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Clinical question 2015年5月8日
JHOSPITALIST network
PT-INR延長時の対応
(非弁膜症性の心房細動でワーファリン内服中)
筑波大学附属病院 総合診療科
作成 大澤 亮
監修 五十野 博基
分野：循環器 テーマ：治療
症例 88歳女性
【現病歴】特別養護老人ホーム入所中で、非弁膜症性の心房細動(Af)があり
Warfarin(WF)投与されていた方。ADLは全介助で、意志の疎通は困難。今回、
発熱と炎症反応高値を認め、尿路感染症が疑われ入院となった。入院時の血液
検査でPT-INRが測定不能であった。
【既往歴】脳梗塞(左片麻痺)，尿路感染症，誤嚥性肺炎, 急性心不全
【内服歴】WF 2.5mg(最終確認半年前：INR2.75), フロセミド20mg, スピロノ
ラクトン25mg, カルベジロール2.5mg
【身体所見】146cm, 33kg，BMI 15.5，JCS Ⅱ-2，認知症FAST:7d
体温 37.3℃，血圧 117/89mmHg，脈拍 89/min 不整，呼吸数 16/min
呼吸音:異常なし，腹部:平坦 軟 圧痛なし 腸蠕動音はやや低下，四肢に浮腫なし
【検査所見】Hb 10.9 g/dL, Plt 18万/μL, PT-INR/APTT:測定不能(日本では
INR 10で測定不能となる事が多い) , eCCr 40ml/min(Cockcroft-Gault),
CRP:14mg/dL
(認知症患者の医療倫理についても、検討を要する症例であるが、今回は医原性のINR過延長に焦点をしぼった)
Clinical Question
PT-INRが過延長したWF内服患者に対して
•
•
•
•
Vit Kをつかう？
使うならDiv or 内服？
どの位の量のVit KやFFPを使う？
follow upはどのタイミング？
BMJ 2015
⑴出血(消化管出血や頭部外傷の既往)の有無を確認
⑵内服しているWF量の確認
BMJ 2015;350:h1282 doi: 10.1136/bmj.h1282 (Published 9 April 2015)
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PRACTICE
⑶INR延長/出血リスク要因を分析：肝疾患、癌、食生活の変化、飲酒、
薬物の相互作用をチェックする
Table
<INR値とBleedingの有無を指標として対応>
Table 1| Summary of the management of supra-therapeutic warfarin levels
34
INR
Not bleeding
Bleeding*
3.0-5.0
Reduce warfarin dose; re-check INR in 48 hours†
5.0-8.0
Omit warfarin until INR <5.0, then start reduced dose; re-check
INR in 48 hours†
Minor: stop warfarin and apply first aid measures; give
1-3 mg intravenous vitamin K if bleeding does not stop
with such measures
>8.0
Omit warfarin, give 1-5 mg oral vitamin K; re-check INR in 24
hours†
Limb or life threatening: refer to secondary care for
warfarin reversal
*The management of all types of bleeding applies to all INR categories.
†Advice on when to recheck INR values is based on the authors’ experience and the half life of warfarin and vitamin K.
INR=international normalised ratio.
BMJ 2015;350:h1282
Circulation 2012
Signs or Symptoms of Bleeding?
no
yes
Admit to hospital
Vitamin K 10 mg IV over 30 minutes
PLUS
Fresh Frozen Plasma (15-30 ml/kg)
OR
Prothrombin Complex Conc. (25-50 IU/kg)
プロトロンビン複合体製剤(商品名ファイバ)
PCC(Prothrombin Complex Conc)：
・日本では保険適応が無い
・薬価：30-45万円/1500-2500 IU
新鮮凍結血漿FFP(480ml/1パック)
・本症例 体重35kgでは2パックで4万5千円
INR Value
> 10
4 - 10
Interrupt warfarin
Oral vitamin K 2.5-5 mg
Close outpa!ent follow-up
Interrupt warfarin
Close outpa!ent follow-up
CONSIDER
Vitamin K 1-2.5 mg by mouth
(Vitamin K may be most helpful for
pa!ents at high risk for bleeding)
2012;125:2944-2947.
