발생중인 흰쥐 심장의 심실중격에서 N-cadherin 발현에 관한 면역조직
Original Articles Korean Circulation J 2000;; 30( (12): ):1555-1562 ): 발생중인 흰쥐 심장의 심실중격에서 N-cadherin 발현에 관한 면역조직화학적 연구 1 2 한양대학교 의과대학 내과학교실, 해부학교실 이방헌1·김원규2·정호삼2 N-cadherin Immunoreaction in the Interventricular Septum in Developing Rat Heart Bang Hun Lee, MD1, Won Kyu Kim, MD2 and Ho Sam Chung, PhD2 1 Department of Internal Medicine, Division of Cardiology and 2Cell Biology, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea Background and Objectives：N-cadherin is known to be expressed in neuroectodermal tissue such as central nervous system and various mesodermal origin tissues such as kidney and heart. We investigated N-cadherin expression in the endocardial cushion in developing rat heart by immunohistochemical method. Materials and Methods：Fetal rat hearts at the 11th, 13th, 15th, 17th, and 19th day of gestation and the 1st day neonatal rat heart were used. Hematoxylin and eosin stain was performed for normal cardiogenesis, and immunohistochemistry was performed for the expression of N-cadherin in interventricular septum (IVS) during cardiogenesis in rat. Results：Ventricular wall and membranous part of the IVS showed positive reaction with antiN-cadherin at the 11th day of gestation. Membranous part of IVS was begun to show tracely positive reaction at the 15th day of gestation, and thereafter the immunoreactivity was increased with maturation. At the 17th day of gestation mesenchymal cells in membranous part of the IVS showed positive reaction. The similar immunoreactivity of membranous and muscular parts of IVS were shown at the 19th day of gestation. Conclusion：As the immunoreaction of mesenchymal cells in the membraneous part of IVS to anti-Ncadherin was increased with time, it is suggested that mesenchymal cells in membranous part of IVS were differentiated into the cardiomyocytes. (Korean Circulation J 2000;30( (12) ):1555-1562) ) KEY WORDS：N-cadherin·Interventricular septum·Immunohistochemistry. les；CAMs)은 세포 사이의 물리적인 접착제뿐만 아 서 론 니라 형태발생 과정중 조절자의 역할을 하는 중요한 물 질이다.1) CAMs의 일종인 cadherin은 calcium 의존성 척추동물에서 세포결합물질(cell adhesion molecu논문접수일：2000년 10월 11일 심사완료일：2001년 1월 15일 교신저자：김원규, 133-791 서울 성동구 행당동 17번지 한양대학교 의과대학 해부학교실 전화：(02) 2290-0606・전송：(02) 2281-7841 E-mail：[email protected] 세포간 결합분자의 한 요소이다. 