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Fertilité féminine et sa
préservation chez la jeune fille
en hématologie
Pr. Catherine POIROT
Unité de préservation de la fertilité, CHI Poissy-St
Germain, 20 rue Armagis, 78100 St Germain en Laye.
Université Paris VI, France.
INTRODUCTION

Amélioration des taux de survie et de
rémission
IMPORTANT +++
Pallier les effets secondaires
à long terme
Prise en compte de l’effet des
traitements sur la fertilité
féminine
ESSENTIEL
Avoir un enfant après un
cancer
La préservation de la fertilité féminine

Thématique récente

Première moitié des années 1990

Congélation d’ovaire : préservation de la fertilité

Techniques d’AMP :


Congélation embryonnaire

1990 : première grossesse (endométriose) (Racinet C et al.)

2012 : Méta-analyse (Friedler et al.)
Congélation d’ovocytes :


Début 2000 : congélation d’ovocytes et préservation de la fertilité
Thématique incontournable : soin
RAPPEL
Fonction ovarienne
FONCTION OVARIENNE
Stock limité d’ovocytes qui diminue avec
l’âge
Différents types de follicules
}
}
RESERVE
EN CROISSANCE
Impact des traitements sur les
follicules ovariens
}
}
RESERVE
EN CROISSANCE
Seulement certains
traitements
Action sur les mitoses
IRREVERSIBLE
REVERSIBLE
Traitements et risque pour l’ovaire
Haut risque
Cyclophosphamide
Chlorambucil
Melphalan
Busulfan
Moutardes azotées
Procarbazine
Radiothérapie ovarienne
…..
Risque
intermédiaire
Adriamycine
Cisplatine
…..
Faible risque ou
sans risque
Méthotrexate
5-fluorouracile
Vincristine
Bléeomycin
Actinomycine D
……
Sonmezer et al. 2006
A moduler en fonction de :

Age

De la durée

Mode d’administration

Dose totale

………..
Principales techniques de préservation
de la fertilité féminine
Sa fertilité
a GnRH
Cryoconservation
embryonnaire
Cryoconservation
ovocyte isolé
Cryoconservation
Cortex ovarien
Adolescentes et jeunes adultes

Age

Statut marital

Choix de la patiente

Patientes mineures : consentement parental

……….
Principales techniques de préservation
de la fertilité féminine
Sa fertilité
a GnRH
Cryoconservation
embryonnaire
Cryoconservation
ovocyte isolé
Cryoconservation
Cortex ovarien
Agonistes de la GnRH




Mécanisme : Suppression de l’axe hypothalamohypophysaire
Action : inhibition de l’entrée en croissance des
follicules
Avantages
 Peu invasive
 Réversible
 Assez bien toléré
 Facilement accessible
Très controversés voire inutiles
Principales techniques de préservation
de la fertilité féminine
Sa fertilité
a GnRH
Cryoconservation
embryonnaire
Cryoconservation
ovocyte isolé
• Tenir compte du contexte
• Age
• Ethique : couple
Cryoconservation
Cortex ovarien
Résultats dans le cadre de la
préservation de fertilité
Sa fertilité
Conservation
embryonnaire
**Méta-analyse (Friedler,
2012)
-7 articles
-218 patientes
-1253 témoins
-Moins d’ovocytes (10,8 vs 19)
** Courbière B, 2013
27% enfants/couple
Conservation
ovocytaire
Conservation
cortex ovarien
Principales techniques de préservation
de la fertilité féminine
Sa fertilité
a GnRH
Cryoconservation
embryonnaire
Cryoconservation
ovocyte isolé
Cryoconservation
Cortex ovarien
Congélation ovocyte mature

Avantages
 Gamète


Pas de problème
éthique

« Cellule prête à
l’emploi »
Inconvénients
 Rare
 Postpubère
 Stimulation de
l’ovulation


délai
Ponction folliculaire


Virginité
Respect de la vie privée
Congélation d’ovocytes après MIV
Avantage : pas ou peu de stimulation
de l’ovulation
Résultats dans le cadre de la
préservation de fertilité
Sa fertilité
Conservation
embryonnaire
**Méta-analyse (Friedler,
2012)
-7 articles
-218 patientes
-1253 témoins
-Moins d’ovocytes (10,8 vs 19)
** Courbière B, 2013
27% enfants/couple
Conservation
ovocytaire
Ovo mature
6 naissances
Conservation
cortex ovarien
Ovo maturé in vitro
Pas de grossesse
Principales techniques de préservation
de la fertilité féminine
Sa fertilité
a GnRH
Cryoconservation
embryonnaire
Cryoconservation
ovocyte isolé
Cryoconservation
Cortex ovarien
RATIONNEL
Ovocyte mature : RARE
Faible congélabilité,
CI à la stimulation de l’ovulation


