Schmerzbeurteilungssystemen auffällig hohe Standardabweichungen und damit große Unterschiede im Einzelfall. CONZEMIUS et al. (1997) weisen auf die Möglichkeit der Fehlinterpretation einer u. U. durch Angst oder Arzneimittelwirkung beeinflussten Lautgebung insbesondere bei numerischen Schmerzbeurteilungssystemen hin, und FIRTH und HALDANE (1999) beschreiben darüber hinaus für den Hund eine, speziell durch Buprenorphin ausgelöste, verstärkte postoperative Vokalisation im Vergleich zu nicht oder mit Carprofen therapierten Tieren. Dadurch könnten eventuell einige der Hunde der Gruppen FB und WB in ihrer Schmerzhaftigkeit sowohl im VAS- als auch im NRSBeurteilungssystem überschätzt worden sein. Darüber hinaus gehörten den Gruppen FB und WB eine größere Zahl kleinwüchsiger Rassen und jüngerer Tiere an, so dass auch dieses Ursachen einer möglichen Überbewertung des Schmerzgrades einiger Tiere hätten sein können, da solche Patienten ihrem Schmerz in der Regel stärkeren Ausdruck verleihen. So gibt es bei den verschiedenen Hunderassen große Unterschiede, wie empfundener Schmerz im Verhalten ausgedrückt wird. Rassen, die zur Arbeit oder im Sport eingesetzt werden, zeigen im Allgemeinen weniger auffällige Schmerzäußerungen als Vertreter der Windhund-, Terrieroder Toyrassen. Außerdem drücken junge Tiere sehr viel früher und deutlicher den empfundenen Schmerz aus (HART u. MILLER 1985; WRIGHT et al. 1985; BENSON u. THURMON 1987; FAGELLA 1997; MATHEWS 2000). Nach HANSEN (1997) werden Patienten, die extreme Laut- und Verhaltensäußerungen zeigen, automatisch als schmerzhafter eingestuft. Im Gegensatz dazu wurden insbesondere Patienten der Placebogruppe WP, der überwiegend großwüchsige und ältere Hunde angehörten, im Vergleich zur Gruppe WB als weniger schmerzhaft eingestuft. Möglicherweise waren die Verhaltensweisen dieser Patienten weniger auffällig, so dass deren wahrer Schmerzgrad unterschätzt wurde. Außerdem überraschte, dass in der Studie an Katzen mit nahezu allen Schmerzbeurteilungssystemen bzw. Schmerzindikatoren deutlichere Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bzw. der antinozizeptiven Effizienz der Wirkstoffe gegenüber dem Placebokollektiv detektiert werden konnten, während die Anzahl statistisch belegbarer Unterschiede in der Untersuchung beim Hund wesentlich weniger eindeutige Gruppenunterschiede ergab und zudem die Buprenorphingruppen im Vergleich zu den entsprechenden Placebokollektiven sogar mit höheren postoperativen Schmerzgraden belegt wurden. Möglicherweise zeigen Katzen uniformere Verhaltensstrukturen als Hunde, die eine wesentlich inhomogenere Gruppe darstellen. Auf die Schwierigkeiten der Schmerzbeurteilung beim Tier, insbesondere bei Hund und Katze, wird ausführlich in der Literatur hingewiesen: Wobei aber bislang die Schmerzbeurteilung bei der Katze als ebenso schwierig gilt wie die beim Hund (HART u. MILLER 1985; BENSON u. THURMON 1987; LASCELLES u. WATERMAN 1997; HENKE et al. 1999; MATHEWS 2000). Die mechanisch nozizeptive Schwelle des traumatisierten Gewebes wies in der Untersuchung an Katzen (Studie 2) als sensitivster Einzelparameter eine gute Übereinstimmung mit den VAS-Schmerzzahlen auf. Dabei war jedoch die Anzahl der rechnerisch abzusichernden Gruppenunterschiede deutlich geringer, verglichen mit dem VAS-System, jedoch deutlich höher im Vergleich zu den anderen Schmerzindikatoren, wie Lahmheitsgrad, Blutzucker- und 208 Diskussion Kortisolspiegel. Im Vergleich zu den NRS-Schmerzzahlen konnte mittels Schmerzschwelle in etwa eine vergleichbare Anzahl statistischer Unterschiede evaluiert werden, so dass beide Schmerzbeurteilungssysteme eine vergleichbare Sensitivität aufwiesen. Auch in der Untersuchung an Hunden (Studie 3) ließ sich die Überlegenheit der mechanisch nozizeptiven Schwelle gegenüber den anderen Einzelindikatoren feststellen und eine gute Korrelation zu den VAS-Schmerzzahlen aufzeigen. So bewerten SAMMARCO et al. (1996) die mechanisch nozizeptive Schwelle nach Kreuzbandoperationen beim Hund als sensitivstes klinisches Beurteilungskriterium zur Einschätzung des postoperativen Schmerzgrades. WATERMAN et al. (1991), CONZEMIUS et al. (1997) und SLINGSBY und WATERMAN-PEARSON (2001) halten die mechanisch nozizeptive Schwelle ebenfalls für einen geeigneten Schmerzindikator und sehen darüber hinaus zwar eine gewisse Übereinstimmung mit dem VAS-System, nicht jedoch mit dem NRS-System. Die Ermittlung der Schmerzschwelle gelingt auch am schlafenden Tier und ermöglicht so eine Unterscheidung von Sedation und Analgesie (SHORT et al. 1971). Dies konnte bei den selbst untersuchten Katzen und Hunden bestätigt werden, denn zuvor schlafende Tiere hoben infolge der Druckausübung den Kopf und schauten in Richtung der Operationswunde. Allerdings ist auch hier durch individuelle Variabilität des Verhaltensmusters ein Spielraum für subjektive Interpretationen gegeben. Auch können unterschiedliche Messlokalisationen und Aufregung der Patienten und dadurch erforderliche Fixation die Messungen beeinflussen (LASCELLES et al. 1998). Nach CHAMBERS et al. (1990, 1994) werden außerdem die Ergebnisse durch methodische Fehler der in beiden Studien eingesetzten mechanischen Druckmessmethode beeinflusst. So erfolgt das Ablesen durch den Untersucher mit einer gewissen Latenzzeit, in der es dann zu einer Veränderung des angezeigten Druckes am Gerät kommen kann, z. B. infolge versehentlicher weiterer Drucksteigerung. Ein Ausschalten dieses Einflusses ist nur durch den Einsatz elektronischer oder druckluftbetriebener Druckmessgeräte möglich (CHAMBERS et al. 1990, 1994; LEY et al. 1996; LASCELLES et al. 1998). In der Untersuchung an Katzen (Studie 2) sowie in der Studie an Hunden in der Frakturengruppe F (Studie 3a) diente der Lahmheitsgrad der chirurgisch versorgten Gliedmaße als weiterer Schmerzindikator. Besonders beim Hund wurden jedoch keine statistisch erfassbaren Gruppenunterschiede gefunden, so dass die Beurteilung des Lahmheitsgrades als wenig sensitiv beurteilt werden muss im Vergleich zur mechanisch nozizeptiven Schwelle sowie zu den VAS- und NRS-Systemen. Bei der Katze lagen dagegen mehrere rechnerische Unterschiede zwischen den Kollektiven vor, so dass der Lahmheitsgrad hier als geeigneter, wenn auch als wenig sensitiver Schmerzindikator eingestuft wurde. Aber auch hier erwies er sich aufgrund der geringeren Anzahl statistisch abzusichernder Unterschiede den anderen Schmerzindikatoren als unterlegen. Die Beurteilung der Belastung nach chirurgischer Versorgung einer Fraktur hängt zudem von vielen anderen Faktoren ab. So sind vor allem neurologische Defizite und mechanische Behinderungen (Fehlstellungen, Muskelkontrakturen) infolge der Operation als wichtigste Faktoren zu nennen (VASSEUR et al. 1995). Dennoch wird auch in anderen Studien der Lahmheitsgrad als geeigneter Schmerzindikator beurteilt, der eine gute Korrelation zu den ermittelten Schmerzgraden aufweisen soll (WELSH et al. 1993; HARDIE 2001). 209 Diskussion In der Untersuchung an Katzen korrelierte darüber hinaus im Gegensatz zur Studie am Hund die Höhe der Futteraufnahme, gemessen an der Entwicklung des Körpergewichtes vom 1. auf den 5. Untersuchungstag, mit den ermittelten Schmerzgraden. So wurde für das Carprofenkollektiv, in Analogie zu den niedrigsten Schmerzzahlen, die höchste Gewichtszunahme und für die Placebogruppe, in Analogie zu den höchsten Schmerzzahlen, die deutlichste Gewichtsreduktion registriert. Bei Labornagern gilt die Höhe der Futter- und Wasseraufnahme nach operativen Eingriffen als wichtiger Indikator zur Bestimmung des Schmerzgrades (LILES u. FLECKNELL 1993, 1994). Zumindest beim Hund wurde für Carprofen eine appetitfördernde Wirkung nachgewiesen, die aber möglicherweise nur indirekt durch dessen analgetische Wirkung bedingt ist (TRAEDER 1998). In der Studie 2 an Katzen lag außerdem eine positive Korrelation zwischen der Höhe des Blutglukosespiegels und den VAS-Schmerzzahlen vor. Außerdem ließ sich auch eine Übereinstimmung mit der Kortisolkonzentration aufzeigen. Aufgrund der jedoch sehr hohen individuellen Schwankungen der Plasmakortisolkonzentrationen um die jeweiligen Gruppenmittel ließen sich, im Vergleich zum Blutglukosespiegel, allerdings nur wenige wirkliche Gruppenunterschiede herausarbeiten. Somit stellte sich in der Katzenstudie die Plasmakortisolkonzentration als wenig sensitiver Schmerzindikator dar. Während die mittleren Kortisolkonzentrationen im Allgemeinen im Referenzbereich lagen, zeigte sich insbesondere in der unmittelbaren postoperativen Phase bei vielen Katzen eine ausgeprägte Hyperglykämie. Da auch bei als wenig schmerzhaft eingestuften Tieren z.T. hohe Glukosewerte auffielen, stellt sich die Frage nach möglichen Anästhetikawirkungen in der 8stündigen postoperativen Untersuchungsperiode. So ist ein Blutzucker steigernder Effekt durch die α2-Agonisten Xylazin und Medetomidin hinlänglich bekannt (LIVINGSTON et al. 1994; AMBRISKO u. HIKASA 2002; VAISANEN et al. 2002). Die Beeinflussung des Kortisols durch α2-Adrenergika wird dagegen widersprüchlich beurteilt. So konnten LIVINGSTON et al. (1994) beim Schaf und VAISANEN et al. (2002) beim Hund auch eine negative Beeinflussung des Kortisolspiegels nachweisen, während dies AMBRISKO und HIKASA (2002) nicht gelang. Da auch an den Folgetagen, trotz teilweiser starker Hyperglykämie, die Kortisolspiegel weitestgehend im Referenzbereich lagen, wird auch die Bedeutung anderer an der endokrinen Stressantwort beteiligter Hormone deutlich (SIMON 2000). In der Untersuchung an Hunden (Studie 3) ergaben dagegen weder die Glukose- noch die Kortisolkonzentrationen - insbesondere aufgrund großer individueller Schwankungen - eine positive Korrelation zu den ermittelten Schmerzgraden. So wies in der 6stündigen postoperativen Untersuchungsphase die Gruppe FL trotz geringster Schmerzzahlen sogar deutlich höhere Plasmakortisolspiegel im Vergleich zu den anderen Kollektiven auf. Dies lässt zumindest für den Hund weder die Glukose- noch die Kortisolkonzentration als geeigneten Schmerzindikator erscheinen. Auch in der Literatur wird die Aussagekraft der neuroendokrinen Stressantwort sowie der daraus resultierenden metabolischen Reaktionen kontrovers diskutiert. So konnten ZETNER et al. (1996) bei Katzen nach Zahnbehandlungen und WALSH et al. (1999) bei Hunden nach thorakoskopisch durchgeführter Perikardektomie eine positive Korrelation zwischen der Höhe der Glukose- und Kortisolspiegel und den ermittelten Schmerzgraden aufzeigen, während dies SMITH et al. (1996) bei der Katze zwar 210 Diskussion für die Kortisol- nicht aber für die Glukosekonzentrationen gelang. Im Gegensatz dazu konnten LASCELLES et al. (1994b) nach präoperativer Applikation von Carprofen zwar eine Absenkung des Schmerzgrades in der postoperativen Phase registrieren, nicht jedoch ein dementsprechendes Verhalten der Blutzucker- und Kortisolkonzentrationen. GRISNEAUX et al. (1999) fanden in der unmittelbaren postoperativen Phase bei Hunden nach Kreuzbandoperationen in der Carprofengruppe sogar höhere Plasmakortisolkonzentrationen als in der nicht behandelten Kontrollgruppe. Dieses Verhältnis kehrte sich jedoch ab der Stunde 2 des postoperativen Untersuchungszeitraumes um. In einer weiteren klinischen Studie an Hunden nach operativer Versorgung von Frakturen im Bereich der Hintergliedmaßen, die Buprenorphin, Morphin oder deren Kombination epidural erhalten hatten, wurde dagegen gar keine Korrelation zwischen Schmerzgraden und Kortisolspiegeln festgestellt (HENDRIX et al. 1996). Ähnliche Beobachtungen machten auch Rector et al. (1997, 1998) nach epiduraler Xylazingabe. Eine Beziehung zwischen Kortisolspiegel und Schmerzgrad wurde auch von REESE et al. (2000) bei Hunden nach Kreuzbandoperationen widerlegt. Zwar führen nach RUTBERG et al. (1984) einerseits chirurgisches Trauma und postoperativer Schmerz zu einer Erhöhung des Kortisol- und Katecholaminspiegels, Erhöhungen dieser Parameter - einschließlich der Blutglukose – sind aber nicht zwangsläufig mit Schmerzen in Verbindung zu bringen. So führen auch andere Grunderkrankungen, Angst und Stress, aber auch verschiedene Anästhetika und Analgetika zu einer Beeinflussung oben genannter Parameter (AITKENHEAD 1989; KEHLET 1989; LIN et al. 1993; CONZEMIUS et al. 1997; AMBRISKO u. HIKASA 2002). So hemmen Opioide beispielsweise die ACTHSekretion aus der Hypophyse, so dass die unter Opioidwirkung messbar niedrigeren Kortisolspiegel nicht zwangsläufig auf dessen analgetische Wirkung zurückzuführen sind (DHOKARIKAR et al. 1996). Daher verwunderte in der eigenen Untersuchung an Hunden der im Vergleich zu den anderen Kollektiven höhere Kortisolspiegel in Gruppe FL trotz niedrigster Schmerzzahlen. Darüber hinaus wies TAYLOR (1989) in einer experimentellen Untersuchung am Pferd nach, dass allein durch eine Halothannarkose ohne chirurgische Intervention eine massive neuroendokrine Stressantwort ausgelöst werden kann. Während die physiologischen Parameter Herz- und Atemfrequenz sowie arterieller Blutdruck intraoperativ sehr wichtige Schmerzindikatoren darstellen (WHITE u. BOYLE 1989; HASKINS 1999; OTTO u. GERICH 2001), wird ihre Bedeutung im Rahmen der postoperativen Schmerzbeurteilung eher kontrovers diskutiert (CONZEMIUS et al. 1997; HANSEN et al. 1997; HELLYER u. GAYNOR 1998; HOLTON et al. 1998 a, b; FIRTH u. HALDANE 1999). Nur wenige Studien zeigen eine enge Korrelation zwischen diesen physiologischen Parametern und den in VAS- oder NRS-Systemen ermittelten Schmerzgraden auf (SAMMARCO et al 1996; SMITH et al. 1996; HARDIE et al. 1997; GRISNEAUX et al. 1999). Entsprechend erwies sich in einer Studie von SMITH et al. (1996) an Katzen nach Ovariohysterektomie der mittels Ultraschalldoppler-Methode ermittelte systolische arterielle Blutdruck als sensitivster postoperativer Schmerzindikator. Im Gegensatz dazu konnte in beiden hier vorliegenden Studien 2 und 3 keine beständige Inzidenz zwischen physiologischen Parametern und Schmerzgrad ermittelt werden. Nur in wenigen Einzelfällen lag eine Übereinstimmung vor, während in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle sich die Verläufe der Parameter sogar eher widersprachen. 211 Diskussion So zeigte in der Studie an Hunden in der Gruppe F (Frakturen) das Kollektiv FC ab dem 2. Untersuchungstag deutlich höhere mittlere Herzfrequenzen als die Opioidgruppen FB und FL und zu wenigen Zeitpunkten auch höhere als die Gruppe FP. Dieses stand allerdings im Widerspruch zu den tendenziell niedrigeren Schmerzzahlen des Carprofenkollektivs, die sich jedoch nur gegenüber der Gruppe FB auch statistisch verifizieren ließen. Unter Umständen könnte hier die bradykarde Wirkung der Opioide Levomethadon und Buprenorphin Ursache sein (JENKINS 1987; ROBINSON et al. 1988; SAGER 1993; PAPICH 2000; PASCOE 2000). Kontrovers verhielt sich auch der mittlere arterielle Blutdruck. Während in Gruppe F (Frakturen) die als am schmerzhaftesten eingestufte Gruppe FB innerhalb der 6stündigen postoperativen Phase auch die höchsten arteriellen Blutdruckwerte aufwies, zeigte das Buprenorphinkollektiv in Gruppe W (Weichteile) trotz höchster mittlerer Schmerzzahlen einen deutlichen Blutdruckabfall. Zudem wies gerade der Blutdruck hohe Standardabweichungen auf, die im Einzelfall auf große Schwankungen hindeuteten. Da Schmerz sowohl zur Blutdrucksteigerung als auch zu dessen Abfall führen kann, und darüber hinaus auch Angst und Stress sowie verschiedene Anästhetika- und Analgetikawirkungen zur Beeinflussung der hämodynamischen Parameter Herzfrequenz und Blutdruck sowie der Atemfrequenz führen, erscheint die Messung dieser physiologischen Parameter als wenig sinnvoll (CONZEMIUS et al. 1994; HOLTON et al. 1998 a; BUSSE 2000; KIRBY et al. 2000). Dennoch sind diese Parameter in vielen numerischen Schätzskalen bislang als eigenständige Kategorien integriert (SAMMARCO et al. 1996; HOLTON et al. 1997; HELLYER u. GAYNOR 1998; FIRTH u. HALDANE 1999; GRISNEAUX et al. 1999), was jedoch auch nach den hier vorliegenden Ergebnissen als nicht sinnvoll erscheint. Die Ergebnisse der Studien 2 und 3 decken sich weitestgehend mit Erfahrungen von CONZEMIUS et al. (1997) und HOLTON et al. (1998 a), die in Untersuchung an Hunden nach orthopädischen und weichteilchirurgischen Eingriffen ebenfalls keine enge Korrelation zwischen den physiologischen Parametern und den VAS- oder NRS-Schmerzzahlen fanden. Die postoperative Schmerzbeurteilung erwies sich beim Hund aufgrund der inhomogeneren Population und stärkeren Variabilität des Verhaltens schwieriger als bei der Katze, die uniformere Verhaltensweisen zeigte. Bei beiden Tierarten zeichnete sich jedoch das VASSystem als sensitivstes Schmerzbeurteilungskriterium aus, gefolgt vom NRS-System und der mechanisch nozizeptiven Schwelle. Lediglich bei der Katze erwiesen sich zudem die Glukosekonzentration, der Lahmheitsgrad und die Futteraufnahme, gemessen an der Gewichtsentwicklung sowie die Kortisolkonzentration als geeignete, wenn auch weniger sensitive Schmerzindikatoren. Im Gegensatz dazu wurde bei beiden Tierarten keine Korrelation zwischen den physiologischen Parametern Atem- und Herzfrequenz sowie dem arteriellen Blutdruck und den VAS-Schmerzzahlen nachgewiesen. Aufgrund der unterschiedlich hohen mittleren Schmerzgrade, die in beiden Studien insbesondere am 1. Tag der Untersuchung vergeben wurden, könnten hier neben einer stärkeren Schmerzhaftigkeit der Katzenpatienten aber auch subjektive Beurteilungsunterschiede der beiden Untersucherinnen zum Tragen gekommen sein. Die Problematik der Schmerzbeurteilung - auch mit den in beiden Studien als am sensitivsten eingestuften VAS- und NRS-Systemen – wird besonders deutlich in der Untersuchung an Hunden. Hier zeigten die Buprenorphinkollektive FB und WB eine höhere Schmerzhaftigkeit als die entsprechenden Placebokollektive FP und WP, was wahrscheinlich auf 212 Diskussion Schwierigkeiten der Schmerzbeurteilung speziell dieser Patienten zurückgeführt werden muss. 3 Einfluss von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie bei Katze und Hund (Studien 2 und 3) Ein operationsbedingter Schmerz induziert neben Leiden für den Patienten auch eine neuroendokrine Stressantwort mit massiver Beeinträchtigung kardiopulmonaler und gastrointestinaler Funktionen. Darüber hinaus gipfelt eine verminderte Immunantwort solcher Patienten in vermehrten Wundheilungsstörungen und einer stärkeren Infektanfälligkeit. Diese negativen Auswirkungen des Schmerzes können daher die Rekonvaleszenz der Patienten gefährden (THURMON et al. 1996; PIERSMA et al.1999; WU u. CALDWELL 2002). Zudem wird heute nicht nur beim Menschen sondern auch beim Tier eine frühzeitige Mobilisation auch nach orthopädischen Eingriffen gefordert, um körperliche Konstitution sowie Gelenkfunktionen und Muskelintegrität zu erhalten (DOWDY et al. 1995; LEE et al. 1999; HENRICKSEN et al. 2002). Die Linderung postoperativen Schmerzes ist daher aus ethischer wie medizinischer Sicht zwingend zu fordern, insbesondere, da bei Ausbleiben einer adäquaten Schmerztherapie auch ein Übergang vom akuten in den gefürchteten chronischen Schmerzzustand diskutiert wird (AUVENSHINE 2000; PORRECA et al. 2002). Noch immer wird aber dem postoperativen Schmerz gerade nach orthopädischen Eingriffen eine wichtige protektive Funktion zugesprochen. Da jedoch auch durch systemische Gabe potenter OpioidAnalgetika (PASCOE 2000) sowie NSAIDs neuer Generation, die in ihrer analgetischen Potenz den Opioiden vergleichbar sind (GRISNEAUX et al. 1999; PAPICH 2000; SCHUG et al. 2003), der postoperative Schmerz, insbesondere der „Erstschmerz“, nicht vollständig unterdrückt, sondern lediglich gelindert werden kann, bleibt der protektive Effekt weitestgehend unbeeinflusst (HENKE u. ERHARDT 2001). In den eigenen Untersuchungen an Hunden und Katzen (Studien 2 und 3) sollte daher die analgetische Effizienz des reinen Opioid-Agonisten Levomethadon, des partiellen OpioidAgonisten/Antagonisten Buprenorphin und des NSAID Carprofen während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszyklusses geprüft werden. Dabei sollten zudem für die Katze Dosierungs- und Applikationsregime für die wiederholte Gabe von Levomethadon und Carprofen entwickelt werden, da beide Wirkstoffe in Deutschland bislang für diese Tierart nicht zugelassen sind und bislang keine Untersuchungen über eine mehrtägige Applikation vorliegen. In der Untersuchung an Katzen (Studie 2) zeichnete sich Carprofen über den gesamten 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraum durch eine den Opioidanalgetika Levomethadon und Buprenorphin sowie dem Placebo überlegene analgetische Wirkung aus. Einschränkend muss jedoch gesagt werden, dass die mittleren VAS-Schmerzzahlen am 1. Untersuchungstag auch im Carprofenkollektiv mit bis zu 40 mm vergleichsweise hoch lagen und auch starke Streuungen um den Mittelwert zu verzeichnen waren, so dass die analgetische Wirkung auch des Carprofens trotz der Überlegenheit im Vergleich zu den Opiaten zumindest in dieser Phase als nicht ausreichend bewertet werden muss, da vergleichend für den Menschen VAS-Schmerzzahlen unter 30 mm angestrebt werden (JAGE 213 Diskussion u. HARTJE 1997). Die den Opioiden, besonders aber dem Buprenorphin überlegene, analgetische Wirkung des Carprofens wurde durch folgende Schmerzindikatoren, wenn auch mit abnehmender Sensitivität, gemessen an der Anzahl statistisch verifizierbarer Unterschiede, belegt: VAS- und NRS-Schmerzzahl, mechanisch nozizeptive Schwelle, Glukosekonzentration, Lahmheitsgrad, Futteraufnahme bzw. Gewichtsentwicklung sowie Kortisolkonzentration. Auch in anderen Studien erwies sich die analgetische Effizienz des Carprofens der der Opioide als überlegen. Dies konnte bei Katzen nach Ovariohysterektomie gegenüber Buprenorphin und Pethidin und beim Hund nach orthopädischen Eingriffen gegenüber Pethidin verifiziert werden (LASCELLES et al. 1994 a; SLINGSBY u. WATERMAN 1997; SLINGSBY u- WATERMAN-PEARSON 2001). In anderen Untersuchungen wurde Carprofen nach weichteilchirurgischen wie orthopädischen Eingriffen bei Katze und Hund zumindest eine den Opioiden Pethidin (LASCELLES et al. 1995; BALMER et al. 1998) und Papaveretum (NOLAN u. REID 1993) vergleichbare analgetische Wirksamkeit zugeschrieben, die allerdings länger anhielt und zudem zu einer verbesserten Rekonvaleszenzphase durch eine frühere Mobilisation der Patienten führte. Mit der Entwicklung der NSAIDs neuer Generation stehen demnach auch der Veterinärmedizin sehr potente Analgetika zur Verfügung, die den Opioid-Analgetika vergleichbare oder sogar überlegene analgetische Wirkungen entfalten (PIBAROT et al. 1997; TAYLOR 1997; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 1998, 2001; PAPICH 2000). Im Gegensatz zu Angaben aus der Literatur, in der für Carprofen nach subkutaner Injektion beim Hund von einem um bis zu 2 Stunden verzögerten Wirkungseintritt gesprochen wird (MATHEWS 1997; FIRTH u. HALDANE 1999), überraschte in der eigenen Untersuchung an Katzen ein bereits nach 30 Minuten nachweisbarer besserer analgetischer Effekt im Vergleich zu beiden Opioiden und zum Placebo. Auch LASCELLES et al. (1994 b) konnten in einer Studie beim Hund bereits 20 Minuten nach subkutaner Applikation von Carprofen eine gegenüber einer Placebogruppe signifikant verminderte Hyperalgesie des Operationsgebietes registrieren. Einen schnellen Wirkungseintritt des Carprofens fanden auch SLINGSBY und WATERMAN-PEARSON (2000, 2001) bei Katzen und Hunden nach Ovariohysterektomie. Neben der besten analgetischen Wirkung zeigte Carprofen in der Untersuchung an Katzen auch deutliche antipyretische und antiinflammatorische Effekte. Dies äußerte sich in einer auffällig niedrigeren Körpertemperatur und einer überproportional zur Körpertemperatur verminderten Hauttemperatur der Operationswunde im Verhältnis zu den anderen Kollektiven. In der Untersuchung an Hunden (Studie 3) konnte dies hingegen nur andeutungsweise festgestellt werden. Auch TAYLOR et al. (1996) wiesen in einer experimentellen Studie an Katzen nach iatrogen induzierter akuter Entzündung einen durch Carprofen verminderten Anstieg der Hauttemperatur in diesem Bereich nach. Der antiinflammatorische Effekt des Carprofens wird zudem gestützt durch die Reduktion der Gesamtleukozytenzahl in Studie 2 vom 1. auf den 5. Behandlungstag in den Referenzbereich, der lediglich beim Carprofenkollektiv beobachtet wurde und für viele NSAID u. a. infolge der Hemmung der Leukozytenmigration beschrieben ist (MATHIES 1982; PAPICH 2000; UNGEMACH 2002). Während Buprenorphin – ein partieller µ–Rezeptor-Agonist und κ–Rezeptor-Antagonist (WESSON 2004)-und Levomethadon, wenn letzteres auch mit geringerem Unterschied, in der 214 Diskussion Untersuchung an Katzen eine dem Carprofen unterlegene Wirksamkeit zeigten, unterschieden sich die beiden Opioide nicht. Im Gegensatz dazu konnte in vielen Studien für den partiellen Opioid-Agonisten/Antagonisten Buprenorphin bei Hund und Katze sowohl nach orthopädischen als auch nach weichteilchirurgischen Eingriffen eine den reinen OpioidAgonisten Pethidin und Morphin überlegene analgetische Potenz nachgewiesen werden (TAYLOR u. HOULTON 1984; STANWAY et al. 1996; BRODBELT et al. 1997; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 1998). Möglicherweise spielt hier aber die Dosierungsfrage eine entscheidende Rolle. Da sich jedoch zumindest bei Mensch und Hund Levomethadon durch eine wesentlich stärkere und längere analgetische Wirkung gegenüber Morphin und Pethidin auszeichnet (Jage 1989; LÖSCHER 2002a), dürfte hierin der Unterschied zu den oben genannten Studien bestehen, die ebenfalls als Blindstudien, jedoch nicht placebokontrolliert angelegt waren. Allerdings wäre dann in der eigenen Untersuchung an Katzen u. U. sogar eine Überlegenheit des Levomethadons zu erwarten gewesen, wie sie in der Untersuchung an Hunden (Studie 3) auch nachweisbar war. Hier zeichneten sich die Buprenorphinkollektive FB und WB im Vergleich zu den jeweiligen Levomethadongruppen durch eine deutlich schlechtere Analgesie aus. Möglicherweise sind andere pharmakokinetische und pharmakodynamische Verhältnisse bei der Katze für die unterschiedliche Wirksamkeit der Opioide im Vergleich zum Hund verantwortlich. So bewerten WATERMAN und KALTHUM (1992) die postoperative analgetische Wirkung des Buprenorphins - in Analogie zu den eigenen Ergebnissen am Hund - im Vergleich zu Pethidin und Pentazocin beim Hund als nur gering. Auch in experimentellen Studien an Ratten und Mäusen lag die analgetische Effektivität von Buprenorphin niedriger als die des Morphins (GADES et al. 2000) oder des Oxymorphons (GILLINGHAM et al. 2001). Buprenorphin zeichnete sich dabei aber durch eine längere Wirkungsdauer aus. Die Autoren empfehlen die Buprenorphingabe daher allenfalls bei leichten bis moderaten Schmerzen. Aufgrund einer glockenförmigen Dosis-Wirkungskurve bleibt die analgetische Effektivität der partiellen Opioid-Agonisten/Antagonisten hinter der der reinen Opioid–Agonisten zurück. So führt die Dosissteigerung eines partiellen Agonisten lediglich in einen Sättigungsbereich der Rezeptoren („ceiling effect“). Oberhalb dieser Grenzdosierung ist dann aufgrund der spezifischen Rezeptorinteraktion keine weitere Steigerung der Analgesie mehr möglich und sogar deren Antagonisierung sowie eine Zunahme der Nebenwirkungen zu erwarten. Im Gegensatz dazu kann die Wirkung der reinen Opioid-Agonisten in Abhängigkeit der Dosis linear gesteigert werden, womit sich ein beachtlicher Effektivitätsunterschied zwischen den Wirkstoffen auftut (JAGE 1989; JAGE u. JURNA 1993; PASCOE 2000; ZUURMOND et al. 2002). Damit dürfte die in einigen Studien beobachtete Überlegenheit des Buprenorphins gegenüber reinen Opioid–Agonisten wohl eher eine Dosisfrage sein, denn eine höhere Effektivität bedeuten. Beim Menschen gilt der reine Opioid–Agonist Levomethadon als hochwirksames Analgetikum und wird daher insbesondere zur Linderung schwerer bis schwerster postoperativer Schmerzen eingesetzt, während partielle Agonisten, wie Buprenorphin, in ihrer Effektivität geringer eingestuft und daher nur zur Therapie leichter bis moderater Schmerzen eingesetzt werden (JAGE 1989, 1990, 1997; LEHMANN et al. 1990; JAGE u. HARTJE 1997; HELLYER u. GAYNOR 1998; SCHUG et al 2003; ZUURMOND et al. 2003). 