전형적인 cadherin에 는 E-cadherin, N-cadherin 및 P-cadherin 등의 아형이 있다. E-cadherin은 대부분의 상피세포에서 발 현되며,2) N-cadherin은 신경외배엽과 중배엽 기원 조 직3)4)에서, P-cadherin은 폐상피, 피부의 기저세포와 유 선의 근상피세포 등과 같은 상피조직에서 관찰된다.5-7) 1555 N-cadherin은 세가지 배엽 모두에서 기원하는 세포 심장의 일반적인 발생과정을 관찰하기 위하여 hema- 에 존재하고, 일부 조직에서는 일시적으로 발현되며, 어 toxylineosin 염색을 시행하였고, 나머지 slide는 N- 떤 조직에서는 지속으로 발현되고, 또한 때로는 동일 조 cadherin 면역조직화학염색을 시행하였다. 직내에서 역동적인 분포양상을 띠기도 한다.8) N-ca- 조직절편의 탈파라핀 과정을 거친 후 0.3% H2O2 in dherin의 공간적 혹은 시간적 발현의 조절은 척삭, 체 50% methanol에서 20분간 내재성 peroxidase를 제 절, 신경능선, 골격근, 외배엽판(ectodermal placode), 거하였고, 0.25% trypsin으로 37℃에서 5분간 단백질 중간엽, 내배엽성 장기, 표피 및 신장의 전구체와 같은 을 용해시켰으며, 3% rabbit serum에서 20분간 반응 3)4) 여러 배자 조직(embryonic tissues)에서 일어난다. 시켰다. 본 실험에서 사용한 일차항체는 rat anti N- N-cadherin이 여러 동물의 심장발생에 깊이 관여한 cadherin(Santa Cruz, CA)를 10% rabbit serum이 다는 사실이 많은 학자들에 의해 연구되고 있다. N- 포함된 PBS에 1：10으로 희석하여 실온에서 2시간동 혹은 E-cadherin을 지닌 세포에서 myoD 단백이 존 안 반응시켰으며, PBS로 수세한 후 이차항체(biotiny- 재하더라도 N-cadherin을 가진 세포만이 골격근으로 lated Ab, Vector Co.)에 30분간 반응시키고 avidin 분화하므로 N-cadherin 매개성 세포간 결합은 근육의 biotin peroxidase complex(Vectstain ABC kits 9) 전구체 형성 및 최종 분화와 관계가 있다. Polyclonal Vector Co.)를 1시간동안 반응시킨 후 발색을 위한 기 혹은 monoclonal anti-N-cadherin은 골격근 발생과 질로 0.05% 3,3’-diaminobenzidine tetrahydroch- 정 중 calcium 의존성 근모세포의 응집을 억제하므로 loride(DAB)에 100 μl의 3.0% H2O2를 첨가하여 5 N-cadherin은 calcium 의존성 근모세포 결합을 중개 분 동안 발색시키고 광학현미경으로 관찰하였다. 하며, 골격근 형성동안 근모세포의 인지및 결합과 관련 이 있을 것으로 추정된다.10) 또한 N-cadherin은 심근 결 과 세포의 전구체가 자체적으로 조직화하여 삼차원구조를 띨 수 있는 능력을 부여한다.11) 태령 제11일 태아흰쥐의 심장은 원시총심실, 총출구 이상과 같이 N-cadherin은 심장발생과 밀접한 관련 로(common outflow tract) 및 공통심방으로 이루어져 을 갖고 있다. 이에 연구자들은 흰쥐 심장에서 심실중 있었다. 심실벽은 얇고 많은 소주(trabecula)가 관찰되 격(interventricular septum)의 두 구성요소인 근육부 었다. 내피로 피복된 증식중인 간엽, 즉 심내막 융기는 와 막성부에서 발생시기에 따른 N-cadherin의 발현양 총출구로 주위에 위치하고 있었다. N-cadherin 면역 상을 연구하고자 하였다. 반응에서 심실벽은 중등도의 양성반응을 보였고, 심내 막은 약한 양성반응을 나타내었으며, 심내막융기는 음 재료 및 방법 본 실험에서는 Sprague-Dawley계 암컷 흰쥐를 임 신시켜 모체내의 태아와 생후 1일 신생흰쥐를 실험동 물로 사용하였다. 야간에 질도말법을 시행하여 발정주 기가 발정기를 나타내는 암컷 흰쥐를 수컷 흰쥐와 합사 하여 다음날 아침 질도말법을 통해 정자가 확인되면 임 신 제1일로 정하였다. 임신 제11, 13, 15, 17, 19일에 제왕절개술로 적출한 태아 흰쥐와 생후 제1일 신생 흰 쥐를 실험동물로 사용하였다. 실험동물을 4% paraformaldehyde-0.1% picric acid-PBS에 고정한 후 paraffin에 포매하였다. 각 조직표본은 횡축을 따라 6 μm 두께로 6~8장의 연속절편을 제작하여 polylysine 으로 도장된 slide에 봉입하였다. 