Hals-Nasen-Ohrenklinik, Kopf- und Halschirurgie
Sektion für Experimentelle Onkologie und Nanomedizin (SEON)
Else Kröner-Fresenius-Stiftungsprofessur
Nanomedizin – Das SEON Konzept
Forschungsgebäude
Glückstrasse 10a
91054 Erlangen
Univ.-Prof. Dr. med. Christoph Alexiou
Gründungsveranstaltung Deutsche Plattform
Nanobiomedizin
Frankfurt, 4. März b2015
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Erlangen
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Sektion für Experimentelle Onkologie und Nanomedizin (SEON)
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Nanomedizin:
Anwendung der Nanotechnologie für die Behandlung, die
Diagnose und die Überwachung von Erkrankungen
• in vitro-Diagnostik (z.B. NP als Marker für Moleküle)
• in-vivo-Diagnostik (z.B. Molekulare Bildgebung)
• neue Wirkstoffsynthesen (z.B. Dendrimere)
• Wirkstofftransportsysteme (Drug Delivery Systems)
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Überblick von Größenordnungen
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Nanobiomedizinische Landkarte
Deutschland
Forschungsgruppen
AG Adam, UKE, Hamburg, Bildgebung, MPI
AG Alexiou, SEON, Erlangen, Onkologie, kardiovaskuläre und regenerative
Medizin, Bildgebung, Toxikologie
AG Buzug, Institut für Medizintechnik IMT Lübeck, MPI-Tracer
AG Clement, Universitätsklinikum Jena, biologische Mechanismen
AG Dutz, Universität Ilmenau, Hyperthermie, Partikeloptimierung
AG Fischer, Universität Jena, Drug Delivery, Toxikologie
AG Groth, Biomedizinische Materialien, Universität Halle, biomed. Materialien
AG Hilger, Jena, Analytik und Hyperthermie
AG Kirkpatrick, Universität Mainz, Interaktion von Zellen mit Biomaterialien
AG Kiessling, UK Aachen, Helmholz Institut Aachen, Bildgebung
AG Kirschning, Leibnitz Universität Hannover, Polymersynthese, Biochemie
AG Landfester, MPI Mainz, Synthese und Charakterisierung von NPs
AG Lehr, Helmholz-Institut Saarbrücken, Drug Delivery
AG Odenbach, TU Dresden, Rheologie, Magnetofluiddynamik
AG Parak, Universität Marburg, Biophotonik
AG Pfeifer, Universität Bonn, Gentechnik
AG Plank, TUM München, Magnetofektion
AG Schmidt, Universität zu Köln, Nanopartikelfunktionalisierung
AG Stephan, Helmholz-Zentrum Dresden (HZDR), Radiotracerherstellung
AG Tiedemann, RTC Universität Rostock, Regenerative Medizin
AG Trahms, PTB, Berlin, Analytik
AG Urban, IMTEK, Universität Freiburg, Mikrofluidik
AG Walles, Universitätsklinik Würzburg, Frauenhofer IGB, regenerative Medizin
Firmen
Chemicell, Berlin, Nanopartikelproduktion
DECHEMA, Frankfurt, Gesellschaft für Chem. Technik und Biochemie
Ellis-Behnke, Heidelberg, Nanomedicine Transl. Think Tank
K.M. Weltring, Gesellschaft für Bioanalytik Münster, Bioanalytik
Frauenhofer IBTM, St. Ingbert, Saarbrücken, Biomedizin
Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Delivery Systems
MagForce AG, Berlin, München, Hyperthermie
Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach, Partikelhersteller
Merck Serono, Darmstadt, Nanotechnologie
in der pharmaceutischen Industrie
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Nanosystems Initiative München, NIM, München,
künstliche Nanosysteme
Erlangen
Philips Research Center Hamburg
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Medizinische Anwendungen magnetischer Nanopartikel
Diagnose
In vitro
• Biomagnetische Zell Separation
In vivo
• Kontrastmittel für Röntgen Tomographie und MRT
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Magnetische Nanopartikel zur Detektion von LymphknotenMetastasen bei Patienten mit Prostatakarzinom
• 80 Patienten
• 334 Lkn./63 patholog. Lkn. (18.9%)
• Konventionelles MRT:
Detektion von 35,4% der malignen
Lkn.