A suggested algorithm for the management of a Circulation.
warfarin-treated
patient wh
ACCP 2012
⑴major bleedingがない時
INR<4.5
4.5 INR 9
INR＞9
WF量の減量
ビタミンKの経口投与を検討。
WFを中止し、その後減量
ビタミンKを経口投与する。
WFを中止し、その後減量
⑵major bleedingがある時、以下を行う
•WF中止
•PCCまたはFFPを投与(但しPCC>FFPで推奨)
•Vit K 5-10mg ivを併用
CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012
ガイドラインをまとめると… •
•
出血の有無を評価する
•
Vit Kの投与を判断する
PT-INRが過延長した要因を
検索する
based on objective criteria, and major bleeds are those that
result in death, are life-threatening, cause chronic sequelae or
consume major health-care resources. With this in mind, the
Control of Anticoagulation Subcommittee recommends the
Definition
of Major
orbleeding
Life threatening
bleeding
following
criteria
for major
in non-surgical
patients:
1 Fatal bleeding, and/or
2 Symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as
intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intra頭蓋内出血
硬膜内出血
眼内出血
後腹膜出血
articular or pericardial, or intramuscular with compart関節内出血
心嚢内出血
筋肉内出血
コンパートメント症候群
ment syndrome, and/or
)1
3 Bleeding causing a fall in hemoglobin level of 20 g L
2g/dL
)1
(1.24 mmol L ) or more, or leading to transfusion of two
or more units of whole blood or red cells.
出血の有無を評価する
Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3: 692–694
緊急手術を行う必要がある場合も上記と同様とする
Discussion
対応：
Major or Life threatening bleedingがある時
⑴WF中止
⑵Vit K5-10mgを1mg/minを超えない速度でDiv
(急速静注はアナフィラキシーのリスク)
⑶4 factor PCC または FFP をDiv(但しPCC>FFP推奨)
PCCの場合：25-50 IU/kg, FFPの場合：15-30 mL/kg
Annals of Emergency Medicine Volume 62, NO.6 : December 2013
Circulation. 2012;125:2944-2947
CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012
緊急手術を行う必要がある場合も上記と同様とする
対応：
Minor bleedingがある時
⑴WFを中止
⑵WF中止で止血しない場合には、Vit K1-3mg ivする
BMJ 2015;350:h1282
Minor bleeding：Major bleeding以外の出血
warfarinの作用機序
WFがVit Kを阻害することで、Vit K依存性で
あるⅡ, Ⅶ, Ⅸ, X凝固因子の産生が阻害される
http://kusuri-jouhou.com/medi/thrombosis/warfarin.html
PCC、FFPの作用機序
•
PCC：Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, X凝固因子の濃縮液
ただし、4 factor PCCと3 factor PCCがあるので注意が必要。4 factor PCC
を使う(3 factor PCCはⅦ因子が入っていない)。
•
FFP：新鮮凍結血漿なので、すべての凝固因子とフィブリノゲンが入っている
PCC賛成
J Thromb Haemost 8: 2589-2591, 2010.
FFP250ml輸注しても、凝固因⼦子活性は2～3％上昇する程度だが,
プロトロンビン複合体製剤（PCC）であれば3,000IU(120ml)で,
VII, IX, X, II因⼦子を40～80％上昇させることが可能
PCC反対
J Thromb Haemost 8: 2592-2595, 2010.
ビタミンK依存性凝固因⼦子のみ含有されており, たとえばフィブ
リノゲンや第XIII因⼦子などの他の凝固因⼦子は含まれない(FFPには
全て含まれる). PCCには未分画ヘパリンが含有されています(0.2
～15 IU/mL)ので、⽌止⾎血能や凝固検査に影響する懸念がある.