215 Diskussion Die Überlegenheit des Carprofens während des gesamten 5tägigen Untersuchungszeitraumes und die deutlichen Unterschiede aller Analgetikagruppen zum Placebokollektiv ließen sich in der Untersuchung beim Hund (Studie 3) nicht so deutlich oder gar nicht verifizieren. Im Gegensatz zur Studie an Katzen zeigten in der Untersuchung an Hunden beide Levomethadonkollektive FL und WL in der frühen postoperativen Untersuchungsphase die geringsten Schmerzgrade, während in der Frakturengruppe F das Buprenorphinkollektiv FB und in der Weichteilgruppe W das Carprofenkollektiv WC in dieser Phase die höchsten VASSchmerzzahlen aufwiesen. In der Studie an Hunden ließen sich die mittels VAS-System erhobenen Schmerzgrade nur durch die zwei folgenden Schmerzindikatoren mit allerdings abnehmender Sensitivität stützen: NRS-System und mechanisch nozizeptive Schwelle. Da bereits im Rahmen der Narkose-Prämedikation allen Patienten der reine Opioid-Agonist Levomethadon verabreicht worden war, stellt sich hier die Frage, ob es durch die postoperative Gabe von Levomethadon in den Gruppen FL und WL zu einem kumulativen analgetischen Effekt und damit zur Wirkungsverstärkung des Levomethadons in dieser frühen postoperativen Phase gekommen ist. Aufgrund seiner langen Eliminationshalbwertszeit führen wiederholte Levomethadongaben zu einer Kumulation. Auch für den Menschen wird dieser Effekt genutzt, um durch gezielte Nachdosierung eine adäquate Analgesie zu erreichen (JAGE 1989, 1990; FOLEY 1993; PAPICH 2000; PASCOE 2000; SCHUG et al. 2003). Andererseits könnte es aber durch die postoperative Gabe des partiellen OpioidAgonisten/Antagonisten Buprenorphin infolge seiner hohen Rezeptoraffinität in den Kollektiven FB und WB zu einer teilweisen Antagonisierung der analgetischen Wirkungen des Levomethadons in der frühen postoperativen Phase gekommen sein. Dieses erscheint umso wahrscheinlicher als auch das Placebokollektiv einen im Vergleich zur Gruppe FB geringeren Schmerzgrad aufwies. Auch in der Literatur wird vielfach auf diesen Sachverhalt hingewiesen und vor dadurch ausgelösten, schweren Schmerzzuständen gewarnt (JENKINS 1987; BENSON u. TRANQUILLI 1992; EVANS 1992; SAGER 1993; JAGE 1997; SHORT 1997; PAPICH 2000; SCHUG et al. 2003). In anderen Studien wird allerdings lediglich von einer Aufhebung der Nebenwirkungen infolge der Antagonisierung am µ-Rezeptor und einer guten analgetischen Wirkung des Buprenorphins infolge seiner κ–Wirkung gesprochen (FLECKNELL et al. 1989, McCRACKIN et al. 1994). Nach neueren Erkenntnissen muss dies jedoch angezweifelt werden, da eine antagonistische Wirkung am κ–Rezeptor für Buprenorphin nachgewiesen werden konnte (WESSON 2004). Demnach müsste die Gabe von Buprenorphin im Anschluss an einen reinen Opioid-Agonisten mit überwiegender µ–oder κRezeptor-Wirkung als kontraindiziert angesehen werden. Darüber hinaus könnte aber auch zusätzlich in der frühen postoperativen Phase ein verzögerter Wirkungseintritt des Buprenorphins zum Tragen gekommen sein, der in der Literatur mit 30-45 Minuten beziffert wird, und durch eine langsame Assoziation des Buprenorphins mit den Rezeptoren erklärt wird (FLECKNELL u. LILES 1990; WATERMAN u. KALTHUM 1992; LASCELLES u. WATERMAN 1997; HELLYER 1997). Auch in der Studie an Katzen war dieser Effekt zu vermuten, da sich einzig die Mittelwerte der VAS-Schmerzzahlen des Buprenorphinkollektivs 30 Minuten nach der Extubation noch nicht vom Placebokollektiv unterschieden. Neben den Gründen, die eine schlechtere analgetische Wirkung des Buprenorphins untermauern könnten, wäre jedoch auch eine Fehleinschätzung des Schmerzgrades der Hunde der Gruppe FB, aber auch der der Gruppe 216 Diskussion WB denkbar. Wie bereits weiter oben näher ausgeführt, ergab sich eine Schwierigkeit in der Beurteilung speziell dieser Hunde aufgrund ihrer Rasse- und Altersstruktur. An den Tagen 2 bis 5 kehrten sich die Verhältnisse auch in der Studie 3 der Gestalt um, dass nach Buprenorphingabe die tendenziell höchsten Schmerzgrade gemessen wurden und sich damit ab Tag 2 zumindest Unterschiede zu den jeweiligen Carprofenkollektiven FC und WC auftaten, die auch hier tendenziell die geringsten Schmerzgrade zeigten. Die Buprenorphinkollektive FB und WB zeigten demnach ab Tag 2 eine schlechtere Analgesie als die Gruppen FC und FL sowie WC und WL, die sich infolge nicht unterschieden. Bemerkenswert ist außerdem das Verhalten der Placebokollektive FP und WP, die über den gesamten 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraum im Vergleich zu den anderen Gruppen eine Mittelstellung einnahmen und sich damit nur zu einigen Zeitpunkten von den jeweiligen Buprenorphin- und Carprofenkollektiven unterschieden. In der postoperativen Phase des 1. Untersuchungstages ist sicherlich noch das zur Narkoseprämedikation eingesetzte Levomethadon für die Analgesie verantwortlich. Die Wirkungsdauer des OpioidAgonisten Levomethadon wird mit bis zu 6 Stunden angegeben (PASCOE 2000; LÖSCHER 2002 a). Da sich in dieser Phase die Placebokollektive FP und WP durch eine bessere Analgesie von den entsprechenden Buprenorphinkollektiven unterschieden, wird hier die Kontraindikation einer Buprenorphingabe im Anschluss an eine Prämedikation mit einem reinen Opioid-Agonisten unterstrichen. An den Tagen 2-5 ergaben sich dann jedoch auch hier möglicherweise Schwierigkeiten in der Schmerzbeurteilung aufgrund zu wenig sensitiver Beurteilungssysteme, die, wie oben bereits näher ausgeführt, zu einer Unterschätzung des wahren Schmerzgrades geführt haben könnten (HANSEN 1997; MATHEWS 2000). Da in der Gruppe WC in der frühen postoperativen Phase die höchsten Schmerzzahlen im Vergleich zu den anderen Kollektiven gemessen wurden, könnte hier der in der Literatur für Carprofen beschriebene und mit bis zu 2 Stunden bezifferte, verzögerte Wirkungseintritt zum Tragen gekommen sein, der in Gruppe FC nicht so deutlich und in der Studie an Katzen gar nicht auffällig war (MATHEWS 1997; FIRTH u. HALDANE 1999). So scheint zumindest für den Hund die präventive Gabe von Carprofen sinnvoll, um den verzögerten Wirkungseintritt zu umgehen und dadurch eine verbesserte analgetische Effizienz herbeizuführen. Die Absenkung des postoperativen Schmerzgrades durch bereits präoperativ bzw. präventiv verabreichte NSAIDs konnte entsprechend in einigen humanmedizinischen (REUBEN u. SKLAR 2002; HANNA et al. 2003; FRERICHS u. JANIS 2003; SCHUMANN et al. 2003) und auch veterinärmedizinischen Studien (LASCELLES et al. 1998; GRISNEAUX et al. 1999; MATHEWS et al. 2001; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 2002) belegt werden. Die präventive Gabe von Analgetika führt dabei zu einer Verminderung peripherer wie zentraler Sensibilisierung des Nervensystems. Dadurch wird die Effizienz der Analgetika erhöht, ihre postoperativ erforderliche Dosis reduziert und darüber hinaus der Entstehung chronischer Schmerzzustände vorgebeugt (LUTZ u. LAMER 1990; JAGE u. HARTJE 1997; LASCELLES et al. 1998; AUVENSHINE 2000; PORRECA et al. 2002). Inwieweit jedoch bei den hier untersuchten Traumapatienten, die bereits präoperativ Schmerzen aufwiesen, eine so genannte präventive Schmerztherapie überhaupt von Erfolg gekrönt gewesen wäre, bleibt spekulativ. 217 Diskussion Nach den Ergebnissen aus der eigenen Untersuchung an Katzen scheint die präoperative Anwendung von Carprofen bei dieser Tierart jedoch verzichtbar, zumal sie im Hinblick auf die renale Sicherheit kritisch einzuschätzen ist (LASCELLES et al. 1995; LASCELLES u. WATERMAN 1997; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 2000). Allerdings konnten SLINGSBY und WATERMAN-PEARSON (2002) bei Katzen nach Ovariohysterektomie nach dem präoperativen Einsatz von Carprofen keine klinisch relevanten Nebenwirkungen erkennen. Auffällig war darüber hinaus, dass die in der Studie an Katzen vergebenen maximalen VASund NRS-Schmerzzahlen leicht über denen aus der Hundestudie lagen. Neben einem wirklich höheren Schmerzgrad der Katzenpatienten, die oftmals mehreren chirurgischen Eingriffen unterzogen werden mussten, und einer möglichen Diskrepanz in der Schmerzbeurteilung durch zwei unterschiedliche Untersucherinnen, ist hier aber ebenso eine bereits intra operationem ausgelöste stärkere periphere und zentrale Sensibilisierung des Nervensystems zu diskutieren. So erhielten die Katzenpatienten mit der Ketamin/Xylazin-Kombination eine analgetische Prämedikation, die in ihrer Wirkungslänge der den Hunden verabreichten Levomethadon/Diazepam-Prämedikation unterlegen war (SAGER 1993; PADDLEFORD 1999; LÖSCHER 2002 a), so dass es bereits während der Operation zu einem analgetischen Defizit und damit zur ungehinderten peripheren und zentralen Sensibilisierung des Nervensystems mit Ausbildung eines stark erhöhten postoperativen Schmerzgrades gekommen sein könnte (CERVERO 2000; GEBHART 2000; HERRERO et al. 2000; LeBARS u. ADAM 2002). Da sowohl in der Untersuchung an Katzen als auch an Hunden bei den Schmerzindikatoren insbesondere am 1. Tag sehr große Schwankungen um die jeweiligen Gruppenmittel auffielen, gab es im Einzelfall jedoch in allen Gruppen stark vom Mittelwert abweichende Schmerzgrade. Diese Unterschiede wurden durch den Vergleich der Mittelwerte jedoch weitestgehend nivelliert. Möglicherweise wurden dadurch insbesondere in der Untersuchung an Hunden auch deutlichere Gruppenunterschiede maskiert. Zudem detektierten die Gruppenmittel in der Untersuchung an Hunden oft einen vergleichbar geringen Schmerzgrad, der so in allen Gruppen für viele Patienten nicht zutraf und somit einen zu positiven Verlauf der postoperativen Schmerztherapie anhand der gemessenen Schmerzgrade implizierte. Möglicherweise liegen neben Fehlern in der Schmerzbeurteilung durch zu wenig sensitive Beurteilungssysteme auch schwankende Resorptionsraten nach subkutaner Injektion, ein individuell unterschiedlicher Arzneimittelmetabolismus oder eine unterschiedliche individuelle Empfindlichkeit gegenüber den jeweiligen Analgetika, die für Opioid-Analgetika als alters- und geschlechtsabhängig beschrieben wird, diesen Beobachtungen zugrunde (McKELLAR et al. 1990, 1991; FOLEY 1993; TAYLOR et al. 1996; PAPICH 2000; PASCOE 2000). Die hier in beiden Studien eingesetzten Dosierungen und Dosierungsintervalle der einzelnen Analgetika richteten sich weitestgehend nach Angaben aus der Literatur. So wurde die in beiden Studien eingesetzte Initialdosis von Carprofen (4 mg/kg KM) für die Katze (LASCELLES et al. 1995; SLINGSBY u. WATERMAN 1997; BALMER et al. 1998; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 2000, 2002) sowie für den Hund aus der einschlägigen Literatur übernommen (MATHEWS 1997; TRAEDER 1998; SLINGSBY u. 218 Diskussion WATERMAN-PEARSON 2001). Für die im Weiteren durchgeführte Aufsplittung der Gesamtdosis in drei Einzeldosen wurde dagegen auf pharmakokinetische Grundlagen zurückgegriffen. Dies geschah vor allem vor dem Hintergrund einer bislang bei der Katze noch nicht beschriebenen wiederholten Carprofengabe. So konnten FREY u. RIEH (1981) für Naproxen beim Hund therapeutisch ausreichende Plasmaspiegel erreichen, die aber weit unter den toxischen Konzentrationen rangierten, wenn sie innerhalb des Zeitraumes der PlasmaEliminations-Halbwertszeit in regelmäßigen Abständen gedrittelte Einzeldosen verabreichten. Derartig gewählte Einzeldosen, bei gleichzeitig verkürzten Applikationsintervallen (hier auf acht Stunden) führen zu gleichmäßigeren Plasmaspiegeln und deutlich niedrigeren Maximalspiegeln, wodurch das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen reduziert und die Gefahr der Kumulation zu toxischen Spiegeln minimiert wird (FREY u. RIEH 1981; JAGE 1989). Die in der Literatur für Buprenorphin bei einer Wirkungsdauer von 4-12 Stunden bei Hund und Katze angegebenen Dosierungen schwanken in einem weiten Bereich zwischen 0,005 und 0,06 mg/kg KM bei intramuskulärer oder subkutaner Applikation. Wobei die für Katzen empfohlene Dosis eher im unteren Bereich rangiert (JENKINS 1987; SAGER 1993; PAPICH 2000; PASCOE 2000). Daher wurde in der Studie an Katzen mit einer Dosierung von 0,01 mg/kg KM eine sich bereits in anderen Untersuchungen bewährte Dosis eingesetzt (HELLEBREKERS et al. 1994; STANWAY et al. 1996; SLINGSBY u. WATERMANPEATSON 1998; TAYLOR et al. 2001), während nach Erfahrungen aus einer früheren Studie von KRAMER et al. (1998) beim Hund, in der oftmals eine unzureichenden Analgesie in diesem Dosierungsbereich auffiel, hier für den Hund eine Dosis von 0,05 mg/kg KM gewählt wurde. Nach TAYLOR et al. (2001) ist die Pharmakokinetik von Buprenorphin jedoch bei Hund und Katze in etwa vergleichbar. Die beim Hund für Levomethadon empfohlene Dosierung schwankt ebenfalls in einem weiten Bereich zwischen 0,05 und 1 mg/kg KM. Die dadurch hervorgerufene analgetische Wirkung wird mit 2-6 Stunden beziffert (DOBROMYLSKYJ 1993 b; SAGER 1993; PASCOE 2000; LÖSCHER 2002 a). Nicht zuletzt aufgrund der beim Hund starken sedativen Wirkungen der Opioide wurde die hier gewählte Einzeldosis mit 0,2 mg/kg KM eher im unteren Dosisbereich angesiedelt (LÖSCHER 2002 a). Da Opioide im Allgemeinen und Levomethadon im Speziellen bislang bei der Katze kaum oder gar nicht eingesetzt wurden, geht die hier eingesetzte Levomethadondosis von 0,3 mg/kg KM allein auf eine von DOBROMYLSKYJ (1993a) durchgeführte Untersuchung zurück, in der Katzen das Methadon-Racemat in einer Dosierung von 0,1 bis zu 0,5 mg/kg KM intramuskulär zur Prämedikation verabreicht wurde, ohne dass Exzitationen oder eine klinisch relevante Atemdepression induziert wurden, obwohl im Rahmen der Allgemeinanästhesie noch weitere, zentral dämpfende Pharmaka verwendet wurden. Einigen dieser Tiere wurde in der postoperativen Phase eine supplementäre Methadon-Dosis verabreicht, so dass Gesamtdosen bezogen auf die Potenz von Levomethadon von 0,45 mg/kg KM resultierten, die aber ebenso ohne nennenswerte Nebenwirkungen blieben. In Anlehnung an diese Ergebnisse erschien die hier postoperativ applizierte Dosis von 0,3 mg/kg KM in ihrer Anwendung bei der Katze ausreichend sicher zu sein, zumal die von DOBROMYLSKYJ (1993a) für das Methadon-Racemat angegebene durchschnittliche Dauer der analgetischen Wirkung als sehr variabel angegeben und mit 1,5 219 Diskussion bis 6 Stunden beziffert wurde. In der vorliegenden Untersuchung an Katzen zeigte das Levomethadonkollektiv bei einem 8stündigen Dosierungsintervall eine konstant bessere Analgesie als die nicht behandelte Kontrollgruppe, somit konnte der variable Levomethadoneffekt bei der Katze nicht bestätigt werden. Aufgrund großer Schwankungen der Schmerzgrade und vergleichsweise hoher mittlerer Schmerzzahlen insbesondere an Tag 1 der Studien 2 und 3, muss die Effizienz aller hier geprüfter Analgetika in einigen Fällen sowohl in der Untersuchung an Hunden als auch an Katzen als unzureichend beurteilt werden. Dieses Ergebnis wirft die Frage nach geeigneten Maßnahmen auf, durch die die postoperative Schmerztherapie effizienter gestaltet werden könnte. So wäre möglicherweise, wie bereits an anderer Stelle erwähnt, durch präventive Gabe von Carprofen zumindest beim Hund eine Verbesserung der analgetischen Effizienz in der postoperativen Phase zu erzielen (LASCELLES et al. 1998; GRISNEAUX et al. 1999; MATHEWS et al. 2001). In ersten Untersuchungen zum präoperativen Einsatz von Carprofen bei der Katze scheint aber auch die Anwendung bei dieser Spezies ausreichend sicher zu sein (SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 2002). Inwieweit die in der Literatur empfohlene tägliche Einzeldosis von 4 mg/kg KM Carprofen (SLINGSBY u. WATERMAN-PEARDON 2001) der in vorliegender Studie eingesetzten Aufsplittung der Gesamtdosis in drei Einzeldosen überlegen ist, bleibt ebenfalls spekulativ und müsste vor allem in pharmakokinetischen Studien weiter abgeklärt werden. Auch müsste durch den zusätzlichen präoperativen Einsatz lokal- und regionalanästhetischer Techniken, durch die eine Sensibilisierung des Nervensystems sehr effektiv unterbunden werden kann, der postoperative Schmerzgrad weiter gesenkt und damit die Effizienz der postoperativen Schmerztherapie verbessert werden (JONES 2001; PACHARINSAK et al. 2003; TRONCY et al. 2002). Dieser Effekt, gemessen an den postoperativ erforderlichen Analgetikadosen, konnte bereits in diversen humanmedizinischen Studien bestätigt werden (MULROY et al. 2001; FRERICHS u. JANIS 2003; SCHUMANN et al. 2003). Auch beim Hund wurde durch den präoperativen Einsatz von Bupivacain und Morphin, nach epiduraler Applikation ein bis zu 24 Stunden anhaltender analgetischer Effekt erzielt (HENDRIX et al. 1996; TRONCY et al. 2002). Neben der präoperativen Gabe von Carprofen und der Anwendung zusätzlicher lokalanästhetischer Techniken könnte - zumindest beim Hund - zur Verbesserung der analgetischen Wirkung des reinen Opioid-Agonisten Levomethadon neben einer Dosiserhöhung auch eine Verkürzung des Applikationsintervalls sowie die wirkungsvollere intravenöse Applikation in Betracht gezogen werden, die einen schnelleren Wirkungseintritt und höhere Plasmaspiegel hervorruft (JAGE 1989, 1990, 1997; JAGE u. JURNA 1993; JAGE u. HARTJE 1997; PAPICH 2000; PASCOE 2000; SCHUG et al. 2003). Dagegen scheint bei der Katze jedoch die weitere Dosissteigerung oder eine intravenöse Applikation aufgrund der hier bereits bei einigen Tieren beobachteten Exzitationen und aufgrund der für diese Tierart bislang fehlenden pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Grundlagen als nicht ratsam (DUNCAN u. LASCELLES 2001). Auch die analgetische Wirkung des Buprenorphins ließe sich möglicherweise ebenfalls durch eine Dosissteigerung, verkürzte Applikationsintervalle und beim Hund zudem durch eine 220 Diskussion intravenöse Gabe erhöhen (PAPICH 2000; PASCOE 2000). Auch DUNCAN u. LASCELLES (2001) sehen eine Dosissteigerung über die in der Literatur angegebene hinaus als nicht bedenklich an, zumal die genaue Grenzdosierung für den „ceiling effect“ bei Hund und Katze bislang noch unbekannt ist. In einer experimentellen Studie an Kaninchen wiesen FLECKNELL u. LILES (1990) bei einer stufenweisen Dosissteigerung von 0,0075 auf 0,3 mg/kg KM Buprenorphin zwar keine Abschwächung des antinozizeptiven Effektes nach, sie registrierten allerdings auch nur eine leichte Verbesserung der Analgesie, bei jedoch deutlich verlängerter Wirkung gegenüber thermischen Stimuli. Obwohl diese experimentelle Studie sicherlich nicht direkt auf die klinische Situation bei Hund und Katze übertragbar ist, muss jedoch die Effektivität einer Dosiserhöhung zumindest angezweifelt werden. Dieser Zweifel wird nicht zuletzt mit den Ergebnissen aus der eigenen Studie an Hunden gestützt, in der mit einer Dosierung von 0,05 mg/kg KM eine im Vergleich zur Untersuchung an Katzen um 5fach höhere Dosis eingesetzt wurde, ohne jedoch dadurch eine verbesserte analgetische Wirkung hervorzurufen. Außerdem bestätigen die vorliegenden Ergebnisse, dass im Anschluss an die Prämedikation mit einem reinen Opioid-Agonisten auf die postoperative Gabe eines partiellen Opioid-Agonisten/Antagonisten verzichtet werden sollte, da offensichtlich eine Antagonisierung der analgetischen Effekte die Folge ist (JENKINS 1987; BENSON u. TRANQUILLI 1992; SAGER 1993; JAGE 1997; SHORT 1997). Darüber hinaus sollte auch über eine Kombination verschiedener Analgetika insbesondere präoperativ, aber auch in der frühen postoperativen Phase nachgedacht werden, um die Analgesie zu verbessern. Im Rahmen der „multimodalen Schmerztherapie“ werden Analgetika unterschiedlicher Klassen eingesetzt, so dass ihr synergistischer Effekt im Rahmen der postoperativen Analgesie ausgenutzt werden kann (KEHLET u. DAHL 1993; TRONCY et al. 2002; SCHUMANN et al. 2003). In einer weiteren klinischen Studie (Studie 4) war daher zu prüfen, inwieweit die postoperative Analgesie durch den Einsatz der hier vorgeschlagenen Maßnahmen einer präventiven und multimodalen Schmerztherapie verbessert werden kann. 4 Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie beim Hund (Studie 4) In der Studie 4 sollte der Frage nachgegangen werden, ob durch eine präventive und multimodale Schmerztherapie mit Gabe verschiedener Analgetika vor Setzen des Operationstraumas der postoperative Schmerzgrad auch beim Traumapatienten mit einer bereits stattgefundenen Sensibilisierung des Nervensystems weiter gesenkt und so die postoperative Schmerztherapie optimiert werden kann. Dies geschah insbesondere vor dem Hintergrund einer in den vorausgegangenen Untersuchungen (Studien 2 und 3) zur postoperativen Schmerztherapie bei Hund und Katze als unzureichend beurteilten analgetischen Wirkung der erst zum Zeitpunkt der Extubation eingesetzten Analgetika Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin, insbesondere in der frühen postoperativen Phase des 1. Tages. Daher sollte untersucht werden, ob durch präoperative bzw. präventive Gabe von Carprofen und verschiedener lokalanästhetischer Regime neben der routinemäßigen Prämedikation mit Levomethadon eine Verbesserung der postoperativen Analgesie erzielt werden kann. Dazu wurden die vier Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä miteinander 221 Diskussion verglichen und die Entwicklung der postoperativen Analgesie über insgesamt 5 Tage evaluiert. Gruppe Cpost erhielt als Kontrollgruppe lediglich Carprofen zum Zeitpunkt der Extubation, vergleichbar mit dem Regime aus den beiden vorangegangenen Untersuchungen an Hunden und Katzen. In Gruppe Cprä wurde dagegen Carprofen bereits eine Stunde vor der Operation verabreicht. In den beiden Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä wurde je nach Lokalisation des operativen Eingriffs eine Plexus- oder Epiduralanästhesie mit Mepivacain durchgeführt und zusätzlich Carprofen entweder zum Zeitpunkt der Extubation (Gruppe LCpost) oder bereits eine Stunde vor der Operation (Gruppe LCprä) appliziert. Aufgrund der unbefriedigenden Ergebnisse der Studie 1 wurde in Studie 4 auf das zusätzliche intraoperative pEEG-Monitoring verzichtet. Zur Abschätzung der Narkosetiefe standen neben der Reflexprüfung, die routinemäßig untersuchten hämodynamischen Parameter sowie die Glukose- und Kortisolverlaufsspiegel zur Verfügung. Anhand des intraoperativen Verlaufs der Herzfrequenz, des systolischen arteriellen Blutdrucks sowie der Glukose- und Kortisolspiegel (alle Werte lagen innerhalb des Referenzbereiches und unterschieden sich allenfalls geringfügig vom Ausgangsniveau) lag für alle Gruppen ein vergleichbares Toleranzstadium vor, und eine intraoperative Weck- bzw. Schmerzreaktion konnte bei keinem Patienten nachgewiesen werden. Eine optimale intraoperative Analgesie ist aber von entscheidender Bedeutung auch für die Ausbildung der postoperativen Analgesie: Denn Schmerzreaktionen führen zu einer verstärkten Sensibilisierung des Nervensystems und können dadurch den postoperativen Schmerzgrad massiv erhöhen (WOOLF 1989; BEHBEHANI 1995; YAKSH u. SORKIN 1995; YAKSH 1999; BROADBENT 2000; MUIR u. WOOLF 2001). Trotz vergleichbarer Narkosestadien zeigten Patienten der Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä einen um 40% niedrigeren Inhalationsanästhetikumverbrauch im Vergleich zu den Kollektiven Cpost und Cprä. Damit führt eine zusätzliche Lokalanästhesie aufgrund der Dosisreduktion des volatilen Anästhetikums einerseits zu einer für die Patienten schonenderen Narkoseführung und andererseits zu einer deutlichen Kostenreduktion und auch geringeren Umweltbelastung (HAEVNER 1996; SCARDA 1996; TRONCY et al. 2002) In vorliegender Studie zeichneten sich beide Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä in der gesamten postoperativen Phase des 1. Tages durch eine deutlich geringere Schmerzhaftigkeit, gemessen an niedrigeren VAS-Schmerzzahlen und einem geringeren zusätzlichen postoperativen Analgetikumbedarf im Vergleich zu den Kollektiven Cpost und Cprä aus. So benötigte lediglich ein Patient aus Gruppe LCprä eine zusätzliche Analgetikumgabe während des 1. Tages, während dieses am 1.Tag der Studie immerhin bei 11 Patienten der Gruppe Cpost bzw. 8 Hundepatienten der Gruppe Cprä der Fall war. Durch diese zusätzlichen Analgetikagaben in den Gruppen Cpost und Cprä wurde wahrscheinlich ein deutlicherer Unterschied beider Gruppen zu den Lokalanästhesiegruppen, gemessen an den VAS-Schmerzzahlen, maskiert. Ethische Basis dieser Studie war aber die möglichst optimale Gestaltung der postoperativen Schmerztherapie. An den Tagen 2 - 5 fielen die mittleren VASSchmerzzahlen dann in allen Kollektiven langsam ab, dieses spiegelte sich auch in einer Abnahme der mittleren Glukose- und Kortisolkonzentrationen insbesondere der Lokalanästhesiegruppen wider. In diesem Zeitraum konnten nur noch deutliche Unterschiede zwischen den Lokalanästhesiegruppen und der Gruppe Cpost evaluiert werden, die sich durch 222 Diskussion höhere Schmerzgrade insbesondere vom Kollektiv LCprä abhob. Diese Gruppenunterschiede spiegelten sich nicht zuletzt auch in der Belastung der operierten Gliedmaße wider. So unterschritt der Lahmheitsgrad das präoperative Ausgangsniveau in Gruppe LCprä bereits am Vormittag des 2. Tages, während dies in Gruppe LCpost erst am Nachmittag des 2. Tages und in den Kollektiven Cpost und Cprä sogar erst am 3. Tag der Fall war. Zudem zeigten Patienten der Lokalanästhesiegruppen eine bessere Futteraufnahme, was anhand der Gewichtszunahme vom 1. auf den 5. Tag - in Analogie zu den Ergebnissen an Katzen in der Studie 2 - objektiviert werden konnte. Im Vergleich mit Labornagern ist das Maß der postoperativen Futteraufnahme als wichtiges Beurteilungskriterium postoperativer Schmerzen zu werten (LILES u. FLECKNELL 1993, 1994). Auch an den Tagen 2 - 5 der Studie dürften die zusätzlichen Analgetikagaben in den Kollektiven Cpost und Cprä deutlichere Unterschiede gemessen an den VAS-Schmerzzahlen zwischen den Gruppen maskiert haben. Der postoperative Analgetikumverbrauch gilt allerdings selbst als sensitiver Indikator des postoperativen Schmerzes und wird daher sowohl in human- als auch in veterinärmedizinischen Studien zur Schmerzbeurteilung in der postoperativen Phase herangezogen (TVERSKOY et al. 1990; OWEN et al 1991; COX u. RIEDESEL 1997; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 1998; HANNA et al. 2003; SCHUMANN et al. 2003). In vielen klinischen Studien am Menschen konnte durch eine präoperativ durchgeführte Lokalanästhesie der postoperative Schmerzgrad, gemessen an der postoperativ erforderlichen Analgetikadosis, deutlich gesenkt werden. Dieses wurde für Tonsillektomien (JEBELES et al. 1991), Inguinalhernienoperationen (TVERSKOY et al. 1990; EJLERSEN et al. 1992), Zahnextraktionen (OWEN et al. 1986), abdominale (BRODNER et al. 2001; SCHUMANN et al 2003) und orthopädische Eingriffe (RINGROSE u. CROSS 1984; MULROY et al. 2001; FRERICHS u. JANIS 2003: HANNA 2003) bewiesen. Einschränkend muss jedoch angemerkt werden, dass die Untersuchungen in oben genannten Studien nur an Patienten erfolgten, die präoperativ keinem Trauma ausgesetzt waren und daher keine nennenswerten Schmerzen aufwiesen. Im Unterschied dazu musste bei den Frakturpatienten der eigenen Studie bereits von einer beachtlichen Sensibilisierung des Nervensystems infolge des Traumas ausgegangen werden (KISSIN 1996). Dennoch konnte in vorliegender Studie auch bei Traumapatienten, mit bereits präoperativ manifestem Schmerz ein präventiver Lokalanästhesieeffekt in der postoperativen Phase erzielt werden, in dem die weitere periphere wie zentrale Sensibilisierung durch das nachfolgende Operationstrauma verhindert wurde. Dieses steht im Einklang mit Studien an Menschen, in denen auch im Rahmen der chirurgischen Versorgung von Tarsalgelenksfrakturen sowie von Laminektomien eine Verbesserung des postoperativen Schmerzgrades durch die präoperative Durchführung einer Lokalanästhesie erreicht werden konnte (KUNDRA et al. 1997; NORMAN et al. 2001). Da die direkte Wirkungsdauer des Mepivacains in der Literatur mit 120-180 Minuten angegeben wird (HAEVNER 1996; TORSKE u. DYSON 2000; JONES 2001), konnte der langanhaltende analgetische Effekt in der postoperativen Phase nicht allein durch einen direkten lokalanästhetischen Effekt erklärt werden, sondern musste vielmehr Folge einer stark begrenzten zentralen Sensibilisierung sein. Durch Gabe von Lokalanästhetika kann die Empfindlichkeit bzw. Erregbarkeit der Nervenzellmembran reduziert und dadurch der ektopen Entladung infolge Gewebsverletzung entgegengewirkt werden, so dass der Input ins 223 Diskussion Dorsalhorn und damit die zentrale Sensibilisierung sehr effektiv unterbunden wird (BENNETT et al. 1989; BROSE u. COUSINS 1991; DEVOR et al. 1992). Viele Autoren sprechen allerdings einer kurzwirkenden Epidural- oder Intrathekalanästhesie lediglich eine effektive intraoperative analgetische Wirkung zu, verneinen aber einen fördernden Einfluss auf die postoperative Analgesie (BUGEDO et al. 1990; TVERSKOY et al. 1990; EJLERSEN et al. 1992; MOGENSEN et al. 1992 a, b). Dieses wurde in der hier vorliegenden Studie jedoch widerlegt. So konnte in beiden Lokalanästhesiegruppen, in denen vorwiegend eine Epidural- und nur vereinzelt eine Plexusanästhesie durchgeführt wurde, neben einem um 40% reduzierten intraoperativen Lokalanästhetikumverbrauch ein deutlicher und vergleichbarer Einfluss auf den postoperativen Schmerzgrad detektiert werden. Nach AIDA et al. (1999) soll die Lokalisation des operativen Eingriffs für die unterschiedlich beurteilte präventive Wirkung der Epiduralanästhesie verantwortlich sein. Entsprechend konnten sie zwar nach Gliedmaßenoperationen, nicht jedoch nach Laparotomien einen präventiven Effekt der Epiduralanästhesie nachweisen. Auch DAY et al. (1995) konnten in einer Studie an Hunden, die einer Kreuzbandoperation unterzogen wurden - wenn auch nach epiduraler oder intraartikulärer Morphin-Gabe-, einen deutlichen Abfall des postoperativen Schmerzgrades bis zur 6. Stunde post operationem nachweisen, wobei sich die beiden Methoden nicht messbar voneinander unterschieden. In Analogie zu den Ergebnissen der eigenen Studie wiesen TRONCY et al. (2002) bei Hund und Katze eine langanhaltende postoperative Analgesie durch eine epidurale Gabe von Bupivacain und Morphin nach, die der systemischen Gabe von Oxymorphon und Ketoprofen überlegen war. Neben der präventiven Wirkung der Lokalanästhesie dürfte aber auch die Kombination mit Levomethadon im Sinne einer präventiven und multimodalen Schmerztherapie infolge Potenzierung bzw. Synergismus der eingesetzten Analgetika zu dem überragenden präventiven Effekt beigetragen haben. So konnte bereits in vielen Studien gezeigt werden, dass Grad und Dauer der analgetischen Wirkung von Lokalanästhetika beim Menschen durch die Kombination mit Opioiden oder α2-Adrenozeptor-Agonisten (Clonidin) verbessert werden können (PENNING u. YAKSH 1992; SINGELYN et al. 1992; KOLESNIKOV et al. 2000; BRODNER et al. 2001; SCHUMANN et al. 2003). Entsprechend verbesserten MOGENSEN et al. (1992 a) durch zusätzliche epidurale Gabe des α2-Adrenozeptor-Agonisten Clonidin, neben der routinemäßig durchgeführten niedrig dosierten Bupivacain/Morphin Applikation, die postoperative Analgesie deutlich. Und bei Hund und Katze wurde durch epidurale Gabe einer Kombination aus Bupivacain und Morphin ein bis zu 24 Stunden anhaltender analgetischer Effekt erzeugt (HENDRIX et al. 1996; TRONCY et al 2002), der durch eine Kombination von Morphin mit Medetomidin noch verlängert wird (BRANSON et al. 1993). Während somit in Studie 4 ein deutlicher präventiver Effekt der Lokalanästhesie bzw. der Opioid-/Lokalanästhesie-Kombination nachgewiesen werden konnte, trat der präventive Carprofeneffekt nicht (Gruppe LCprä) bzw. nicht so deutlich (Gruppe Cprä) zutage. Wurde keine Lokalanästhesie durchgeführt, konnte zumindest ab Tag 2 der Studie in Gruppe Cprä im Vergleich zum Kollektiv Cpost eine stärkere Reduktion des Schmerzgrades, gemessen an den VAS-Schmerzzahlen und dem zusätzlichen postoperativen Opioidverbrauch, detektiert werden. Gestützt wurde diese Beobachtung durch eine deutlich bessere Belastung der operierten Gliedmaße des Kollektivs Cprä an den Tagen 4 und 5. Damit ließ sich für das 224 Diskussion Kollektiv Cprä erst ab dem 2. Tag der Studie ein allenfalls geringfügiger präventiver Carprofeneffekt herausstellen. Dieses steht im Widerspruch zu Ergebnissen aus der Literatur, in denen bereits in der frühen postoperativen Phase deutlichere Unterschiede zwischen der prä- und postoperativen Gabe der NSAIDs postuliert wurden. So erzielten LASCELLES et al. (1998) in einer placebokontrollierten Blindstudie an 62 Hündinnen nach Ovariohysterektomie durch präoperativ appliziertes Carprofen eine deutliche Verbesserung der postoperativen Analgesie in den ersten Stunden nach dem operativen Eingriff als durch die postoperative Gabe des NSAIDs. Auch LOBETTI und JOUBERT (2000) konnten durch die präoperative Gabe von Carprofen, Ketorolac und Ketoprofen eine deutliche Abnahme des postoperativen Schmerzgrades bei Hündinnen nach Ovariohysterektomie direkt im Anschluss an die Operation erreichen, also auch bei Patientinnen, die nicht vor der Operation bereits durch ein Trauma sensibilisiert worden waren. In einer weiteren placebokontrollierten Blindstudie an 93 Hunden wurde allerdings auch nach Kreuzbandoperationen bzw. Femurkopfhalsresektionen durch präventive Gabe von Carprofen oder Ketoprofen eine deutliche Reduktion des Schmerzgrades bereits in