• MRT+Nanopartikel:
Detektion aller Pat. mit Lkn.und
90,5% aller malignen Lkn.
• CT:
keine Unterscheidung der
Lymphknotendignität möglich
(Harisinghani et al. NEJM 2003;348:2491-9)
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Krebserkrankungen
• In Europa ca. 1,6 Millionen Krebsneuerkrankungen und
1 Million Krebstodesfälle
• In Deutschland: ca. 477.300 neue Krebspatienten im
Jahr 2010
• 218.258 Krebstodesfälle in Deutschland im Jahr 2010
(Robert Koch 2013)
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Prozentualer Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an
allen Krebsneuerkrankungen in Deutschland 2010
(ohne nicht MM)
Robert Koch Institut 2013
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Krebstherapien
Standardtherapien
• OP
• Bestrahlung
• Chemotherapie
Neue Methoden – “Zielgerichtete Therapien”
• Monoclonale Antikörper
- Trastuzumab (Herceptin®, Her-2)
- Cetuximab (Erbitux®, EGFR)
- Bevacizumab (Avastin®, VEGF)
• RNA-Interferenz, Aptamere
• Lokale Chemotherapie mit Magnetischen Nanopartikeln
⇒
Magnetisches Drug Targeting (MDT)
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Lokale Chemotherapie mit magnetischen Nanopartikeln
• Magnetische
Nanopartikel dienen als
Vehikel für den
selektiven Transport von
Chemotherapeutika in
den Tumor
• Nanopartikel werden
nahe des
Tumorgefäßsystems
intraartiell appliziert
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Das SEON-Konzept
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Lokalisation des Plattenepithelkarzinoms am
Hinterbein des Kaninchens
in vivo
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Intraarterielle Injektion magnetischer Nanopartikel in
die Arteria Femoralis tumortragender Kaninchen unter
Einfluss eines fokussierten externen Magnetfeldes
Magnetic
field 1.0 T
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VX2-Tumorgewebe nach Applikation von Ferrofluiden
ohne Magnet
mit Magnet
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TEM-Aufnahmen von Nanopartikeln
Rohpartikel
x45.000
Mit FS beschichtete NP
x45.000
Einzelner NP mit MTO
x195.000
Tietze, Lyer, Alexiou et al., Nanomedicine 9:961-971, 2013 Universitätsklinikum
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Histologie von Tumorgewebe nach MDT
Berliner Blau-Färbung
Berliner Blau-Färbung
(Vergrößerung: 1000x)
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Biodistribution von MTO und NP bei 29 Tieren
Tietze, Lyer, Alexiou et al., Nanomedicine, 9:961-971, 2013
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MDT schont das Immunsystem
Granulozyten
Lymphozyten
Monozyten
Janko, Dürr, Alexiou et al. IJMS, 14:7341-7355,2013 Universitätsklinikum
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Bildgebung des Tumors und der
Tumorvaskularisierung vor MDT
Tier A
Tier A
Tier A
Tier B
Tier B
Tier B
DYNA-CT
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Tumorgrößenverlauf (DYNA-CT)
1 Tag vor MDT
11 Wochen nach MDT
(einmalige Gabe von MDT!)