Ovocytes immatures
Congélabilité
CORTEX OVARIEN
Cryoconservation de cortex ovarien

Avantages




Nombreux ovocytes
immatures
Rapidité de prise en charge
Age
Peut être faite après le
début de la chimiothérapie

Inconvénients


Prélèvement lors d’une
intervention chirurgicale
Peu de résultats en
terme de grossesses


Technique nouvelle
Cellule non prête à
l’emploi : Utilisations?
Différentes étapes
Au bloc
Au laboratoire
Descente en température : LENTE
T
E
M
P
E
R
A
T
U
R
E
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-2°C/mn
Seeding (-9°C)
-0,3°C/mn
-10°C/mn
( -140°C)
-196°C
10
20
30
TEMPS (minutes)
90
100
110
120
ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Médullaire

Cortex

Buts


Compte des follicules
Localisation secondaire de
la pathologie
DIFFICULTE
UTILISATION
DU TISSU OVARIEN
*Autogreffe de cortex ovarien
*Culture de follicules ovariens
Protocole de recherche
clinique
Autogreffe de cortex ovarien

Orthotopique, dans la fossette ovarienne

Hétérotopique

Résultats
Autogreffe de cortex ovarien

Première greffe 2000 : Oktay

Premier enfant 2004 : Donnez

Actuellement :

Donnez J et al., 2013 : résultats de 3 équipes
Donnez (Belgique)
13 patientes
6 enfants
Pellicer (Espagne)
22 patientes
2 enfants (jumeaux)
Andersen (Danemark) 25 patientes
4 enfants
TOTAL
12 enfants
60 patientes
6 naissances
1 naissance
2 naissances
1 naissance
1 naissance
4 naissances
3 naissances
4 naissances
2 naissances (jumeaux)
(3 enfants)
9 naissances
…………………..
D’après P.Piver, 2013
Au moins cinquantaine
d’enfants
Autogreffe de tissu ovarien

Avantages

Inconvénients

Grossesses naturelles

FIV

Fonction endocrine

Réintroduction de la
pathologie
Risque selon les pathologies


Risque faible

Tumeur de Wilms

Sarcome d’Ewing
•

K du sein (I-III)

LNH

Hodgkin……
Risque modéré

Adénocarcinome du col

K du colon

K du sein (IV)
Risque important
– Leucémies
– Lymphome de Burkitt
– Neuroblastome
Dolmans et al. 2013
Croissance folliculaire in vitro
Culture folliculaire in vitro

Avantages

Pas de risque de
réintroduire la pathologie

Inconvénients

Folliculogenèse longue

Gros follicule

Conditions de culture?
Croissance folliculaire in vitro
Principaux résultats acquis
Obtention de jeunes
Souris ( Spears, 1994; Eppig, 1996; Cortvrindt,
1996...)

Telfer E, 2008 : 2 étapes

Culture in situ (6j) et isolement folliculaire (4j) + Activine :
primordial jusqu’à antral
Xu M, 2009 (Hum Reprod)

Résultats encourageants
Chez l’humain :
PAS encore d’ovocytes matures
Autres solutions