제작된 일부 slide는 1556 Fig. 1. Heart of day 11 gestation. Common ventricle, outflow tract, endocardial cushion, and tiny trabeculae are visible. Hematoxylin and eosin stain, ×100. Korean Circulation J 2000;30(12):1555-1562 Fig. 2. Immunohistochemical finding of Fig. 1. Cardiac wall is shown moderately positive, and endocardial cushion reveals no reaction. PAP method, ×200. Fig. 4. Immunohistochemical finding of Fig. 3. Muscular part of the interventricular septum (IVS) and surrounding trabeculae shows moderate reaction. PAP method, ×200. Fig. 3. Heart of day 13 gestation. Muscular part of interven-tricular septum (IVS), divided outflow tract and endocardial cushion are observed. Hematoxylin and eosin stain, ×40. Fig. 5. Heart of day 15 gestation. Fused membranous and muscular part of the IVS, and mesenchymal primitive valves are shown. Hematoxylin and eosin stain, ×40. 성반응을 보였다(Figs. 1 and 2). 성부(membranous part) 및 근육부에 의해 완전히 분 태령 제13일 태아흰쥐에서 심실은 심실중격의 근육 리되어 있었고, 심실중격의 막성부에서 심근세포가 관 부(muscular part)에 의해 부분적으로 좌 및 우심실로 찰되기 시작하였다. 간엽으로 이루어진 원시 승모판 및 분리되기 시작하였고, 양 심실은 심실간공을 통해 서로 삼첨판이 심방과 심실 사이에 위치하고 있었고, 원시 교통하고 있었다. 심실벽에는 많은 섬세하고 얇은 소주 유두근(papillary muscle)과 건삭(chorda tendinae) 가 형성되어 있었다. 동맥관(truncus arteriosus)은 대 도 관찰되었다. N-cadherin 면역반응에서 심실중격의 동맥과 폐동맥간으로 분리되어 있었고, 심내막 융기도 막성부는 미약한 양성반응을, 근육부에서는 중등도의 관찰되었다. N-cadherin 면역반응에서 심실중격의 근 양성반응을 보였다(Figs. 5-8). 육부와 주변의 소주는 중등도의 양성반응을 나타내었 다(Figs. 3 and 4). 태령 제15일 태아흰쥐에서 양 심실은 심실중격의 막 태령 제17일 태아흰쥐에서 심실중격은 간엽으로 구 성된 막성부를 제외하고 거의 대부분이 심근으로 이루 어져 있었다. 판막은 태령 제15일에 비하여 보다 농축 1557 Fig. 6. Immunohistochemical stain of membranous part of IVS reveals tracely positive reaction. PAP method, ×200. Fig. 7. Heart of day 15 gestation. Myocytes are developed in the membranous part of the IVS. Hematoxylin and eosin stain, ×100. Fig. 9. Heart of day 17 gestation. Most part of the IVS is made up of muscular part. Mesenchymal mitral valve and papillary muscle are observed. Hematoxylin and eosin stain, ×100. Fig. 10. Immunohistochemical finding of Fig. 9. Membranous part of the IVS is shown weakly positive reaction, and mesenchymal cells shows positive reaction. PAP method, ×200. 되어 있었으나 아직 간엽으로 이루어져 있었다. Ncadherin 면역반응에서 간엽조직으로 이루어진 심실중 격의 막성부는 약한 양성반응을 보였으며, 간엽세포 주 위에서 양성반응을 나타내었다(Figs. 9 and 10). 태령 제19일 태아흰쥐에서 심실중격은 근육부로 구 성되어 있었고, 근세포로 구성된 뚜렷한 유두근이 관찰 되었다. N-cadherin 면역반응에서 태아흰쥐에서 심실 중격은 근육부 및 막성부에서 동일한 양성반응을 나타 내었다(Figs. 11 and 12). 생후 제1일 신생흰쥐에서 심실중격은 일부를 제외하 Fig. 8. Immunohistochemical finding of Fig. 7. Muscular part of the IVS is shown moderately positive reaction. PAP method, ×200. 