Lyer, Struffert, Dörfler, Alexiou et al. Anticancer 2010
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Tumorgrößenverlauf nach einmaliger Gabe von MDT
Dosis < 10%
vor MDT
3 Wochen nach MDT
93% Volumenreduktion
4 Tage nach MDT
8 Wochen nach MDT
Komplettremission
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Therapeutisches Ergebnis bei 30 tumortragenden
Kaninchen nach einmaliger Gabe von MDT
Dosis:
5% (n=15) oder
10% (n=15)
der regulären systemischen MTO Dosis
Kontrollgruppe (n=8)
30% komplette und dauerhafte
Tumorremission
Tietze, Lyer, Alexiou et al., Nanomedicine 9:961-971, 2013
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Vaskularisationen der VX2-Tumore
Tietze, Alexiou et al.
Nanomedicine 2012
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SEON
Chemie
Neue
Entwicklungen
Biologie/Medizin
Synthese von
Nanopartikel
Analytik
inkl.
Bioverteilung
In vivo:
Tierversuche
Imaging
Therapie
In vitro:
Zellkultur,
Toxizitätsuntersuchungen
Charakterisierung
Funktionalisierung
Ex vivo:
Gefäßmodelle
Rheologie
Evaluation der
Parameter
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Nanotoxikologie-Zellkultur
Frau Dr. Janko, Frau Dr. Pöttler, Dr. Lyer, Dr. Friedrich, Dr. med. Dürr,
Frau Bianca Weigel MTA, Frau Martina Münch MTA, Frau Annkathrin Hornung Doktorandin
xCELLigence-SystemTM (Fa. Roche)
Zellen (MCF-7) und MTO/NP/NP+MTO
Zellen
Z + NP (0,2µg/ml)
Z + MTO (0,2µg/ml)
Z + MTO+NP (0,2µg/ml)
Z + MTO+NP (4µg/ml)
Dürr, Alexiou et al, Anticancer 2012
Medium
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Interventionsraum/in vivo Versuche
Dr. Lyer, Dr. Schwarz, Dr. Dürr, Frau Bianca Weigel, MTA, Gerd Demmel, Tech. MA
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Magnetfeldtechnologie
1997 TU-München
2002 HNO-Klinik Erlangen
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Magnetfeldtechnologie
HNO-Klinik 2004
HNO-Klinik 2006
Alexiou, Schmidt et al., IEEE T Appl Supercon 2006
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Else Kröner-Fresenius- Stiftungsprofessur Nanomedizin
MDT
Hyperthermie
Thermoablation
Strahlentherapie
NCT/PDT
Molekulares
Targeting
Fusion der
therapeutischen
Konzepte
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Kooperationen
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Else Kröner-Fresenius-Stiftungsprofessur
GMP-Herstellungsräume in der Uni-Apotheke
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GMP-Herstellungsräume in der Uni-Apotheke
Chemie-/Synthese-/Pharmazieteam:
Dr. rer. nat. Rainer Tietze, Lebensmittelchemiker
Herr Jan Zaloga, Pharmazeut, Doktorand
Herr Harald Unterweger, Nanotechnologe, MSc, Doktorand
Frau Eveline Schreiber, MTA
Herr Daniel Subatzus, Masterstudent der Nanotechnologie
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Zusammenfassung
•
Lokale Chemotherapie: effizient-nebenwirkungsarm
•
Bildgestütze Diagnostik und Therapie möglich
•
Translationale Krebsforschung
•
Präklinische Studien als Voraussetzung für wirksame und sichere klinische
Anwendungen
•
Hohes medizinisches und wirtschaftliches Potential
•
Wichtiger Schritt hin zu einer zielgerichteten und personalisierten Therapie
Kardiovaskuläre Nanomedizin:
Frau PD Dr. Iwona Cicha, Dr. rer. nat. Singh, Fr. Jasmin Matuszak, Doktorandin
Regenerative Nanomedizin
Dr. Friedrich, Dr. med. Dürr, Prof. Döllinger (Kooperation mit PP)
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ausgewählte Publikationen
•
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•
•
•
•
•
•
R. Tietze, E. Schreiber, S. Lyer, C. Alexiou: Mitoxrantone loaded superparamagnetic nanoparticles for drug targeting: a
versatile and sensitive method for quantification of drug enrichment in rabbit tissues using HPLC-UV, Journal of
Biomedicine and Biotechnology, Vol. 2010, ID597-304,pp. 1-8, 2010. Impact Factor 2,706
S. Dürr, S. Lyer, J. Mann, C. Janko, M. Herrmann, R. Tietze, E. Schreiber and C. Alexiou, Real-Time Cell Analysis
(Rtca) of Human Cancer Cell Lines after Chemotherapy with Functionalized Magnetic Nanoparticles. Anticancer Res 31,
1966-1967, 2011. Impact Factor 1,872
S. Dürr, S. Lyer, J. Mann, C. Janko, R. Tietze, E. Schreiber, M. Herrmann, C. Alexiou: Real-time cell analysis of
human cancer cell lines after chemotherapy with functionalized magnetic nanoparticles, Anticancer Research Vol. 32,