Recherche de la maladie résiduelle dans
les ovaires

Histologie

Biologie moléculaire : marqueurs de la pathologie
Ovaire artificiel
Cellules du stroma
Matrice
Follicules isolés
Fragments
ovaire
conservés
Cryoconservation ovarienne :
Etat des lieux de l’offre de soin
(données du fichier national du GRECOT)
PECH J.C; POIROT C; PIVER P;
RAYNAUD K.
LIEUX DES PRELEVEMENTS
AMIENS (8)
LILLE (140)
ROUEN (121)
REIMS (41)
BOIS GUILLAUME (10)
PARIS
CAEN (10)
(724)
ANGERS (1)
NANTES
(234)
NANCY (49)
STRASBOURG (17)
BESANCON (47)
TOURS (10)
CLERMONT-FERRAND (43)
LYON (98)
LIMOGES
(45)
SAINT-ETIENNE
(1)
BORDEAUX
GRENOBLE
(30)
(44)
TOULOUSE (50)
MARSEILLE
(51)
MONTPELLIER
(2)
NICE (24)
EVOLUTION DU NOMBRE DE
PRELEVEMENT
N = 1800
115 110 121
2 1 5 12
24
39 42
48 61
177 194192
161 162
125
134
73
2
2015
2014
2013
2012
2011
2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
DISTRIBUTION PAR GROUPE D’AGE
< 12 ans
=12 <18 ans
958
>= 18 ans
455
312
382
M = 18,1 ans +/- 9,6
DISTRIBUTION PAR GROUPE DE PATHOLOGIE
816
45%
762
42%
212
13 %
Pathologies
hématologiques
malignes
Tumeurs solides
Pathologies non
malignes
DISTRIBUTION DES PATHOLOGIES
HEMATOLOGIQUES MALIGNES
N = 816
T.cell dendritiques 1
Myélome
7
Aplasie médullaire
20
leucémies chroniques
24
myélodysplasie
Lymphomes N. H.
Leucémies aïgues
M. de Hodgkin
31
100
299
334
DISTRIBUTION DES PATHOLOGIES NON MALIGNES

Hémoglobinopathies

Drépanocytoses SS (66)

Thalassé
Thalassémies majeures (14)
Autre (1)





LEAD (15)

PAN (4)
Maladie de Wegener (3)
Syndrome de Goodpasture
Purpura thrombopé
thrombopénique idiopathique
Vascularite autoauto-immune
Polyangé
Polyangéite microscopique
Myé
Myélite autoauto-immune
Sclé
Sclérodermie systé
systémique
Amylose
Autre (4)









Syndrome de Turner (40)
Dysgé
Dysgénésie gonadique
Syndrome BPES/FOXL2 (3)
 Galactosé
Galactosémie congé
congénitale
Aplasie mé
médullaire
 Ané
Anémie de Fanconi (5)
 Lymphohystiocytose familiale (3)
 Maladie de Shwachman
 Maladie de ChediakChediak-Higashi
 Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Mutation BRCA1/Cancer ovaire
Insensibilité
Insensibilité aux androgè
androgènes
Syndrome de Griscelli type II (2)
Porphyrie congé
congénitale
Maladie de Hurler (2)

Pathologies autoauto-immunes :

maladies gé
génétiques :
 IOP







Autres :
 Ovotestis
 IOP primitive (10)



Kystes ovariens/endométriomes (12)
Déficit immunitaire sé
sévère (12)
Néphropathie avec hyalinose segmentaire et focale
INDICATIONS DES CRYOCONSERVATIONS
870
201
360
192
Trt pré greffe
Chimio.
Ovariectomie
84
Chimio +
radio
50
Radio.
42
IOP
NR
Résultats dans le cadre de la
préservation de fertilité
Sa fertilité
Conservation
embryonnaire
**Méta-analyse (Friedler,
2012)
-7 articles
-218 patientes
-1253 témoins
-Moins d’ovocytes (10,8 vs 19)
** Courbière B, 2013
27% enfants/couple
Conservation
ovocytaire
Ovo mature
6 naissances
Conservation
cortex ovarien
Ovo maturé in vitro
Pas de grossesse
Au moins 50 enfants
En pratique
Indication princeps :
Les traitements
Indications de la
cryoconservation d’ovaire
Absolues



Alkylants à forte dose
Radiothérapie corporelle totale
Ovariectomies
Congélation d’ovocytes et/ou
d’embryons



Quand une stimulation de l’ovulation est
possible
Choix patiente et/ou de l’équipe
Quand il ne faut pas être drastique pour la fonction
ovarienne :


Nouvelles molécules : risque inconnu
Quand chimiothérapie pas totalement
gonadotoxique
 En secours……!!???
Au total






Il faut informer et proposer les techniques de
préservation de fertilité, si nécessaire
Beaucoup de travail sur les
indications++++
Beaucoup de travail sur les
utilisations++++
Choisir la technique la plus adaptée
Association des techniques
Suivi nécessaire : efficacité des traitements
et des techniques
Merci beaucoup