der frühen postoperativen Phase erzielt (GRISNEAUX et al. 1999). Im Gegensatz dazu konnten REESE et al. (2000) und GAYNOR et al. (2002) - ebenfalls placebokontrolliert und verblindet - bei Kreuzbandpatienten durch eine präoperative Gabe von Carprofen jedoch keine Beeinflussung des postoperativen Schmerzgrades herbeiführen. Allerdings verabreichten sie Carprofen in einer Dosierung von 2,2 mg/kg KM alle 12 Stunden oral und damit nicht wie in allen anderen Studien mit einer Dosierung von 4 mg/kg parenteral. Daher verwundert der nur wenig deutliche und erst ab Tag 2 der Studie im Kollektiv Cprä nachweisbare präventive Carprofeneffekt in der eigenen Untersuchung. So wirken NSAIDs der peripheren Sensibilisierung der Nozizeptoren entgegen, in dem sie das Cyclooxygenasesystem und damit die Prostaglandinsynthese hemmen. Dadurch vermindert sich außerdem der sensorische Input aus der Peripherie ins Dorsalhorn, wodurch auch der zentralen Sensibilisierung entgegengewirkt wird (McCORMACK u. BRUNE 1991). Damit wäre ein deutlicher und vor allem auch frühzeitiger, präventiver Effekt des Carprofens zu erwarten gewesen. Der präventive Carprofeneffekt der Gruppe Cprä fiel unter Umständen deshalb nicht deutlicher aus, weil bei allen Frakturpatienten der eigenen Studie bei Vorstellung in der Klinik bereits eine Sensibilisierung des Nervensystems stattgefunden hatte und damit ein erhöhter Schmerzgrad zu erwarten war, so dass der präventive Carprofeneffekt möglicherweise maskiert blieb (KISSIN 1996; AIDA et al. 2000). Entsprechend konnten AIDA et al. (2000) bei Frakturpatienten sowie bei Patienten mit schwerer Osteoarthritis im Gegensatz zu Patienten, die präoperativ ohne Schmerz waren, keinen präventiven Effekt epidural verabreichten Morphins nachweisen. Vor allem dürfte aber das zur Rückführung und Verhinderung einer weiteren Sensibilisierung des Nervensystems schon präoperativ sowie zur Narkoseprämedikation eingesetzte Levomethadon einen deutlicheren präventiven Carprofeneffekt überdeckt haben. In verschiedenen human- und veterinärmedizinischen Studien ließ sich eine Verminderung der zentralen Sensibilisierung durch die präoperative Gabe eines Opioides beweisen, gemessen an einer verminderten Hyperalgesie des Operationsgebietes, einer verminderten Stressantwort sowie niedrigeren postoperativ zu applizierenden Analgetikadosen (DICKENSON et al. 1990; KATZ et al 1992; TVERSKOY et al. 1994; FLETCHER et al. 1996; LASCELLES et al. 1997). LASCELLES et al. (1997) zeigten, dass durch die präventive Gabe von Pethidin der zentralen Sensibilisierung, gemessen 225 Diskussion am Ausmaß der mechanischen Hyperalgesie, sehr effektiv entgegen gewirkt werden konnte. Damit dürfte sich auch der Unterschied der eigenen Untersuchung zu den anderen hier erwähnten Studien erklären, die allesamt lediglich Azetylpromazin zur Prämedikation, ein Thiobarbiturat zur Induktion und nachfolgend eine Halothaninhalationsanästhesie einsetzten (LASCELLES et al. 1998; GRISNEAUX et al. 1999; LOBETTI und JOUBERT 2000). Dadurch trat in der frühen postoperativen Phase lediglich der jeweilige NSAID-Effekt unmaskiert zutage, während in der eigenen Untersuchung im Gegensatz dazu alle Patienten zumindest unter einer zusätzlichen Levomethadonwirkung standen. DIERKING et al. (1992) führen sogar das Ausbleiben eines deutlichen Lokalanästhesieeffektes in der postoperativen Phase auf intraoperative Opioidgaben zurück. Die in vorliegender Studie in den Gruppen Cpost und Cprä während des 1. Tages detektierten, vergleichsweise hohen Schmerzgrade sprechen aber allenfalls für einen geringen präventiven Opioideffekt. Da unter gleichzeitiger Lokalanästhesie über den gesamten 5tägigen Untersuchungszeitraum keine Unterschiede zwischen den Gruppen LCpost und LCprä herausgestellt werden konnten, überdeckte hier wahrscheinlich der stärkere Lokalanästhesieeffekt bzw. der multimodale Effekt der Opioid-/Lokalanästhesie-Kombination den schwächeren präventiven Effekt des Carprofens im Kollektiv LCprä. Ähnlich wie in der vorliegenden Untersuchung trat auch in einer Studie am Menschen, die sich einer Zahnextraktion unterziehen mussten, keine messbare Verbesserung der Analgesie einer Opioid-/Lokalanästhesie-Kombination durch ein zusätzlich präoperativ verabreichtes NSAID ein (HILL et al 1978; DUPUIS et al. 1988; SMITH u. BROOK 1990). Auch nach großen intraabdominalen oder intrathorakalen Eingriffen beim Menschen blieb ein messbarer Effekt einer zusätzlichen, täglichen systemischen Piroxicamgabe aus, die neben dem epiduralen, niedrig dosierten Bupivacain-/ Morphin-Regime verabreicht wurde (BIGLER et al. 1992; MOGENSEN et al. 1992b). Neben dem VAS-System erwies sich in Studie 4 die Höhe des postoperativen Opioidverbrauches als sensitivster Parameter der Schmerzbeurteilung, während im Gegensatz zu den eigenen Ergebnissen aus den Untersuchungen an Katzen (Studie 2) und Hunden (Studie 3) zur postoperativen Schmerztherapie mittels mechanisch nozizeptiver Schwelle kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt werden konnte. Außerdem reagierten einige Hunde extrem unterschiedlich auf die Druckmessung. So zeigten einige junge Patienten, kleiner Rassen schon vor Aufsetzen des Druckmessgerätes starke Abwehr, so dass bei diesen Tieren extrem niedrige Schmerzschwellen ermittelt wurden, obwohl andere Schmerzindikatoren, wie VAS-Schmerzzahl, zusätzlicher Opioidverbrauch und Lahmheitsgrad, eher für das Gegenteil sprachen. Andererseits gab es auch Patienten, die eine völlige Toleranz gegenüber dem applizierten Druck von 20 N zeigten, obwohl andere Schmerzindikatoren dies nicht bestätigten. In diesen Fällen muss daher vermutet werden, dass die Tiere aus Angst ihren Schmerz nicht zeigten (JOHNSON 1991), oder dass - wie im ersten Fall - Alters- oder Rasseunterschiede das Schmerzverhalten beeinflusst haben könnten (HART u. MILLER 1985; WRIGHT et al. 1985; BENSON u. THURMON 1987; MATHEWS 2000). Auch in einer Untersuchung von LASCELLES et al. (1995) reagierten einige Patienten mit so extremer Aggressionen auf die Druckmessung, dass bei diesen infolge gänzlich auf die Messung verzichtet werden musste. Zudem haben Untersuchungen an Affen bestätigt, dass durch eine verminderte Aufmerksamkeit bzw. Ablenkung der Tiere die Reaktionen auf nozizeptive Stimuli stark variieren (MIRON et al. 1989). Auch können 226 Diskussion niedrigere Haut- und Umgebungstemperaturen die Empfindlichkeit gegenüber einer Druckmessung herabsetzen (CHAMBERS et al. 1994). Somit stellte sich die mechanisch nozizeptive Schwelle in Studie 4 im Gegensatz zu den Ergebnissen aus den Studien 2 und 3 als wenig sensitiver Schmerzindikator dar. Gleiches ergab sich auch, allerdings in Übereinstimmung mit den Ergebnissen aus den vorangegangenen Untersuchungen, für die physiologischen Schmerzindikatoren Herzfrequenz und Blutdruck sowie für die Glukose- und Kortisolspiegel, die ebenfalls keine Gruppenunterscheidung ermöglichten und keine positive Korrelation zu den VAS-Schmerzzahlen aufwiesen. 5 Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraumes bei Katze und Hund (Studien 2, 3 und 4) sowie von präoperativ verabreichtem Carprofen (Studie 4) Gründe, die in der Veterinärmedizin lange gegen eine postoperative Schmerztherapie vorgebracht wurden, sind beim Hund und stärker noch bei der Katze mögliche Analgetika assoziierte Nebenwirkungen bei mehrtägiger Anwendung in der postoperativen Phase (RAFFE 1988, 1992; LASCELLES et al. 1995; LASCELLES u. WATERMAN 1997; SLINGSBY u. WATERMAN 1997; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 1998, 2000; MATHEWS et al. 2001). Mit der Entwicklung der NSAIDs neuer Generation stehen jedoch auch der Veterinärmedizin potente Analgetika mit deutlich verminderten Nebenwirkungen auf den Gastrointestinaltrakt (HOLTSINGER et al. 1992; VASSEUR et al. 1995; FORSYTH et al. 1998; REIMER et al. 1999; SCHEIMAN 2002), die Nieren (VASSEUR et al. 1995; BALMER et al. 1998; FORSYTH et al. 2000; KO et al. 2000), die Leber (McKELLAR et al. 1990; HOLTSINGER et al. 1992; FORSYTH et al. 1998) und die Thrombozytenfunktion (EJNELL et al. 1992; JONES et al. 2002) zur Verfügung: So dass sich mit diesen Präparaten möglicherweise auch bei der Katze eine neue Perspektive in der postoperativen Schmerztherapie eröffnet (SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 2000, 2002; LASCELLES et al. 2001). Aufgrund der in der Literatur oft beschriebenen erhöhten Gefahr zentralnervöser Erregungen bei der Katze, die nach neuesten Erkenntnissen aber nur unter extremer Überdosierung oder nach intravenöser Applikation in klinisch relevanter Form zu erwarten sind, wurden Opioide bislang bei dieser Spezies wenig oder gar nicht eingesetzt (RAFFE 1992; THURMON et al 1996; DUNCAN u. LASCELLES 2001; TAYLOR et al. 2001). Die bei beiden Tierarten gefürchtete opioidinduzierte Atemdepression, die insbesondere intraoperativ von großer Bedeutung ist, wird im Rahmen der postoperativen Schmerztherapie, vor allem bei Abwesenheit weiterer zentral dämpfender Pharmaka, bei Mensch, Hund und Katze allerdings als klinisch nicht relevant beurteilt (DOBROMYLSKYJ 1993 a, b; JAGE u. HARTJE 1997; LASCELLES u. WATERMAN 1997), zumal es unter Schmerzeinwirkung eher zu einer Hyperventilation kommt (THURMON et al. 1996; KISHIOKA et al. 2000; SELMI et al. 2002). Durch die Gabe partieller Agonisten/Antagonisten lassen sich Frequenz und Ausprägung der Nebenwirkungen zudem deutlich reduzieren (JAGE 1990, 1997; HANSEN 1994; PAPICH 2000; PASCOE 2000). Ziel der hier vorgestellten Studien 2 und 3 war daher die Evaluierung der klinischen Sicherheit des Opioid-Agonisten Levomethadon, des partiellen Opioid-Agonisten/- 227 Diskussion Antagonisten Buprenorphin und des NSAID Carprofen im Rahmen einer 5tägigen Anwendung bei traumatisierten Hunden und Katzen. In Studie 4 sollte schließlich der Frage nachgegangen werden, ob sich durch bereits präoperativ appliziertes Carprofen bzw. durch die postoperative Kombination mit Fentanyl, Levomethadon oder Buprenorphin die Frequenz der Nebenwirkungen insbesondere im Bereich der Nieren- und der Thrombozytenfunktion bei dieser Risikogruppe erhöht. Einschränkend muss an dieser Stelle jedoch betont werden, dass Unfallpatienten mit schwerwiegendem Schockgeschehen sowie einer bereits auffälligen Azotämie von den Untersuchungen ausgeschlossen blieben. 5.1 Sedation In den Untersuchungen an Katzen (Studie 2) sowie an Hunden (Studien 3 und 4) spiegelten die anhand der VAS-Sedationsskala ermittelten Sedationsgrade bei allen Tieren 30 Minuten nach Extubation eine noch starke Anästhetika bedingte Sedation wider, deren Grad infolge analog der nachlassenden Anästhetikawirkung kontinuierlich bis zur 6. bzw. 8. Stunde des 1. Untersuchungstages abfiel. Auffällig war dabei in den Studien 2 und 3 ein deutlich niedrigerer mittlerer Sedationsgrad der Carprofengruppen im Vergleich zu den jeweiligen Opioidgruppen Levomethadon und Buprenorphin. Ein schnelleres Abklingen der postoperativen Sedation bei mit Carprofen behandelten Hundepatienten im Gegensatz zu mit Opioid-Analgetika therapierten Tieren wurde auch in anderen Studien gesehen (NOLAN u. REID 1993; LASCELLES et al. 1994 a). Eine langandauernde postoperative Sedation ist zwar z. B. nach einigen ophthalmologischen Eingriffen durchaus erwünscht, kann andererseits aber auch Arzneimittelnebenwirkungen, anhaltende postoperative Blutverluste und neurologische Defizite maskieren und darüber hinaus die atemdepressive Wirkung postoperativ verabreichter Opioidanalgetika potenzieren und aufgrund der verminderten Mobilisation auch schweren Hypothermien mit dadurch ausgelösten Stoffwechselstörungen und stark verlängerten Erholungszeiten Vorschub leisten (PYPENDOP u. VERSTEGEN 1994; VAINIO u. OJALA 1994; HELLYER 1997; LASCELLES u. WATERMAN 1997; HASKINS 1999). Die somit in den eigenen Untersuchungen im Vergleich zu den OpioidGruppen deutlich verkürzte postoperative Aufwachphase der Carprofenkollektive, die sich durch eine frühere Mobilität der Patienten äußerte, spiegelte sich zumindest in der Untersuchung an Katzen (Studie 2) auch in einer schnelleren Restitution der Körperinnentemperatur des Carprofenkollektivs gegenüber den Opioidgruppen wider. Das Placebokollektiv nahm im Hinblick auf die Sedation bei der Untersuchung an Katzen eine Mittelstellung ein und unterschied sich zu keinem Zeitpunkt von den drei Analgetikagruppen, während in der Untersuchung am Hund (Studie 3) auch das Carprofenkollektiv niedrigere Sedationsgrade als die Placebogruppe aufwies. Auch in einer Studie von LASCELLES et al. (1995) an Katzen nach Ovariohysterektomie zeigte das Carprofenkollektiv einen deutlich niedrigeren mittleren Sedationsgrad als eine nicht behandelte Kontrollgruppe. An den Folgetagen 2-5 konnten in den Gruppen Buprenorphin und Levomethadon sowohl in der Untersuchung an Katzen (Studie 2) als auch an Hunden (Studie 3) nur ganz vereinzelt noch leichte Anzeichen einer Sedation in Form von Nickhautvorfall, Schläfrigkeit oder leichter Ataxie beobachtet werden. Auch in der Studie 4 gab es allenfalls in den Gruppen Cpost und Cprä, die aufgrund einer starken postoperativen Schmerzhaftigkeit zusätzlich Opioide erhielten, noch dezente Hinweise darauf. Auch beim Menschen werden individuelle 228 Diskussion Variabilitäten der sedativen Wirkung der Opiate beschrieben und auf pharmakokinetische wie individuell unterschiedliche Empfindlichkeiten zurückgeführt (FOLEY 1993). Während beim Hund die reinen Opioid-Agonisten neben einer starken analgetischen auch eine sedativhypnotische Wirkung entfalten, die im Fall des Levomethadons jedoch als geringer beurteilt wird als die des Morphins (SAGER 1993; HANSEN 1994; PAPICH 2000; PASCOE 2000; LÖSCHER 2002 a), wird im Gegensatz dazu der sedative Effekt der partiellen OpioidAgonisten als sehr variabel beschrieben (TAYLOR u. HOULTON 1984; WATERMAN u. KALTHUM 1992; PYPENDOP u. VERSTEGEN 1994; TAYLOR et al. 2001). In der Literatur wird oft auf eine Maskierung des Schmerzes infolge sedationsbedingter mangelnder Ausdrucksfähigkeit der Patienten, besonders in der frühen postoperativen Phase hingewiesen (TAYLOR u. HOULTON 1984; HELLYER 1997; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 1998). Nach den Erfahrungen der eigenen Studien ist aber ein Nichterkennen moderater bis starker postoperativer Schmerzen nicht zu erwarten, da alle Hunde und Katzen spätestens auf die Druckpalpation hin mit Kopfheben aus dem Schlaf und Umschauen zur Operationswunde reagierten. Die Reaktionen waren oftmals jedoch verzögert und erfolgten langsamer. WATERMAN und KALTHUM (1992) sehen die Druckpalpation daher als geeigneten Test zur Unterscheidung zwischen Sedation und Analgesie an. Dennoch könnte die sedationsbedingte verminderte Ausdrucksfähigkeit in der frühen postoperativen Phase zu einer Unterschätzung des wahren Schmerzgrades geführt haben. Nach HANSEN (1997) werden Patienten, die deutlichere Laut- und Verhaltensäußerungen zeigen, instinktiv als schmerzhafter eingestuft. Während in der Untersuchung an Hunden (Studien 3 und 4) kein Patient durch Exzitationen auffiel, wurde bei 3 Katzen (Studie 2) aus der Levomethadongruppe eine verstärkte motorische Unruhe registriert, die jedoch in keinem Fall eine zusätzliche sedative Therapie erforderte. Zudem zeigten alle Katzenpatienten eine deutliche Mydriasis. Zentrale Erregungen in Form von Mydriasis und Hyperkinese werden gehäuft bei Katze und Pferd beobachtet. Ursächlich dafür dürfte eine um 50% reduzierte Opioidrezeptordichte im frontalen Kortex sowie im Corpus amygdaloideum des limbischen Systems sein (THURMON et al. 1996). Somit scheinen neben den sedativen Eigenschaften der Opioide und hier speziell der reinen Agonisten auch die zentral erregenden Wirkungen einer großen individuellen Variabilität zu unterliegen (JENKINS 1987; JOHNSON 1991; PASCOE et al. 1993; HELLYER 1997; PAPICH 2000; PASCOE 2000). Im Gegensatz dazu fand DOBROMYLSKYJ (1993 a) bei einer Dosierung des Methadon-Racemates von 0,1 bis 0,5 mg/kg KM keine Anzeichen einer zentralen Erregung in Form einer Hyperkinese. Da die eingesetzte Maximaldosis des Racemates in etwa der Potenz von 0,25 mg/kg KM Levomethadon entspricht, könnte sich infolge der hier mit 0,3 mg/kg leicht höheren Dosierung der Unterschied zwischen beiden Studien erklären. Allerdings sah DOBROMYLSKYJ (1993 a) bei 2 Tieren auch bei einer Maximaldosis des Racemates von 0,9 mg/kg KM keine entsprechenden Nebenwirkungen. Jedoch war in jener Studie der Beobachtungszeitraum sehr viel kürzer gewählt als in der eigenen Untersuchung. Möglicherweise ist es aber auch in der eigenen Untersuchung an Katzen (Studie 2) infolge der über 5 Tage durchgeführten, wiederholten Levomethadon-Applikation zur Kumulation gekommen, da Katzen über eine verminderte Glucuronyl-Transferase-Aktivität verfügen 229 Diskussion (KORE 1990; FOX u. JOHNSTON 1997). Außerdem ist ein zentral erregender Einfluss des Parasympatholytikums Fenpipramid, das als Zusatz im Polamivet® enthalten ist, denkbar (LÖSCHER 2002 b). Allerdings wird Parasympatholytika wie Atropin eine große therapeutische Breite zugeschrieben, so dass Erregungszustände demnach nur nach starker Überdosierung zu erwarten sind PADDLEFORD (1972). 5.2 Kardiopulmonale Nebenwirkungen Sowohl in der Untersuchung an Katzen (Studie 2) als auch in der an Hunden (Studien 3 und 4) lagen die mittleren Herzfrequenzen sowie die durchschnittlichen Blutdruckwerte innerhalb der jeweiligen Referenzbereiche der Tierart. Somit traten in keiner Studie klinisch relevante hämodynamische Nebenwirkungen durch die Opioide Levomethadon, Fentanyl und Buprenorphin, zumindest für die hier eingesetzten Dosierungen und Applikationsintervalle, auf (JENKINS 1987; ROBINSON et al. 1988; SAGER 1993; PYPENDOP u. VERSTEGEN 1994; PASCOE 2000; TAYLOR et al. 2001). Auch eine für Opioide beschriebene auffällige Atemdepression ließ sich in den vorliegenden Studien nicht bestätigen (BEDNARSKI 1989; LEHMANN et al. 1990; FOLEY 1993; PAPICH 2000; PASCOE 2000). In der Untersuchung an Katzen sowie in der Gruppe W (Weichteile) der Hundestudie lagen die Gruppenmittel der Atemfrequenz sogar leicht oberhalb des Referenzbereiches. Tachypnoe kann einerseits durch Schmerz induziert sein (JOHNSON 1991; BROCK 1995; FAGELLA 1997), andererseits aber auch, ähnlich wie die hämodynamischen Parameter, durch Angst und Stress sowie durch verschiedene Grunderkrankungen beeinflusst werden (AITKENHEAD 1989). Zur genaueren Einschätzung der alveolären Ventilation diente daher eine venöse Blutgasanalyse, die jedoch weder in der Studie an Katzen noch in der an Hunden eine opioidbedingte Hypoventilation mit resultierender Hyperkapnie und einer Entgleisung des Säure-Basenstatus in der 5tägigen postoperativen Phase aufzeigte. Eine Verbesserung der alveolären Ventilation durch Analgetika, wie sie insbesondere nach Thorakotomien und Oberbauchoperationen beschrieben wird (ROSE u. ATTAR 1992; CONZEMIUS et al. 1994; VAINIO u. OJALA 1994), war in keiner der Studien, auch nicht in der Gruppe W (Weichteile) beim Hund, gegenüber den jeweiligen Placebokollektiven nachzuweisen. Möglicherweise hätten hier aber arterielle Blutgasanalysen eindeutigere Ergebnisse erbracht. Denn insbesondere operative Eingriffe im Bereich von Thorax und kranialem Abdomen können über einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf die Thoraxexkursion zu einer starken Hypoventilation führen, so dass tiefe Inspirationsbewegungen und Hustenstöße von den Patienten unterdrückt werden. Beim Menschen sinkt nach Thorakotomien und Oberbauchoperationen die Vitalkapazität der Lunge um bis zu 60% und die funktionelle Residualkapazität um nahezu 20%. Dadurch entstehen schwere Hypoxämien und Hyperkapnien mit Einfluss auf den Gesamtstoffwechsel (MUNEYUKI et al. 1968). 5.3 Gastrointestinale Nebenwirkungen In den eigenen Untersuchungen an Katzen (Studie 2) und Hunden (Studien 3 und 4) wurden keine Analgetika induzierten gastrointestinalen Störung nachgewiesen, da Vomitus und eine leicht breiige Kotkonsistenz (nur bei Katzen) in geringer Frequenz in allen Gruppen, also auch in den jeweiligen Placebokollektiven der Studien 2 und 3 auftraten. In Studie 4 zeigte 230 Diskussion dagegen kein Patient diese Symptomatik. Starke Diarrhoe oder gar Blutbeimengungen im Stuhl wurden entsprechend in keiner der drei Studien beobachtet. Somit kann den Analgetika Levomethadon, Fentanyl, Buprenorphin und Carprofen zumindest in den hier eingesetzten Dosierungsregimen bei 5tägiger Anwendung eine insgesamt gute Magen- DarmVerträglichkeit bei Hund und Katze attestiert werden. Auch für die präoperative Carprofengabe in Studie 4 kann dies so zumindest für den Hund postuliert werden, obwohl gerade NSAIDs häufig Nebenwirkungen im Bereich des Gastrointestinaltraktes auslösen sollen (FIORUCCI et al. 2001). Einschränkend muss jedoch angemerkt werden, dass beim Hund NSAID induzierte Magen- und Duodenalulzera auch ohne klinische Symptome auftreten (STANTON u. BRIGHT 1989). Beim Menschen sind die Verhältnisse grundsätzlich gleich, wobei deutliche klinische Symptome frühestens nach einwöchiger Therapie mit einem NSAID auffielen (ARMSTRONG u. BLOWER 1987). Nach FORSYTH et al. (1998) steigt das Risiko einer NSAID bedingten Erosion oder Ulzeration mit zunehmender Dauer der Exposition. Die Autoren stufen aber die Gefahr von Ulzerationen nach 4wöchiger Therapie mit einer nach einer Woche auf 2,2 mg/kg KM halbierten Carprofen-Dosis als sehr gering ein. Entsprechend liegt bislang nur ein Fallbericht einer Katze mit Perforation eines Duodenalulkus vor, die zuvor Carprofen in einer Dosierung von 2,2 mg/kg KM zweimal täglich über 7 Tage erhalten hatte (RUNK et al. 1999). PARTON et al. (2000) fanden bei Katzen nach einer einmaligen Applikation von Carprofen (4mg/kg) keine Hinweise auf Schleimhautblutungen oder Ulzerationen im Rahmen einer an Tag 8 der Studie durchgeführten Endoskopie. Auch anderen Berichten aus der Literatur zufolge besitzt Carprofen beim Hund eine gute gastrointestinale Verträglichkeit (HOLTSINGER et al. 1992; VASSEUR et al. 1995; FORSYTH et al. 1998; REIMER et al. 1999). So fanden REIMER et al. (1999) in einer Studie am Hund nach 4wöchiger Therapie mit Aspirin, Carprofen oder Etorolac im Rahmen endoskopischer Untersuchungen des Magen-Darm-Traktes eine deutlich verminderte Frequenz an Erosionen und subkutanen Blutungen bei den mit Carprofen und Etorolac therapierten Tieren im Vergleich zu den mit Aspirin behandelten. Auffällig war darüber hinaus, dass auch eine Placebogruppe der Carprofen- und Etorolac-Gruppe vergleichbare Läsionen aufwies. Ursache der verminderten Nebenwirkungsrate ist eine für Carprofen am Tiermodell ermittelte stärkere COX-2-Selektivität, bei lediglich schwacher Suppression der COX-1 vermittelten Synthese protektiver Prostaglandine in der gastroduodenalen Schleimhaut, wodurch deren Integrität gewährleistet bleibt (FRÖHLICH et al. 1984; FOX u. JOHNSTON 1997; RICKETTS et al. 1998; SCHEIMAN 2002; SCHUG et al. 2003). Im Gegensatz zu den Studien 2 und 3, in der nur vereinzelt Patienten aller Gruppen - also auch Patienten des Placebokollektivs - einen verminderten oder völlig sistierenden Kotabsatz zeigten, war das Ausmaß der Kotverhaltung in der Nachfolgestudie größer. So zeigten durchschnittlich 5 Patienten pro Gruppe erst an den Tagen 3- 5 der Studie wieder normalen Kotabsatz, während bei 3-5 Patienten pro Gruppe der Kotabsatz völlig sistierte. Von selten auftretender Obstipation nach Carprofengabe beim Hund berichten VASSEUR et al. (1995) und der obstipierende Effekt der Opioide - insbesondere in Kombination mit Lokalanästhetika - ist beim Menschen ausführlich beschrieben (JENKINS 1987; SAGER 1993; JAGE u. HARTJE 1996; PAPICH 1997, 2000). Da in den Studien 2 und 3 Kotverhaltungen in gleicher Frequenz auch in den jeweiligen Placebokollektiven beobachtet wurden, dürften jedoch neben 231 Diskussion möglichen Analgetikawirkungen auch andere Faktoren, wie präoperative Nahrungskarenz und postoperativer Bewegungsmangel von Bedeutung sein. Da in allen Behandlungsgruppen sowohl bei der Untersuchung an Katzen (Studie 2) als auch an Hunden (Studien 3 und 4) alle Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämoglobingehalt, Hämatokrit) vom 1. auf den 5 Untersuchungstag teilweise unterhalb des Referenzbereiches abfielen, dabei aber keine Gruppenunterschiede evaluiert werden konnten, kann ein durch Carprofen bedingter erheblicher Blutverlust in den Magen-Darm-Trakt weitestgehend ausgeschlossen werden. Dieses wird auch gestützt durch das Fehlen von Blutbeimengungen im Stuhl. Vielmehr scheinen prä- und intraoperativer Blutverlust, häufige postoperative Blutentnahmen vor allem bei den Katzen und kleinen Hunden sowie ein aufgrund der Infusionstherapie verbesserter Hydratationszustand am 5. Tag der Studie die Abnahme der roten Blutzellen ausreichend zu erklären (LAMPL et al. 1992 a; BOSTRÖM et al. 2002). Die Gesamteiweißkonzentrationen lagen dagegen am 1. und 5. Untersuchungstag bei allen Katzen- und Hundepatienten innerhalb des Referenzbereiches, obwohl es, wahrscheinlich ebenfalls infolge des Blutverlustes, zu einem geringfügigen Abfall auf den 5. Tag gekommen war. Somit ließ sich durch die vorliegenden Studien ein für Caprofen in der Literatur beschriebener massiver enteraler oder renaler Proteinverlust nicht bestätigen (CLIVE u. STOFF 1984; STILLMAN et al. 1984; JENKINS 1987; STANTON u. BRIGHT 1989; KORE 1990). 5.4 Einfluss auf die Leberfunktion In Analogie zu den Studien 2 und 3 lagen auch in der Studie 4 die Enzymaktivitäten der ALT und GLDH schon präoperativ deutlich über dem Referenzbereich, wobei Einzelpatienten diesen sogar massiv überschritten. Diese Leberenzymerhöhungen wurden sowohl in der Untersuchung an Katzen (Studie 2) als auch an Hunden (Studien 3 und 4) auf ein Unfall bedingtes stumpfes Bauchtrauma zurückgeführt (MILLER et al. 1959; ZAWIE u. GARVEY 1984). Entsprechend konnte zum 5. Tag der Untersuchung in allen Studien ein Rückgang der mittleren Enzymaktivitäten teilweise sogar in den Referenzbereich ermittelt werden. Allerdings überschritten Einzelpatienten den Normalbereich noch stark. Im Vergleich zu den jeweiligen Ausgangswerten, wiesen jedoch auch diese Patienten zum 5. Tag hin bereits einen deutlichen Rückgang ihrer Enzymaktivität auf. Somit konnte in den Studien 2, 3 und 4 für keines der eingesetzten Analgetika , auch nicht für das in Studie 4 bereits präoperativ eingesetzte NSAID Carprofen, ein hepatotoxischer Effekt nachgewiesen werden, obwohl gerade für diese Wirkstoffgruppe Nebenwirkungen im Bereich der Leber beschrieben sind (McKELLAR et al. 1991; UNGEMACH 2002). Auch in anderen Studien ergaben sich bisher keinerlei Hinweise auf eine durch Carprofen induzierte Hepatotoxizität bei Hunden und Katzen (McKELLAR et al. 1990; HOLTSINGER et al. 1992; FORSYTH et al. 1998; PARTON et al. 2000; SLINGSBY u. WATERMAN-PEARSON 2000, 2001, 2002; BOSTRÖM et al. 2002). In den letzten Jahren wurden allerdings aus den USA Berichte über idiosynkratische Leberzellschädigungen bei Labrador Retrievern bekannt, die über einen längeren Zeitraum mit Carprofen therapiert worden waren. Diese Leberschädigung war jedoch fast immer nach Absetzen der Therapie reversibel (McPHAIL et al. 1998). 232 5.5 Diskussion Einfluss auf die Blutgerinnung NSAIDs beeinflussen die Hämostase, in dem sie die Synthese von Thromboxan-B2 in den Thrombozyten hemmen (PAPICH 1997, 2000; MIYATAKA et al. 2002; SCHUG et al. 2003). Folge ist eine Verminderung der Plättchenfunktion (Aggregation) sowie der primären Hämostase (NOLTE et al. 1988; SCHAFER 1995). Während Aspirin zu einer irreversiblen Störung der Plättchenfunktion führt, ist der Effekt der anderen NSAIDs reversibel und abhängig von der Dauer ihrer Zirkulation (VANE 1987; VERBEECK 1990; SCHAFER 1995). Bei gesunden Patienten mit keiner zusätzlichen Koagulopathie wird dem Effekt neuerer NSAIDs auf die Thrombozytenfunktion im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs dementsprechend keine klinische Bedeutung beigemessen (KORE 1990; OSIPOVA et al. 2002). Bei den Patienten der Studie 4 wurde die Thrombozytenaggegation nach Stimulation mit den Agonisten ADP und Kollagen untersucht. Bemerkenswert war, dass in der eigenen Untersuchung bereits alle Gruppen präoperativ, vor der ersten Carprofengabe, ein deutlich unterhalb des Referenzbereiches liegendes mittleres Aggregationsmaximum für ADP und Kollagen und darüber hinaus auch eine verzögert einsetzende Aggregation, gemessen an einem deutlich reduzierten maximalen Aggregationsgradienten, aufwiesen. Bereits zum 2. Tag der Studie erfolgte trotz täglicher Carprofenapplikation jedoch in allen Gruppen ein Anstieg aller gemessenen Parameter, so dass am 5. Tag der Studie in allen Gruppen in etwa wieder die entsprechenden Referenzbereiche erreicht wurden. Dabei unterschritten jeweils 23 Patienten pro Gruppe den Referenzbereich noch geringfügig. Alle Patienten, die postoperativ durch eine gestörte Thrombozytenfunktion auffielen, hatten diese aber bereits präoperativ gezeigt. Nur einige dieser Patienten waren jedoch auch gleichzeitig durch eine verlängerte kapilläre Blutungszeit aufgefallen. Da sich die Thrombozytenfunktion im Durchschnitt trotz täglicher Carprofenapplikation in allen Gruppen bis zum 5. Untersuchungstag normalisierte, und sich auch bei den Patienten mit noch an Tag 5 gestörter Thrombozytenfunktion zumindest das Ausmaß der Störung vermindert hatte, kann mit den Ergebnissen dieser Studie ein klinisch relevanter, negativer postoperativer Carprofeneffekt, sogar bei bereits posttraumatisch verminderter Thrombozytenfunktion, weitestgehend ausgeschlossen werden. Da auch zwischen den Kollektiven Cprä und LCprä, die Carprofen bereits präoperativ erhalten hatten, und den Gruppen Cpost und LCpost, bei denen die Carprofenapplikation erst zum Zeitpunkt der Extubation erfolgte, kein Unterschied in Bezug auf die Thrombozytenfunktion herausgestellt wurde, ist ein möglicher zusätzlicher präoperativer Carprofeneinfluss allenfalls als klinisch irrelevant anzusehen. Einschränkend muss allerdings bemerkt werden, dass die postoperativen Untersuchungen der Thrombozytenfunktion erst an den Tagen 2 und 5 stattfanden und somit möglicherweise frühzeitigere, bereits unmittelbar im Anschluss an die erste Carprofenapplikation auftretende Veränderungen unentdeckt blieben: Denn POULSEN- NAUTRUP und JUSTUS (1999) konnten in einem ex vivo Versuch den maximalen hemmenden Einfluss von Meloxicam und Carprofen in therapeutischen Dosen auf die Thromboxan-B2-Bildung in Thrombozyten bereits 10-30 Minuten nach der intravenösen Gabe nachweisen. Allerdings hätte dann an den Tagen 2 und 5 ein entsprechender Carprofeneffekt auffallen müssen, da hier die Messung der Thrombozytenfunktion in zeitlichem Zusammenhang mit der Carprofengabe stand. 