1558 고 치밀한 근육세포로 이루어져 있었고, 유두근은 건삭 에 의해 판막에 연결되어 있었으며, 건삭의 일부는 치 Korean Circulation J 2000;30(12):1555-1562 Fig. 11. Heart of day 19 gestation. Papillary muscles, more condensed valves, and interventricular septum are observed. Hematoxylin and eosin stain, ×100. Fig. 13. Heart of neonate day 1. Papillary muscle which is connected with valves by the chorda tendinae as loose connective tissue is observed. Hematoxylin and eosin stain, ×100. Fig. 12. Immunohistochemical finding of Fig. 13. Membranous and muscular parts of IVS shows similar reaction. PAP method, ×200. Fig. 14. Immunohistochemical finding of Fig. 15. IVS reveals strongly positive reaction. PAP method, ×200. 밀결합조직, 다른 일부는 소성결합조직으로 이루어져 있 며, 반면에 고농도의 Ca2＋(0.6 mM) 배양액에서 배양 었다. N-cadherin 면역반응에서 심실중격은 강한 양 한 경우에는 세포막에 E-cadherin이 축적된 부착반이 성반응을 나타내었다(Figs. 13 and 14). 형성되는 것으로 보아 E-cadherin은 calcium 의존성 물질임이 밝혀졌다.12) 또한 cadherin은 같은 종류의 고 찰 cadherin을 지닌 세포와만 서로 결합하는 동종친화성 결합(homophilic binding)의 특징을 지니고 있고, 이로 Calcium 의존성 당단백인 cadherin은 세포간 결합물 인하여 세포가 조직으로 분화될 때 중요한 역할을 하는 질의 한 종류로서 생체에서 세포간의 결합을 중개하고 것으로 알려져 있다.13)14) 즉 cadherin cDNA로 trans- 유지하는 역할을 담당하며 E-cadherin, P-cadherin fection된 세포에서 cadherin은 동종결합을 통하여 세 및 N-cadherin 등의 3종류가 있는 것으로 알려져 있 포간의 결합을 중개하고 같은 종류의 cadherin을 발현 다. 사람의 각질세포를 저농도의 Ca2＋(0.1 mM)이 포 하는 세포와 우선적으로 결합함이 입증되었다.15) Cad- 함된 배양액에서 배양하면 E-cadherin이 세포막에 점 herin의 이러한 특성은 세포에 접착특이성이 있음을 상으로 축적되고 산만하게 분포되어 있는 소견을 보이 나타낸다. 즉 다른 형태의 cadherin을 발현하는 세포들 1559 을 섞어두면 세포는 서로 분리되어 응집하는 것으로 보 cadherin이 근세사형성에 중요한 역할을 수행함을 알 아 cadherin은 다른 형태의 세포의 선택적인 결합이나 수 있다.30) 계태의 초기 심장발생중 심외막은 N-ca- 정리와 관련이 있음을 알 수 있다.16) 그 예로서 mouse dherin이 초기에 발현되고 심근에서는 지속적으로 발현 배자의 폐조직을 배양할 때 E-cadherin을 발현하는 되며 심내막은 시공발현(spatiotemporal expression) 섬유모세포는 폐의 상피소관(epithelial tubule)에 병합 의 양상을 나타낸다. 또한 심근을 형성하는 심근세포의 되지만 그렇지 않은 섬유모세포는 주위의 간엽세포로 분화동안 N-cadherin의 발현은 연속적으로 나타나는 치환된다.17) 또한 계태(chick embryo)의 신경절세포 데 이러한 사실로 보아 N-cadherin이 계태의 심장발 는 최초에는 N-cadherin을 발현하지만 신경관으로부 생중 형태조절에 관여하는 필수적인 분자인 것으로 사 터 개개의 세포로 분리될 때는 N-cadherin 발현이 소 료된다.31) 조류의 심장발생중 심내막전구세포와 심근전 실되며 최종 목적지에 도달하여 신경절을 재형성하면 구세포의 분포를 면역조직화학적으로 관찰한 결과 심 4) 다시 N-cadherin의 발현이 나타난다. 내막세포와 심근세포는 공통의 전구세포집단에서 기원 N-cadherin은 신경외배엽과 중배엽성 조직에서 발 3)4) 하며, 이때 N-cadherin이 두 세포집단을 특수하게 정 사지(limb)의 간엽세포는 배양액내에서 특 리하는 기초적인 물질인 것 같다는 보고도 있다.32) 또 징적인 calcium 의존성 세포응집을 나타내는데 이때 한 상피양심근세포가 심내막으로 이동한 후 소주(tra- anti-N-cadherin인 NCD-2를 투여하면 세포응집이 becula)내의 심근세포로 분화하는데 이는 N-cadherin 억제되며, 이러한 결과는 N-cadherin이 간엽세포의 의 up-regulation과 관련이 있는 것으로 생각된다.33) 현된다. 18) 본 실험에서 심실벽 및 심실간중격의 근육부와 같은 또한 사지싹(limb bud)이 성숙되는 동안 간엽세포의 초기에 형성된 심근은 전 실험기간동안 양성반응을 나 표면에서 N-cadherin의 발현이 면역조직화학적으로 타내었다. 