pp.1983-1989, 2012. Impact Factor 1,872
C. Janko, S. Dürr, L. E. Munoz, S. Lyer, R. Chaurio, R. Tietze, S. von Löhneysen, C. Schorn, M. Herrmann, C.
Alexiou: Magnetic Drug Targeting Reduces the Chemotherapeutic Burden on Circulating Leukocytes, International Journal
of Molecular Sciences Vol. 14, pp. 7341-7355, 2013. Impact Factor 2,339
R. Tietze, S. Lyer, S. Dürr, T. Struffert, T. Engelhorn, M. Schwarz, E. Eckert, T. Göen, S. Vasylyev, W. Peukert, F.
Wiekhorst, L. Trahms, A. Dörfler, C. Alexiou: Efficient drug-delivery using magnetic nanoparticles – biodistribution and
therapeutic effects in tumour bearing rabbits, Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine Vol. 9, pp. 961-971,
2013. Impact Factor 5,978
C. Bermel, A. A. Saalabian, R. E. Horch, A. Dörfler, C. Alexiou, S. Lyer, W. L. Neuhuber, A. Arkudas, U. Kneser:
Vascularization of the Dorsal Base of the Second Metacarpal Bone: An Anatomical Study Using C-Arm Cone Beam
Computed Tomography, Plastic and reconstructive surgery Journal Vol. 134, No. 1, pp. 72e-80e, 2014. Impact Factor 3,328
J. Zaloga, C. Janko, J. Nowak, J. Matuszak, S. Knaup, D. Eberbeck, R. Tietze, H. Unterweger, R. P. Friedrich, R.
Heimke-Brinck, E. Baum, I. Cicha, F. Dörje, S. Odenbach, S. Lyer, G. Lee, C. Alexiou: Development of a lauric
acid/albumin hybrid iron oxide nanoparticle system with improved biocompatibility. International Journal of Nanomedicine,
in press 2014 Impact Factor 4,195
H. Unterweger, R. Tietze, C. Janko, J. Zaloga, S. Lyer, S. Dürr, N. Taccardi, O. M. Goudouri, A. Hoppe, D. Eberbeck,
D. W. Schubert, A. R. Boccaccini and C. Alexiou: Development and characterization of magnetic iron oxide nanoparticles
with a cisplatin-bearing polymer coating for targeted drug delivery. International Journal of Nanomedicine 2014; 9:3659–
3676. Impact Factor 4,195
Universitätsklinikum
Erlangen
Hals-Nasen-Ohrenklinik, Kopf- und Halschirurgie
Sektion für Experimentelle Onkologie und Nanomedizin (SEON)
Else Kröner-Fresenius-Stiftungsprofessur
Danksagung
BMBF-Spitzencluster
Margarete Ammon
Stiftung München
Medizinische Forschungsstiftung
UK-Erlangen
Universitätsklinikum
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Else Kröner-Fresenius-Stiftungsprofessur
SEON - Forschungsteam
Universitätsklinikum
Erlangen