233 Diskussion Außerdem muss in diesem Zusammenhang das Fehlen einer Placebogruppe, die kein Carprofen erhalten hätte, kritisch beleuchtet werden. Da an den Tagen 2 und 5 bereits alle Patienten unter einer zusätzlichen postoperativen Carprofentherapie standen, könnten dadurch mögliche prä- wie postoperative Effekte maskiert worden sein. Da aber weder intra- noch postoperativ eine erhöhte Blutungsneigung vorlag, ist ein möglicher Carprofeneffekt allenfalls von untergeordneter Bedeutung und ohne klinische Relevanz. In Analogie zu den eigenen Ergebnissen wiesen auch CLEMMONS et al. (1997) und HICKFORD et al. (2001) keine klinisch relevante Beeinflussung der ex vivo Thrombozytenaggregation durch Carprofen nach. Ihre Untersuchungen erfolgten jedoch an organisch gesunden Hunden und nicht wie in dieser Studie an Traumapatienten, die bereits posttraumatisch eine deutliche Störung der primären Hämostase aufwiesen. Die Autoren führen die allenfalls geringe Beeinflussung der Thrombozytenaggregation auf eine bevorzugte COX-2-Wirkung des Carprofens zurück, die bereits in diversen in vitro Studien belegt ist (MITCHELL et al. 1993; RICKETTS et al. 1998; KAY-MUGFORD et al. 2000). Andere Autoren sehen dagegen den Grund des geringen Nebenwirkungspotentials des Carprofens in einer insgesamt nur geringen Beeinflussung der Prostaglandinbildung (McKELLAR et al. 1990). Da in vorliegender Studie bereits im Rahmen der Einstellungsuntersuchung viele Patienten eine gestörte Thrombozytenfunktion aufwiesen, diese sich aber trotz nachfolgender, täglicher Carprofengabe bis zum 5. Untersuchungstag nahezu normalisierte, ist eine traumatische Genese der Thrombozytopathie anzunehmen. So handelte es sich in dieser Studie fast ausnahmslos um Unfallpatienten mit Humerus- oder Femurfrakturen und einem schweren Muskeltrauma, die als Zeichen eines zusätzlichen stumpfes Bauchtraumas teilweise extrem erhöhte Leberenzymaktivitäten aufwiesen. Es ist hinlänglich bekannt, dass infolge traumatisch und Schock bedingter Leberfunktionsstörungen eine funktionelle Beeinflussung der primären Hämostase resultiert (REAGAN u. REBAR 1995; LAMPL et al. 1994; BOLDT et al. 2000; LYNN et al. 2002). Ursache der Thrombozytopathie im Rahmen einer solchen Hepatopathie soll u. a. ein „Coating“ der Thrombozytenoberfläche mit Fibrinogenspaltprodukten sein, die durch die Aktivierung des fibrinolytischen Systems in einer stark erhöhten Konzentration vorliegen (REAGAN u. REBAR 1995). Darüber hinaus kommt es infolge eines Traumas zu einer verstärkten Produktion von Prostaglandin-I2 im Gefäßendothel, wodurch die Thrombozytenaggregation direkt und nachhaltig gehemmt wird (REMUZZI 1987). So ist die Thrombozytenaggregation im Anschluss an ein Trauma und einen Blutverlust zunächst gesteigert (NG u. LO 1996). Um die Fibrinbildung zu initiieren wird nachfolgend Gewebe-Thromboplastin und Plättchen-Phospholipid freigesetzt, die ihrerseits zu einer Aktivierung der plasmatischen Gerinnung führen (BOLDT et al. 2000). Die daraus resultierende Hyperkoagulabilität setzt - ähnlich wie die Hyperfibrinolyse - nach Erfahrungen mit Traumapatienten aus der Humanmedizin unmittelbar nach dem traumatischen Ereignis ein (BAEHNER 1975; BOLDT et al. 2000; GALSTER et al. 2000; WILSON et al. 2001). Gestützt wird diese Beobachtung bei den eigenen Patienten auch durch die Veränderung der Prothrombinzeit und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit. Zum Zeitpunkt der Aufnahmeuntersuchung in der Klinik lag die mittlere Thrombozytenzahl aller Gruppen im Referenzbereich, einige Patienten aus allen Gruppen unterschritten den Referenzbereich jedoch mit Werten um 100000/µl deutlich. Da die Thrombozytenzahl erst wieder am 5. Tag der Studie kontrolliert wurde, blieb ein möglicher weiterer Abfall insbesondere auch in der frühen postoperativen Phase unbemerkt. In einer Studie an 234 Diskussion Menschen konnte eine weitere Verminderung der Thrombozytenzahl in den ersten 3 Tagen nach erfolgtem Trauma nachgewiesen werden, der nach einer Woche eine Thrombozytose folgte (INNES u. SEVITT 1964), wie sie auch in vorliegender Studie beobachtet wurde. Auch in einer Untersuchung von SEFRIN et al. (1977) an Menschen zeigten alle Traumapatienten bereits unmittelbar nach dem Insult in Abhängigkeit von der Schwere der Verletzung eine mehr oder weniger ausgeprägte Thrombozytopenie. Im Gegensatz zur Thrombozytenaggregation lag die kapilläre Blutungszeit (KBZ) bei den untersuchten Hunden im Mittel in allen Gruppen zu allen Messzeitpunkten innerhalb des Referenzbereiches. Lediglich bei 1-2 Patienten pro Gruppe war insbesondere in der frühen postoperativen Phase des 1. Tages der Referenzbereich geringfügig überschritten. Keiner dieser Patienten fiel jedoch klinisch durch eine erhöhte intraoperative Blutungsneigung oder postoperative Hämatombildung auf. Auch LUND (1991) konnte keine positive Korrelation zwischen verlängerter Blutungszeit und intraoperativer Blutungsneigung herleiten. GRISNEAUX et al. (1999) und FORSYTH et al. (2000) wiesen ebenfalls keinen Effekt des Carprofens auf die KBZ nach. Entsprechend dürften in der eigenen Untersuchung vor allem der zusätzliche intraoperative Blutverlust, das Operationstrauma selbst sowie die im Anschluss an die Ausgangsuntersuchung begonnene perioperative Infusionstherapie Ursachen für die leichte Verschlechterung der Werte bei einigen Patienten in der frühen postoperativen Phase sein (HEENE et al. 1976; DIETRICH et al. 1990; LAMPL et al. 1992a, 1992b). Da die Thrombozytenaggregation in der frühen postoperativen Phase des 1. Tages nicht untersucht wurde, kann keine Aussage darüber gemacht werden, ob es postoperativ auch zunächst zu einer weiteren Verschlechterung der Thrombozytenaggregation in den Gruppen gekommen war, was anhand der Ergebnisse der KBZ allerdings zu erwarten wäre. Alle Patienten mit einer verlängerten KBZ zeigten auch zu allen entsprechenden Messzeitpunkten eine erheblich veränderte Thrombozytenaggregation sowohl unter ADP als auch unter Kollagen. Für Mensch und Hund gilt die Ermittlung der KBZ als anerkannte Methode zur Überprüfung der Aspirin abhängigen Plättchenfunktion (MIEKLE 1982; NOLTE et al. 1997). Sie stellt insgesamt den besten in vivo Test zur Überprüfung der primären Hämostase dar und ist meist mit einer verminderten Aggregationsfähigkeit korreliert (SCHAFER 1995). Auch das plasmatische Gerinnungssystem zeigte - gemessen an der Prothrombinzeit (PT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) - bereits posttraumatisch bei einigen Patienten pro Gruppe eine deutliche Funktionsstörung, die sich postoperativ noch zahlenmäßig bis zum 2. bzw. 4. Tag der Studie verschlimmerte. So ist eine verminderte PT Ausdruck eines Aktivitätsverlustes der Faktoren II, VII und X, während eine verlängerte aPTT eine Störung der Faktoren VIII und IX anzeigt (SEFRIN et al 1977). Beide ScreeningTests verdeutlichen das Bild eines zunehmenden Defizites prokoagulatorischen Potentials und spiegeln so die Phase 2 der Verbrauchskoagulopathie wider (MISCHKE 2000). Ab Tag 4 konnte dann bereits eine beginnende Normalisierung der Gerinnungsparameter beobachtet werden, so dass am 5. Tag der Studie nur noch jeweils 2 Tiere der Gruppen Cpost und LCpost durch eine leicht verlängerte aPTT auffielen. Das Ausmaß der Veränderungen der PT blieb deutlich hinter dem der aPTT zurück. So lag die PT im Mittel in allen Gruppen im Referenzbereich und lediglich 1-2 Patienten pro Gruppe unterschritten die Norm dabei bis zum 2. Untersuchungstag. Da weder HICKFORD et al. (2001) nach 5tägiger 235 Diskussion Carprofentherapie noch GRISNEAUX et al. (1999) nach präoperativem Carprofeneinsatz beim Hund eine klinisch relevante Beeinflussung des plasmatischen Gerinnungssystems nachweisen konnten, und in der eigenen Untersuchung bereits unmittelbar nach dem Trauma bei einigen Patienten deutliche Veränderungen der aPTT und in geringerem Ausmaß auch der PT detektiert werden konnten, spricht auch dies für eine traumatisch bedingte Genese dieser plasmatischen Gerinnungsstörungen. Entsprechend zeigten in einer humanmedizinischen Studie von SEFRIN et al. (1977) Traumapatienten bereits unmittelbar nach dem Unfall eine reduzierte PT, bei verlängerter aPTT, wobei sich die Gerinnungsparameter bei allen Patienten innerhalb der folgenden 5 Tage - in Analogie zu den Ergebnissen der vorliegenden Studie – wieder normalisierten. Der Zusammenhang zwischen Schwere des Traumas und dem Ausprägungsgrad der Gerinnungsstörung ist in der Literatur sowohl beim Menschen als auch beim Hund vielfach dokumentiert (MILLER et al. 1959; BERGENTZ u. NILSSON 1961; SEFRIN et al. 1977; RISBERG et al 1986; LAMPL et al. 1992 a, b; LAMPL et al.1994; BOLDT et al. 2000; LYNN et al. 2002). Die geringfügige weitere Verschlechterung beider Gerinnungsparameter in der postoperativen Phase der eigenen Studie dürfte nach Erfahrungen aus der Humanmedizin u. a. auf den intraoperativen Blutverlust und die perioperative Infusionstherapie zurückzuführen sein (FAREED 1995; BOLDT et al. 2000; LYNN et al. 2002). Somit war mit den in Studie 4 durchgeführten verschieden differenzierten und sensitiven Untersuchungen der Hämostase kein klinisch relevanter prä- oder postoperativer Carprofeneffekt nach 5tägiger Anwendung bei Traumapatienten aufzudecken, obwohl die Mehrzahl der Patienten eine bereits posttraumatisch gestörte Blutgerinnung aufwiesen, die sich aber im Laufe der 5tägigen Studie bei nahezu allen Patienten wieder normalisierte. 5.6 Einfluss auf die Nierenfunktion Weder in der Studie 2 an Katzen noch in den Untersuchungen an Hunden (Studien 3 und 4) ergaben sich anhand der Verläufe der Harnstoff- und Kreatinin-Plasmaspiegel sowie anhand der Konzentrationen der Elektrolyte Natrium, Kalium, Kalzium und Phosphor Hinweise auf eine klinisch messbare Einschränkung der Nierenfunktion durch die Opioid-Analgetika Levomethadon, Fentanyl und Buprenorphin oder durch das NSAID Carprofen, auch nicht nach dessen präoperativer Gabe. Der kurzzeitige Anstieg der Phosphorkonzentration in der frühen postoperativen Phase insbesondere in Studie 4 ist dagegen eher durch das Knochenund Weichteiltrauma sowie durch die an diesen Geweben ablaufenden Umbauprozesse erklärbar (TURNWALD u. WILLARD 1989). Einschränkend muss jedoch angemerkt werden, dass Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Plasma nur wenig sensitive Parameter zur Überprüfung der Nierenfunktion darstellen, und dass sie erst bei stark eingeschränkter Filtrationsrate im Plasma ansteigen. Daher müssen zur Früherkennung einer posttraumatischen oder postoperativen Nierenfunktionsstörung sensitivere Verfahren wie beispielsweise die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) oder die SDS-Page-Urinelektrophorese herangezogen werden (MEYER-LINDENBERG et al. 1996; 1998). Um daher die Nierenfunktion bei den Patienten der Studie 4 genauer einschätzen zu können, wurde die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mittels Jodkontrastmittel-Clearance gemessen. Die GFR wird von vielen Autoren als aussagekräftigster Parameter der Nierenfunktion 236 Diskussion bewertet (KRAWIEC et al. 1986; WESTHOFF et al. 1993; 1994; ALMY et al. 2002). Zu allen Messzeitpunkten lag die GFR in den Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä der eigenen Untersuchung im Mittel innerhalb des Referenzbereiches. Auffällig war jedoch, dass einige Patienten den Referenzbereich deutlich unterschritten. So war die GFR bereits präoperativ bei durchschnittlich 4-6 Patienten pro Gruppe erniedrigt, obwohl kein Patient gleichzeitig auch eine Azotämie aufwies. Die Patienten der vorliegenden Studie lagen damit in dem kreatininblinden Bereich der GFR, der von WESTHOFF et al. (1993, 1994) zwischen 1,23 – 2,95 ml/kg/min festgelegt wurde. Die GFR ist daher von großem Nutzen in den Fällen, in denen Harnstoff- und Kreatininwerte noch nicht oder nur grenzwertig erhöht sind, zum Monitoring einer fortscheitenden Niereninsuffizienz und zur frühzeitigen Erkennung kompensierter, klinisch inapparenter Nephropathien (WESTHOFF et al. 1993, 1994, TENHÜNDFELD 2002). Bis zum 5. Tag der Studie normalisierte sich die GFR bei der Mehrzahl der Patienten, so dass am Ende der Untersuchung nur noch durchschnittlich 1-2 Patienten der Kollektive Cprä, LCpost und LCprä mit ihren Werten geringfügig unterhalb der Norm rangierten. Damit war trotz präoperativer Carprofengabe in den Gruppen Cprä und LCprä sowie trotz der in allen vier Gruppen nachfolgenden Carprofentherapie über insgesamt 5 Tage eine Verbesserung der Filtrationsrate innerhalb des Untersuchungszeitraums zu verzeichnen, wodurch ein zusätzlicher schädigender Carprofeneffekt unwahrscheinlich erscheint. Einschränkend muss allerdings auch an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, dass bei der Messung der GFR am 2. Tag der Studie bereits alle Gruppen unter einer prä(Gruppen Cprä und LCprä) oder postoperativen Carprofenwirkung (Gruppen Cpost und LCpost) standen, wodurch die Vergleichbarkeit der Gruppen, durch das Fehlen einer Placebogruppe, erschwert und damit ein möglicher prä- wie postoperativer Carprofeneffekt maskiert worden sein kann. Allerdings ist anhand der Ergebnisse dieser Studie der Einfluss des Carprofens auf die Nierenfunktion allenfalls sehr gering und ohne klinische Relevanz. Damit steht die eigene Bewertung der renalen Sicherheit des Carprofens im Einklang mit Ergebnissen von FORSYTH et al. (2000) und KO et al. (2000), die allerdings im Unterschied zur vorliegenden Studie ihre Untersuchungen (Kreatinin-Clearance bzw. szintigraphisch ermittelte GFR) nur an organisch gesunden Hunden durchführten. Allerdings lag auch in vorliegender Studie der systolische arterielle Blutdruck bei allen Patienten über 80 mm Hg, womit eine mögliche Hemmung renaler Prostaglandine durch Carprofen ohne Bedeutung blieb, da Prostaglandine erst bei Blutdruckwerten, die unterhalb dieses Schwellenwertes liegen, für die Aufrechterhaltung der Nierenperfusion mitverantwortlich sind (BLACK et al. 1998; TURULL et al. 2001). LOBETTI und JOUBERT (2000) fanden jedoch auch bei Hunden unter Allgemeinanästhesie keinen klinisch relevanten Carprofeneffekt auf die Nierenfunktion und BOSTRÖM et al. (2002) konnten gleiches sogar unter einer Anästhesie bedingten Hypotonie (SAD < 65 mm Hg) verneinen. Während ein Carprofeneffekt auf die Nierenfunktion aufgrund der eigenen Ergebnisse aber auch aufgrund der Resultate oben genannter Untersucher als unwahrscheinlich anzusehen ist, wird die traumatische Genese gestützt. So war bei fast 30% der Patienten aus allen Gruppen bereits präoperativ eine deutlich messbare Nierenfunktionsstörung, gemessen an einer reduzierten GFR, erkennbar, die bei den Unfallpatienten mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit - ähnlich wie die Störungen der Hämostase - auf das Trauma zurückgeführt werden kann (BYWATERS 1944; LAUSON et al. 1944; LADD 1954; JONES u. WEIL 1971; ROSENBERG et al. 1971; SHIN et al. 1979). Bestätigt wird diese 237 Diskussion traumatische Genese sicherlich einerseits durch die deutliche Verbesserung aller Parameter vom 1. auf den 5. Tag der Studie sowie durch die Anzeichen einer renalen Hämaturie/Hämoglobinurie sowie postrenalen Blutung bei bis zu 9 Patienten pro Gruppe in der SDS-Page Urinelektrophorese. Bereits bei der Urinuntersuchung mittels Teststreifens war präoperativ bei über 80% der Hunde eine verstärkte Proteinurie infolge Hämoglobinurie bzw. Myoglobinurie nachweisbar, die graduell und zahlenmäßig zum 5. Tag hin leicht abnahm und damit ebenfalls die traumatische Genese stützte. Die Ursachen einer posttraumatischen Nierenfunktionsstörung sind vielfältig. So können eine direkte Nierenverletzung (ANDERSON et al. 1977) und Hypoxie sowie Hypotonie während eines hämorrhagisches Schockgeschehens (BARRY et al. 1965; COSGROVE 1965) zu einer schweren Schädigung der Nieren führen. Außerdem soll die Präzipitation der Farbpigmente Myo- und Hämoglobin, die im Rahmen großflächiger Muskeltraumata freigesetzt werden, ein weiterer schädigender Faktor sein (BYWATERS 1944). Die bereits direkt nach dem Trauma bei einigen Patienten anhand einer unter den Referenzbereich abgefallenen GFR diagnostizierten Funktionsstörung der Niere, konnte auch anhand des Protein/Kreatinin-Quotienten des Urins bestätigt werden. Somit stellte sich dieser Quotient als ein vergleichsweise sensitiver Parameter zur Erkennung eines frühen Nierenschadens dar (GRÜNBAUM et al. 1991). In Analogie zur GFR lagen auch hier einige Patienten aller Gruppen bereits präoperativ deutlich oberhalb des Referenzbereiches und auch hier trat eine deutliche Verbesserung bis zum 5. Tag der Studie ein. Dabei zeigten alle Patienten mit einer verminderten GFR auch einen erhöhten Protein/Kreatinin-Quotienten. Auch die SDS-Page Urinelektrophorese bestätigte die Befunde der vorangegangenen Untersuchungen. So zeigten nur einzelne Patienten aus allen Gruppen präoperativ ein physiologisches Proteinmuster, während durchschnittlich 5-11 Patienten pro Gruppe eine kombinierte tubuläre und glomeruläre Proteinurie aufwiesen. Eine rein glomeruläre Proteinurie wurde nur bei 3-4 Patienten pro Gruppe beobachtet und eine tubuläre Form sogar nur in Einzelfällen. Darüber hinaus zeigten 6-9 Patienten pro Gruppe Anzeichen einer renalen Hämaturie, Hämoglobinurie oder postrenalen Blutung. Zum 5. Tag der Studie nahm der Anteil an Patienten, die ein normales Proteinmuster aufwiesen, zahlenmäßig zu, so dass auch bei der SDS-Page Urinelektrophorese trotz täglicher Carprofengabe von einer tendenziellen Verbesserung vom 1. auf den 5. Tag gesprochen werden kann. Auffällig war jedoch, dass zahlenmäßig mehr Patienten eine Veränderung der SDS-Page aufwiesen als Veränderungen der GFR oder des Protein/Kreatinin-Quotienten. Wahrscheinlich gilt auch für die GFR, dass erst eine gewisse Anzahl an Nephronen funktionslos sein muss, bis die GFR erkennbar absinkt. Bis dahin werden die anfänglichen Nephronenverluste durch die funktionelle Reservekapazität der übrigen kompensiert (SCHWENDENWEIN 1989). Dagegen erkennt die SDS-Page als qualitatives funktionelles und morphologisches Verfahren Veränderungen sehr frühzeitig. Aufgrund von postrenalen Proteinbeimengungen (z.B. infolge Blutung) kann es allerdings auch falsch positive Resultate geben, da diese Proteinmuster vom glomerulären Muster nicht zu unterscheiden sind (LEOPOLD-TEMMLER u. NOLTE 1995). Da in vorliegender Studie viele Patienten Blutungen aufwiesen, könnte es somit in einigen Fällen zu einer Fehleinschätzung gekommen sein. Nach den Ergebnissen von WESTHOFF et al. (1993, 1994) eignet sich die SDS-Page Urinelektrophorese zur frühzeitigen Erkennung eines 238 Diskussion Nierenschadens. Im Fall einer Mikrohämaturie ist sie jedoch nur unter Vorbehalt auswertbar, da Serumproteine oder deren Spaltprodukte dem Urin beigemengt sein und somit eine renale Proteinurie vortäuschen können. Im Fall einer Makrohämaturie kann die SDS-Page dagegen nach den Erfahrungen von WESTHOFF et al. (1993, 1994) nicht beurteilt werden. Das Ausmaß der anhand der SDS-Page-Urinelektrophorese ermittelten Veränderungen spiegelte sich in etwa auch in der Untersuchung des Harnsedimentes wider. So konnte bei bis zu 80% der Patienten aus allen Gruppen sowohl präoperativ als auch am 5. Untersuchungstag eine erhöhte Anzahl an Erythrozyten, Leukozyten und Übergangsepithelien aus insbesondere oberflächlichen und seltener auch aus tiefen Schichten gefunden werden. Dagegen traten lediglich bei einem Patienten aus Gruppe Cprä präoperativ sowie bei einem Patienten aus Gruppe LCpost postoperativ ein vermehrter Anteil an Tubulusepithelien auf, die auf einen schwereren tubulären Schaden hindeuteten (LOBETTI und JOUBERT 2000). Diese Zellbilder treten im Urin vermehrt nach einer Nierenschädigung infolge Trauma und Hypoxie, in Verbindung mit einer schockbedingten Hypoperfusion der Nieren, auf (JAFFE et al 1997; RACUSEN 1998). Urin-pH und spezifisches Gewicht des Urins lagen in allen Gruppen und zu allen Messzeitpunkten dagegen im Referenzbereich und blieben unbeeinflusst, wodurch eine ausreichende Konzentrationsfähigkeit der Niere angezeigt wurde (GRÜNBAUM et al. 1991). Somit war mit den verschiedenen differenzierten und sensitiven Nierenuntersuchungen wie GFR, Urin Protein-/Kreatinin-Quotient und der Urinuntersuchung (Teststreifen-Test, Harnsediment, SDS-Page) weder ein prä- noch postoperativer Carprofeneffekt bei den Traumapatienten der eigenen Studie aufzudecken. Einschränkend muss allerdings nochmals darauf hingewiesen werden, dass Patienten mit schwerwiegendem Schockgeschehen sowie Patienten mit bereits manifester Azotämie von den Untersuchungen ausgeschlossen waren, da diese Störungen als absolute Kontraindikation für eine NSAID-Therapie gelten. Nach LOBETTI und JOUBERT (2000) soll das Risiko einer Nierenschädigung, das allein durch Anästhesie und Operation besteht, zumindest beim gesunden Patienten durch die präoperative Gabe von NSAIDs nicht erhöht sein. Kritisch beleuchtet werden muss allerdings der Tod zweier Patienten der Gruppe Cprä, die bereits am 1. bzw. 2. Untersuchungstag verstarben. Beide Patienten wurden aufgrund von sehr komplizierten Frakturen über 5 bzw. 7 Stunden operiert und entwickelten bereits intra operationem ein schweres Schockgeschehen mit Hypothermie und Azidose. Trotz intensivmedizinischer Maßnahmen verstarben die Patienten. Der erste Patient (Mischling, 5,5 Jahre, multiple Beckenfrakturen, OP-Dauer 7 h) verstarb am Morgen des 2. Tages. Dieser Patient hatte präoperativ neben einer normalen GFR auch physiologische Harnstoff- und Kreatininwerte sowie einen im Referenzbereich liegenden Urin Protein/Kreatinin-Quotienten gezeigt. Postoperativ fiel bei diesem Patienten die GFR auf 0,8 ml/kg/min ab und der Kreatininwert sowie der Urin Protein/Kreatinin-Quotient stiegen deutlich an. Der 2. Patient (Mischling, 13 Jahre, Femursplitterfraktur, OP-Dauer 5 h) verstarb bereits kurz nach Beendigung der Operation. Dieser Patient hatte präoperativ zwar normale Harnstoff- und Kreatininwerte gezeigt, wies aber bereits eine GFR von nur 2,2 ml/kg/min auf und ebenfalls einen präoperativ deutlich erhöhten Urin Protein/Kreatinin-Quotienten. Bei beiden Patienten dürfte das schwere Schockgeschehen in Verbindung mit einer massiven Entgleisung des 239 Diskussion Stoffwechsels und der Thermoregulation zum multiplen Organversagen geführt haben. So ist die Aufrechterhaltung der Nierenfunktion sowie des Wasser- und Elektrolythaushaltes eng an die Vitalfunktionen des Körpers gekoppelt. Gerade polytraumatisierte Patienten sind daher nach langer Anästhesiedauer und ausgedehnten operativen Eingriffen in hohem Maße gefährdet, eine sekundäre Nierenfunktionsstörung mit einem daraus resultierenden akuten Nieren- bzw. Multiorganversagen zu entwickeln (BEVAN 1979). Zudem führen die meisten Anästhetika zu einer zusätzlichen Reduzierung der GFR durch eine Verminderung der Nierenperfusion, die im Allgemeinen jedoch reversibel ist (DEUTSCH 1974; WHITWAM et al. 2000; POLIS et al. 2001; KAWASE et al. 2002). Dabei entwickelt sich die Störung häufig schleichend trotz zunächst noch normaler Urinproduktion unter physiologischen oder sogar leicht erhöhten Blutdruckwerten (SHIN et al 1986), wie sie auch bei den beiden eigenen Patienten zumindest präoperativ vorlagen. So konnten SHIN et al. (1986) in ihrer Studie an polytraumatisierten Menschen postoperativ einen deutlichen Abfall der Creatinin-Clearance detektieren. Fiel die GFR dabei aber innerhalb der ersten 6 Stunden post operationem unter einen bestimmten Schwellenwert ab, resultierte mit hoher Wahrscheinlichkeit ein postoperatives Nierenversagen. Darüber hinaus wird in der durch ein Trauma bedingten Störung der Hämostase, die infolge Hyperkoagulabilität zur Thrombosierungen im Bereich des kapillären Gefäßbettes führen kann, eine wichtige Komponente des posttraumatischen Multiorganversagens gesehen (BOLDT et al. 2000; GALSTER et al. 2000; WILSON et al. 2001; LYNN et al. 2002). Inwieweit auch das präoperativ applizierte Carprofen einen Einfluss hatte, bleibt dagegen spekulativ. Sicher ist, dass nur in Fällen von Hypotension und Gegenregulation renale Prostaglandine überhaupt an der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion beteiligt sind (BLACK et al. 1998; TURULL et al. 2001). Somit hätte in diesen Fällen eine durch die präoperative Carprofengabe bedingte Hemmung der renalen COX-1 mit resultierender verminderter Nierenperfusion zumindest einem akuten Nierenversagen Vorschub leisten können. Beim Menschen bewirkt die COX-1-Blockade eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (CATELLA-LAWSON et al. 1999). Auch CLIVE und STOFF (1984) und NOROIAN und CLIVE (2002) sehen beim Menschen in Fällen einer subklinischen Niereninsuffizienz die Gefahr eines durch die NSAID-Gabe ausgelösten akuten Nierenversagen. Beim Hund ist diese Gefahr nach der Applikation von Flunexin meglumin beschrieben (ELWOOL et al. 1992; McNEIL 1992). E SCHLUSSBETRACHTUNG In Zusammenfassung der Ergebnisse der vorliegenden Untersuchungen an 60 Katzen (Studie 2) und 120 Hunden (Studien 3 u. 4) erwiesen sich die geprüften Analgetika Carprofen, Buprenorphin, Levomethadon und Fentanyl zumindest in den eingesetzten Dosierungsregimen und Applikationsmodi als klinisch unbedenklich: Traumatisch bedingte Störungen der Hämostase sowie der Leber- und Nierenfunktion normalisierten sich auch nach präoperativem Einsatz von Carprofen innerhalb des 5tägigen Untersuchungszeitraumes. Kritisch muss jedoch der Tod zweier Patienten aus dem Kollektiv Cprä (Studie 4) angemerkt werden. Obwohl ein präoperativer Carprofeneinfluss unwahrscheinlich erscheint, kann er doch mit den vorliegenden Ergebnissen nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund kann der präoperative Einsatz von Carprofen beim Traumapatienten noch nicht zweifelsfrei empfohlen werden. Außerdem sind weiterhin die absoluten 240 Diskussion Kontraindikationen einer NSAID-Therapie, wie schweres Schockgeschehen und manifeste Azotämie – wie auch in dieser Studie geschehen –, in jedem Fall zu berücksichtigen. Zur abschließenden Beurteilung, insbesondere der renalen Sicherheit, präoperativ verabreichten Carprofens an Traumapatienten bedarf es daher weiterer Untersuchungen an größeren Patientenzahlen. Jedoch müssen zur Aufdeckung etwaiger subklinischer Nierenschädigungen sensitive Verfahren der Nierendiagnostik eingesetzt werden, da, wie die Ergebnisse der eigenen Studien belegen, Harnstoff- und Kreatininwerte die posttraumatisch bedingten renalen Störungen in keinem Fall aufzudecken vermochten. Die genaue Einschätzung der Nierenfunktion ist aber für die Entscheidung zur präoperativen NSAID-Therapie von entscheidender Bedeutung, da anderenfalls schwere Nierenschädigungen resultieren können. Die Nierenfunktion kann aber auch noch zu einem späteren Zeitpunkt (z.B. intraoperativ) negativ beeinflusst werden, womit die frühzeitige NSAID-Therapie immer ein gewisses Risiko beinhaltet. Aufgrund der in Studie 4 nachgewiesenen überragenden analgetischen Effizienz einer im Rahmen der präventiven und multimodalen Schmerztherapie durchgeführten Epidural- oder Plexusanästhesie in Kombination mit einer systemischen Opioidapplikation, die durch zusätzliche präventive Applikation des NSAID nicht messbar verbessert werden konnte, erscheint die präoperative Gabe von Carprofen ohnehin verzichtbar und eine erst zum Zeitpunkt der Extubation beginnende Gabe auszureichen. Die präventive und multimodale Schmerztherapie mit der Opioid-/Lokalanästhesie-Kombination zeigte sich insbesondere gegenüber einer alleinigen präventiven Opioidtherapie mit postoperativer Analgetikumgabe erst zum Zeitpunkt der Extubation aber auch einer präventiven Opioid-/NSAID-Kombination überlegen und stellte sich somit als effektivste Form der perioperativen Schmerztherapie dar. Mit diesem Regime konnte das in den Studien 2 und 3 am 1. Untersuchungstag beobachtete Analgesiedefizit verhindert werden, so dass neben Carprofen keine weiteren Analgetika postoperativ erforderlich waren. Nach der präventiven Opioid-/NSAID-Kombination reichte dagegen erst 24 Stunden post operationem die alleinige Carprofengabe aus. Die Problematik der Schmerzbeurteilung wurde auch in den vorliegenden Untersuchungen deutlich, denn eine objektive, quantifizierbare Schmerzbeurteilung war nicht möglich. Vielmehr stellte sich die subjektive Beurteilung des Verhaltens als die beste Methode der Schmerzerkennung dar. Entsprechend wurden mit dem visuell analogen Schmerzbeurteilungssystem (VAS) in allen Studien die besten Resultate erzielt. Dennoch ergaben sich auch mit diesem subjektiven System teilweise große Schwierigkeiten in der Beurteilung aufgrund der unterschiedlichen Verhaltensstruktur der Patienten. In Studie 4 konnte oftmals im Rahmen der so genannten diagnostischen Therapie durch die Veränderung des Verhaltens nach zusätzlicher Opioidgabe die mittels VAS-System ermittelten Schmerzgrade bestätigt werden. Im Zweifelsfall sollte daher immer mit einer Schmerztherapie begonnen werden, oder, falls unter Monotherapie mit einem NSAID kein ausreichender Erfolg zu erzielen ist, eine Kombination mit einem Opioid erfolgen. Während die hämodynamischen Parameter zur postoperativen Schmerzbeurteilung nicht geeignet sind, stellen sie nach wie vor intraoperativ neben der Reflexprüfung die wichtigsten Parameter zur Erkennung der Narkosetiefe dar. Die pEEG-Analyse (pEEG-Monitor; Dräger) führte dagegen zu keiner besseren Einschätzung der Narkosetiefe. 