이는 Ong 등33)의 보고와 마찬가지로 심장이 입증되었으며, 사지 간엽이 농축되는 지역에서 in situ 이미 수축하고 있음을 제시하는 것이며, 또한 발생 제 hybridization을 통해 국소적인 N-cadherin mRNA 11일 심근소주에서 양성반응을 보이는 것은 상피양 활발한 세포농축과 밀접한 관계가 있음을 의미한다. 발현이 입증된 바 연골발생동안 N-cadherin이 중요한 심근세포가 심내막으로 이동한 후 소주내의 심근세포 역할을 수행함이 밝혀졌다.19) N-cadherin은 또한 계 로 분화한 것으로 판단되며 이는 N-cadherin의 up- 태의 심근, 평활근 및 골격근에서 발현됨을 확인한 보 regulation과 관련이 있는 것으로 생각된다. 또한 간엽 고들이 있다.4)14)20)21) 흰쥐의 대혈관에서 발현되는 N- 조직에서 기원하는 심내막융기는 최초에는 미약한 혹 cadherin은 생체에서 내피세포와 평활근세포의 상호작 은 음성반응을 나타내었으나 발생이 진행되는 동안 심 22) 실중격의 막성부에서는 간엽세포 주위에서 반응도가 용을 매개한다는 보고도 있다. 한편 N-cadherin은 초기 심장형성에 있어 필수적인 23)24) 결합분자이다. N-cadherin이 없으면 정상적인 심 25) 증가하여 태령 제19일에는 막성부 및 근육부에서 동일 한 양성반응을 보였다. 이러한 결과는 Oberlender 및 심근세포는 분리되며 Tuan18)19)의 주장과 마찬가지로 간엽세포가 분화하지 심관(heart tube)은 정상적으로 발생할 수 없다.26) 흰 않거나 성숙되지 않으면 N-cadherin은 발현되지 않고 장발생과 심근생성이 억제되고, 쥐에서 N-cadherin 기능을 억제하는 monoclonal 또한 간엽세포가 형태적으로 분화하여 성숙하면 N- antibody NCD-2를 초기에 배양액에 투여하면 세포간 cadherin을 발현한다는 것을 제시한다. 결론적으로 심 접촉이 소실되고 심근세포는 구형으로 변화하며 헝클어 실간중격의 막성부에서 반응도가 증가한 것은 간엽세 27) 진 actin fibers가 출현한다. Anti-N-cadherin 항 포가 심근세포로 분화한 결과로 생각된다. 체를 계태에 주사하면 epimyocardial layers는 융합되 요 지 않으므로 단일 심관을 형성하지 못하며,28) 발생중인 약 심관에서 보면 이웃한 심근세포간의 근세사의 연결에 N-cadherin이 관련되어 있다.29) 심근세포의 배양중에 연구배경： anti-N-cadherin을 투여하면 세포질내에서 근세사 N-cadherin은 중추신경계와 같은 신경외배엽조직 가 분포하는 구역이 현저히 감소하는 것으로 보아 N- 과 신장 및 심장과 같은 여러 가지 중배엽성 장기에서 1560 Korean Circulation J 2000;30(12):1555-1562 발현되며, 심장 발생과정중 중요한 역할을 수행하는 세 포간 접착물질로 알려져 있다. 이에 연구자들은 흰쥐 Development 1989;105:263-70. 6) Hirai Y, Nose A, Kobayashi S, Takeichi M. Expression 심장의 발생과정에 따라 심실중격에서 발현되는 Ncadherin을 면역조직화학적으로 관찰하고자 하였다. 7) 방 법： 실험동물로는 태령 제11일, 13일, 15일, 17일 및 19 일 태아흰쥐와 생후 제1일 신생흰쥐를 사용하였으며, 8) 심장을 적출하여 심장의 일반적인 발생과정을 관찰하 기 위하여 hematoxylin 및 eosin 염색을 시행하였고, 9) 발생중인 심장의 심실중격에서 N-cadherin 면역반응 을 시행하였다. 10) 결 과： N-cadherin 면역반응에서 심실벽과 심실중격의 근 육부는 태령 제11일부터 양성반응을 보였고, 심실중격 11) 의 막성부는 태령 제15일에 미약한 양성반응을 보였으 며, 태령 제17일에 간엽세포 주위에서 양성반응을 보이 12) 다가 이후 간엽내에 심근세포가 관찰되면서 그 반응도 가 증가하여 태령 제19일에 이르러 심실중격의 근육부 와 동일한 양성반응을 나타내었다. 13) 결 론： 심실중격의 막성부에 존재하는 간엽세포는 발생이 진 14) 행됨에 따라 반응도가 증가하여 최초의 근육부와 동일 15) 한 양성반응을 보인 바 이는 간엽세포가 심근세포로 분 화하는 것을 입증하는 것으로 사료된다. 중심 단어：N-cadherin・심실중격・면역조직화학. 본 연구는 한양대학교병원 교수중앙연구실 연구비로 이루어 졌음. REFERENCES 1) Edelman GM. Morphoregulatory molecules. Biochemistry 16) 17) 18) 19) 1988;27:3533-43. 2) Gumbiner B, Simons K. A functional assay for proteins involved in establishing an epithelial occluding barrier: identification of a uvomorulin-like peptide. J Cell Biol 1986;102:457-68. 3) Hatta K, Takeichi M. 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