ガイドラインではFFPよりも4 factor PCCを推奨
対応：
Major or Life threatening bleedingがない場合
PT-INRが過延長した要因を検索する
現病歴/既往歴：肝疾患、癌、下痢、心不全の増悪、
発熱、閉塞性黄疸など
内服歴：WFと相互作用する薬がないかチェックする
生活習慣：食生活の変化、飲酒
UPTODATE
BMJ2015
対応：
Major or Life threatening bleedingがない場合
Vit Kの投与を判断する
A：INR 10 or 測定不能の時
VitKを経口 で 2.5∼5mgとし、頻回に再検する
B：INRが4-9の時 ←臨床で一番多いパターン
出血リスクを考慮して・・・ ⑴WF中止のみ or ⑵WF中止＋経口でVitK 1.0-2.5mg
とし、頻回に再検する
C：INR 4の時 WF減量のみ
UPTODATEより
Key point：
Vit K投与の判断は、出血リスクの評価に依る！！
(A) INR延長しやすい患者の特徴：
高齢者(75歳以上)、WFの維持量が多い、下痢がある
(B) INR延長し易い/出血リスク高い患者の既往歴：
心不全、腎不全、肝不全、消化管出血、閉塞性黄疸、癌
(C) INR延長し易い/出血しやすい薬(薬剤による相互作用)：
アスピリン/クロピドグレル、NSAID、アミオダロン、ジルチアゼム、
フェノフィブラート、オメプラゾール、プロプラノロール、タモキシフェ
ン、トラマドール、オキシコドン、ABX(シプロフロキサシン、エリス
ロマイシン、フルコナゾール、イソニアジド、メトロニダゾール、キニ
ジン、ST合剤、ボルコナゾール)
UPTODATE
MKSAP
出血リスクの評価方法
- QBleed score
- Outpatient bleeding risk index (OBRI)
- HEMORR2HAGES risk index
- HAS-BLED bleeding risk score
- ATRIA risk score
抗凝固薬の開始や継続の判断、INR過延長時の対応に、
使用できるかもしれない。
出血リスクの評価：QBleed scoreの紹介
身体状況、既往、内服などから消化管出血と頭蓋内出血のリスクを算出する
Q Bleed Scores：http://qbleed.org/index.phpにアクセス！
（Webで無料公開）
BMJ 2014;349:g4606
Predicting risk of upper gastrointestinal bleed
and intracranial bleed with anticoagulants: cohort
study to derive and validate the QBleed scores
CHADS2等による脳卒
中リスクと比較すること
で、抗凝固薬の再開/継
続やINR延長時の対応時
に、参考になるかも。
対応：
Major or Life threatening bleedingがない場合
follow upのタイミングは？
A：INR 10 or 測定不能の時
経口 でVit Kを2.5∼5mg →24hr以内にINR再検
B：INRが4-9の時 ⑴WF中止のみ or ⑵WF中止＋経口でVit Kを1.0-2.5m
→24hr以内にINR再検
C：INR 4の時 WF減量のみ →48hr以内に再検
UPTODATE, BMJ 2015を改変
症例では・・・
•
•
•
Minor, Major or Life threatening bleedingなし
INR 10
INR延長の要因：経口摂取の低下, 半年間PT-INRを測定してい
なかった，WF維持量が高齢者にしては多かった可能性がある
•
•
QBleed scores：WFありで出血リスク 1.4%/年
CHADS2：5点 脳卒中発症リスク 12.5%/年
WF中止し、ビタミンK 2.5mgを経口投与し、
24hr以内にPT-INRを再検する。
ビタミンK経口投与：
フィトナジオン(ケーワン®5mg錠, カチーフ
N®5mg,10mg錠）1回10-20mgを2回/日で内服
または
メナテトレノン(ケイツー®5mgカプセル)１回10mgを
２回/日で内服
ビタミンK静脈注射：
メナテトレノン（ケイツー®N 10mg/2ml）を10-20mg
を１回静脈注射。必要に応じて週1-2回静脈注射。
血栓止血誌 20(3):281∼284, 2009
Take home message：INR延長時の対応
• Major bleeding あれば、緊急対応！
• Major bleeding なければ、INR延長の要因を検索する
• 出血リスクと脳卒中リスクを評価し、Vit K p.o.を検討
➡出血リスクの評価に QBleed scoresがある
おまけ：NOACとWFの比較
NOACのメリット：
⭕RCTで大出血や虚血性疾患のリスクが少ない。
⭕採血モニタリングが不要である。
⭕食事制限なし(納豆OK)。
参考論文名：
・RE-LY
・ROCKET-AF
・ARISTOTLE
⭕薬剤相互作用が少ない。
NOACのデメリット：
❌WFに比べ長期投与の予後が確立していない。
❌CKD患者では用量調整や禁忌がある。
❌薬価が高額である。
❌中和薬がない。
UPTODATE
Anticoagulation in older adults：Warfarin versus other oral anticoagulants
Atrial fibrillation: Anticoagulant therapy to prevent embolization：Select an anticoagulant