241 F Zusammenfassung ZUSAMMENFASSUNG Die Ziele der hier vorgestellten Studien – Studie 1: Das verarbeitete EEG (pEEG) als Parameter des Narkosemonitorings beim Hund Studie 2: Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin bei der Katze nach Frakturversorgung Studie 3: Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin beim Hund nach Frakturversorgung (Studie 3a) und Weichteiloperationen (Studie 3b) Studie 4: Blindstudie zur präventiven, multimodalen Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung: Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie sowie Einfluss von Carprofen auf Nierenfunktion und Blutgerinnung - waren einerseits die Entwicklung verbesserter Beurteilungssysteme zur Erkennung intra(Studie 1) wie postoperativer Schmerzen (Studien 2 u. 3) bei Hund und Katze sowie die Etablierung einer adäquaten perioperativen Schmerztherapie beim Traumapatienten (Studien 2, 3 u. 4). Besonderes Augenmerk wurde zudem auf die Frage nach der klinischen Unbedenklichkeit der eingesetzten Analgetika bei diesen Risikopatienten gelegt, die häufig bereits posttraumatisch Störungen der Nierenfunktion sowie der Hämostase aufweisen. Ziel der vorgestellten Studien 2 und 3 war daher die Evaluierung der analgetischen Effizienz und klinischen Sicherheit des Opioid-Agonisten Levomethadon, des partiellen OpioidAgonisten/Antagonisten Buprenorphin und des nichtsteroidalen Antiphlogistikums (NSAID) Carprofen in einer 5tägigen Anwendung bei traumatisierten Hunden und Katzen. In Studie 4 wurde der Frage nachgegangen, ob durch den Einsatz einer präventiven und multimodalen Schmerztherapie die postoperative Analgesie weiter verbessert werden kann und ob bei Traumapatienten mit einer bereits eingetretenen Sensibilisierung des Nervensystems überhaupt ein präventiver analgetischer Effekt durch präoperativ applizierte Analgetika zu erzielen ist. Außerdem sollte untersucht werden, inwieweit sich durch bereits präoperativ verabreichtes Carprofen oder durch die postoperative Kombination mit Opioiden (Levomethadon, Fentanyl, Buprenorphin) die Nebenwirkungen auf Gastrointestinaltrakt, Leber- und insbesondere auf Nieren- und Thrombozytenfunktion erhöhen. Intraoperative Schmerzbeurteilung (Studie 1) In Studie 1 wurde zunächst überprüft, ob die EEG-Messung zur Überwachung der Hirnaktivität neben der Reflextätigkeit und den hämodynamischen Parametern ein geeignetes zusätzliches Hilfsmittel zur Überwachung der Anästhesietiefe bei operativen Eingriffen des 242 Zusammenfassung Hundes darstellt. Dazu wurde der pEEG-Monitor, der als computergestütztes Verfahren zur numerischen Darstellung komplexer EEG-Daten durch Spektralanalyse konzipiert ist, an 52 Hundepatienten eingesetzt, die an der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover orthopädischen oder weichteilchirurgischen Eingriffen unterzogen wurden. Die Hunde wurden randomisiert einem der folgenden Narkoseregime zugeteilt. Die Gruppen 1 (Orthopädie) und 2 (Weichteile) erhielten eine Inhalationsanästhesie mit Isofluran in einem Lachgas/Sauerstoff-Gemisch im Verhältnis 2:1 nach einer Prämedikation mit Levomethadon (0,6 mg/kg KM; Maximaldosis 25 mg) und Diazepam (1 mg/kg KM; Maximaldosis 25 mg). In den Gruppen 3 (Orthopädie) und 4 (Weichteile) erfolgte die Aufrechterhaltung der Anästhesie durch eine kontinuierliche Propofolinfusion (20-40 mg/kg KM) nach einer Prämedikation mit Levomethadon (s.o.) und Propofol (2-3 mg/kg KM). Alle Patienten wurden intraoperativ kontrolliert beatmet. Neben den hämodynamischen Parametern Herzfrequenz und invasiv ermitteltem mittleren arteriellen Blutdruck (MAD) und der Reflexüberprüfung wurden auch die EEG-Kenngrößen (spektrale Medianfrequenz (SMF), spektrale Eckfrequenz (SEF) 90, prozentuale Anteile der β- α- θ- δ-Frequenzen sowie die δ– Ratio) kontinuierlich überwacht. Außerdem wurde die Tiefensensibilität an der Krallenbasis zu Beginn und am Ende der Operation überprüft. Über den gesamten Narkoseverlauf lag der MAD der Propofolgruppen 3 und 4 höher als der der Isoflurangruppen 1 und 2. Zudem waren in beiden Injektionsnarkosegruppen 3 und 4 auch erhöhte prozentuale Anteile der α–Frequenzen und in Gruppe 4 zudem ein erhöhter Anteil der θ-Frequenz festzustellen. Diese Hinweise auf ein nur oberflächliches Narkosestadium beider Propofolgruppen wurden allerdings nicht gestützt durch entsprechend niedrigere Anteile der δ-Frequenz sowie der δ-Ratio im Vergleich zu den Isoflurangruppen 1 und 2 oder durch eine entsprechend erhöhte SMF oder SEF 90. Damit widersprachen sich die EEG-Variablen teilweise, so dass keine zweifelsfreie Zuordnung der Narkosetiefe möglich war. Der zu Beginn und am Ende des operativen Eingriffs ausgelöste Tiefenschmerz rief bei 5 (Isoflurangruppen 1 u. 2) bzw. 9 Patienten (Propofolgruppen 3 u. 4) einen vorübergehenden Blutdruckanstieg hervor, der im Allgemeinen nicht von einer gleichzeitigen Herzfrequenzerhöhung oder einer Desynchronisation im EEG begleitet wurde. Das Ausmaß der hämodynamischen Reaktionen war in den Propofolgruppen 3 und 4 größer als in den Isoflurangruppen 1 und 2. Bei der Beurteilung der individuellen Narkoseverläufe sprachen nur bei 8 Hunden der Isoflurangruppen 1 und 2 bzw. 10 Patienten der Propofolgruppen 3 und 4 sowohl Hämodynamik und Reflexe als auch die EEG-Kenngrößen für das gleiche Narkosestadium. In den übrigen Fällen widersprachen sich die Parameter dagegen. So konnten in den Isoflurangruppen 1 und 2 überwiegend isolierte EEG-Veränderungen im Sinne eines zu oberflächlichen Narkosestadiums (Desynchronisation) beobachtet werden, die nicht von entsprechenden hämodynamischen Veränderungen begleitet wurden, während in den Propofolgruppen 3 und 4 überwiegend isolierte hämodynamische Reaktionen ohne begleitende EEG-Desynchronisation auftraten. 243 Zusammenfassung Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie 1, ob mit Hilfe der quantitativen EEG-Variablen eine genauere Abschätzung der Narkosetiefe beim Hund möglich ist, sind nicht eindeutig. In vielen Fällen detektierten EEG-Variable und hämodynamische Parameter unterschiedliche Narkosestadien, und darüber hinaus traten sehr große individuelle Schwankungen der einzelnen EEG-Kenngrößen auf, die sich teilweise in ihrer Aussage auch widersprachen. Die Ergebnisse dieser klinischen Studie lassen daher erheblichen Zweifel daran, ob die EEGParameter oder die hämodynamischen Veränderungen die sensitiveren Indikatoren für Weckreaktionen in der Narkose darstellen. Möglicherweise führt aber auch die numerische Darstellung der Roh-EEG-Daten auf monoparametrischer Basis zu einem beachtlichen Informationsverlust, so dass das komplexe Roh-EEG nur unvollständig beschrieben wird. Die teilweise große Streuung der EEG-Kenngrößen in der eigenen Studie war unter Umständen Ausdruck davon. Neu konzipierte Geräte arbeiten inzwischen auf multiparametrischer Basis, wodurch ein höherer Grad an Zuverlässigkeit durch einen geringeren Datenverlust erzielt werden soll. Dieses bleibt aber zunächst in weiteren klinischen Studien auch für den Hund zu beweisen. Postoperative Schmerzbeurteilung und Schmerztherapie (Studien 2, 3 und 4) In den placebokontrollierten Blindstudien 2 und 3 zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin bei Katzen nach Frakturversorgung (Studie 2) und Hunden nach Frakturversorgung (Studie 3a) und Weichteiloperationen (Studie 3b) sollte die analgetische Effizienz und klinische Sicherheit der eingesetzten Analgetika im Rahmen eines 5tägigen Therapiezeitraumes untersucht werden. Außerdem sollten geeignete Schmerzbeurteilungs-Systeme für die postoperativen Schmerzerkennung etabliert werden. Patienten mit schwerwiegendem Schockgeschehen sowie einer manifesten Azotämie wurden von der Studie ausgeschlossen. Die erste Applikation der Analgetika bzw. des Placebos erfolgte zum Zeitpunkt der Extubation. Carprofen wurde bei Katzen und Hunden zum Zeitpunkt der Extubation in einer Initialdosis von 4 mg/kg KM subkutan injiziert, gefolgt von gedrittelten Dosen, die ab Tag 2 dreimal täglich appliziert wurden. Buprenorphin und Levomethadon wurden bei der Katze jeweils in Einzeldosen von 0,01 bzw. 0,3 mg/kg KM und beim Hund in Einzeldosen von 0,05 bzw. 0,2 mg/kg KM ebenfalls subkutan vom Zeitpunkt der Extubation an in 8stündigen Intervallen verabreicht. In Studie 4, die als Blindstudie angelegt war, sollte schließlich untersucht werden, ob durch präoperative Gabe von Carprofen (4 mg/kg KM) und/oder einer präoperativ durchgeführten Lokalanästhesie (Plexus- bzw. Epiduralanästhesie) mit Mepivacain (1 ml/4,5 kg KM bzw. 0,5 ml/10cm Scheitel-Steiß-Länge) neben der routinemäßigen analgetischen Prämedikation mit Levomethadon (s.o.) eine Verbesserung der postoperativen Analgesie erzielt werden kann. Dazu wurden die 4 Gruppen Cpost, Cprä, LCpost und LCprä miteinander verglichen. Gruppe Cpost erhielt lediglich Carprofen zum Zeitpunkt der Extubation, während in Gruppe Cprä Carprofen bereits eine Stunde vor der Operation appliziert wurde. In den beiden Lokalanästhesiegruppen LCprä und LCpost wurde je nach der Lokalisation des operativen Eingriffs eine Plexus- oder Epiduralanästhesie präoperativ durchgeführt und zusätzlich 244 Zusammenfassung Carprofen entweder zum Zeitpunkt der Extubation (Gruppe LCpost) oder bereits eine Stunde prae operationem (Gruppe LCprä) appliziert. An den Tagen 2-5 erfolgte die Carprofengabe (4 mg/kg KM) jeweils einmal täglich subkutan. Lag der Schmerzgrad über einem Grenzwert (VAS > 30 mm) wurden zusätzliche Opioidanalgetika verabreicht. Die Untersuchungen aller Patienten erfolgte präoperativ, postoperativ in stündlichen Abständen bis zur 8. (Studie 2) bzw. 6. Stunde post extubationem (Studien 3 u. 4) sowie an den Tagen 2-5 jeweils vormittags eine Stunde nach und nachmittags eine Stunde vor der nächsten Applikation des Analgetikums bzw. Placebos. Allein in Studie 4 erstreckte sich die Untersuchung auch auf den intraoperativen Zeitraum. Die postoperative Schmerzbeurteilung erwies sich beim Hund (Studie 3) aufgrund der inhomogeneren Population und stärkeren Variabilität des Verhaltens schwieriger als bei der Katze (Studie 2), die uniformere Verhaltensweisen zeigte. Bei beiden Tierarten zeichnete sich jedoch das visuell analoge Schmerzbeurteilungssystem (VAS) - gemessen an geringeren Standardabweichungen und der größeren Anzahl statistisch nachweisbarer Unterschiede zwischen den Gruppen - als sensitivstes Schmerzbeurteilungskriterium aus, gefolgt vom numerischen System (NRS) und der mechanisch nozizeptiven Schwelle. Lediglich bei der Katze erwiesen sich zudem die Glukosekonzentration, der Lahmheitsgrad und die Futteraufnahme, gemessen an der Gewichtsentwicklung vom 1. auf den 5. Untersuchungstag sowie die Kortisolkonzentration als geeignete, wenn auch weniger sensitive Schmerzindikatoren. Im Gegensatz dazu konnte bei beiden Tierarten keine Korrelation zwischen den physiologischen Parametern Atem- und Herzfrequenz sowie dem arteriellen Blutdruck und den VAS-Schmerzzahlen nachgewiesen werden. In Studie 4 zeigte sich neben dem VAS-System die Höhe des zusätzlichen postoperativen Opioidverbrauchs als sensitiver Parameter der Schmerzbeurteilung, während hier die mechanisch nozizeptive Schwelle eine enge Korrelation zur VAS-Schmerzzahl vermissen ließ. Während bei der Katze (Studie 2) Carprofen vom 1. Untersuchungstag an im Vergleich zu den Opioiden Levomethadon und Buprenorphin sowie zum Placebokollektiv die höchste analgetische Effizienz aufwies, zeigten in den Untersuchungen an Hunden (Studien 3a u. 3b) die Levomethadongruppen FL und WL in der frühen postoperativen Phase und die Carprofengruppen FC und WC ab Tag 2 der Studie zumindest tendenziell die beste analgetische Wirkung, unterschieden sich damit aber nur deutlich von den jeweiligen Buprenorphinkollektiven FB und WB. Die analgetische Wirkung von Levomethadon und Carprofen unterschied sich dagegen bei den Hunden in Studie 3 nicht. Sowohl in der Untersuchung an Katzen (Studie 2) als auch an Hunden (Studie 3) zeigten die Buprenorphinkollektive über den gesamten 5tägigen Untersuchungszeitraum die schlechteste analgetische Wirkung im Vergleich zu den anderen Analgetika. In der Untersuchung an Hunden (Studie 3) hoben sich beide Buprenorphinkollektive FB und WB auch durch eine schlechtere Analgesie von den entsprechenden Placebokollektiven ab. Die in Studie 2 vergleichsweise hohen mittleren Schmerzzahlen auch des Carprofenkollektivs sowie die in den Studien 2 und 3 zum Teil hohen Schwankungen um die jeweiligen Gruppenmittel lassen 245 Zusammenfassung jedoch die analgetische Effektivität aller hier geprüften Analgetika insbesondere in der frühen postoperativen Phase des 1. Tages als unzureichend erscheinen. Durch die in Studie 4 präoperativ durchgeführte Lokalanästhesie (Epiduralanästhesie oder Plexus-Brachialis-Blockade) in Kombination mit einer systemischen Opioidapplikation konnte der intraoperative Isofluranverbrauch deutlich gesenkt werden. Zudem wurde in den Lokalanästhesieruppen LCpost und LCprä ein deutlicher präventiver und multimodaler Effekt der Lokalanästhesie-/Opioid-Kombination – gemessen an niedrigeren VAS-Schmerzzahlen und einem geringeren postoperativen zusätzlichen Opioidverbrauch - gegenüber den Kollektiven Cpost und Cprä insbesondere während des ersten Tages des 5tägigen Untersuchungszeitraumes nachgewiesen, wodurch dem in den Studien 2 und 3 in diesem Zeitraum aufgetretenen Analgesiedefizit sehr effektiv entgegengewirkt werden konnte. An den Tagen 2-4 waren nur noch Unterschiede zum Kollektiv Cpost deutlich. Ein präventiver Carprofeneffekt ließ sich dagegen nur ohne zusätzliche Lokalanästhesie in der Gruppe Cprä gegenüber dem Kollektiv Cpost, gemessen an niedrigeren VAS-Schmerzzahlen, einem geringeren zusätzlichen Opioidverbrauch und einer besseren Belastung der operierten Gliedmaße, ab dem 2. Tag der Studie nachweisen. Zu keinem Zeitpunkt konnten dagegen Unterschiede zwischen den Lokalanästhesiegruppen LCpost und LCprä herausgestellt werden. In den Untersuchungen an 60 Katzen (Studie 2) und 120 Hunden (Studien 3 u. 4) erwiesen sich die geprüften Analgetika Carprofen, Buprenorphin und Levomethadon zumindest in den eingesetzten Dosierungsregimen und Applikationsmodi über einen 5tägigen Behandlungszeitraum als sicher: Einzig der langsamere postoperative Rückgang der Sedation in den Opioidgruppen der Studien 2 und 3 sowie die vereinzelt an den Folgetagen bei Katzen im Levomethadonkollektiv beobachteten leichten zentralen Erregungen sowie die insbesondere bei Hunden in den Opioidgruppen (FL, FB, WL u. WB) sowie in Studie 4 in den Gruppen Cpost und Cprä – mit zusätzlich postoperativer Opioidgabe – beobachteten, sedativen Erscheinungen können auf eine spezifische Wirkung der Opioidanalgetika zurückgeführt werden. Dagegen wurden bei keinem Patienten klinisch relevante Nebenwirkungen im Bereich des Gastrointestinaltraktes, des Herz-Kreislaufsystems, der Leber- und Nierenfunktion sowie der Hämostase durch eines der Analgetika aufgedeckt. Vielmehr waren bereits präoperativ infolge des Traumas trotz einer normalen kapillären Blutungszeit bei 30-50% der Patienten aus Studie 4 deutliche Störungen der Hämostase gemessen an Veränderungen der Thrombozytenzahl, der Thrombozytenaggregation sowie der Prothrombin- (PT) und aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) - auffällig. Obwohl die Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen bei allen Patienten präoperativ innerhalb des Referenzbereiches lagen, ergaben sich anhand der Jodkontrastmittel-Clearance, des Urin Protein/Kreatininund des Urin/Plasma-Kreatinin-Quotienten, der SDS-PageUrinelektrophorese und des Harnsedimentes Hinweise auf eine gestörte Nierenfunktion. Die traumatische Genese dieser Störungen wurde durch eine erhöhte Leberenzymaktivität sowie durch Hinweise einer renalen und postrenalen Blutung im Rahmen der SDS-PageUrinelektrophorese gestützt. Da sich alle Parameter trotz der 5tägigen Carprofentherapie auch nach bereits präoperativer Gabe innerhalb des Untersuchungszeitraumes normalisierten, 246 Zusammenfassung erscheint ein möglicher Carprofeneinfluss klinisch nicht relevant. Kritisch muss jedoch der Tod zweier Patienten aus dem Kollektiv Cprä angemerkt werden. Obwohl ein präoperativer Carprofeneinfluss unwahrscheinlich erscheint, kann er doch mit den vorliegenden Ergebnissen nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden. Nach den Ergebnissen der vorliegenden Untersuchungen stellt die präventive und multimodale Schmerztherapie mit einer Opioid/Lokalanästhesie-Kombination das optimale Therapiekonzept dar und die erst zum Zeitpunkt der Extubation beginnende Carprofenapplikation reicht zur postoperativen Schmerztherapie aus. Dieses präoperative Regime ist damit der Opioid-Monotherapie, der Ketamin/Xylazin-Kombination sowie der Opioid/NSAID-Kombination überlegen, da in letzteren Fällen die zum Zeitpunkt der Extubation einsetzende Therapie mit Carprofen, Levomethadon oder Buprenorphin bei den hier verwendeten Dosierungen in vielen Fällen unbefriedigende Ergebnisse erbrachte (Studien 2 und 3) oder neben Carprofen zusätzliche Opioide verabreicht werden mussten (Studie 4). Aufgrund der somit in Studie 4 nachgewiesenen, überragenden analgetischen Effizienz der präoperativen Opioid-/Lokalanästhesie-Kombination, die durch zusätzliche präventive Applikation des NSAID Carprofen nicht messbar verbessert werden konnte, erscheint die präoperative Gabe von Carprofen verzichtbar, zumal dessen Einsatz beim Traumapatienten mit einem nicht absehbaren Operationsverlauf noch nicht zweifelsfrei zugestimmt werden kann. Zur abschließenden Beurteilung insbesondere der renalen Sicherheit präoperativ verabreichten Carprofens bedarf es weiterer Untersuchungen an größeren Patientenzahlen. Außerdem bleiben als absolute Kontraindikationen schwerwiegendes Schockgeschehen und manifeste Azotämie weiterhin zu berücksichtigen. 247 G Summary SUMMARY The aim of the studies presented herein – study 1: The processed EEG (pEEG) as a parameter of anesthesia monitoring in the dog study 2: Placebo-controlled, blinded study on postoperative pain therapy with carprofen,levomethadone and buprenorphin in the cat after fracture repair study 3: Placebo-controlled, blinded study on postoperative pain therapy with carprofen,levomethadone and buprenorphin in the dog after fracture repair (study 3a) and soft tissue surgery (study 3b) study 4: Blinded study on preventive, multimodal pain therapy in the dog after fracture repair: influence of postoperative application of carprofen as well as different local anesthetic techniques on the development of postoperative analgesia and the influence of carprofen on kidney function and hemostasis - was on the one hand the devolopment of improved scoring systems for recognition of intraoperative (study 1) as well as wie postoperative pain (studies 2 and 3) in the dog and cat and on the other hand the establishment of adequate perioperative pain therapy in the trauma patient (studies 2, 3 and 4). Special attention was also given to the question whether the used analgesics were clinically safe for these high risk patients, which often already have disturbances of kidney function and hemostasis posttraumatically. Aim of the presented studies 2 and 3 was therefore the evaluation of the analgetic efficacy and clinical safety of the opioid agonist levomethadone, the partial opioid agonist/antagonist buprenorphin and the NSAID carprofen in a 5-day-therapy in traumatised dogs and cats. In study 4, it was investigated whether the use of a preventive and multimodal pain therapy can further improve postoperative analgesia and whether preoperatively applied analgesics can lead to a preventive analgesic effect in trauma patients which already have a sensitisation of the nervous system. Furthermore, it was evaluated to which degree already preoperatively administered carprofen or the postoperative combination with opioids (levomethadone, fentanyl, buprenorphin) increase the side effects to the gastrointestinal tract, liver and, especially, kidney and thrombocyte function. Intraoperative pain evaluation (study 1) In study 1, it was first assessed whether EEG recording to monitor brain activity is a suitable additional aid for monitoring the depth of anesthesia in surgical procedures of the dog in addition to reflex activity and hemodynamic parameters. For this purpose, the pEEG-monitor (Fa. Dräger), which is designed as a computer-aided method for the numerical display of complex EEG data by spectral analysis, was used in 52 canine patients undergoing orthopedic or soft tisue surgery at the Small Animal Clinic of the School of Veterinary Medicine Hannover. The dogs were randomly assigned to one of the following anesthetic regimens. 248 Summary Groups 1 (orthopedic) and 2 (soft tissue) received inhalation anesthesia with isoflurane in a nitrous oxide/oxygen-mixture of 2:1 after premedication with levomethadone (0,6 mg/kg BW; maximum dose 25 mg) and diazepam (1 mg/kg BW; maximum dose 25 mg). In groups 3 (orthopedic) and 4 (soft tissue) anesthesia was maintained by continuous propofol infusion (20-40 mg/kg BW) after premedication with levomethadone (s.a.) and propofol (2-3 mg/kg BW). All patients received controlled ventilation intraoperatively. In addition to the hemodynamic parameters heart rate and mean arterial blood pressure (invasively) and the assessment of reflexes, also the EEG parameters (SMF, SEF 90, percentage of the β- α- θ- δfrequencies as well as the δ–ratio) were monitored continuously. Furthermore, the depth pain perception was tested at the base of the claw at the beginning and the end of surgery. The mean arterial blood pressure of the propofol groups 3 and 4 was higher during the whole course of anesthesia than in the isoflurane groups 1 and 2. Also, an increase in the percentage of the α–frequencies in both injection anesthesia groups 3 and 4 as well as in group 4 an increase in the θ-frequency was noted. These indication of a superficial anesthesia stage in both propofol groups was however not supported by a lower percentage of the δ-frequency as well as the δ-ratio compared to the isoflurane groups 1 and 2 or an increased SMF or SEF 90. Therefore, the EEG parameters were sometimes contradictive so that it was impossible to make clear statements about the depth of anesthesia. The depth pain perception triggered at the beginning and the end of surgery lead to a temporary increase in blood pressure in 5 (isoflurane groups 1 and 2) and 9 patients (propofol groups 3 and 4), respectively, which was in general not accompanied by a parallel increase in heart rate or desynchronisation in the EEG. The extent of the hemodynamic reactions was greater in the propofol groups 3 and 4 than in the isoflurane groups 1 and 2. In the evaluation of the individual courses of anesthesia, hemodynamics and reflexes as well as EEG parameters reflected the same anesthetic stage only in 8 dogs of the isoflurane groups 1 and 2 and in 10 patients of the propofol groups 3 and 4, respectively. However, in the other cases these parameters were contradictive. In the isoflurane groups 1 and 2 mainly isolated changes were observed in the EEG reflecting a too superficial stage of anesthesia (desynchronisation), which was not accompanied by corresponding hemodynamic changes. However, in the propofol groups 3 and 4 mainly isolated hemodynamic reactions without acompanying EEG-desynchronisation were observed. The results of the present study 1 are not clear whether a more accurate evaluation of the depth of anesthesia is possible in the dog with the aid of the quantitative EEG variable of the electric brain activity. In many cases, the EEG variable and hemodynamic parameters detected different stages of anesthesia and, furthermore, great individual variability of the individual EEG parameters were apparent, which sometimes also were contradictive. The results of this clinical study therefore leave serious doubt whether the EEG parameters ort he hemodynamic changes are the more sensitive indicators of waking reactions in anesthesia. Possibly, numerical display of raw EEG data on a monoparametric basis leads to significant loss of information, so that the complex raw EEG is only described incompletely. The sometimes great mean variation of the EEG parameters in this study possibly reflected this. 249 Summary Newly designed monitors now operate on a multiparametric basis which is aimed at a higher degree of reliability through a decrease in data loss. However, this remains to be proved also in the dog in further clinical studies. Postoperative pain evaluation and pain therapy (studies 2, 3 and 4) In the placebo-controlled blinded studies 2 and 3 on postoperative pain therapy with carprofen, levomethadone and buprenorphin in cats after fracture repair (study 2) and dogs after fracture repair (study 3a) and soft tissue surgery (study 3b) the analgesic efficacy and clinical safety of the used analgesics was evaluated in a 5-day course of therapy. Moreover, suitable pain scoring systems were to be established for postoperative pain evaluation. Patients with severe shock as well as an apparent azotemia were excluded from the study. The first application of the analgesics or the placebo, respectively, was at the time of extubation. Carprofen was injected subcutaneously in cats and dogs at the time of extubation in an initial dose of 4 mg/kg BW followed by a third of the dose applied three times daily starting on day 2. Buprenorphin and levomethadone were applied in single doses of 0,01 and 0,3 mg/kg, respectively, in the cat and in the dog in single doses of 0,05 and. 0,2 mg/kg BW, respectively, also given subcutaneously in 8-hour intervals starting at the time of extubation. In study 4, which was planned as a blinded study, it was to be investigated whether it is possible to improve postoperative analgesia through preoperative application of carprofen (4 mg/kg BW) and/or a preoperatively applied local anesthesia (plexus or epidural anesthesia) with mepivacain (1 ml/4,5 kg BW or 0,5 ml/10cm SSL) in addition to the routine analgetic premedication with levomethadone (s.a.). For this purpose, 4 groups Cpost, Cprae, LCpost and LCprae compared. Group Cpost only received carprofen at the time of extubation, whereas carprofen was already applied one hour before surgery in group Cprae. In both local anesthesia groups, preoperative plexus or epidural anesthesia was applied depending on the site of the surgical procedure and additional carprofen was given either at the time of extubation (group LCpost) or already one hour preoperatively (group LCprae). On days 2-5, carprofen (4 mg/kg BW) was applied subcutaneously once daily. If the pain score was higher than the threshold value (VAS > 30 mm) additional opioid analgesics were applied. The examination of all patients was carried out preoperatively and postoperatively every hour up to the 8th (study 2) and 6th (studies 3 and 4) hour after extubation, respectively, as well as on the days 2-5 in the morning one hour after and in the afternoon one hour before the next application of the analgesic or placebo, respectively. Only in study 4 the evaluation was also carried out intraoperatively. Postoperative pain scoring proved to be more difficult in the dog due to the more inhomogenous population and greater variability in behavior (study 3) than in the cat which displayed more uniform behavior patterns. However, in both species the visual analogue pain scoring system (VAS) – measured by lower mean standard deviation and the higher number of statistically proved differences between the groups – proved to be the most sensitive scoring system, followed by the numerical system (NRS) and the mechanical nociceptive 250 Summary threshold. Only in the cat also the glucose concentration, the degree of lameness and the feed uptake - measured by body weight from day 1 to 5 - as well as the cortisol concentration as suitable, but somewhat less sensitive pain indicators. In contrast, no correlation could be demonstrated in both species between the physiologic parameters respiratory and heart rate as well as arterial blood pressure and the VAS-pain scores. In study 4, the additional postoperative application of opioids proved to be a sensitive parameter in addition to the VAS-pain score, while the mechanical nociceptive threshold lacked close correlation to the VAS-pain score. From the 1st examination day on, carprofen showed the greatest analgesic efficacy in the cat (study 2) compared to the opioids levomethadone and buprenorphin as well as to the placebo collective. In dogs (studies 3a and 3b), however, the levomethadone groups FL and WL showed the best analgesic effect in the early postoperative phase and the carprofen groups FC and WC starting on day 2 of the study. However, this only differed significantly from the respective buprenorphin collectives FB and WB. The analgesic effect of levomethadone and carprofen did not differ in the dogs in study 3. Compared to the other analgesics, buprenorphin showed the worst analgesic effect in the study in cats (study 2) as well as in dogs (study 3) over the whole 5-day-course of examination. In the evaluation in dogs (study 3), analgesia was less pronounced in both buprenorphin collectives FB and WB than in the respective placebo collectives. The comparably high median pain scores also of the carprofen collective in study 2 as well as the sometimes great variation of the respective group mean value in studies 2 and 3 lead to the conclusion that the analgesic efficacy of the evaluated analgesics was insufficient especially in the early postoperative phase of the 1st examination day. The preoperatively applied local anesthesia (epidural anesthesia or brachial-plexus-blockade) in combination with systemic opioid application in study 4 significantly lowered the intraoperative use of isoflurane. Moreover, it was possible to prove a significant preventive and multimodal effect of the local anesthetic/opioid combination in the local anesthesia groups LCpost and LCprae – measured by the lower VAS-pain scores and a lower postoperative use of additional opioids – compared to the collectives Cpost and Cprae especially during the 1st day of the 5-day-trial. This worked very effectively against the analgesia deficit in studies 2 and 3 at this timepoint . On days 2-4 only differences to the collective Cpost were apparent. A preventive effect of carprofen could only be proved without additional local anesthesia in the group Cprae compared to the group Cpost starting on the 2nd day after surgery– measured by lower VAS-pain scores, a lower use of additional opioids and better weight bearing on the operated limb. At no time, however, was it possible to demonstrate differences between the local anesthesia groups LCpost and LCprae. In the evaluation in 60 cats (study 2) and 120 dogs (studies 3 and 4), the tested analgesics carprofen, buprenorphin and levomethadone proved to be safe in the applied dose regimen and application over a 5-day-course of treatment: Only the slower postoperative decrease in sedation in the opioid groups in studies 2 and 3, the slight central excitation observed in single cases in cats of the levomethadone collective on the following days as well as the observed 251 Summary sedative symptoms, especially in dogs in the opioid groups (FL, FB, WL and WB) as well as in study 4 in the groups Cpost and Cprae – with additional postoperative opioid application – can be related to a specific effect of the opioid analgesics. Nonetheless, no patient showed clinically relevant side effects of the gastrointestinal tract, the cardiovascular system, liver and kidney function or hemostasis due to one of the analgesics. Rather, 30-50 % of the patients in study 4 displayed significant disorders of hemostasis – measured by changes in thrombocyte count, thrombocyte aggregation as well as prothrombin (PT) and activated partial thromboplastin time (aPTT) – already preoperatively due to trauma despite normal capillary bleeding time. Although urea and creatinine concentrations were in the reference range preoperatively in all patients, information about disturbed kidney function was gathered by the iodine contrast clearance, the protein/creatinine ratio and the urine/plasma creatinine ratio, the SDS-page-urine electrophoresis and the urine sediment. The traumatic genesis of these disturbances was supported by an elevated activity of liver enzymes as well as by information about renal and postrenal bleeding in the SDS-page-urine electrophoresis. Since all parameters normalised despite the 5-day-therapy with carprofen even after already preoperative application in the examination period, a possible carprofen influence seems clinically irrelevant. Yet, the death of two patients in the Cprae collective must be noted critically. Although a preoperative carprofen influence seems improbable, it can not be ruled out completely with the present results. In view of the results of the present studies, the preventive and multimodal pain therapy with an opioid/local anesthetic combination is the optimal therapy concept and the application of carprofen starting at the time of extubation is sufficient for postoperative pain therapy. This preoperative regimen is therefore superior to the opioid monotherapy, the ketamin/xylazinecombination as well as the opioid/NSAID-combination, because in the latter therapy with carprofen, levomethadone or buprenorphin starting at the time of extubation lead to unsatisfactory results in many cases (studies 2 and 3) or opioids had to be applied in addition to carprofen (study 4). Due to the superior analgesic efficacy of the preoperative opioid/local anesthesia combination thus proved in study 4, which was not improved measureably by additional preventive application of the NSAID carprofen, preoperative application of carprofen seems unneccessary. The more so, because its use can not be approved without doubt in trauma patients with an unforseeable course of surgery. For a final evaluation, especially of the renal safety of preoperatively applied carprofen, further investigations on a larger number of patients are neccessary. Furthermore, severe shock and apparent azotemia remain to be regarded as absolute contraindications. 252 H Literaturverzeichnis LITERATURVERZEICHNIS ABRAM, S.E. (1993): Advances in chronic pain management since gate control. Reg. Anest., 18, 66 – 81 ACCATINO, A., A. JAGGY, C. GAILLARD u. AESCHBACHER (1997): Electroencephalographic findings of encephalitis in beagle dogs experimentally infected with canine distemper virus (CDV). Zentralbl. Veterinarmed. B., 44(1), 39-48 ADAMIK, A. u. R. MISCHKE (1998): Einfluss des Auswertungsverfahrens auf die Sensitivität der Resonanzthrombographie bei der Thrombozytopenie des Hundes. Dtsch. Tierärztl. Wochenschr., 105, 405 - 407 AGUILAR, J.L., R. RINCON u. V. DOMINGO (1996): Absence of an early preemptive effect after thoracic extradural bupivacaine in thoracic surgery. Br. J. Anesth., 76, 72 - 76 AIDA S., H. BABA, T. YAMAKURA, K. TAGA, S. FUKUDA u. K. 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endexspiratosischen Isoflurankonzentration in Vol% (Fet Isofluran) der Isoflurangruppen 1 (Orthopädie) u. 2 (Weichteile) und die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) Fet Isofluran Zeit (min) 1‘ 5‘ 10‘ 15‘ 20‘ 25‘ 30‘ Gruppe1 (x/±s) n Gruppe2 (x/±s) n 1/0,4 13 1,2/0,6 13 1/0,3 13 1,3/0,6 13 1/0,2 13 1,2/0,4 13 1,1/0,2* 13 1,1/0,3 13 1,2/0,3* 13 1,1/0,3 13 1,2/0,3 13 1,1/0,3 13 1,2/0,3 13 1,1/0,3 13 Gruppe 1:2 n.s. 35‘ ( ± s) 1,2/0,3 13 1,1/0,2 13 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ 1,1/0,2 13 1,1/0,3 13 1,1/0,3 13 1,1/0,3 13 1,1/0,3 13 1,1/0,3 13 1/0,3 9 1,1/0,3 12 1,1/0,3 8 1,1/0,2 11 1,2/0,3 7 1,1/0,2 9 1,1/0,2 7 1/0,2 7 1/0,3 6 1/0,3 6 1/0,3 6 1,1/0,2 5 Signifikanzen 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ± s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant, * gering signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,01 ≤ p < 0,05 312 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 111: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Propofoldosierung in mg/kg/h der Propofolgruppen 3 (Orthopädie) u. 4 (Weichteile) und die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) Propofol Zeit 1‘ 5‘ 10‘ 15‘ 20‘ 25‘ 30‘ Gruppe 3 n Gruppe 4 n 23/9 13 20/5 13 22/7 13 19/5 13 22/7 13 19/6 13 21/7 13 19/6 13 22/7 13 20/7 13 22/7 13 19/7 13 22/8 13 18/6 13 Gruppe 3:4 n.s. 35‘ ( ± s) 20/7 13 19/4 13 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ 20/7 13 20/4 13 20/7 13 18/6 13 20/8 13 18/7 13 21/8 10 20/7 12 22/10 10 19/7 12 20/10 10 19/5 9 20/12 9 15/4 9 16/8 7 15/4 8 19/7 5 12/4 7 Signifikanzen 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ± s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant 313 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 112: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Herzfrequenz (Schläge/min) der Isoflurangruppen 1 (Orthopädie) u. 2 (Weichteile) und der Propofolgruppen 3 (Orthopädie) u. 4 (Weichteile) sowie die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEGMonitoring) Herzfrequenz Zeit 1‘ 5‘ 10‘ 15‘ 20‘ 25‘ 30‘ 35‘ 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ ( ± s) Gruppe 1 112/22 108/22 n Gruppe 2 n Gruppe 3 13 96/37 13 111/28 n Gruppe 4 n 13 13 101/26 103/27 13 13 Gruppe 1:2 Gruppe 1:3 Gruppe 1:4 Gruppe 2:3 Gruppe 2:4 Gruppe 3:4 Gruppen 1+2:3+4 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. 13 100/26 13 108/25 106/22 100*/1 5 13 13 104/28 101/30 13 13 101*/2 97/23 2 13 13 105/29 106/27 13 13 98/14 95*/13 95/13 95/12 95/16 96/17 97/13 95/13 94/14 97/12 97/12 99/12 100/11 13 99/27 13 93*/24 13 99/24 13 93/24 13 100/26 13 94/27 13 99/24 13 92/26 13 99/24 13 91/25 13 98/25 13 92/27 13 97/23 13 95/27 9 98/26 12 98/22 8 98/25 11 102/24 7 99/25 9 99/27 7 97/20 7 100/30 6 103/15 6 102/26 6 107/16 5 108/24 9 7 106/30 105/34 9 8 5 102/35 7 13 13 13 107/27 104/27 103/27 13 13 13 13 13 102/27 103/30 13 13 13 13 10 105/34 105/36 102/36 13 13 12 10 10 104/37 107/31 12 9 Signifikanzen 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ± s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant, * gering signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,01 ≤ p < 0,05, 314 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 113: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittleren arteriellen Blutdruckes in mm Hg (MAD) der Isoflurangruppen 1 (Orthopädie) u. 2 (Weichteile) und der Propofolgruppen 3 (Orthopädie) u. 4 (Weichteile) sowie die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEGMonitoring) MAD Zeit (min) 1‘ 5‘ 10‘ 15‘ 20‘ 25‘ Gruppe 1 n Gruppe 2 n Gruppe 3 n Gruppe 4 n 80/8 13 79/18 13 74/16 13 83/12 13 80/8 13 86*/16 13 79/16 13 80/13 13 79/10 13 87/18 13 78/12 13 86/21 13 76/7 13 85/16 13 79/9 13 93/21 13 77/9 13 84/18 13 86*/15 13 94/20 13 80/13 13 79/15 13 87/12 13 95/24 13 Gruppe 1:2 Gruppe 1:3 Gruppe 1:4 Gruppe 2:3 Gruppe 2:4 Gruppe 3:4 Gruppen 1+2:3+4 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. 30‘ 35‘ ( ± s) 79/14 79/13 13 13 75/9 79/12 13 13 90**/15 89/15 13 13 94/26 97*/23 13 13 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ 76/10 13 78/8 13 87/21 13 95/21 13 83/13 13 81/12 13 86/17 13 99/20 13 82/13 13 82/15 13 87/20 13 99*/18 13 83/8 9 82/12 12 87/19 10 99/20 12 82/8 8 84/16 11 90/21 10 96/19 12 82/6 7 80/16 9 93/24 10 95/18 9 81/9 7 85/14 7 88/23 9 90/18 9 80/11 6 90*/17 6 85/21 7 92/20 8 80/11 6 91/19 5 84/20 5 94/20 7 Signifikanzen n.s. n.s. 0,0042 0,0065 0,0186 0,0260 0,0042 0,0039 0,0130 0,0091 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. 0,0154 n.s. n.s. 0,0142 0,0076 n.s. n.s. n.s. 0,0316 0,0124 0,0023 0,0055 0,0082 n.s. n.s. 0,0022 0,0036 0,0047 0,0110 n.s. 0,0381 n.s. 0,0228 0,0189 n.s. 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ± s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant * gering signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,01 ≤ p < 0,05 ** signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,001 ≤ p < 0,01 315 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 114: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der spektralen Eckfrequenz in Hz (SEF 90) der Isoflurangruppen 1 (Orthopädie) u. 2 (Weichteile) und der Propofolgruppen 3 (Orthopädie) u. 4 (Weichteile) sowie die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEGMonitoring) SEF 90 Zeit (min) 1‘ 5‘ 10‘ 15‘ 20‘ 25‘ 30‘ 35‘ 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ 12*/5 13 9/3 13 11/4 13 11/4 13 12/6 13 9/3 13 11/4 13 11/4 13 11/4 13 10/3 13 11/4 13 10/4 13 11/3 9 10/4 12 10/3 10 10/5 12 10*/3 8 10/5 11 10/3 10 11/5 12 11/3 7 9/3 9 11/3 10 9/5 9 10/2 7 9/2 7 10/3 9 10/4 9 10/3 6 9/4 6 11/4 7 8/4 8 9*/4 6 8/3 5 10/2 5 9/4 7 ( ± s) Gruppe 1 n Gruppe 2 n Gruppe 3 n Gruppe 4 n 15/7 13 10/8 13 12/6 13 12/4 13 15/7 13 10/5 13 11/5 13 11/3 13 15/6 13 11/5 13 12/5 13 11/3 13 Gruppe 1:2 Gruppe 1:3 Gruppe 1:4 Gruppe 2:3 Gruppe 2:4 Gruppe 3:4 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. 0,0323 n.s. Signifikanzen Gruppen 1+2:3+4 n.s. 15/7 13 12/5 13 12/5 13 11/3 13 14/6 13 12/5 13 12/4 13 11/3 13 14/5 13 11/4 13 11/4 13 11/4 13 13/5 13 11/4 13 11/4 13 11/4 13 0,0243 n.s. n.s. n.s. n.s. 0,0218 0,0260 n.s. 13/5 13 10/4 13 11/4 13 11/4 13 Signifikanzen 0,0461 n.s. 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ± s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant * gering signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,01 ≤ p < 0,05 316 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 115: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der spektralen Medianfrequenz in Hz (SMF) der Isoflurangruppen 1 (Orthopädie) u. 2 (Weichteile) und der Propofolgruppen 3 (Orthopädie) u. 4 (Weichteile) sowie die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEGMonitoring) SMF Zeit (min) 1‘ 5‘ 10‘ 15‘ 20‘ 25‘ 30‘ 35‘ 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ 5/2 13 4/1 13 4/2 13 5/2 13 5/3 13 4/2 13 5/2 13 5/2 13 4/2 13 4/2 13 5/3 13 5/2 13 5/2 9 4/2 12 4/1 10 5/2 12 5/3 8 4/2 11 4/1 10 5/2 12 4/1 7 4/1 9 4/1 10 4/2 9 4/1 7 4/1 7 4/1 9 4/2 9 4/1 6 4/2 6 4/1 7 4/2 8 4/2 6 3/2 5 4/1 5 4/2 7 ( ± s) Gruppe 1 n Gruppe 2 n Gruppe 3 n Gruppe 4 n 7/7 13 4/4 13 5/4 13 5/2 13 Gruppe 1:2 Gruppe 1:3 Gruppe 1:4 Gruppe 2:3 Gruppe 2:4 Gruppe 3:4 Gruppen 1+2:3+4 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. 7/6 13 4/3 13 5/4 13 5/1 13 7/5 13 5/4 13 5/4 13 5/1 13 6/5 13 5/4 13 5/3 13 4/1 13 6/4 13 5*/4 13 5/2 13 5/1 13 6/3 13 4/2 13 5/3 13 5/2 13 6/3 13 4/1 13 5/2 13 5/1 13 5/2 13 4/1 13 5/2 13 5/2 13 Signifikanzen 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ± s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant * gering signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,01 ≤ p < 0,05 317 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 116: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Beta-Frequenzen (β) in % der Isoflurangruppen 1 (Orthopädie) u. 2 (Weichteile) und der Propofolgruppen 3 (Orthopädie) u. 4 (Weichteile) sowie die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEGMonitoring) Beta Zeit (min) 1‘ 5‘ 10‘ 15‘ 20‘ 25‘ 30‘ 35‘ 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ 14/11 13 10/8 13 12/14 13 11/10 13 15/14 13 10/10 13 12/15 13 11/10 13 11*/10 13 11/10 13 12/15 13 10/10 13 11/11 9 9/7 12 10/6 10 11/10 12 11/16 8 10/10 11 9/6 10 12/10 12 10/9 7 7/3 9 10/7 10 9/9 9 7/5 7 8/5 7 9/6 9 8/5 9 9/9 6 12/9 6 11/8 7 6/4 8 10/14 6 11/4 5 10/6 5 7/3 7 ( ± s) Gruppe 1 n Gruppe 2 n Gruppe 3 n Gruppe 4 n 27/33 13 13/17 13 16/15 13 9/5 13 Gruppe 1:2 Gruppe 1:3 Gruppe 1:4 Gruppe 2:3 Gruppe 2:4 Gruppe 3:4 Gruppen 1+2:3+4 n.s. n.s. 0,0236 0,0188 n.s. n.s. n.s. n.s. 25/27 13 12/13 13 16/18 13 8/5 13 25/26 13 16/17 13 17/19 13 8/5 13 23/23 13 18/18 13 15/19 13 9/4 13 19/19 13 17/17 13 12/14 13 9/6 13 19/17 13 13/12 13 13/16 13 12/10 13 17/16 13 12/10 13 13/15 13 11/9 13 16/14 13 10/7 13 13/15 13 12/11 13 Signifikanzen 0,0237 0,0391 n.s. 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ± s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant * gering signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,01 ≤ p < 0,05 318 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 117: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Alpha-Frequenzen (α) in % der Isoflurangruppen 1 (Orthopädie) u. 2 (Weichteile) und der Propofolgruppen 3 (Orthopädie) u. 4 (Weichteile) sowie die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEGMonitoring) Alpha Zeit (min) 1‘ 5‘ 10‘ 15‘ 20‘ 25‘ 30‘ 35‘ 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ 10/5 13 11/5 13 12/4 13 14/3 13 10/4 13 11/4 13 14/6 13 14/4 13 12***/4 13 12/6 13 13/6 13 14/4 13 12/5 9 11/6 12 12/4 10 14/5 12 11/4 8 13*/5 11 12/4 10 14/5 12 12/5 7 12/5 9 13/4 10 12/4 9 12/3 7 10/3 7 13/4 9 14/5 9 12/4 6 10/6 6 11/4 7 13/4 8 10/5 6 10/7 5 11/4 5 12/4 7 ( ± s) Gruppe 1 n Gruppe 2 n Gruppe 3 n Gruppe 4 n 6/5 13 8/7 13 13/6 13 16/7 13 Gruppe 1:2 Gruppe 1:3 Gruppe 1:4 Gruppe 2:3 Gruppe 2:4 Gruppe 3:4 Gruppen 1+2:3+4 n.s. 0,0068 0,0003 0,0275 0,0014 n.s. 0,0001 8/6 13 8/4 13 11/5 13 15/5 13 10*/6 13 8/5 13 11/4 13 14/5 13 10/5 13 9/4 13 12/4 13 14/5 13 11/5 13 11/5 13 11/4 13 15/6 13 11/6 13 11/6 13 12/4 13 15/5 13 11/6 13 11/5 13 12/4 13 15/5 13 11**/5 13 11/5 13 13/5 13 14/4 13 Signifikanzen n.s 0,0003 n.s. 0,0005 0,0387 0,0004 n.s n.s 0,0171 0,0187 n.s n.s 0,0157 n.s n.s 0,0457 n.s n.s 0,0029 0,0035 n.s n.s 0,0097 0,0041 0,0165 n.s 0,0384 n.s n.s n.s 0,0300 n.s n.s n.s n.s 0,0253 0,0433 n.s 0,0298 n.s n.s 0,0065 n.s 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ± s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant * gering signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,01 ≤ p < 0,05 ** signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,001 ≤ p < 0,01 *** hoch signifikant zum Ausgangswert (=1‘): p < 0,001 319 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 118: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Theta-Frequenzen (θ) in % der Isoflurangruppen 1 (Orthopädie) u. 2 (Weichteile) und der Propofolgruppen 3 (Orthopädie) u. 4 (Weichteile) sowie die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEGMonitoring) Theta Zeit (min) 1‘ 5‘ 10‘ 15‘ 20‘ 25‘ 30‘ 35‘ 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ 16/8 13 20/5 13 20/7 13 23/6 13 14/7 13 20/6 13 20/6 13 24/5 13 18/7 13 21/7 13 20/8 13 23/5 13 19***/9 9 23/6 12 20/7 10 23/4 12 15/7 8 20**/6 11 20/7 10 22/4 12 18/6 7 21/9 9 20/7 10 20/4 9 19/6 7 19/6 7 21/9 9 21/5 9 20**/7 6 20/9 6 18/9 7 22/5 8 17/6 6 20/9 5 18/10 5 27/5 7 n.s. n.s. n.s. n.s. 0,0206 ( ± s) Gruppe 1 n Gruppe 2 n Gruppe 3 n Gruppe 4 n 12/9 13 8/4 13 16/10 13 22/7 13 Gruppe 1:2 Gruppe 1:3 Gruppe 1:4 Gruppe 2:3 Gruppe 2:4 Gruppe 3:4 Gruppen 1+2:3+4 n.s. n.s. 0,0012 0,0080 0,0001 n.s. 0,0001 13/9 13 13**/4 13 17/9 13 22/3 13 15*/9 13 14/6 13 18/9 13 22/3 13 14/7 13 15/5 13 19/9 13 22/5 13 15/7 13 18**/6 13 20*/8 13 22/5 13 16/8 13 19/6 13 20/8 13 22/7 13 16**/8 13 20/6 13 19/8 13 22/7 13 16/7 13 14**/5 13 21/7 13 23/7 13 Signifikanzen 0,0014 n.s. 0,0006 0,0146 0,0031 0,0096 0,0201 0,0290 0,0059 0,0043 n.s. 0,0009 0,0076 0,0017 0,0102 0,0345 n.s. 0,0115 0,0042 0,0001 0,0292 n.s. 0,0412 0,0353 0,0052 n.s. 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ± s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant * gering signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,01 ≤ p < 0,05 ** signifikant zum Ausgangswert (=1‘): 0,001 ≤ p < 0,01 *** hoch signifikant zum Ausgangswert (=1‘): p < 0,001 320 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 119: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Delta-Frequenzen (δ) in % der Isoflurangruppen 1 (Orthopädie) u. 2 (Weichteile) und der Propofolgruppen 3 (Orthopädie) u. 4 (Weichteile) sowie die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppen der Studie 1 (intraoperatives EEGMonitoring) Delta Zeit (min) 1‘ 5‘ 10‘ 15‘ 20‘ 25‘ 30‘ 35‘ 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ Gruppe 1 n Gruppe 2 n Gruppe 3 n Gruppe 4 n 51/26 13 51/22 13 51/14 13 51/15 13 52/25 13 59/14 13 47/16 13 56/10 13 48/21 13 53/14 13 47/16 13 55/9 13 47/19 13 52/14 13 50/14 13 55/11 13 50/16 13 51/14 13 51/14 13 53/12 13 51/16 13 53/12 13 51/13 13 50/10 13 52/16 13 51/11 13 51/12 13 50/12 13 51/15 13 51/8 13 50/11 13 52/12 13 52/16 13 50/10 13 50/14 13 51/11 13 50/18 13 49/11 13 49/11 13 51/11 13 54/14 13 50/12 13 48/11 13 52/11 13 53/15 9 53/13 12 51/6 10 51/12 12 53/17 8 50/11 11 51/9 10 51/11 12 56/11 7 56/9 9 50/6 10 55/9 9 58/10 7 55/8 7 51/7 9 53/12 9 55/9 6 46/14 6 54/6 7 56/7 8 55/15 6 49/16 5 54/9 5 52/10 7 Signifikanzen Gruppe 1:2 Gruppe 1:3 Gruppe 1:4 Gruppe 2:3 Gruppe 2:4 Gruppe 3:4 n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. Signifikanzen Gruppen 1+2:3+4 n.s. 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ± s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant 321 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 120: Verlauf der Mittelwerte (X ± s) der Delta-Ratio (α + β / δ) der Isoflurangruppen 1 (Orthopädie) u. 2 (Weichteile) und der Propofolgruppen 3 (Orthopädie) u. 4 (Weichteile) sowie die Berechnung der Unterschiede (p) zwischen den Gruppe der Studie 1 (intraoperatives EEGMonitoring) Delta – Ratio Zeit (min) 1‘ Gruppe 1 n Gruppe 2 n Gruppe 3 n Gruppe 4 n 0,8/0,6 13 0,6/0,6 13 1/0,5 13 0,7/0,5 13 Gruppe 1:2 Gruppe 1:3 Gruppe 1:4 Gruppe 2:3 Gruppe 2:4 Gruppe 3:4 Gruppen 1+2:3+4 n.s. n.s n.s n.s n.s n.s n.s 5‘ 0,9/0,6 13 0,6/0,3 13 0,9/0,4 13 0,7/0,4 13 10‘ 1/0,5 13 0,8/0,4 13 0,9/0,5 13 0,7/0,3 13 15‘ 0,9/0,5 13 0,9/0,5 13 0,9/0,4 13 0,7/0,4 13 20‘ 0,9/0,4 13 0,9/0,4 13 0,8/0,3 13 0,9/0,5 13 25‘ 0,8/0,5 13 0,8/0,3 13 0,7/0,4 13 0,9/0,5 13 30‘ 35‘ 0,9/0,5 13 0,8/0,3 13 0,7/0,4 13 1/0,6 13 ( ± s) 0,9/0,4 13 0,8/0,2 13 0,8/0,4 13 0,9/0,6 13 40‘ 45‘ 50‘ 55‘ 60‘ 65‘ 70‘ 75‘ 80‘ 0,8/0,5 13 0,9/0,3 13 0,8/0,4 13 1/0,5 13 0,8/0,5 13 0,8/0,3 13 0,7/0,4 13 0,9/0,5 13 0,8/0,4 13 0,8/0,2 13 0,8/0,4 13 1/0,5 13 0,7/0,3 9 0,7/0,4 12 0,7/0,4 10 1/0,5 12 0,6/0,3 8 0,9/0,3 11 0,6/0,4 10 1/0,5 12 0,5/0,2 7 0,7/0,3 9 0,6/0,4 10 0,8/0,3 9 0,5/0,1 7 0,7/0,5 7 0,7/0,4 9 0,8/0,3 9 0,6/0,2 6 0,8/0,5 6 0,7/0,4 7 0,9/0,4 8 0,6/0,4 6 0,8/0,5 5 0,6/0,2 5 0,8/0,6 7 Signifikanzen 1‘ = 1 Minute, n = Tierzahl, = arithmetischer Mittelwert, ±s = Standardabweichung, n.s. = nicht signifikant 322 Anhang Tabellen Studie 1 Tabelle 121: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Schmerzgrades (VAS-Schmerzzahl) in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag VAS-Schmerzzahl (mm) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 8h 2. Tag v 2. Tag 6h 4,5 h 3,5 h 2,5 h 1,5 h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 37,4 ± 25,6 37,1 ± 15,0 40,7 ± 20,4 40,8 ± 21,4 38,6 ± 23,3 38,3 ± 25,6 42,3 ± 26,0 37,3 ± 24,2 27,9 ± 18,3 20,7 ± 15,2 12,7 ± 12,6 9,7 ± 12,6 5,7 ± 7,1 4,0 ± 5,8 2,7 ± 4,5 2,2 ± 3,7 36,9 ± 17,2 29,3 ± 21,5 31,5 ± 13,5 58,3 ± 15,4 63,8 ± 16,8 78,0 ± 12,9 61,7 ± 11,9 67,3 ± 14,5 82,7 ± 8,9 63,8 ± 12,4 65,9 ± 17,1 84,7 ± 8,1 63,7 ± 13,8 65,1 ± 17,0 84,4 ± 9,1 62,8 ± 14,1 62,9 ± 18,1 84,1 ± 9,9 62,4 ± 16,6 65,5 ± 17,6 85,0 ± 11,0 59,5 ± 16,3 66,2 ± 16,2 84,9 ± 10,5 52,7 ± 16,3 65,7 ± 16,2 80,8 ± 8,4 46,8 ± 16,7 58,3 ± 17,4 78,2 ± 10,5 31,3 ± 12,5 41,7 ± 15,3 65,9 ± 13,5 27,1 ± 12,0 31,8 ± 12,3 54,7 ± 14,2 15,5 ± 9,2 18,5 ± 7,8 42,0 ± 16,0 10,9 ± 8,6 12,3 ± 7,9 35,0 ± 15,8 6,0 ± 6,1 4,9 ± 4,1 24,5 ± 17,6 4,5 ± 5,2 4,1 ± 5,3 19,4 ± 19,1 v = vormittags n = nachmittags 323 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 122: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels numerischer Schätzskala erhobenen Schmerzgrades (NRS-Schmerzzahl) in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag NRS-Schmerzzahl 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 8h 2. Tag v 2. Tag 6h 4,5 h 3,5 h 2,5 h 1,5 h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 1,4 ± 2,0 1,2 ± 1,1 1,6 ± 0,9 3,7 ± 1,5 1,7 ± 1,4 3,7 ± 1,7 1,6 ± 1,6 4,3 ± 2,4 2,1 ± 2,0 4,1 ± 2,0 1,7 ± 2,2 4,0 ± 2,0 1,9 ± 2,5 4,3 ± 2,6 1,7 ± 1,9 4,1 ± 2,6 1,5 ± 2,9 3,9 ± 2,6 0,9 ± 1,1 3,3 ± 2,3 0,3 ± 0,6 1,8 ± 1,5 0,3 ± 0,5 1,3 ± 1,1 0,3 ± 0,5 1,1 ± 1,2 0,1 ± 0,4 0,6 ± 0,8 0,0 ± 0,0 0,5 ± 0,7 0,1 ± 0,3 0,4 ± 0,5 1,2 ± 1,2 1,3 ± 1,1 3,9 ± 2,4 4,7 ± 2,2 5,0 ± 3,0 5,9 ± 2,5 5,1 ± 3,1 6,2 ± 2,1 5, 1 ± 3,2 6,5 ± 1,5 5,7 ± 3,1 6,7 ± 2,4 5,7 ± 3,0 6,7 ± 1,9 5,7 ± 3,2 6,9 ± 2,0 6,0 ± 2,2 7,0 ± 1,6 4,7 ± 2,1 6,7 ± 1,4 3,3 ± 2,0 5,2 ± 1,6 2,1 ± 1,5 4,1 ± 1,8 1,3 ± 1,0 2,5 ± 1,8 0,6 ± 1,1 2,0 ± 1,8 0,3 ± 0,8 1,4 ± 1,9 0,1 ± 0,3 1,2 ± 2,0 v = vormittags n = nachmittags 324 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 123: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der mechanisch nozizeptiven Schwelle in Newton (N) in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag mechanisch nozizeptive Schwelle (N) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 8h 2. Tag v 2. Tag 6h 4,5 h 3,5 h 2,5 h 1,5 h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 6,7 ± 2,9 7,8 ± 2,3 4,9 ± 2,2 4,7 ± 1,8 6,6 ± 2,9 3,7 ± 1,8 6,3 ± 2,8 3,7 ± 2,0 7,1 ± 2,7 3,4 ± 1,1 7,2 ± 2,6 3,4 ± 1,7 7,0 ± 2,6 3,8 ± 1,4 7,3 ± 2,8 4,0 ± 1,7 8,2 ± 2,4 6,1 ± 2,1 8,4 ± 1,9 6,8 ± 2,1 9,2 ± 1,2 8,5 ± 1,9 9,4 ± 1,1 8,8 ± 1,6 9,9 ± 0,3 9,4 ± 1,0 10,0 ± 0,0 9,8 ± 0,6 9,9 ± 0,5 9,9 ± 0,5 9,9 ± 0,3 9,9 ± 0,3 7,6 ± 2,3 8,6 ± 1,8 4,5 ± 1,9 2,8 3,2 ± 2,0 1,7 ± 1,5 3,2 ± 1,9 1,2 ± 1,6 4,2 ± 2,0 1,5 ± 1,2 3,5 ± 2,5 1,3 ± 1,2 3,2 ± 2,0 1,4 ± 1,4 2,9 ± 1,8 1,7 ± 1,4 4,0 ± 1,8 2,9 ± 1,2 5,1 ± 2,3 3,3 ± 1,4 6,6 ± 2,2 4,5 ± 1,7 7,1 ± 2,1 5,3 ± 2,2 8,7 ± 1,8 6,6 ± 2,2 8,9 ± 1,7 7,4 ± 2,0 9,8 ± 0,6 8,7 ± 1,7 9,9 ± 0,5 8,8 ± 1,9 2,3 v = vormittags n = nachmittags 325 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 124: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des Lahmheitsgrades in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Lahmheitsgrad 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag v 3. Tag v 5. Tag 4. Tag n 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 2. Tag n Gruppen n = 15 2. Tag 2. Tag v prä OP 1. Tag ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 5,0 ± 1,8 5,2 ± 0,7 5,1 ± 1,1 4,9 ± 0,8 3,4 ± 1,2 5,3 ± 1,2 5,5 ± 0,8 5,6 ± 0,5 3,1 ± 1,4 4,9 ± 1,3 5,4 ± 0,9 5,5 ± 0,5 2,6 ± 1,3 4,4 ± 1,4 4,9 ± 1,2 5,1 ± 0,8 2,6 ± 1,1 4,2 ± 1,5 4,5 ± 1,2 4,7 ± 0,9 2,2 ± 0,8 3,7 ± 1,4 4,2 ± 1,4 4,3 ± 1,0 2,1 ± 1,0 3,5 ± 1,8 3,7 ± 1,4 4,1 ± 1,0 1,9 ± 1,0 3,2 ± 1,5 3,4 ± 1,6 3,6 ± 1,1 1,8 ± 1,0 3,1 ± 1,7 3,1 ± 1,7 3,6 ± 1,3 v = vormittags n = nachmittags 326 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 125: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Plasma-Glukosekonzentration in mg/dl in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Plasma-Glukosekonzentration (mg/dl) 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag v 3. Tag v 5. Tag 4. Tag n 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 2. Tag n 2. Tag 2. Tag v 6h Gruppen n = 15 Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 139,1 ± 30,5 133,7 ± 23,7 133,2 ± 26,0 138,2 ± 25,8 156,4 ± 35,5 174,5 ± 34,9 198,8 ± 46,3 230,2 ± 59,0 129,9 ± 16,0 157,5 ± 34,9 186,4 ± 31,0 194,3 ± 28,3 118,8 ± 18,9 150,6 ± 34,7 167,2 ± 23,5 187,5 ± 28,6 107,8 ± 15,7 128,7 ± 25,2 139,7 ± 21,2 168,5 ± 35,2 105,1 ± 16,4 122,1 ± 22,8 125,3 ± 15,1 149,0 ± 28,6 97,9 ± 10,1 112,1 ± 15,7 111,6 ± 11,0 137,7 ± 30,8 100,7 ± 7,3 108,9 ± 8,0 108,5 ± 8,6 128,9 ± 23,2 101,0 ± 7,2 110,5 ± 13,0 100,1 ± 8,6 119,8 ± 22,5 103,6 ± 8,7 107,3 ± 9,2 99,5 ± 7,6 112,9 ± 22,3 v = vormittags n = nachmittags 327 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 126: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Plasma-Kortisolkonzentration in µg/dl in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Plasma-Kortisolkonzentration (µg/dl) 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag v 3. Tag v 5. Tag 4. Tag n 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 2. Tag n 2. Tag 2. Tag v 6h Gruppen n = 15 Prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 2,5 ± 2,7 3,7 ± 4,4 2,5 ± 1,7 2,8 ± 2,5 2,5 ± 2,1 3,7 ± 2,5 4,8 ± 2,1 4,4 ± 3,1 2,0 ± 2,2 2,7 ± 1,7 3,3 ± 1,4 2,9 ± 1,3 1,3 ± 1,3 1,8 ± 0,9 2,5 ± 1,2 2,7 ± 1,2 1,1 ± 1,0 1,6 ± 0,8 1,9 ± 1,6 2,5 ± 1,4 0,9 ± 0,9 1,2 ± 0,7 1,4 ± 0,8 2,2 ± 1,4 0,8 ± 0,6 1,4 ± 1,1 1,1 ± 0,7 2,1 ± 1,2 1,0 ± 0,7 1,4 ± 0,9 1,1 ± 0,7 1,39 ± 0,8 0,8 ± 0,7 1,4 ± 1,3 0,9 ± 0,7 1,3 ± 0,8 1,0 ± 0,8 1,9 ± 1,6 1,3 ± 0,9 1,0 ± 0,6 v = vormittags n = nachmittags 328 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 127: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Sedationsgrades (VAS-Sedationszahl) in mm in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) am 1. Behandlungstag VAS-Sedationszahl (mm) 8h 6h 4,5 h 3,5 h 2,5 h 1,5 h 30 min prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation Gruppen n = 15 ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 77,5 ± 10,7 87,1 ± 4,0 87,8 ± 3,4 84,5 ± 5,7 61,1 ± 13,9 79,4 ± 6,0 80,5 ± 6,4 71,2 ± 13,9 45,1 ± 19,1 72,3 ± 8,3 70,7 ± 8,6 58,5 ± 15,2 329 29,8 ± 19,5 62,7 ± 13,7 63,7 ± 11,0 46,1 ± 18,7 18,2 ± 18,6 50,9 ± 18,7 49,8 ± 14,4 33,5 ± 20,0 7,7 ± 13,4 33,7 ± 19,9 31,5 ± 18,0 17,9 ± 19,3 4,0 ± 8,5 22,3 ± 19,8 16,2 ± 19,6 10,3 ± 20,2 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 128: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels numerischer Schätzskala erhobenen Sedationsgrades (NRS-Sedationszahl) in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) am 1. Behandlungstag NRS-Sedationszahl Gruppen n = 15 Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 8h 6h 4,5 h 3,5 h 2,5 h 1,5 h 30 min prä OP 1. Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 4,5 ± 0,6 4,9 ± 0,4 5,0 ± 0,0 4,7 ± 0,5 3,5 ± 0,9 4,6 ± 0,5 4,5 ± 0,6 4,0 ± 1,0 2,9 ± 1,1 4,1 ± 0,7 3,9 ± 0,8 3,3 ± 1,0 330 2,1 ± 1,1 3,5 ± 0,8 3,4 ± 0,7 2,7 ± 1,2 1,3 ± 1,2 2,9 ± 0,9 2,9 ± 0,9 1,9 ± 1,0 0,7 ± 0,9 2,1 ± 1,2 2,0 ± 0,9 1,2 ± 1,1 0,3 ± 0,6 1,5 ± 1,2 1,2 ± 1,0 0,7 ± 1,2 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 129: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des systolischen arteriellen Blutdrucks (SAD) in mm Hg in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag SAD (mm Hg) 5. Tag v 5. Tag n 117,0 ± 12,2 115,4 ± 17,6 118,5 ± 14,2 118,1 ± 14,0 118,3 ± 15,1 118,8 ± 15,3 124,1 ± 14,2 122,9 ± 10,0 123,1 ± 14,9 123,0 ± 12,5 125,1 ± 12,0 124,7 ± 10,6 125,8 ± 11,2 124,4 ± 10,7 123,5 ± 12,8 123,5 ± 12,0 124,3 ± 10,7 123,6 ± 11,3 125,1 ± 11,5 123,1 ± 11,8 124,7 ± 12,0 124,1 ± 11,0 127,9 ± 14,2 130,7 ± 16,2 123,9 ± 20,5 131,5 ± 21,5 121,5 ± 21,9 123,6 ± 22,7 118,3 ± 19,7 118,2 ± 20,1 117,6 ± 19,0 119,7 ± 23,0 120,1 ± 22,4 120,0 ± 23,1 121,8 ± 22,3 119,3 ± 18,0 122,6 ± 17,1 118,2 ± 15,9 125,5 ± 18,5 131,4 ± 24,4 123,3 ± 18,1 128,7 ± 19,8 127,7 ± 14,7 133,9 ± 20,8 128,1 ± 14,2 129,1 ± 9,3 127,0 ± 13,0 130,0 ± 13,0 128,7 ± 14,9 126,1 ± 10,8 128,7 ± 14,0 124,8 ± 10,7 128,3 ± 13,6 127,7 ± 14,2 8h 2. Tag v 115,8 ± 11,5 114,6 ± 15,3 6h 116,1 ± 14,0 117,1 ± 13,8 4,5 h 120,0 ± 15,2 127,7 ± 12,8 3,5 h 124,8 ± 13,8 133,9 ± 14,7 2,5 h 125,3 ± 13,2 128,8 ± 12,4 1,5 h 4. Tag n 5- Tag 4. Tag v 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag 2. Tag n 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation Gruppen n = 15 ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo v = vormittags n = nachmittags 331 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 130: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Herzfrequenz / min in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Herzfrequenz / min 5. Tag v 5. Tag n 155,9 ± 25,6 185,1 ± 29,0 159,6 ± 27,4 194,6 ± 33,8 158,1 ± 22,1 193,7 ± 26,0 184,2 ± 40,8 207,7 ± 31,6 182,3 ± 39,1 200,1 ± 28,8 176,2 ± 37,2 197,8 ± 20,6 180,5 ± 35,4 195,6 ± 21,0 181,8 ± 37,7 197,5 ± 23,9 179,7 ± 37,7 193,3 ± 27,9 178,8 ± 33,1 191,6 ± 24,2 179 ± 35,5 191,5 ± 23,3 193,5 ± 31,1 188,9 ± 21,4 158,7 ± 31,5 166,8 ± 37,0 170,4 ± 35,2 168,3 ± 30,2 174,7 ± 35,8 177,2 ± 17,2 180,7 ± 38,9 180,0 ± 26,1 182,5 ± 36,4 178,7 ± 22,0 185,1 ± 26,4 179,6 ± 20,3 185,5 ± 26,7 188,4 ± 23,7 207,5 ± 36,8 196,0 ± 23,5 210,6 ± 33,0 196,9 ± 24,2 198,9 ± 31,0 189,8 ± 25,0 194,0 ± 27,6 188,7 ± 21,5 191,7 ± 30,6 186,9 ± 21,3 192,5 ± 29,8 185,7 ± 18,1 188,7 ± 24,4 187 ± 22,1 191,7 ± 31,6 193 ± 22,6 8h 2. Tag v 153,6 ± 30,7 182,3 ± 28,0 6h 153,9 ± 23,6 172,3 ± 23,8 4,5 h 145,9 ± 23,6 147,7 ± 25,9 3,5 h 142,1 ± 20,5 133,7 ± 24,7 2,5 h 183,0 ± 30,8 192,1 ± 28,2 1,5 h 4. Tag n 5- Tag 4. Tag v 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag 2. Tag n 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation Gruppen n = 15 ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo v = vormittags n = nachmittags 332 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 131: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Atemfrequenz / min in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Atemfrequenz / min 5. Tag n 5. Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 8h 2. Tag v 2. Tag 6h 4,5 h 3,5 h 2,5 h 1,5 h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 37,1 ± 6,5 35,0 ± 5,0 35,1 ± 10,2 31,9 ± 6,9 34,6 ± 5,5 32,2 ± 6,2 32,8 ± 5,3 30,1 ± 5,6 32,8 ± 5,9 30,5 ± 5,0 33,7 ± 5,4 31,3 ± 6,0 31,9 ± 5,8 32,1 ± 5,6 32,9 ± 4,5 30,4 ± 4,9 35,9 ± 7,5 33,9 ± 7,9 34,4 ± 6,2 34,1 ± 7,1 35,3 ± 8,6 35,9 ± 3,7 34,3 ± 6,1 33,8 ± 5,6 34,1 ± 6,5 35,7 ± 6,6 34,7 ± 5,6 33,9 ± 5,3 34,6 ± 7,0 34,1 ± 4,8 35,1 ± 5,7 33,5 ± 5,4 36,6 ± 6,0 35,9 ± 5,9 32,1 ± 7,4 31,9 ± 5,2 33,7 ± 9,2 32,8 ± 5,9 34,4 ± 4,0 32,7 ± 5,4 33,1 ± 5,6 33,0 ± 6,6 33,7 ± 8,2 32,8 ± 6,8 32,7 ± 5,3 31,3 ± 5,2 33,5 ± 7,1 30,9 ± 5,1 36,3 ± 9,4 35,5 ± 11,6 35,6 ± 8,4 34,7 ± 4,5 35,3 ± 5,8 35,0 ± 5,9 35,0 ± 6,8 32,7 ± 6,1 34,7 ± 6,0 31,7 ± 5,1 35,5 ± 5,5 33,0 ± 5,1 34,9 ± 5,4 34,7 ± 4,3 34,3 ± 5,7 34,1 ± 4,4 v = vormittags n = nachmittags 333 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 132: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Körperinnentemperatur in °C in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Körperinnentemperatur (°C) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 8h 2. Tag v 2. Tag 6h 4,5 h 3,5 h 2,5 h 1,5 h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 38,7 ± 0,4 39,1 ± 0,5 35,6 ± 1,6 34,8 ± 1,4 36,8 ± 1,4 36,0 ± 1,1 37,6 ± 1,1 37,3 ± 0,7 38,1 ± 0,7 38,0 ± 0,8 38,3 ± 0,5 38,5 ± 0,7 38,5 ± 0,4 38,9 ± 0,6 38,5 ± 0,4 39,2 ± 0,6 38,6 ± 0,5 39,5 ± 0,5 38,5 ± 0,4 39,6 ± 0,6 38,5 ± 0,4 39,5 ± 0,68 38,6 ± 0,3 39,3 ± 0,7 38,5 ± 0,3 39,4 ± 0,6 38,5 ± 0,3 39,2 ± 0,52 38,5 ± 0,3 39,1 ± 0,4 38,5 ± 0,3 39,0 ± 0,4 38,8 ± 0,3 38,8 ± 0,4 34,7 ± 1,0 35,1 ± 1,5 35,8 ± 1,0 36,0 ± 1,4 36,5 ± 0,9 36,9 ± 1,2 37,3 ± 0,7 37,5 ± 1,0 38,0 ± 0,7 38,2 ± 0,8 38,6 ± 0,4 38,6 ± 0,6 38,9 ± 0,5 38,8 ± 0,5 39,1 ± 0,4 39,2 ± 0,4 39,1 ± 0,5 39,2 ± 0,4 39,0 ± 0,4 39,1 ± 0,4 39,1 ± 0,3 39,0 ± 0,3 38,9 ± 0,4 38,9 ± 0,4 38,9 ± 0,3 38,9 ± 0,3 38,8 ± 0,3 38,7 ± 0,3 38,9 ± 0,3 38,7 ± 0,3 v = vormittags n = nachmittags 334 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 133: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes in °C in den vier Behandlungsgruppen der Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Hauttemperatur (°C) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 8h 2. Tag v 2. Tag 6h 4,5 h 3,5 h 2,5 h 1,5 h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Carprofen Levomethadon Buprenorphin Placebo 34,0 ± 0,7 34,0 ± 0,8 31,1 ± 1,6 30,7 ± 1,2 31,8 ± 1,4 31,6 ± 1,1 32,78 ± 1,0 32,4 ± 1,1 33,1 ± 0,9 33,1 ± 1,0 33,4 ± 0,7 33,5 ± 1,0 33,5 ± 0,8 34,0 ± 0,9 33,7 ± 0,7 34,5 ± 0,75 33,41 ± 0,8 34,6 ± 1,0 33,5 ± 0,6 34,7 ± 1,0 33,6 ± 0,6 34,7 ± 1,0 33,7 ± 0,6 34,8 ± 1,0 33,6 ± 0,5 34,7 ± 1,0 33,6 ± 0,5 34,5 ± 1,1 33,5 ± 0,6 34,3 ± 0,7 33,5 ± 0,6 34,4 ± 0,7 34,2 ± 1,0 34,0 ± 0,7 30,6 ± 1,5 30,4 ± 1,3 31,4 ± 1,5 31,4 ± 1,7 32,3 ± 1,5 32,3 ± 1,5 33,1 ± 1,4 32,9 ± 1,3 33,6 ± 1,4 33,4 ± 1,3 34,3 ± 1,3 33,9 ± 1,2 34,6 ± 1,2 34,1 ± 1,3 34,9 ± 1,7 34,4 ± 1,1 34,9 ± 1,3 34,6 ± 1,5 34,7 ± 1,1 34,8 ± 1,2 35,0 ± 1,0 35,0 ± 1,1 35,0 ± 1,3 35,0 ± 1,1 34,9 ± 0,9 34,7 ± 1,0 34,8 ± 1,2 34,5 ± 0,8 34,8 ± 1,2 34,4 ± 0,8 v = vormittags n = nachmittags 335 Anhang Tabellen Studie 2 Tabelle 134: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Schmerzgrades (VAS-Schmerzzahl) in mm aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag VAS-Schmerzzahl (mm) Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 36,5 ± 4,2 35,0 ± 3,9 38,1 ± 4,6 37,0 ± 4,5 19,5 ± 33,0 29,5 ± 24,8 28,0 ± 37,4 13,0 ± 24,1 25,5 ± 30,0 29,5 ± 24,8 49,0 ± 32,8 22,0 ± 26,2 34,5 ± 27,5 35,0 ± 21,4 56,0 ± 26,3 23,0 ± 27,5 33,5 ± 27,9 35,0 ± 21,1 65,0 ± 18,6 22,6 ± 34,5 35,0 ± 23,8 39,5 ± 16,8 63,5 ± 18,7 34,5 ± 17,6 34,5 ± 24,0 38,5 ± 17,2 61,0 ± 21,8 34,5 ± 15,5 34,5 ± 34,0 38,0 ± 15,7 62,0 ± 21,8 36,5 ± 16,8 36,5 ± 16,7 28,5 ± 9,1 44,5 ± 13,2 38,0 ± 13,0 36,0 ± 12,2 26,0 ± 8,4 44,0 ± 13,1 36,8 ± 13,0 33,0 ± 12,7 25,5 ± 8,0 38,5 ± 11,9 34,0 ± 11,0 33,0 ± 14,4 25,0 ± 7,8 38,5 ± 11,8 34,1 ± 13,3 30,5 ± 11,7 24,5 ± 6,7 37,0 ± 11,0 27,1 ± 7,7 28,5 ± 9,4 25,0 ± 7,5 36,0 ± 11,0 26,7 ± 7,1 26,5 ± 9,4 25,0 ± 7,5 36,0 ± 11,0 24,7 ± 6,1 27,0 ± 9,2 25,5 ± 7,2 36,0 ± 11,0 23,5 ± 6,3 v = vormittags n = nachmittags 336 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 135: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels numerischer Schätzskala erhobenen Schmerzgrades (NRS-Schmerzzahl) aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag NRS-Schmerzzahl Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3 h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 1,2 ± 0,4 1,2 ± 0,4 1,8 ± 0,8 1,1 ± 0,3 1,3 ± 2,3 2,0 ± 2,5 4,3 ± 4,0 0,8 ± 1,5 2,0 ± 2,4 1,8 ± 1,5 4,4 ± 3,6 0,6 ± 1,0 2,8 ± 2,5 2,0 ± 1,2 4,7 ± 3,4 0,9 ± 1,6 2,7 ± 2,3 2,0 ± 1,2 5,4 ± 2,0 1,4 ± 1,5 2,8 ± 2,5 2,3 ± 1,3 4,6 ± 2,2 2,2 ± 2,6 2,4 ± 2,0 2,4 ± 1,2 4,9 ± 2,1 2,1 ± 2,6 2,4 ± 2,0 2,4 ± 1,2 4,2 ± 2,4 2,4 ± 2,6 1,6 ± 1,0 0,9 ± 0,7 2,5 ± 2,2 1,5 ± 1,7 1,6 ± 1,0 0,9 ± 0,7 2,6 ± 2,1 1,5 ± 1,7 1,4 ± 0,8 0,8 ± 0,8 2,6 ± 1,9 1,5 ± 1,7 1,4 ± 0,8 0,8 ± 0,7 2,4 ± 1,6 1,2 ± 1,4 1,2 ± 0,8 0,7 ± 0,7 2,0 ± 1,5 1,1 ± 1,4 1,0 ± 0,9 0,7 ± 0,7 2,1 ± 1,5 0,9 ± 1,2 1,2 ± 1,1 0,7 ± 0,7 1,9 ± 1,5 0,8 ± 1,0 1,2 ± 1,1 0,7 ± 0,7 1,9 ± 1,5 0,7 ± 0,9 v = vormittags n = nachmittags 337 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 136: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der mechanisch nozizeptiven Schwelle in Newton (N) aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag mechanisch nozizeptive Schwelle (N) Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 15,7 ± 3,2 14,6 ± 4,2 11,5 ± 7,1 15,0 ± 2,9 18,6 ± 3,3 15,7 ± 5,0 14,0 ± 8,3 18,4 ± 3,4 18,4 ± 3,2 15,7 ± 5,1 11,0 ± 8,3 17,6 ± 3,5 2,5 ± 4,3 15,3 ± 4,5 10,5 ± 7,8 16,8 ± 4,1 13,8 ± 5,1 16,3 ± 3,7 8,2 ± 5,9 16,3 ± 3,3 13,1 ± 4,3 16,5 ± 3,5 8,8 ± 6,8 15,1 ± 3,6 13,8 ± 5,0 16,9 ± 3,0 9,4 ± 6,8 13,9 ± 4,9 13,8 ± 5,0 17,0 ± 3,1 8,8 ± 6,0 13,5 ± 4,7 16,3 ± 4,1 19,0 ± 3,2 16,4 ± 4,3 17,5 ± 3,6 16,7 ± 3,4 19,0 ± 3,2 16,1 ± 4,4 17,0 ± 4,6 17,5 ± 3,0 18,7 ± 3,5 18,0 ± 2,4 18,5 ± 3,2 17,3 ± 2,9 18,6 ± 4,1 18,4 ± 2,5 18,2 ± 3,2 17,9 ± 3,3 18,8 ± 3,5 18,3 ± 2,4 18,7 ± 1,8 17,7 ± 3,5 18,4 ± 4,1 18,1 ± 3,3 18,7 ± 1,8 18,5 ± 3,2 18,7 ± 3,5 18,3 ± 2,8 19,5 ± 1,1 18,4 ± 3,1 18,5 ± 4,1 18,5 ± 2,3 19,5 ± 1,1 v = vormittags n = nachmittags 338 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 137: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des Lahmheitsgrades aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 2. bis zum 5. Behandlungstag Lahmheitsgrad Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FL (Levomethadon) 5. Tag v 5. Tag n 5. Tag 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag v Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 2. Tag n 2. Tag 2. Tag v prä OP 1. Tag ( ± s) 3,5 ± 0,5 3,2 ± 0,4 3,5 ± 0,5 3,6 ± 0,5 3,5 ± 0,5 2,9 ± 0,9 3,4 ± 0,7 3,5 ± 0,7 3,3 ± 0,5 2,8 ± 0,8 3,2 ± 0,6 3,3 ± 0,7 3,2 ± 0,4 2,6 ± 1,0 3,2 ± 0,6 3,3 ± 0,8 3,1 ± 0,6 2,6 ± 1,0 3,1 ± 0,6 3,3 ± 0,8 3,0 ± 0,7 2,5 ± 1,0 3,0 ± 0,7 3,3 ± 0,9 2,9 ± 0,6 2,5 ± 1,0 3,0 ± 0,7 3,2 ± 0,9 2,9 ± 0,6 2,5 ± 1,0 3,0 ± 0,7 3,1 ± 0,9 2,9 ± 0,6 2,5 ± 1,0 3,0 ± 0,7 3,1 ± 0,9 v = vormittags n = nachmittags 339 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 138: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Plasma-Glukoselkonzentration in mg/dl aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Knochen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Plasma-Glukosekonzentration (mg/dl) 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 5- Tag 4. Tag v Gruppe FL (Levomethadon) 4. Tag 3. Tag n Gruppe FB (Buprenorphin) 3. Tag 3. Tag v Gruppe FC (Carprofen) 2. Tag 2. Tag n Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 130,4 ± 21,9 131,8 ± 16,2 132,5 ± 10,6 128,8 ± 10,1 124,7 ± 12,3 123,8 ± 9,8 128,0 ± 13,2 121,2 ± 10,5 123,7 ± 10,1 119,8 ± 24,1 128,6 ± 15,5 123,1 ± 15,4 113,8 ± 15,4 124,7 ± 14,7 125,8 ± 7,4 120,4 ± 15,7 116,3 ± 14,7 121,8 ± 12,7 124,7 ± 11,8 122,6 ± 19,4 111,9 ± 18,1 117,9 ± 13,6 122,9 ± 10,0 114,6 ± 10,5 113,1 ± 15,8 119,2 ± 11,1 121,9 ± 10,3 117,7 ± 9,3 ( ± s) 126,7 ± 13,8 123,5 ± 20,9 117,1 ± 15,6 113,0 ± 13,0 136,3 ± 16,9 131,0 ± 18,8 124,3 ± 13,6 128,0 ± 13,8 135,7 ± 19,6 135,5 ± 16,4 131,6 ± 20,3 126,0 ± 12,5 130,4 ± 25,6 132,1 ± 19,5 126,5 ± 9,7 122,1 ± 10,8 132,6 ± 11,1 135,6 ± 27,4 140,0 ± 21,1 121,6 ± 12,3 132,4 ± 15,7 139,2 ± 35,3 138,6 ± 23,5 125,9 ± 16,5 131,4 ± 15,5 136,4 ± 31,2 136,9 ± 19,9 124,4 ± 19,5 132,4 ± 16,4 136,0 ± 31,4 134,5 ± 13,2 122,9 ± 19,5 135,0 17,8 123,6 ± 15,1 139,2 ± 12,2 127,0 ± 9,1 v = vormittags n = nachmittags 340 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 139: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Plasma-Kortisolkonzentration in µg/dl aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Plasma-Kortisolkonzentration (µg/dl) Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 2,64 ± 2,56 1,57 ± 1,70 6,20 ± 10,75 4,36 ± 3,86 4,12 ± 3,00 1,00 ± 0,39 1,78 ± 1,32 11,11 ± 10,53 2,67 ± 2,50 3,20 ± 4,71 1,83 ± 1,65 9,77 ± 9,51 3,26 ± 4,10 3,00 ± 4,49 1,70 ± 1,62 6,83 ± 5,21 2,40 ± 1,80 3,00 ± 4,69 1,97 ± 1,48 7,33 ± 4,74 2,30 ± 1,40 3,00 ± 4,98 2,93 ± 3,55 5,82 ± 5,01 2,66 ± 1,90 0,48 ± 0,31 1,91 ± 1,51 5,44 ± 4,10 2,48 ± 1,89 3,10 ± 4,45 1,20 ± 1,02 2,44 ± 0,80 2,98 ± 2,50 1,30 ± 1,08 2,67 ± 2,73 1,99 ± 1,36 1,13 ± 0,85 1,30 ± 1,12 1,64 ± 1,54 1,84 ± 0,53 1,14 ± 0,79 1,50 ± 1,15 1,42 ± 1,20 1,71 ± 1,33 0,98 ± 0,64 1,07 ± 0,59 1,32 ± 1,06 1,38 ± 0,98 0,95 ± 0,60 1,03 ± 0,87 1,06 ± 0,79 1,02 ± 0,59 0,95 ± 0,49 0,90 ± 0,53 1,36 ± 0,97 1,22 ± 1,20 0,86 ± 0,68 1,30 ± 0,69 1,27 ± 0,81 1,35 ± 0,72 1,10 ± 0,33 0,23 ± 4,00 1,42 ± 1,34 2,04 ± 0,84 v = vormittags n = nachmittags 341 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 140: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Sedationsgrades (VAS-Sedationszahl) in mm aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag VAS-Sedationszahl (mm) Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 95,0 ± 8,5 80,3 ± 27,2 92,5 ± 10,3 93,5 ± 8,2 87,0 ± 11,8 71,3 ± 29,8 79,0 ± 13,1 91,5 ± 9,7 74,5 ± 19,4 57,0 ± 29,7 67,0 ± 18,1 80,5 ± 13,8 59,5 ± 25,5 44,5 ± 25,8 55,0 ± 18,1 69,5 ± 24,3 53,8 ± 24,7 32,0 ± 25,8 48,5 ± 17,8 58,5 ± 23,5 46,8 ± 27,9 25,5 ± 23,6 36,5 ± 20,1 51,0 ± 22,7 38,5 ± 28,7 24,0 ± 24,4 34,0 ± 21,6 44,0 ± 22,9 2,0 ± 4,2 1,0 ± 3,2 9,5 ± 7,6 12,0 ± 13,9 2,0 ± 4,2 1,0 ± 3,2 8,5 ± 8,2 9,0 ± 12,9 2,0 ± 4,2 0,0 ± 0,0 4,5 ± 5,0 7,0 ± 13,4 2,0 ± 4,2 0,0 ± 0,0 4,0 ± 5,2 5,0 ± 12,7 1,0 ± 3,2 0,0 ± 0,0 3,0 ± 4,8 2,0 ± 6,3 1,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 2,0 ± 4,2 2,0 ± 6,3 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 2,0 ± 4,2 1,0 ± 3,2 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 2,0 ± 4,2 1,0 ± 3,2 v = vormittags n = nachmittags 342 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 141: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels numerischer Schätzskala erhobenen Sedationsgrades (NRS-Sedationszahl) aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Knochen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis 5. Behandlungstag NRS-Sedationszahl Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 4,7 ± 0,5 4,7 ± 0,7 4,6 ± 0,7 5,0 ± 0,0 4,2 ± 1,0 4,0 ± 1,2 4,0 ± 0,8 4,9 ± 0,3 3,8 ± 1,3 3,3 ± 1,5 3,2 ± 0,8 4,7 ± 0,5 3,2 ± 1,4 2,7 ± 1,6 3,0 ± 0,9 3,9 ± 0,7 2,9 ± 1,2 2,0 ± 1,6 2,6 ± 1,0 3,5 ± 1,0 2,3 ± 1,3 1,3 ± 1,1 1,7 ± 1,1 2,8 ± 1,0 2,0 ± 1,4 0,8 ± 0,6 1,6 ± 1,1 2,2 ± 0,8 0,0 ± 0,0 0,2 ± 0,4 0,6 ± 0,5 0,8 ± 0,8 0,0 ± 0,0 0,2 ± 0,4 0,6 ± 0,5 0,7 ± 0,9 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,3 ± 0,5 0,4 ± 1,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,3 ± 0,5 0,2 ± 0,4 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,2 ± 0,4 0,1 ± 0,3 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,2 ± 0,4 0,1 ± 0,3 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,2 ± 0,4 0,1 ± 0,3 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,2 ± 0,4 0,1 ± 0,3 v = vormittags n = nachmittags 343 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 142: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des systolischen arteriellen Blutdrucks (SAD) in mm Hg aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag SAD (mm Hg) 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 5- Tag 4. Tag v Gruppe FL (Levomethadon) 4. Tag 3. Tag n Gruppe FB (Buprenorphin) 3. Tag 3. Tag v Gruppe FC (Carprofen) 2. Tag 2. Tag n Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 143,7 ± 19,9 140,1 ± 18,3 14103 ± 15,3 143,9 ± 15,9 150,9 ± 26,7 147,8 ± 17,5 140,7 ± 17,0 150,6 ± 17,5 148,1 ± 25,1 150,3 ± 15,6 143,5 ± 18,4 149,3 ± 18,2 142,0 ± 17,5 144,2 ± 15,6 149,6 ± 13,4 148,8 ± 18,4 148,4 ± 17,8 149,8 ± 14,3 145,4 ± 21,5 149,0 ± 18,0 149,6 ± 17,5 149,5 ± 13,6 149,9 ± 17,3 151,9 ± 16,6 146,1 ± 19,5 148,8 ± 15,7 145,9 ± 14,1 150,9 ± 15,8 ( ± s) 145,9 ± 15,1 143,7 ± 17,4 146,5 ± 18,3 143,0 ± 16,4 139,5 ± 16,5 128,3 ± 17,6 138,5 ± 20,0 131,1 ± 13,9 142,2 ± 18,8 126,8 ± 19,9 147,3 ± 18,3 130,5 ± 18,1 141,6 ± 20,3 134,9 ± 19,8 143,9 ± 21,9 132,4 ± 20,0 136,0 ± 21,5 127,5 ± 18,2 146,7 ± 19,7 137,9 ± 20,4 131,9 ± 23,1 130,4 ± 19,2 147,4 ± 22,8 136,6 ± 16,5 138,1 ± 22,3 138,9 ± 22,1 148,0 ± 18,4 139,0 ± 16,6 144,6 ± 20,0 134,3 ± 15,9 145,7 ± 20,2 141,6 ± 17,4 149,8 ± 20,9 143,4 ± 14,9 143,9 ± 15,3 144,5 ± 16,9 v = vormittags n = nachmittags 344 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 143: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Herzfrequenz / min aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Herzfrequenz / min 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 5- Tag 4. Tag v Gruppe FL (Levomethadon) 4. Tag 3. Tag n Gruppe FB (Buprenorphin) 3. Tag 3. Tag v Gruppe FC (Carprofen) 2. Tag 2. Tag n Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 105,2 ± 19,4 126,3 ± 18,1 103,2 ± 24,2 99,0 ± 15,2 108,0 ± 10,3 125,9 ± 23,9 98,7 ± 24,2 99,6 ± 13,8 105,6 ± 10,0 124,5 ± 18,8 94,6 ± 23,8 105,2 ± 11,5 111,0 ± 19,1 119,5 ± 23,4 96,0 ± 17,6 97,0 ± 16,8 111,4 ± 18,1 126,4 ± 20,3 92,2 ± 18,2 100,6 ± 13,4 110,2 ± 16,1 122,7 ± 22,0 91,2 ± 20,6 107,0 ± 13,4 110,0 ± 14,1 123,2 ± 22,3 91,3 ± 21,8 107,6 ± 15,3 ( ± s) 122,8 ± 17,9 130,3 ± 13,6 115,0 ± 29,3 113,0 ± 15,1 104,8 ± 29,5 112,4 ± 37,2 102,0 ± 36,8 105,6 ± 22,6 94,2 ± 23,9 108,8 ± 33,9 102,0 ± 28,6 102,0 ± 23,5 97,4 ± 31,4 105,0 ± 27,4 99,8 ± 29,2 109,4 ± 23,0 99,8 ± 30,8 97,2 ± 33,7 94,1 ± 19,4 108,2 ± 21,2 100,3 ± 26,3 105,9 ± 27,3 85,7 ± 21,0 105,0 ± 24,6 106,2 ± 23,6 104,7 ± 29,2 85,0 ± 21,7 103,4 ± 24,1 102,6 ± 24,8 104,7 ± 29,2 86,4 ± 26,8 102,2 ± 23,9 110,4 ± 17,8 127,5 ± 16,9 100,2 ± 24,7 102,0 ± 15,4 v = vormittags n = nachmittags 345 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 144: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Atemfrequenz / min aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Atemfrequenz / min Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FL (Levomethadon) 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag v 2. Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 28,5 ± 12,6 28,2 ± 12,9 23,1 ± 12,2 27,8 ± 9,2 26,6 ± 9,7 25,0 ± 6,1 16,5 ± 8,0 25,8 ± 9,4 26,2 ± 6,7 29,4 ± 13,1 12,4 ± 7,7 25,0 ± 9,8 26,8 ± 8,0 28,9 ± 11,8 24,6 ± 6,3 31,1 ± 19,4 27,6 ± 7,2 27,8 ± 10,4 23,3 ± 6,3 30,7 ± 19,6 27,2 ± 7,5 29,0 ± 8,2 23,0 ± 6,0 25,9 ± 9,4 26,8 ± 8,4 30,9 ± 11,6 21,6 ± 6,5 26,5 ± 9,3 26,4 ± 8,9 30,6 ± 11,5 21,6 ± 6,5 26,3 ± 9,4 26,8 ± 11,7 32,0 ± 12,7 27,4 ± 13,6 31,6 ± 13,2 23,2 ± 1,7 32,0 ± 12,7 29,0 ± 15,2 32,8 ± 13,3 25,0 ± 4,5 34,1 ± 16,1 28,4 ± 14,4 30,0 ± 13,7 24,4 ± 2,3 34,5 ± 15,9 28,2 ± 14,4 30,4 ± 13,5 24,4 ± 2,3 35,3 ± 18,0 29,2 ± 14,1 30,4 ± 13,5 24,4 ± 2,3 34,9 ± 18,9 25,8 ± 6,7 29,6 ± 14,0 24,0 ± 1,9 33,7 ± 18,8 25,6 ± 6,5 31,2 ± 14,1 24,0 ± 1,9 33,7 ± 18,8 25,6 ± 6,5 29,6 ± 13,9 v = vormittags n = nachmittags 346 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 145: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Körperinnentemperatur in °C aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Körperinnentemperatur (°C) Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 38,6 ± 0,3 38,6 ± 0,2 38,5 ± 0,2 38,5 ± 0,2 36,5 ± 1,5 36,6 ± 1,5 36,9 ± 1,6 36,6 ± 1,6 36,6 ± 1,5 36,8 ± 1,6 36,9 ± 1,3 36,9 ± 1,3 36,9 ± 1,5 36,9 ± 1,5 37,1 ± 1,2 36,9 ± 1,1 37,0 ± 104 37,3 ± 1,2 37,5 ± 1,0 37,2 ± 0,9 37,0 ± 1,1 37,4 ± 1,1 37,8 ± 0,87 37,5 ± 0,9 37,6 ± 0,81 37,7 ± 0,81 38,0 ± 0,7 37,8 ± 0,8 37,6 ± 0,8 37,7 ± 0,7 38,1 ± 0,6 37,9 ± 0,61 38,6 ± 0,14 38,6 ± 0,17 38,7 ± 0,69 38,5 ± 0,4 38,6 ± 0,2 38,6 ± 0,2 38,6 ± 0,6 38,6 ± 0,3 38,6 ± 0,2 38,7 ± 0,3 38,5 ± 0,3 38,4 ± 0,2 38,6 ± 0,2 38,6 ± 0,3 38,4 ± 0,4 38,6 ± 0,4 38,6 ± 0,21 38,7 ± 0,3 38,5 ± 0,3 38,6 ± 0,2 38,6 ± 0,2 38,6 ± 0,1 38,4 ± 0,3 38,6 ± 0,2 38,6 ± 0,2 38,5 ± 0,2 38,4 ± 0,3 38,5 ± 0,2 38,6 ± 0,2 38,5 ± 0,1 38,4 ± 0,3 38,6 ± 0,5 v = vormittags n = nachmittags 347 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 146: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes in °C aller vier Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Hauttemperatur (°C) Gruppen n = 10 Gruppe FP (Placebo) Gruppe FC (Carprofen) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 31,3 ± 1,7 32,0 ± 2,3 31,5 ± 1,3 32,7 ± 1,8 29,8 ± 1,5 30,3 ± 2,3 29,3 ± 1,5 30,9 ± 1,6 30,0 ± 1,5 30,6 ± 2,4 29,1 ± 1,5 30,8 ± 2,2 30,2 ± 1,6 30,7 ± 2,3 29,7 ± 1,2 31,1 ± 1,9 30,5 ± 1,5 30,8 ± 2,4 29,6 ± 1,3 31,5 ± 2,0 30,6 ± 1,5 30,7 ± 2,2 29,7 ± 1,2 31,5 ± 2,2 30,9 ± 1,7 31,1 ± 2,4 30,0 ± 1,4 31,3 ± 2,2 30,6 ± 1,6 31,0 ± 2,4 30,0 ± 1,5 31,5 ± 2,0 32,2 ± 1,3 31,6 ± 2,0 31,0 ± 1,4 31,8 ± 1,4 32,8 ± 1,1 31,7 ± 1,7 31,3 ± 1,3 32,3 ± 1,2 32,8 ± 1,0 31,7 ± 1,7 31,5 ± 1,7 32,5 ± 1,2 32,6 ± 1,3 31,5 ± 1,7 32,0 ± 1,3 32,7 ± 1,3 33,1 ± 1,3 31,7 ± 1,6 31,9 ± 1,4 32,4 ± 1,9 33,1 ± 1,2 32,0 ± 1,5 31,8 ± 1,4 32,4 ± 1,1 32,9 ± 1,1 31,9 ± 1,6 32,2 ± 1,5 32,5 ± 0,9 32,9 ± 1,1 31,8 ± 1,4 32,0 ± 1,4 32,7 ± 0,9 v = vormittags n = nachmittags 348 Anhang Tabellen Studie 3 a Tabelle 147: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Schmerzgrades (VAS-Schmerzzahl) in mm aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag VAS-Schmerzzahl (mm) Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) Gruppe WC (Carprofen) Gruppe WB (Buprenorphin) Gruppe WL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 18,0 ± 24,9 16,0 ± 23,0 45,0 ± 30,0 20,0 ± 20,0 10,0 ± 17,3 36,0 ± 28,8 2,0 ± 4,5 0,0 ± 0,0 10,0 ± 17,3 36,0 ± 26,8 18,0 ± 34,9 12,0 ± 17,9 12,0 ± 17,9 38,0 ± 26,8 28,4 ± 27,4 22,0 ± 22,5 12,0 ± 17,9 37,0 ± 27,1 29,2 ± 29,5 22,0 ± 22,5 18,0 ± 17,9 36,0 ± 25,3 47,2 ± 29,6 26,0 ± 19,2 16,0 ± 16,7 37,0 ± 25,4 48,0 ± 35,6 26,0 ± 19,2 16,0 ± 16,7 36,0 ± 25,3 49,0 ± 36,5 26,0 ± 19,2 36,0 ± 7,0 30,0 ± 21,5 52,0 ± 25,1 42,0 ± 27,1 34,0 ± 7,0 28,0 ± 21,4 55,0 ± 20,0 39,6 ± 27,7 34,0 ± 7,3 15,0 ± 10,0 53,0 ± 22,2 34,6 ± 30,0 34,0 ± 7,3 15,0 ± 10,0 54,0 ± 20,7 33,0 ± 24,7 33,0 ± 7,3 13,0 ± 9,7 54,0 ± 27,9 30,0 ± 24,7 31,0 ± 5,6 13,0 ± 9,7 54,0 ± 27,9 28,0 ± 23,6 29,0 ± 6,0 11,0 ± 11,4 47,0 ± 15,7 28,0 ± 25,1 29,0 ± 6,0 11,0 ± 11,4 47,0 ± 15,7 28,0 ± 25,1 v = vormittags n = nachmittags 349 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 148: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels numerischer Schätzskala erhobenen Schmerzgrades (NRS-Schmerzzahl) aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag NRS-Schmerzzahl Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) Gruppe WC (Carprofen) Gruppe WB (Buprenorphin) Gruppe WL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 1,2 ± 1,6 1,6 ± 2,2 3,4 ± 2,5 1,6 ± 2,1 2,2 ± 2,5 1,8 ± 1,5 1,0 ± 2,2 0,0 ± 0,0 2,2 ± 2,5 2,4 ± 1,1 2,2 ± 3,2 0,2 ± 0,5 2,6 ± 2,4 3,2 ± 2,3 2,8 ± 3,0 1,2 ± 1,3 3,0 ± 2,5 2,0 ± 1,2 2,0 ± 1,9 1,4 ± 1,3 2,8 ± 2,4 2,4 ± 2,3 3,0 ± 1,4 1,8 ± 1,5 2,0 ± 1,6 2,4 ± 2,3 3,2 ± 1,3 2,2 ± 1,9 2,0 ± 1,6 2,4 ± 2,3 3,2 ± 1,3 2,2 ± 1,9 0,4 ± 0,6 1,4 ± 1,5 3,6 ± 0,6 1,2 ± 1,6 0,4 ± 0,6 1,4 ± 1,5 3,2 ± 1,3 1,4 ± 1,5 0,6 ± 0,6 0,2 ± 0,5 3,6 ± 3,3 2,0 ± 2,9 0,4 ± 0,6 0,6 ± 0,9 3,4 ± 2,9 2,0 ± 2,9 0,4 ± 0,5 0,6 ± 0,9 2,6 ± 1,5 1,4 ± 1,7 0,4 ± 0,5 0,6 ± 0,9 2,6 ± 1,5 1,4 ± 1,7 0,4 ± 0,5 0,2 ± 0,5 2,4 ± 1,3 1,6 ± 2,1 0,4 ± 0,5 0,2 ± 0,5 2,4 ± 1,3 1,6 ± 2,1 v = vormittags n = nachmittags 350 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 149: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der mechanisch nozizeptiven Schwelle in Newton (N)aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag mechanisch nozizeptive Schwelle (N) Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) Gruppe WC (Carprofen) Gruppe WB (Buprenorphin) Gruppe WL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 20,0 ± 0,0 20,0 ± 0,0 14,0 ± 8,9 18,0 ± 4,5 17,4 ± 3,7 17,0 ± 4,1 18,2 ± 2,0 20,0 ± 0,0 17,4 ± 3,7 16,6 ± 4,2 16,2 ± 6,3 18,8 ± 1,8 17,4 ± 3,7 16,8 ± 3,0 15,0 ± 4,2 17,4 ± 2,8 17,5 ± 3,7 17,6 ± 2,5 15,0 ± 6,5 17,4 ± 2,8 16,4 ± 3,51 17,0 ± 2,7 13,4 ± 5,5 17,4 ± 2,8 17,4 ± 3,7 17,4 ± 2,5 13,6 ± 6,1 17,6 ± 2,5 13,8 ± 7,43 17,0 ± 2,74 14,6 ± 5,8 17,6 ± 2,5 19,6 ± 0,9 17,0 ± 4,1 12,6 ± 6,2 13,2 ± 7,9 19,6 ± 0,9 17,0 ± 4,1 12,6 ± 6,2 12,4 ± 7,1 19,6 ± 0,9 20,0 ± 0,0 15,0 ± 4,1 13,6 ± 7,9 19,6 ± 0,9 20,0 ± 0,0 15,0 ± 4,1 13,8 ± 7,9 19,6 ± 0,9 19,0 ± 2,2 14,2 ± 8,1 14,2 ± 8,1 19,6 ± 0,9 19,0 ± 2,2 14,2 ± 8,1 14,4 ± 8,2 19,6 ± 0,9 20,0 ± 0,0 17,2 ± 4,2 15,0 ± 8,5 19,6 ± 0,9 20,0 ± 0,0 17,2 ± 4,2 15,2 ± 8,7 v = vormittags n = nachmittags 351 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 150: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Plasma-Glukoselkonzentration in mg/dl aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Plasma-Glukosekonzentration (mg/dl) 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 5- Tag 4. Tag v Gruppe WL (Levomethadon) 4. Tag 3. Tag n Gruppe WB (Buprenorphin) 3. Tag 3. Tag v Gruppe WC (Carprofen) 2. Tag 2. Tag n Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 127,6 ± 16,8 116,2 ± 13,5 132,8 ± 19,2 110,6 ± 28,0 112,4 ± 16,9 107,4 ± 26,1 121,8 ± 32,3 136,4 ± 36,1 116,6 ± 9,0 114,6 ± 3,6 143,0 ± 55,2 135,0 ± 33,7 108,8 ± 12,8 116,2 ± 2,9 160,6 ± 49,2 129,8 ± 21,4 113,0 ± 13,7 118,2 ± 6,1 158,2 ± 44,4 127,6 ± 24,6 93,0 ± 14,3 105,2 ± 9,8 145,0 ± 60,4 113,2 ± 25,2 108,2 ± 16,5 111,0 ± 7,4 139,2 ± 37,4 120,4 ± 18,3 ( ± s) 100,8 ± 15,9 103,6 ± 21,8 98,4 ± 24,9 116,8 ± 17,0 154,8 ± 84,8 176,0 ± 30,9 87,8 ± 29,9 129,0 ± 32,3 144,8 ± 89,0 168,6 ± 29,9 91,6 ± 31,7 121,6 ± 21,1 114,4 ± 36,8 143,4 ± 9,1 104,0 ± 1407 120,4 ± 16,3 119,0 ± 39,5 133,0 ± 13,6 94,6 ± 35,7 118,4 ± 8,2 108,4 ± 21,6 126,0 ± 16,4 131,4 ± 36,5 115,6 ± 10,9 105,0 ± 21,5 122,4 ± 15,8 136,6 ± 35,3 115,0 ± 20,7 106,2 ± 22,6 124,8 ± 14,7 137,4 ± 24,3 112,6 ± 22,5 107,0 ± 23,8 119,6 ± 10,9 113,2 ± 38,6 106,0 ± 9,3 v = vormittags n = nachmittags 352 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 151: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Sedationsgrades (VAS-Sedationszahl) in mm aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag VAS-Sedationszahl (mm) Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) Gruppe WC (Carprofen) Gruppe WB (Buprenorphin) Gruppe WL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 2,0 ± 4,5 0,0 ± 0,0 93,0 ± 15,7 81,0 ± 29,7 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0 91,0 ± 20,1 68,0 ± 34,4 97,4 ± 4,3 97,0 ± 2,7 80,0 ± 19,7 50,0 ± 31,4 91,0 ± 9,6 91,0 ± 6,5 64,0 ± 24,6 44,0 ± 29,7 87,0 ± 15,7 81,0 ± 11,4 60,0 ± 27,6 24,0 ± 23,0 74,0 ± 13,9 63,0 ± 18,2 52,0 ± 28,0 21,0 ± 19,5 65,0 ± 28,3 50,0 ± 17,7 47,0 ± 27,8 20,0 ± 17,7 59,0 ± 30,3 42,0 ± 19,9 0,0 ± 0,0 2,0 ± 4,5 30,0 ± 28,3 19,0 ± 23,6 0,0 ± 0,0 2,0 ± 4,5 25,0 ± 26,9 6,0 ± 5,5 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 16,0 ± 18,2 4,0 ± 6,52 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 16,0 ± 18,2 3,0 ± 4,5 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 12,0 ± 17,9 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 12,0 ± 17,9 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 12,0 ± 17,9 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 12,0 ± 17,9 0,0 ± 0,0 v = vormittags n = nachmittags 353 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 152: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels numerischer Schätzskala erhobenen Sedationsgrades (NRS-Sedationszahl) aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis 5. Behandlungstag NRS-Sedationszahl Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) Gruppe WC (Carprofen) Gruppe WB (Buprenorphin) Gruppe WL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,6 ± 1,3 0,0 ± 0,0 3,8 ± 2,2 4,4 ± 1,3 5,0 ± 0,0 5,0 ± 0,0 3,6 ± 2,1 4,0 ± 1,7 4,8 ± 0,5 5,0 ± 0,0 3,0 ± 2,0 3,2 ± 1,3 4,8 ± 0,5 4,4 ± 0,6 2,4 ± 1,7 2,6 ± 1,5 4,4 ± 0,9 3,8 ± 0,5 2,0 ± 1,9 1,6 ± 1,1 4,2 ± 0,8 3,2 ± 0,8 1,8 ± 2,1 1,2 ± 1,1 4,4 ± 0,9 2,8 ± 0,8 1,6 ± 1,8 0,8 ± 0,8 4,0 ± 1,4 2,2 ± 1,1 0,0 ± 0,0 0,2 ± 0,5 1,6 ± 1,3 0,6 ± 0,6 0,0 ± 0,0 0,2 ± 0,5 1,2 ± 1,1 0,4 ± 0,6 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 1,2 ± 1,3 0,4 ± 0,6 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 1,2 ± 1,3 0,4 ± 0,6 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,8 ± 1,1 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,8 ± 1,1 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,6 ± 0,9 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,6 ± 0,9 0,0 ± 0,0 v = vormittags n = nachmittags 354 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 153: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des systolischen arteriellen Blutdrucks (SAD) in mm Hg aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag SAD (mm Hg) 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 5- Tag 4. Tag v Gruppe WL (Levomethadon) 4. Tag 3. Tag n Gruppe WB (Buprenorphin) 3. Tag 3. Tag v Gruppe WC (Carprofen) 2. Tag 2. Tag n Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 143,7 ± 19,9 140,1 ± 18,3 141,3 ± 15,29 143,9 ± 15,9 150,9 ± 26,7 147,8 ± 17,5 140,7 ± 17,0 150,6 ± 17,5 148,1 ± 25,1 150,3 ± 15,6 143,5 ± 18,4 149,3 ± 18,2 142,0 ± 17,5 144,2 ± 15,6 149,6 ± 13,4 148,8 ± 18,4 148,4 ± 17,8 149,8 ± 14,3 145,4 ± 21,5 149,0 ± 18,0 149,6 ± 17,5 149,5 ± 13,6 149,9 ± 17,3 151,9 ± 16,6 146,1 ± 19,5 148,8 ± 15,7 145,9 ± 14,1 150,9 ± 15,8 ( ± s) 145,9 ± 15,1 143,7 ± 17,4 146,5 ± 18,3 143,0 ± 16,4 139,5 ± 16,5 128,3 ± 17,6 138,5 ± 20,0 131,1 ± 13,9 142,2 ± 17,8 126,8 ± 19,9 147,3 ± 18,3 130,5 ± 18,1 141,6 ± 20,6 134,9 ± 19,8 143,9 ± 21,9 132,4 ± 20,0 136,0 ± 21,5 127,5 ± 18,2 146,7 ± 19,7 137,9 ± 20,4 131,9 ± 23,1 130,4 ± 19,2 147,4 ± 22,8 136,6 ± 16,5 138,1 ± 22,3 138,9 ± 22,1 148,0 ± 18,4 139,0 ± 16,6 144,6 ± 20,0 134,3 ± 15,9 145,7 ± 20,2 141,6 ± 17,4 149,8 ± 20,9 143,4 ± 14,9 143,9 ± 15,3 144,5 ± 16,9 v = vormittags n = nachmittags 355 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 154: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Herzfrequenz / min aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Herzfrequenz / min 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 5- Tag 4. Tag v Gruppe WL (Levomethadon) 4. Tag 3. Tag n Gruppe WB (Buprenorphin) 3. Tag 3. Tag v Gruppe WC (Carprofen) 2. Tag 2. Tag n Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 106,0 ± 19,5 101,2 ± 26,5 94,4 ± 38,8 100,0 ± 14,1 107,2 ± 33,0 100,0 ± 21,2 124,8 ± 33,5 108,8 ± 21,1 104,8 ± 30,7 100,0 ± 21,2 130,0 ± 33,2 105,2 ± 14,0 112,0 ± 33,5 99,6 ± 26,9 115,8 ± 30,9 96,8 ± 24,7 108,4 ± 27,1 106,0 ± 24,7 111,8 ± 35,4 106,8 ± 33,0 108,0 ± 22,8 109,6 ± 10,0 116,0 ± 29,7 98,0 ± 20,5 108,0 ± 22,8 116,0 ± 16,73 116,0 ± 29,7 92,4 ± 23,4 ( ± s) 127,2 ± 29,1 126,0 ± 19,5 160,0 ± 23,5 121,2 ± 17,0 105,4 ± 46,1 121,2 ± 16,4 124,0 ± 35,8 110,0 ± 26,5 113,0 ± 43,2 121,2 ± 16,4 134,0 ± 26,1 107,0 ± 30,3 96,0 ± 26,1 111,2 ± 21,1 132,8 ± 42,8 101,0 ± 32,3 95,0 ± 25,0 104,0 ± 16,7 126,4 ± 35,6 94,8 ± 25,6 95,0 ± 25,0 100,0 ± 20,0 116,8 ± 37,0 95,2 ± 30,9 89,4 ± 19,3 105,0 ± 20,6 110,8 ± 44,5 100,0 ± 31,6 90,0 ± 20,0 97,8 ± 20,4 116,2 ± 39,7 99,2 ± 30,4 107,2 ± 23,4 104,8 ± 31,7 95,0 ± 38,1 88,0 ± 8,4 v = vormittags n = nachmittags 356 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 155: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Atemfrequenz / min aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Atemfrequenz / min Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) Gruppe WC (Carprofen) Gruppe WB (Buprenorphin) Gruppe WL (Levomethadon) 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag v 2. Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 30,4 ± 8,8 41,8 ± 13,8 44,8 ± 5,0 28,8 ± 17,8 32,0 ± 8,0 41,6 ± 22,9 56,8 ± 23,4 35,2 ± 26,9 32,0 ± 8,0 41,6 ± 22,9 46,8 ± 21,6 35,2 ± 26,9 36,8 ± 12,5 40,0 ± 23,2 46,8 ± 21,6 31,2 ± 18,9 34,4 ± 11,9 43,2 ± 25,5 52,0 ± 18,9 27,2 ± 12,1 34,4 ± 11,9 47,2 ± 30,0 62,8 ± 28,6 26,4 ± 9,6 34,4 ± 11,4 42,4 ± 26,2 59,2 ± 22,3 25,6 ± 10,4 37,6 ± 13,2 42,4 ± 26,2 59,2 ± 22,3 25,6 ± 10,4 35,2 ± 13,7 42,8 ± 7,2 39,0 ± 12,5 26,4 ± 10,8 34,4 ± 14,6 41,6 ± 6,1 39,0 ± 14,3 30,4 ± 13,5 33,6 ± 13,7 40,4 ± 4,9 38,8 ± 20,1 28,0 ± 11,3 30,4 ± 10,8 40,0 ± 4,9 30,8 ± 11,5 27,2 ± 11,8 34,0 ± 12,2 40,0 ± 7,5 36,4 ± 17,5 28,0 ± 11,3 32,0 ± 9,4 40,0 ± 7,5 36,4 ± 17,46 28,0 ± 11,3 34,0 ± 12,2 40,0 ± 7,5 35,6 ± 16,2 29,6 ± 10,8 36,4 ± 10,8 39,2 ± 7,2 36,4 ± 15,8 29,6 ± 10,4 v = vormittags n = nachmittags 357 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 156: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Körperinnentemperatur in °C aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Körperinnentemperatur (°C) Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) Gruppe WC (Carprofen) Gruppe WB (Buprenorphin) Gruppe WL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 38,7 ± 0,2 38,7 ± 0,2 38,8 ± 0,7 38,5 ± 0,1 36,1 ± 1,2 36,3 ± 0,4 35,2 ± 1,3 35,3 ± 1,1 36,2 ± 1,3 36,5 ± 0,5 35,4 ± 1,4 35,4 ± 1,3 36,5 ± 1,1 36,9 ± 0,7 36,1 ± 1,3 35,6 ± 1,4 36,8 ± 0,6 37,4 ± 0,4 37,1 ± 0,4 36,1 ± 1,2 37,0 ± 0,7 37,5 ± 0,4 37,4 ± 0,5 36,5 ± 1,0 37,3 ± 0,8 37,6 ± 0,2 37,5 ± 0,5 37,1 ± 0,7 37,5 ± 0,6 37,7 ± 0,3 37,7 ± 0,5 37,2 ± 0,9 38,7 ± 0,4 38,5 ± 0,2 37,8 ± 0,8 38,2 ± 1,0 38,7 ± 0,4 38,5 ± 0,2 38,4 ± 0,6 38,1 ± 0,7 38,6 ± 0,7 38,5 ± 0,2 38,0 ± 0,7 38,2 ± 0,6 38,6 ± 0,6 38,6 ± 0,2 37,9 ± 0,4 38,2 ± 0,6 38,6 ± 0,6 38,6 ± 0,2 38,0 ± 0,7 38,4 ± 0,4 38,6 ± 0,6 38,7 ± 0,2 38,0 ± 0,7 38,4 ± 0,4 38,7 ± 0,6 38,6 ± 0,2 38,1 ± 0,7 38,6 ± 0,6 38,8 ± 0,5 38,5 ± 0,2 38,2 ± 0,5 38,6 ± 0,6 v = vormittags n = nachmittags 358 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 157: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes in °C aller vier Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Hauttemperatur (°C) Gruppen n=5 Gruppe WP (Placebo) Gruppe WC (Carprofen) Gruppe WB (Buprenorphin) Gruppe WL (Levomethadon) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) 28,8 ± 1,1 29,0 ± 1,9 30,2 ± 2,4 29,8 ± 1,8 30,4 ± 1,42 30,9 ± 1,9 31,2 ± 1,5 32,0 ± 2,3 30,6 ± 1,4 30,8 ± 0,8 31,2 ± 1,5 32,4 ± 2,0 30,6 ± 1,6 30,8 ± 1,8 31,2 ± 1,4 32,5 ± 2,0 30,7 ± 1,4 30,9 ± 1,8 31,2 ± 1,4 32,5 ± 2,0 30,7 ± 1,4 31,1 ± 1,3 31,2 ± 1,5 32,5 ± 2,0 30,8 ± 1,3 31,3 ± 1,2 31,2 ± 1,5 32,5 ± 2,0 30,8 ± 1,5 31,2 ± 1,1 31,2 ± 1,5 32,6 ± 2,0 34,0 ± 1,6 32,2 ± 0,8 32,2 ± 1,7 32,1 ± 1,2 33,5 ± 1,5 32,2 ± 0,8 32,2 ± 1,8 32,1 ± 1,4 32,9 ± 1,5 32,4 ± 0,8 32,3 ± 1,8 32,0 ± 1,3 33,0 ± 1,5 32,4 ± 0,8 32,5 ± 1,9 32,0 ± 1,4 32,8 ± 1,7 32,4 ± 0,9 33,1 ± 1,0 32,1 ± 1,3 32,8 ± 1,7 32,4 ± 0,9 33,3 ± 0,8 32,1 ± 1,3 32,6 ± 1,3 32,4 ± 0,9 33,5 ± 0,5 32,1 ± 1,3 32,6 ± 1,3 32,4 ± 0,9 33,5 ± 0,5 32,0 ± 1,4 v = vormittags n = nachmittags 359 Anhang Tabellen Studie 3 b Tabelle 158: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Schmerzgrades (VAS-Schmerzzahl) in mm in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag VAS-Schmerzzahl (mm) 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 5- Tag 3. Tag n 4. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 3. Tag 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 19,1* ± 8,4 14,0* ± 4,3 13,3* ± 6,0 11,2* ± 3,3 17,1* ± 7,9 11,2* ± 5,4 11,9* ± 5,6 10,8* ± 4,9 15,9* ± 8,4 10,7* ± 4,4 10,5 ± 5,1 9,7* ± 4,9 16,5* ± 10,1 9,4* ± 5,4 9,2* ± 4,7 9,7* ± 5,3 14,9* ± 9,7 8,2* ± 3,6 9,1* ± 4,4 8,6* ± 5,1 10,8* ± 6,2 8,3* ± 3,8 8,4* ± 3,9 9,0* ± 6,1 10,3* ± 9,4 8,3* ± 4,6 8,2* ± 3,7 8,4* ± 4,5 ( ± s) Gruppe Cpost 48,4 19,4* 24,9* 30,0* 30,2* ± ± ± ± ± 5,3 17,5 16,5 10,9 10,2 Gruppe Cprä 44,2 27,1* 24,1* 23,9* 25,9* ± ± ± ± ± 5,0 15,7 12,8 11,5 11,9 Gruppe LCpost 47,0 11,6* 12,5* 14,3* 18,3* ± ± ± ± ± 4,1 7,0 5,5 5,8 11,6 Gruppe LCprä 48,9 12,9* 17,0* 17,9 17,7* ± ± ± ± ± 3,9 7,0 7,6 7,6 7,2 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 28,2* ± 12,6 25,1* ± 9,5 16,1* ± 7,9 18,4* ± 7,8 27,2* ± 10,2 26,7* ± 9,5 13,7* ± 6,3 17,3* ± 7,7 26,5* ± 11,8 25,1* ± 11,3 13,9* ± 5,8 16,3* ± 7,9 23,1* ± 10,8 16,9* ± 6,1 14,6* ± 5,8 15,1* ± 7,3 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 360 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 159: Verlauf der Mediane sowie der Minimal- und Maximalwerte des mittels visuell analoger Skala erhobenen Schmerzgrades (VAS-Schmerzzahl) in mm in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag VAS-Schmerzzahl (mm) 5. Tag v 5. Tag n 27,0 (2/52) 27,0 (14/50) 24,0 (12/47) 24,0 (8/47) 21,0 (5/35) 17,0 (4/30) 14,5 (4/35) 14,5 (3/35) 11,5 (3/35) 10,0 (2/27) 9,0 (2/40) Gruppe Cprä 42,0 (40/53) 39,0 (10/56) 26,0 (10/47) 21,0 (10/42) 25,0 (10/50) 24,0 (10/42) 27,5 (10/46) 29,0 (2/42) 17,0 (7/26) 14,5 (5/20) 10,0 (5/23) 11,0 (5/17) 7,0 (3/20) 7,0 (3/14) 7,0 (4/18) 7,0 (4/20) Gruppe LCpost 47,0 (40/53) 10,0 (0/29) 10,0 (7/25) 13,0 (7/28) 16,0 (7/29) 15,0 (7/29) 12,0 (7/28) 12,0 (6/28) 15,0 (6/28) 12,0 (6/25) 10,0 (5/24) 10,0 (4/23) 10,0 (3/22) 10,0 (3/21) 8,8 (2/15) 8,0 (2/15) Gruppe LCprä 48,5 (42/55) 10,0 (1/28) 14,0 (8/30) 15,0 (8/30) 15,0 (10/30) 15,0 (10/33) 15,0 (6/32) 14,0 (6/31) 12,0 (7/28) 11,0 (6/16) 8,0 (6/22) 8,0 (6/24) 8,0 (5/24) 7,5 (5/25) 7,5 (4/28) 7,0 (4/22) Gruppen n = 15 2. Tag v 27,0 (16/50) 6h 27,0 (16/50) 5h 27,0 (0/53) 4h 13,0 (0/57) 3h 49,0 (41/62) 2h Gruppe Cpost 1h 4. Tag n 5- Tag 4. Tag v 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag 2. Tag n 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation Median (min/max) Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 361 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 160: Anzahl und prozentualer Anteil der Patienten mit zusätzlich erforderlicher Analgetikumgabe (Fentanyl, Levomethadon, Buprenorphin) in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag zusätzliche Analgetikumgabe 4. Tag 5- Tag 1 7,1 4 28,6 1 7,1 4 28,6 1 7,1 Gruppe Cprä 6 40,0 6 40,0 6 40,0 8 53,3 6 40,0 7 46,7 4 26,7 4 26,7 3 21,4 0 1 7,7 0 0 7,7 0 0 0 Gruppe LCpost 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Gruppe LCprä 0 0 0 0 1 7,6 1 6,7 0 1 6,7 0 0 0 0 0 0 0 0 Buprenorphin 4 28,6 FentanylPflaster 1 6,7 Buprenorphin 5 33,3 Fentanyl* Levomethadon 2 13,3 Buprenorphin 6 40,0 Buprenorphin 6 h 7 46,7 Levomethadon 6h 11 73,3 Fentanyl 5h 10 66,7 Fentanyl 4h 10 66,7 Fentanyl 3h 7 46,7 Fentanyl 2h 4 26,7% Fentanyl 1h Gruppe Cpost Gruppen n = 15 Fentanyl 30 min FentanylPflaster 3. Tag Buprenorphin 2. Tag FentanylPflaster 1.Tag post Extubation Anzahl und prozentualer Anteil der Patienten mit zusätzlichen Analgetikagaben * Fentanylpflaster Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 362 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 161: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der mechanisch nozizeptiven Schwelle in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Mechanisch nozizeptive Schwelle (N) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Gruppe Cpost 17,0 18,7 17,1 15,7 13,9 ± ± ± ± ± 5,4, 4,1 5,2 5,0 6,9 Gruppe Cprä 17,3 18,1 18,1 15,7 15,3 ± ± ± ± ± 4,8 3,7 2,9 5,4 4,3 Gruppe LCpost 16,7 19,3 17,2 15,7 14,0 ± ± ± ± ± 4,6 0,26 5,6 6,3 6,7 Gruppe LCprä 18,2 18,3 17,2 15,9 16,9 ± ± ± ± ± 3,0 4,3 4,7 5,7 5,0 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 12,9* ± 7,2 14,7 ± 5,1 14,8 ± 6,3 16,9 ± 4,6 12,9* ± 7,3 13,7 ± 6,1 14,4 ± 7,0 16,5 ± 4,7 13,5 ± 7,2 13,5 ± 6,3 15,3 ± 6,2 16,3 ± 4,9 16,9 ± 4,6 17,9 ± 4,1 16,9 ± 4,9 17,9 ± 3,6 17,7 ± 4,3 19,4 ± 1,5 17,1 ± 4,8 19,9* ± 0,4 16,9 ± 5,5 19,0 ± 2,5 17,3 ± 4,8 18,6 ± 3,2 18,1 ± 3,95,7 18,4 ± 3,4 17,8 ± 4,7 19,2 ± 1,7 17,6 ± 4,4 18,1 ± 4,4 17,7 ± 4,8 18,7 ± 3,1 117,9 ± 4,2 18,4 ± 3,4 17,7 ± 4,8 19,5 ± 1,2 19,2 ± 2,8 18,5 ± 3,7 18,3 ± 4,3 18,4 ± 3,3 18,2 ± 4,1 17,6 ± 4,4 18,3 ± 4,3 19,2 ± 2,2 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 363 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 162: Verlauf der Mediane sowie der Minimal- und Maximalwerte der mechanisch nozizeptiven Schwelle in Newton (N) in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Mechanisch nozizeptive Schwelle (N) 5. Tag v 5. Tag n 17,0 (0/20) 18,0 (0/20) 16,0 (0/20) 19,0 (6/20) 20,0 (6/20) 19,5 (4/20) 20,0 (8/20) 20,0 (7/20) 20,0 (8/20) 20,0 (10/20 20,0 (8/20) Gruppe Cprä 19,0 (4/20) 20,0 (9/20) 20,0 (10/20) 19,0 (4/20) 14,0 (8/20) 16,0 (6/20) 18,9 (2/20) 16,0 (2/20) 20,0 (6,20) 20,0 (15/20) 20,0 (12/20) 20,0 (8/20) 20,0 (4/20) 20,0 (8/20) 20,0 (7/20) 20,0 (6/20) Gruppe LCpost 20,0 (8/20) 20,0 (10/20) 20,0 (4/20) 19,0 (4/20) 17,0 (2/20) 18,0 (2/20) 19,0 (2/20) 19,0 (4/20) 20,0 (8/20) 20,0 (7/20) 20,0 (6/20) 20,0 (6/20) 20,0 (6/20) 20,0 (6/20) 20,0 (6/20) 20,0 (6/20) Gruppe LCprä 20,0 (10/20) 20,0 (6/20) 19,0 (6/20) 19,0 (4/20) 19,0 (4/20) 19,0 (4/20) 18,0 (4/20) 19,0 (4/20) 20,0 (8/20) 20,0 (19/20) 20, (8/20) 20,0 (14/20) 20,0 (8/20) 20,0 (16/20) 20,0 (10/20) 20,0 (12/20) Guppen n = 15 2. Tag v 18,0 (0/20) 6h 18,0 (5/20) 5h 20,0 (4/20) 4h 20,0 (4/20) 3h 20,0 (4/20) 2h Gruppe Cpost 1h 4. Tag n 5- Tag 4. Tag v 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag 2. Tag n 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation Median (min/ max) Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 364 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 163: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des Lahmheitsgrades in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Lahmheitsgrad 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Gruppe Cpost 3,7 3,9 3,8 3,8 3,9 ± ± ± ± ± 0,8 0,3 0,5 0,6 0,2 Gruppe Cprä 3,2 3,9* 4,0* 3,8 3,8 ± ± ± ± ± 1,3 0,4 0,2 0,5 0,6 Gruppe LCpost 3,4 4,0* 4,0* 3,9 3,9 ± ± ± ± ± 1,0 0,1 0,1 0,4 0,4 Gruppe LCprä 3,6 4,0* 3,9 3,9 3,8 ± ± ± ± ± 0,7 0,0 0,3 0,3 0,4 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 3,8 ± 0,3 3,6 ± 0,6 3,73 ± 0,5 3,7 ± 0,4 3,8 ± 0,3 3,4 ± 0,7 3,8 ± 0,5 3,7 ± 0,5 3,4 ± 0,8 3,4 ± 0,7 3,8 ± 0,5 3,5 ± 0,7 3,0 ± 0,8 2,8 ± 0,9 2,9 ± 0,7 2,8* ± 0,7 2,9 ± 1,1 2,6 ± 0,9 2,6* ± 0,7 2,6* ± 0,7 2,7* ± 1,1 2,1* ± 0,9 2,5* ± 0,7 2,5* ± 0,7 2,6* ± 1,1 1,9* ± 1,0 2,5* ± 0,8 2,4* ± 0,8 2,5* ± 1,2 1,5* ± 1,0 2,4* ± 0,9 2,3* ± 0,8 2,5* ± 1,2 1,5* ± 0,9 2,4* ± 0,8 2,2* ± 0,9 2,4* ± 1,2 1,5* ± 0,9 2,2* ± 0,8 2,0* ± 0,9 2,2* ± 1,1 1,5* ± 0,9 2,1* ± 0,8 1,9* ± 0,9 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 365 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 164: Verlauf der Mediane sowie der Minimal- und Maximalwerte des Lahmheitsgrades in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Lahmheitsgrad 5. Tag n 3,5 (2/4) 3,0 (2/4) 3,0 (1/4) 3,0 (0,5/4) 2,8 (0,5/4) 2,3 (0,5/4) 2,3 (0,5/4) 2,3 (0,5/4) 2,0 (0,5/4) Gruppe Cprä 4,0 (0/4) 4,0 (3/4) 4,0 (4/4) 4,0 (2/4) 4,0 (2/4) 4,0 (2/4) 3,5 (2/4) 3,5 (2/4) 2,5 (1,5/4) 2,3 (1,5/4) 2,0 (1/4) 1,5 (0,5/4) 1,5 (0,5/4) 1,5 (0,5/3,5) 1,3 (0,5/3,5 1,0 (0,5/3,5) Gruppe LCpost 4,0 (1/4) 4,0 (4/4) 4,0 (4/4) 4,0 (3/4) 4,0 (3/4) 4,0 (3/4) 4,0 (3/4) 4,0 (3/4) 3,0 (1,5/4) 2,5 (1,5/4) 2,0 (1,5/4) 2,3 (1,5/4) 2,0 (1/4) 2,0 (1/4) 2,0 (1/4) 2,0 (1/4) Gruppe LCprä 4,0 (2/4) 4,0 (4/4) 4,0 (3/4) 4,0 (3/4) 4,0 (3/4) 4,0 (3/4) 4,0 (3/4) 4,0 (2/4) 3,0 (1,5/4) 3,0 (1/4) 2,5 (1/4) 2,0 (1/4) 2,5 (1/4) 2,3 (0,5/4) 2,0 (0,5/4) 2,0 (0,5/4) 5. Tag v 4,0 (3/4) 2. Tag v 4,0 (4/4) 6h 4,0 (4/4) 5h 4,0 (2/4) 4h 4,0 (2/4) 3h 4,0 (3/4) 2h 4,0 (1/4) 1h Gruppe Cpost Gruppen n = 15 4. Tag n 5- Tag 4. Tag v 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag 2. Tag n 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation Median (min/max) Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 366 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 165: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Plasma-Glukoselkonzentration in mg/dl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) intra operationem Gruppen n = 15 Gruppe Cpost 180 min 150 min 120 min 90 min 60 min 30 min 0 min Plasma-Glukosekonzentration (mg/dl) ( ± s) 123,3 127,1 123,5 121,4 118,0 118,3 ± ± ± ± ± ± 12,0 20,8 20,7 19,6 13,0* 11,0 Gruppe Cprä 125,9 135,60 147,0 132,8 123,3 129,8 ± ± ± ± ± ± 26,9 44,2 46,0 39,4 33,5 37,4 Gruppe LCpost 125,4 114,3 109,2 114,2 118,9 123,8 ± ± ± ± ± ± 22,0 22,7* 16,8* 15,5* 16,3 26,5 Gruppe LCprä 129,1 116,7 116,0 115,9 120,4 113,3 ± ± ± ± ± ± 26,6 12,9 19,6 19,2 24,6 28,4 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 115,0 ± 0,0 130,3 ± 44,0 134,7 ± 30,6 97,0 ± 5,6 367 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 166: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Plasma-Glukoselkonzentration in mg/dl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Plasma-Glukosekonzentration (mg/dl) 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 5- Tag 3. Tag n 4. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 3. Tag 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 116,5 ± 14,3 116,7 ± 20,9 118,5 ± 20,1 114,8 ± 19,6 116,7 ± 18,3 117,0 ± 22,3 119,8 ± 16,0 119,9 ± 15,8 115,9 ± 21,5 120,2 ± 20,7 113,1* ± 17,4 119,3 ± 13,1 116,0 ± 12,3 118,8 ± 16,7 110,3* ± 12,5 113,1 ± 13,1 111,2* ± 11,9 112,7 ± 17,0 106,6* ± 11,1 108,5* ± 6,3 110,9* ± 14,4 114,9 ± 18,1 99,9* ± 27,7 111,9* ± 11,2 106,0* ± 17,8 108,2 ± 13,8 101,2* ± 12,6 108,2* ± 10,5 ( ± s) Gruppe Cpost 129,3 113,5* 112,3* 122,3 117,2 ± ± ± ± ± 25,0 14,6 13,2 24,7 16,9 Gruppe Cprä 138,6 134,0 137,9 130,1 131,0 ± ± ± ± ± 59,9 39,0 46,9 44,2 44,2 Gruppe LCpost 129,7 118,7 120,5 119,1 119,9 ± ± ± ± ± 25,8 27,2 28,7 29,0 25,8 Gruppe LCprä 118,9 119,7 121,4 120,7 118,8 ± ± ± ± ± 16,1 20,0 18,3 20,2 24,4 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 123,1 ± 22,9 129,3 ± 34,5 122,8 ± 28,2 118,8 ± 14,8 126,8 ± 27,7 126,5 ± 37,7 124,3 ± 21,8 118,1 ± 22,6 123,1 ± 19,8 128,0 ± 31,2 118,3 ± 19,4 122,8 ± 23,4 122,0 ± 17,3 124,1 ± 23,5 123,5 ± 20,6 119,3 ± 24,4 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 368 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 167: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Plasma-Kortisolkonzentration in µg/dl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) intra operationem Gruppen n = 15 180 min 150 min 120 min 90 min 60 min 30 min 0 min Plasma-Kortisolkonzentration (µg/dl) ( ± s) Gruppe Cpost 2,18 1,97 3,29 3,09 1,98 1,58 1,59 ± ± ± ± ± ± ± 1,52 1,56 2,77 2,57 1,33 0,58 0,60 Gruppe Cprä 1,46 2,65 2,05 2,52 2,88 2,49 3,38 ± ± ± ± ± ± ± 1,42 2,82 1,98 2,37 1,95 1,92 2,19 Gruppe LCpost 1,59 1,02* 1,23* 1,06 1,10 1,52 1,58 ± ± ± ± ± ± ± 1,30 1,03 1,05 0,72 0,90 0,94 0,86 Gruppe LCprä 1,84 1,74 1,79 2,37 2,77 3,39 3,33 ± ± ± ± ± ± ± 1,20 1,11 1,78 1,88 2,45 2,94 2,56 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 369 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 168: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Plasma-Kortisolkonzentration in µg/dl in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Plasma-Kortisolkonzentration (µg/dl) 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 5- Tag 3. Tag n 4. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 3. Tag 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 1,45 ± 0,97 0,85 ± 0,89 1,23* ± 0,77 0,97* ± 0,67 1,59 ± 0,86 0,93 ± 0,79 1,10* ± 0,81 1,34* ± 1,09 1,83 ± 1,07 0,92 ± 0,79 1,30* ± 0,84 1,14* ± 0,88 1,42 ± 0,68 1,06 ± 0,79 1,20* ± 0,79 1,17* ± 0,99 1,41* ± 0,79 0,79* ± 0,87 0,99* ± 0,51 0,95* ± 0,52 1,30 ± 0,65 1,32 ± 1,10 1,17* ± 0,65 1,11* ± 0,72 1,35 ± 0,80 0,95* ± 0,61 1,26* ± 0,95 1,15* ± 1,32 ( ± s) Gruppe Cpost 2,83 3,30 3,26 2,89 1,86 ± ± ± ± ± 2,38 2,80 2,16 2,04 1,31 Gruppe Cprä 1,88 2,71 2,51 2,07 2,26 ± ± ± ± ± 1,79 2,99 2,73 2,58 3,67 Gruppe LCpost 2,04 2,47 2,33 2,05 1,96 ± ± ± ± ± 1,24 1,35 2,08 1,08 1,26 Gruppe LCprä 1,93 2,54 2,44 1,96 1,31 ± ± ± ± ± 1,59 1,93 1,91 1,35 0,97 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 1,60 ± 1,33 2,06 ± 2,62 1,60 ± 0,84 1,08* ± 0,76 1,54* ± 1,18 2,03 ± 2,72 1,66 ± 0,92 1,09 ± 0,73 1,53* ± 1,23 1,95 ± 2,27 1,58 ± 0,64 1,32* ± 1,21 2,17 ± 2,03 1,86 ± 2,90 1,38* ± 0,77 1,19* ± 1,00 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 370 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 169: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des mittels visuell analoger Skala erhobenen Sedationsgrades (VAS-Sedationszahl) in mm in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag VAS-Sedationszahl (mm) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Gruppe Cpost 4,6 47,1* 36,9* 24,3* 22,3* ± ± ± ± ± 8,8 18,0 17,2 8,1 8,1 Gruppe Cprä 7,9 41,7* 37,0* 28,8* 25,2* ± ± ± ± ± 15,4 11,4 8,6 11,5 10,3 Gruppe LCpost 4,3 37,8* 30,1* 19,6* 17,2* ± ± ± ± ± 0,0 10,3 13,1 18,1 18,1 Gruppe LCprä 5,9* 39,7* 28,0* 23,5* 19,9* ± ± ± ± ± 9,7 13,7 12,2 13,9 9,8 * p< 0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 18,3* ± 8,8 21,3* ± 11,1 14,3* ± 17,8 17,4* ± 9,7 14,5* ± 7,9 18,3 ± 12,8 13,5* ± 20,1 13,9 ± 10,6 13,2* ± 7,3 15,6 ± 10,6 12,7* ± 21,6 13,9 ± 11,7 0,0 ± 0,0 7,6 ± 11,6 1,4 ± 7,6 1,6 ± 2,4 2,9 ± 5,6 5,9 ± 14,4 1,5 ± 8,2 1,1 ± 2,3 2,8 ± 5,1 0,8 ± 1,6 0,9 ± 5,0 1,1 ± 2,4 2,0 ± 4,5 0,3 ± 1,1 0,7 ± 5,2 1,1 ± 2,4 1,4 ± 2,7 0,3 ± 1,1 0,9 ± 4,8 0,9 ± 1,9 0,5 ± 1,4 0,3 ± 1,1 0,8 ± 4,2 0,5 ± 1,3 0,4 ± 1,4 0,3 ± 0,9 0,5 ± 4,2 0,2 ± 0,8 0,4 ± 1,4 0,3 ± 0,9 0,3 ± 4,2 0,2 ± 0,8 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 371 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 170: Verlauf der Mediane sowie der Minimal- und Maximalwerte des mittels visuell analoger Skala erhobenen Sedationsgrades (VAS-Schmerzzahl) in mm in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag VAS-Sedationszahl (mm) 5. Tag v 5. Tag n 18,0 (4/35) 14,0 (0/35) 13,0 (0/26) 0,0 (0/0) 0,0 (0/19) 0,0 (0/16) 0,0 (0/15) 0,0 (0/7) 0,0 (0/5) 0,0 (0/5) 0,0 (0/5) Gruppe Cprä 0,0 (0/52) 47,0 (17/55) 37,0 (16/52) 29,0 (12/48) 22,0 (13/45) 19,0 (6/42) 15,0 (0/45) 14,0 (0/33) 3,0 (0/42) 0,0 (0/55) 0,0 (0/5) 0,0 (0/4) 0,0 (0/4) 0,0 (0/4) 0,0 (0/3) 0,0 (0/3) Gruppe LCpost 0,0 (0/23) 45,0 (14/53) 31,0 (13/48) 18,0 (7/37) 15,0 (4/31) 13,0 (0/32) 10,0 (0/44) 10,0 (3/44) 0,0 (0/8) 0,0 (0/11) 0,0 (0/9) 0,0 (0/6) 0,0 (0/8) 0,0 (0/7) 0,0 (0/8) 0,0 (0/5) Gruppe LCprä 0,0 (0/30) 46,0 (14/57) 28,0 (9/50) 19,0 (8/52) 19,0 (8/40) 17,0 (4/44) 14,0 (0/45) 12,0 (0/40) 0,0 (0/7) 0,0 (0/6) 0,0 (0/6) 0,0 (0/6) 0,0 (0/6) 0,0 (0/4) 0,0 (0/3) 0,0 (0/3) Gruppen n = 15 2. Tag v 20,0 (13/40) 6h 23,0 (10/38) 5h 35,0 (16/84) 4h 48,0 (17/88) 3h 0,0 (0/26) 2h Gruppe Cpost 1h 4. Tag n 5- Tag 4. Tag v 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v 2. Tag 2. Tag n 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation Median (min/max) Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost = Carprofen post OP = Carprofen 1 h prä OP = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 372 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 171: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des systolischen arteriellen Blutdrucks (SAD) in mm Hg in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) intra operationem 120 min 130 min 140 min 150 min 160 min 170 min 180 min 100 min 90 min 80 min 70 min 60 min 50 min 40 min 30 min 121,1 115,4 113,8 107,4* 106,4* 106,0* ± ± ± ± ± ± 46,8 17,9 30,8 21,9 20,7 20,4 Gruppe 112,4 114,4 113,1 115,7 116,1 120,3 Cprä ± ± ± ± ± ± 21,9 22,4 21,9 27,5 27,4 31,6 Gruppe 108,5 108,4 106,4 106,8 106,9 108,6 LCpost ± ± ± ± ± ± 21,2 25,8 20,0 15,3 15,6 21,8 Gruppe 110,1 114,8 110,9 109,9 113,4 113,7 LCprä ± ± ± ± ± ± 16,8 19,7 15,4 6,3 13,1 15,8 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 110 min Gruppen n = 15 Gruppe Cpost 20 min 10 min SAD (mm Hg) 103,7 ± 22,9 100,2 ± 11,4 109,3 ± 21,6 111,4 ± 20,2 104,8 ± 25,7 100,9 ± 15,2 106,0 ± 15,6 116,9 ± 19,4 100,1 ± 24,8 100,8 ± 13,4 103,0 ± 13,6 118,3 ± 18,3 100,8 ± 25,9 100,6 ± 14,7 103,7 ± 15,1 121,0 ± 19,4 111,3 ± 35,8 97,3 ± 12,9 107,0 ± 8,1 130,3 ± 3,4 107,3 ± 30,2 102,2 ± 9,7 104,0 ± 11,6 129,3 ± 13,4 103,5 ± 21,4 94,7 ± 19,5 104,3 ± 10,4 124,7 ± 11,6 81,0 ± 0,0 100,6 ± 12,7 106,2 ± 17,2 116,5 ± 0,7 ( ± s) 111,2 ± 31,2 103,3 ± 18,2 104,9 ± 11,5 111,5 ± 6,9 110,6 ± 24,3 105,1 ± 19,6 104,2 ± 14,8 108,3 ± 14,0 108,7 ± 23,4 103,0 ± 18,4 103,4 ± 15,6 116,5 ± 17,7 Gruppe LCprä 373 102,8* ± 19,2 101,8 ± 13,8 105,4 ± 20,6 113,7 ± 15,7 = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 172: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) des systolischen arteriellen Blutdrucks (SAD) in mm Hg in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag SAD (mm Hg) 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 5- Tag 3. Tag n 4. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 3. Tag 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 148,0* ± 12,9 141,3 ± 20,2 134,7 ± 21,2 141,7 ± 16,5 143,5* ± 13,1 148,2 ± 10,9 137,0 ± 11,5 145,1 ± 17,0 143,1 ± 16,5 143,7 ± 15,1 135,7 ± 19,9 144,7 ± 12,9 146,7 ± 16,3 154,2* ± 14,8 144,7 ± 16,4 152,1* ± 16,0 141,6 ± 22,9 138,7 ± 14,8 135,5 ± 14,8 145,9 ± 9,7 140,1 ± 17,4 142,1 ± 17,0 135,9 ± 16,6 144,0 ± 11,1 139,8 ± 13,0 143,4 ± 16,4 139,7 ± 17,7 144,0 ± 10,1 ( ± s) Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 132,7 ± 14,4 136,1 ± 18,6 139,7 ± 19,5 137,5 ± 16,1 123,4 ± 13,7 130,7* ± 19,1 134,2 ± 24,0 124,6* ± 15,9 130,4 ± 13,8 123,6 ± 15,8 133,2 ± 25,6 129,8 ± 19,6 136,3 ± 15,2 131,7 ± 19,7 139,0 ± 22,7 127,2 ± 19,0 136,6 ± 15,3 133,6 ± 16,2 141,3 ± 20,6 134,1 ± 15,5 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 132,5 ± 12,8 136,8 ± 16,4 139,8 ± 17,9 136,4 ± 12,3 135,5 ± 14,2 135,0 ± 18,8 133,9 ± 16,6 132,9 ± 16,6 135,1 ± 17,7 128,1 ± 19,1 129,8 ± 13,1 135,3 ± 14,1 146,0* ± 17,3 141,6 ± 15,0 143,5 ± 13,1 149,9* ± 12,3 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 374 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 173: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Herzfrequenz / min in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) intra operationem 150 min 160 min 170 min 180 min 190 min 100 min 90 min 80 min 70 min 60 min 50 min 40 min 30 min 140 min Gruppe LCprä 130 min Gruppe LCpost 120 min Gruppe Cprä 110 min Gruppen n = 15 Gruppe Cpost 20 min 10 min Herzfrequenz / min 96,6 ± 20,3 100,7 ± 22,2 84,0 ± 26,2 86,4 ± 34,2 92,2 ± 19,3 96,4 ± 19,9 85,9 ± 24,3 81,4 ± 22,1 88,3 ± 17,0 99,9 ± 16,9 82,6 ± 19,6 84,2 ± 29,3 93,5 ± 23,8 110,0 ± 16,4 85,0 ± 20,6 84,2 ± 23,0 86,3 ± 16,3 108,5 ± 19,4 87,0 ± 22,3 91,3 ± 25,9 83,0 ± 0,0 111,3 ± 27,1 99,0 ± 11,3 86,3 ± 22,7 75,0 ± 4,2 113,3 ± 27,2 97,5 ± 13,4 92,0 ± 12,7 76,3 ± 5,6 105,0 ± 23,5 99,5 ± 9,2 83,0 ± 5,2 80,0 ± 0,0 110,3 ± 27,2 104,5 ± 3,5 83,0 ± 2,4 ( ± s) 94,1 ± 16,0 109,8 ± 33,6 95,3* ± 24,3 98,2 ± 28,1 92,6 ± 15,5 98,1 ± 15,3 93,7 ± 24,3 86,6 ± 27,4 93,1 ± 17,2 102,0 ± 22,2 89,7* ± 23,0 92,7 ± 41,5 91,5 ± 15,7 106,0 ± 27,4 89,9* ± 23,6 91,9 ± 28,1 91,7 ± 16,1 93,2* ± 16,1 88,4* ± 22,6 88,6 ± 27,0 92,5 ± 17,7 91,6 ± 16,3 89,8* ± 23,2 89,1 ± 32,3 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 90,7 ± 16,5 89,9 ± 15,2 85,7* ± 21,5 88,3* ± 26,0 91,4 ± 17,1 89,8 ± 16,8 85,9* ± 26,0 93,6 ± 29,8 97,9 ± 14,6 91,1 ± 16,8 83,3* ± 23,2 93,1* ± 31,0 Gruppe LCprä 375 93,3 ± 18,6 97,1 ± 15,5 87,4 ± 22,5 91,0* ± 31,3 = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 174: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Herzfrequenz / min in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Herzfrequenz / min 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 5- Tag 3. Tag n 4. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 3. Tag 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 101,2 ± 32,2 109,6 ± 28,8 121,7 ± 35,9 127,7 ± 31,3 106,3 ± 33,2 114,9 ± 26,7 123,2 ± 36,9 131,2 ± 34,2 102,4 ± 32,6 116,4 ± 27,8 117,9 ± 30,6 116,0 ± 22,1 104,6 ± 36,5 118,6 ± 21,5 111,8 ± 40,5 123,4 ± 29,3 101,6 ± 29,9 113,6 ± 34,2 112,7 ± 26,3 115,3 ± 23,0 108,0 ± 31,8 116,0 ± 22,5 111,9 ± 30,4 118,7 ± 25,9 105,0 ± 16,6 116,0 ± 20,5 114,7 ± 21,8 115,9 ± 22,7 ( ± s) Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 99,4 ± 28,2 111,2 ± 24,7 110,4 ± 32,8 109,3 ± 28,1 101,5 ± 29,2 106,5 ± 31,5 101,7 ± 32,3 100,4 ± 27,4 91,6 ± 26,9 101,0 ± 41,0 86,8* ± 24,6 103,6 ± 41,5 85,3 ± 26,3 90,4* ± 25,3 94,2* ± 22,9 98,0 ± 28,1 79,2* ± 22,5 96,3 ± 32,1 87,9* ± 29,1 89,6 ± 27,0 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 79,2* ± 23,7 91,2* ± 35,1 103,5 ± 34,6 90,5 ± 32,3 84,7 ± 22,9 96,9 ± 39,6 96,5 ± 28,9 91,1 ± 26,0 92,5 ± 26,8 92,1 ± 40,2 97,1 ± 33,3 93,9 ± 29,8 105,5 ± 30,3 115,3 ± 42,7 124,6 ± 34,4 118,6 ± 31,0 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 376 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 175: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Atemfrequenz / min in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Atemfrequenz / min 5. Tag n 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 2. Tag v 6h 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 53,8 ± 39,7 47,8 ± 28,4 55,0 ± 35,9 53,7 ± 38,2 22,1* ± 13,1 24,4* ± 8,5 24,4* ± 12,7 23,7* ± 7,2 21,4* ± 7,5 25,9* ± 10,9 22,8* ± 11,6 32,4 ± 26,9 26,5 ± 14,0 25,7* ± 11,7 23,2* ± 7,8 25,4* ± 11,1 33,3 ± 28,2 26,8* ± 12,8 23,9* ± 10,4 24,8* ± 9,8 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 29,6* ± 27,7 29,7* ± 18,6 34,3* ± 27,1 25,4* ± 9,0 43,9 ± 40,9 36,2 ± 30,2 29,8* ± 16,6 26,6* ± 11,0 46,7 ± 41,5 44,5 ± 40,1 27,4* ± 12,8 27,0* ± 10,2 55,1 ± 35,7 41,9 ± 27,0 49,8 ± 37,5 50,8 ± 39,4 50,1 ± 39,8 40,8 ± 30,4 45,9 ± 32,9 42,2 ± 32,7 57,0 ± 42,8 49,5 ± 35,0 48,7 ± 37,2 52,6 ± 36,9 63,1 ± 44,9 57,2 ± 44,2 61,1 ± 45,9 43,2 ± 33,1 54,9 ± 43,8 56,2 ± 38,4 63,4 ± 44,7 36,2 ± 25,7 50,3 ± 39,0 42,8 ± 35,4 51,9 ± 38,3 38,9 ± 27,2 54,4 ± 39,7 59,9 ± 44,6 52,9 ± 39,7 42,4 ± 33,9 56,6 ± 45,9 38,5 ± 26,9 46,6 ± 33,2 41,4 ± 34,2 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 377 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 176: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Körperinnentemperatur in °C in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Körperinnentemperatur (°C) 5. Tag n 5- Tag 5. Tag v 4. Tag n 4. Tag 4. Tag v 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation ( ± s) Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 38,3 ± 0,5 38,3 ± 0,3 38,5 ± 0,4 38,5 ± 0,7 34,8* ± 1,2 35,4* ± 0,9 35,4* ± 1,0 35,8* ± 1,3 35,2* ± 1,2 35,4* ± 1,1 35,6* ± 1,0 35,9* ± 1,2 35,9* ± 1,1 35,8* ± 1,2 35,9* ± 1,1 36,2* ± 1,0 36,5* ± 1,0 36,3* ± 1,1 36,3* ± 1,2 36,6* ± 1,1 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 36,8* ± 1,0 36,8* ± 0,8 36,8* ± 1,0 36,9* ± 0,9 37,0* ± 0,9 37,2* ± 0,8 37,2* ± 0,9 37,2* ± 0,9 37,3* ± 0,9 37,5* ± 0,6 37,4* ± 0,9 37,6* ± 0,9 38,6 ± 0,5 38,3 ± 0,7 38,8 ± 0,5 38,8 ± 0,6 38,1 ± 0,9 38,3 ± 0,4 38,5 ± 0,4 38,5 ± 0,5 38,4 ± 0,7 38,6* ± 0,3 38,8* ± 0,3 38,8 ± 0,4 38,4 ± 0,8 38,5 ± 0,3 38,6 ± 0,3 38,6 ± 0,5 38,5 ± 0,7 38,6* ± 0,3 38,8 ± 0,5 38,8 ± 0,5 38,4 ± 0,6 38,4 ± 0,3 38,5 ± 0,3 38,6 ± 0,5 38,7 ± 0,3 38,8* ± 0,3 38,8 ± 0,5 38,7 ± 0,5 38,5 ± 0,3 38,6 ± 0,4 38,6 ± 0,3 38,5 ± 0,4 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 378 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 177: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) der Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes in °C in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag Hauttemperatur (°C) 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n 5- Tag 4. Tag v 4. Tag 3. Tag n 3. Tag 3. Tag v Gruppen n = 15 2. Tag n 6h 2. Tag v 2. Tag 5h 4h 3h 2h 1h 30 min prä OP 1.Tag prä OP und post Extubation 32,6* ± 1,8 32,1 ± 1,1 33,0 ± 1,0 32,7 ± 1,2 32,6* ± 1,5 32,3 ± 1,4 32,9 ± 0,8 32,9 ± 1,3 33,0* ± 1,4 31,9 ± 0,9 33,2 ± 0,9 32,8 ± 1,9 32,5* ± 1,2 32,5 ± 1,1 33,2 ± 0,7 32,9 ± 1,1 32,9* ± 1,2 32,3 ± 1,1 33,3 ± 0,8 32,9* ± 0,9 32,9* ± 1,1 32,7 ± 1,0 33,5 ± 0,8 32,9* ± 0,9 ( ± s) Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 31,5 ± 1,7 32,0 ± 1,1 32,4 ± 1,5 32,2 ± 1,8 31,0* ± 1,1 29,7* ± 1,5 30,0* ± 1,4 30,2* ± 1,6 31,6* ± 1,0 30,9 ± 2,4 30,3* ± 1,7 31,0* ± 2,2 31,9 ± 1,4 31,1 ± 1,0 31,0* ± 1,9 31,1* ± 1,9 32,3 ± 1,8 30,9* ± 1,1 31,0* ± 1,6 31,2 ± 2,0 * p <0,05 vom Ausgangswert Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 32,2 ± 1,7 30,8 ± 1,3 31,5 ± 1,8 31,6 ± 2,2 32,2 ± 1,2 31,2 ± 1,4 32,1 ± 1,6 31,7 ± 2,2 32,2 ± 1,6 30,7* ± 1,1 31,9 ± 1,6 31,9 ± 2,0 32,4 ± 1,4 31,6 ± 1,5 32,3 ± 1,6 32,2 ± 1,4 32,5 ± 1,9 32,5 ± 3,0 32,7 ± 1,2 32,7 ± 1,2 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 379 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 178: Anzahl und prozentualer Anteil der Patienten mit keinem (0), geringgradigem (1), mittelgradigem (2) oder hochgradigem (3) Protein- und Bilirubingehalt im 9 ® Teststreifen-Test (Combur -Test ) des Harns in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 2. bis zum 5. Behandlungstag Proteingehalt Bilirubingehalt 3 6 mg/dl 0 negativ 1 2 mg/dl 2 4 mg/dl 3 6 mg/dl 2 13,3 4 26,7 1 6,7 4 28,6 1 7,1 6 42,9 3 21,4 8 66,7 6 40,0 5 33,3 2 13,3 2 13,3 6 50,0 1 8,3 4 33,3 1 8,3 2 14,3 12 85,7 10 66,7 2 13,3 3 20,0 8 57,1 1 7,1 5 35,7 3 21,4 11 78,6 9 60,0 2 13,3 4 26,7 8 57,1 2 14,3 2 14,3 0 negativ 2 4 mg/dl 5. Tag 8 53,3 0 negativ 1 2 mg/dl 1. Tag prä OP 3 500 mg/dl 2 100 mg/dl 1 30 mg/dl 5. Tag 3 500 mg/dl 2 100 mg/dl 1 30 mg/dl Gruppen n = 15 0 negativ 1. Tag prä OP Anzahl (n) und prozentualer Anteil (%) der Patienten Gruppe Cpost 1 6,7 9 60,0 4 26,7 1 6,7 5 35,7 8 57,1 Gruppe Cprä 2 13,3 10 66,7 1 6,7 2 13,3 4 33,3 Gruppe LCpost 1 6,7 12 80,0 2 13,3 Gruppe LCprä 2 13,3 11 73,3 2 13,3 Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 1 7,1 2 14,3 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 380 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 179: Anzahl und prozentualer Anteil der Patienten mit keinem (0 = negativ), geringgradigem (1 = 5-10 Ery/µl), mittelgradigem (2 = 25-50 Ery/µl) oder hochgradigem (3 9 ® = 250 Ery/µl) Hämoglobingehalt im Teststreifen-Test (Combur -Test ) sowie Erythrozytengehalt im Sediment des Harns in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 2. bis zum 5. Behandlungstag 3 2 1 0 3 2 0 3 2 1 0 3 2 1 0 Gruppen n = 15 Erythrozytengehalt im Sediment 1. Tag prä OP 5. Tag 5. Tag 1 Hämoglobingehalt 1. Tag prä OP Anzahl (n) und prozentualer Anteil (%) der Patienten Gruppe Cpost 4 26,7 2 13,3 Gruppe Cprä 6 40,0 Gruppe LCpost 2 13,3 3 20,0 Gruppe LCprä 1 6,7 3 20,0 2 13,3 7 46,7 3 21,4 5 35,7 6 42,9 4 26,7 4 26,7 3 20,0 4 26,7 1 7,1 4 28,6 4 28,5 5 35,7 9 60,0 4 33,3 4 33,3 4 33,3 3 20,0 3 20,0 3 20,0 6 40,0 3 25,0 3 25,0 3 25,0 3 25,0 3 20,0 7 46,7 6 42,9 4 28,6 1 7,1 3 21,4 2 13,3 2 13,3 5 23,3 6 40,0 3 21,4 3 21,4 6 42,9 2 14,2 1 6,7 10 66,7 4 28,6 4 28,6 2 14,3 4 28,6 2 13,3 1 6,7 5 23,3 7 46,7 2 14,3 6 42,9 2 14,2 4 28,5 Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 381 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 180: Anzahl und prozentualer Anteil der Patienten mit keinem (0 = negativ), geringgradigem (1 = 10-25 Leukos/µl), mittelgradigem (2 = 75 Leukos/µl)) oder 9 ® hochgradigem (3 = 500 Leukos/µl) Leukozytengehalt im Teststreifen-Test (Combur -Test ) und im Sediment des Urins in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 2. bis zum 5. Behandlungstag 3 2 1 0 3 2 1 0 Leukozytengehalt im Sediment 1. Tag prä OP 5. Tag 3 2 1 0 3 2 1 Gruppen n = 15 0 Leukozytengehalt im Teststreifen-Test 1. Tag prä OP 5. Tag Anzahl (n) und prozentualer Anteil (%) der Patienten Gruppe Cpost 14 93,3 Gruppe Cprä 14 93,3 Gruppe LCpost 11 73,3 Gruppe LCprä 15 100,0 1 6,7 2 13,3 12 85,7 1 6,7 12 100,0 2 13,3 12 85,7 Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 12 85,7 1 7,1 1 7,1 1 7,1 6 40,0 6 40,0 3 20,0 7 50,0 4 28,6 11 73,3 1 6,7 3 20,0 9 75,0 3 25,0 2 13,3 7 46,7 4 26,7 2 13,3 4 28,6 1 7,1 9 60,0 4 26,7 2 13,3 6 42,9 2 13,3 2 14,2 1 7,1 6 42,9 2 13,3 2 14,3 4 28,6 2 13,3 2 14,3 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 382 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 181: Anzahl und prozentualer Anteil der Patienten mit keinem (0), geringgradigem (1), mittelgradigem (2) oder hochgradigem (3) Anteil oberflächlicher und tiefer Epithelzellen im Sediment des Urins in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 2. bis zum 5. Behandlungstag 3 1 0 5. Tag 3 2 1 0 1. Tag prä OP 3 2 1 0 5. Tag 3 2 1 Gruppen n = 15 0 1. Tag prä OP Übergangsepithel: tiefe Schicht 2 Übergangsepithel: oberflächliche Schicht Anzahl (n) und prozentualer Anteil (%) der Patienten Gruppe Cpost 2 13,3 5 33,3 7 46,7 1 6,7 Gruppe Cprä 3 20,0 5 33,3 5 33,3 Gruppe LCpost 2 13,3 3 20,0 Gruppe LCprä 1 6,7 4 26,7 8 57,1 3 21,4 2 13,3 4 33,3 7 58,4 9 60,0 1 6,7 3 21,4 11 78,6 7 46,7 3 20,0 6 42,9 6 42,9 Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 3 21,4 1 7,1 1 8,3 1 7,1 1 6,7 6 40,0 6 40,0 4 26,7 6 40,0 3 20,0 5 33,3 3 20,0 6 40,0 3 20,0 6 40,0 6 40,0 2 13,3 1 6,7 4 28,6 5 35,7 5 35,7 2 16,7 6 50,0 3 25,0 1 7,1 3 21,4 10 71,5 4 28,6 5 35,7 4 28,5 1 8,3 1 7,1 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 383 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 182: Anzahl und prozentualer Anteil der Patienten mit keinem (0), geringgradigem (1), mittelgradigem (2) oder hochgradigem (3) Anteil an Tubulusepithelzellen und Zylindern im Sediment des Urins in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 2. bis zum 5. Behandlungstag Harnzylinder 3 2 1 0 5. Tag 3 2 1 0 1. Tag prä OP 3 2 5. Tag 1 0 3 2 1 Gruppen n = 15 0 Tubulusepithelzellen 1. Tag prä OP Anzahl (n) und prozentualer Anteil (%) der Patienten Gruppe Cpost 15 100,0 Gruppe Cprä 14 93,3 Gruppe LCpost 15 100,0 13 92,9 Gruppe LCprä 15 100,0 14 100,0 1 6,7 Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP 14 100,0 5 33,3 7 46,7 3 20,0 12 100,0 5 33,3 6 40,0 3 20,0 5 33,3 7 46,7 3 20,0 7 46,7 8 53,3 1 7,1 1 6,7 5 35,7 4 28,6 5 35,7 6 50,0 4 33,3 2 16,7 6 42,9 5 35,7 3 21,4 10 71,4 2 14,3 1 7,1 1 7,1 Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP n = nachmittags v = nachmittags 384 Anhang Tabellen Studie 4 Tabelle 183: Verlauf der Mittelwerte ( ± s) und der Mediane (min/max) der endexspiratorischen Isoflurankonzentration (Vol%) in den vier Behandlungsgruppen (Cpost, Cprä, LCpost, LCprä) der Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) intra operationem Gruppen n = 15 Gruppe Cpost Gruppe Cprä Gruppe LCpost Gruppe LCprä 1,3 ± 0,3 1,2 ± 0,2 1,1 ± 0,2 1,0 ± 0,2 1,3 ± 0,3 1,2 ± 0,2 0,9 ± 0,2 0,9 ± 0,2 1,3 ± 0,3 1,3 ± 0,3 0,8 ± 0,2 0,8 ± 0,1 90 min 75 min 60 min Median (min/max) ( ± s) 1,1 ± 0,4 1,0 ± 0,4 1,1 ± 0,3 1,0 ± 0,3 45 min 30 min 15 min 0 min 90 min 75 min 60 min 45 min 30 min 15 min 0 min endexspiratorische Isoflurankonzentration (Vol%) intra operationem 1,3 ± 0,3 1,2 ± 0,3 0,7 ± 0,1 0,8 ± 0,1 1,3 ± 0,3 1,2 ± 0,2 0,7 ± 0,1 0,8 ± 0,1 1,3 ± 0,2 1,3 ± 0,2 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,1 1,1 (0,6/2,0) 1,2 (1,0/2,0) 1,2 (0,8/1,9) 1,2 (0,7/1,8) 1,3 (0,6/1,7) 1,3 (0,8/1,7) 1,4 (0,8/1,6) 1,1 (0,4/1,8) 1,2 (0,8/1,7) 1,2 (0,9/1,8) 1,3 (0,8/1,7) 1,2 (0,8/1,6) 1,3 (0,8/1,4) 1,4 (0,8/1,5) 1,0 (0,5/1,7) 1,1 (0,7/1,5) 0,8 (0,7/1,2) 0,8 (0,6/1,2) 0,7 (0,6/1,0) 0,7 (0,6/1,0) 1,0 (0,6/1,8) 1,1 (0,7/1,4) 0,8 (0,7/1,2) 0,8 (0,6/1,1) 0,8 (0,6/0,9) 0,8 (0,7/0,8) 0,7 (0,6/0,9) 0,7 (0,5/0,8) Gruppe Cpost = Carprofen post OP Gruppe Cprä = Carprofen 1 h prä OP Gruppe LCpost = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP Gruppe LCprä = Lokalanästhesie prä OP, Carprofen 1 h prä OP 385 Anhang Tabellen Studie 4
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