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Verbessern der
Implantation: theoretisch ja,
praktisch.....?
Dr.med. Simone Kobler, Kinderwunschzentrum
Fallbeispiel
—  35j Patientin
—  Primäre Infertilität seit 8/12
—  St.n. Abort 2013 (medikamentös)
—  PA: Depression 2006, seither stabil
—  Bisherige Therapie: 2xIUI, 3. abgebrochen bei sehr
wenig Spermien
—  Partner: OAT
Fallbeispiel
—  Entscheid zum ICSI
—  Langes Schema, Downregulation mit Zoladex
—  Stimulation läuft ordentlich, Punktion: 5 reife Eizellen,
Endometrium sonographisch schön aufgebaut mit
10mm
—  2 Embryonen von guter Qualität transferiert, 3 Zygoten
kryokonserviert
—  Aber: Blutung bereits 9 (!) Tage nach Transfer trotz
Lutealphasenunterstützung nach Schema (Utrogestan
600mg/d vaginal)
Woran liegt es?
—  Am Embryo?
—  Oder am Endometrium?
Woran liegt es?
—  Bisheriger Fokus der Wissenschaft eher auf den
Embryonen (Scores, Time lapse imaging,
Morphokinetik,... -> mögliche Hinweise für Genetik/
Entwicklungspotential)
—  Was tun wenn die Embryonen mehrmals top sind
und sich trotzdem keine SS einstellt?
—  Was macht man bei recurrent implantation failure
(RIF) oder habituellen Aborten ohne eigentliche
Ursache?
Therapieoptionen
—  Hormone: E2, Progesteron, GnRH-Agonisten
—  ASS
—  Steroide
—  TCM -> Dr. Nordin
—  Psychologische und psychotherapeutische Verfahren
—  Immunologische Therapieansätze
—  Verbesserung der uterinen Rezeptivität, z.b Scratching
—  Lifestyle
Aber hilft es wirklich?
Additive hormonelle
Therapie
—  Estradiol (oral oder transdermal)
In Lutealphase (im Frischzyklus): keine Verbesserung
Implantations- oder klinischer Schwangerschaftsrate
Gelbaya TA, Kyrgiou M,... (2008) A systematic review and meta-analyssis; Fertil Steril
auch kein Effekt bei „poor response“
—  Progesteron
Obligat in stimulierten ART-Zyklen. Kein Unterschied
ob intramuskulär oder vaginal (und ob Kapseln oder
Gel)
Metaanalyse 6 Studien: kein Unterschied ob Ende der
Applikation 11-16d nach Transfer oder in 7.-12. SSW
Linden M van der (2011) Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane
Database
Orale Gabe ist unterlegen! (First pass effect der Leber,
zu geringe Bioverfügbarkeit)
—  GnRH Agonisten
6 Tage nach OPU im Agonisten- als auch
Antagonistenprotokoll: whs kein Benefit
(sog „Einnistungsspritze“)
Cave: OHSS Risiko
ASS
—  Aspirin cardio 100mg nach Follikelpunktion -> keine Evidenz!
—  Low-dose aspirin does not improve ovarian responsiveness or
pregnancy rate in IVF and ICSI patients: a randomized, placebocontrolled double-blind study
M. Päkkilä1,5, J. Räsänen1, S. Heinonen3, H. Tinkanen4, L. Tuomivaara2, K. Mäkikallio1,
1Department
of Obstetrics and Gynecology, University of Oulu, 2Infertility Clinic, Family Federation of Finland, 90220 Oulu,
—  Aspirin in women undergoing in vitro fertilization treatment: a
systematic review and meta-analysis
Mohammed Khairy, M.B.Ch.B., Kaberi Banerjee, M.B.Ch.B., M.D., Tarek El-Toukhy, M.B.Ch.B., M.D., Arri Coomarasamy, M.D., Yakoub Khalaf, M.B.Ch.B., M.D.
Received: August 17, 2006; Received in revised form: December 9, 2006; Accepted: December 13, 2006; Published Online: May 16, 2007
Psychologische und
psychotherapeutische Verfahren
—  eine Erhöhung der Schwangerschaftsrate ist nicht zu
erwarten (ausser bei verhaltensbedingter
Fertilitätsstörung)
—  Der negative Einfluss von Stress auf die Fruchtbarkeit
wird meist deutlich überschätzt
—  Betroffene Paare sind dahingehend aufzuklären dass es
viele paramedizinische Angebote gibt, deren Effektivität
(oder auch Risiken und Nebenwirkungen) noch nie
wissenschaftlich überprüft worden sind.
—  Paaren kann ergänzend eine qualifizierte psychosoziale
Beratung oder Psychotherapie zur emotionalen
Entlastung angeboten werden
Immunologische
Therapieansätze
—  Trotz optimaler Embryonen werden 20-30% der
Paare nach mehreren Versuchen nicht schwanger...
—  Immunologika werden v.a. bei Frauen mit RIF oder
habituellen Aborten angewendet
—  TNF Inhibitoren
—  G-CSF (Granulozyten Kolonie stimulierender Faktor)
—  Immunglobuline
—  Lipidemulsionen
Natural killer cells
—  NK Zellen uterin idealerweise 21.-24. Zyklustag
bestimmen (HSC oder Pipelle de cornier)
—  Man postuliert eine Störung des Remoddelings der
Spiralarterien
—  -> hypoxische Umgebung für Embryo
—  Patienten mit RIF oder habituellen Aborten haben
teilweise auch peripher eine erhöhte Anzahl von
NK-Cells
Natural killer cells
—  Mögliche Therapien:
—  Prednison, Intravenöse Immunglobuline,
Lipidemulsionen, TNF,....
—  KWZ bisher nur Prednison angewendet
—  -> auch hier ist die Studienlage unsicher.
—  Problem: man kennt das „normale“ Level an NK-
cells nicht, Testmethoden bisher auch uneinheitlich
Hum reprod 2011 natural killer cells and pregnancy outcome in women with recurrent miscarriage and
infertility, a systematic review
Human reprod 2014: Interventions to improve outcome in women with elevetad natural killer cells: a
systematic review
TNF-Inhibitoren
—  Bekannt von rheumathoider Arthritis und M. Crohn
—  NW! (Hautreaktionen, Infekte, Lymphom)
—  Patientinnen mit habituellen Aborten und erhöhter
Anzahl von NK-Cells profitierten von TNF-Inhibitoren
(bekamen zusätzlich NMH und iv IgG)
—  -> mehr Lebendgeburten, keine vermehrten
Fehlbildungen
—  Es fehlen randomisierte Studien (es wurden immer
mehrere Substanzen angewendet), daher Einsatz nur in
Studien, auch wegen NW!
Gynäkologische Endokrinologie 2014
Intravenöse Immunglobuline
—  Bei erhöhten NK-Cells (bei RIF oder habituellen Aborten)
—  Zusätzlich zu ASS
—  Start 24h vor ET, dann bis zur 35.-36. SSW 3-4 wöchentlich
(aktuelle Studie von Ramos Medina et al.)
—  Lebendgeburtrate deutlich erhöht
—  Eine andere Studie (Van den Heuvel et al) -> keine Verbesserung
der LGR
—  NW! (anaphylakt Schock, Fieber; Muskelschmerz) -> nur
innerhalb Studien anwenden
Gynäkoloische Endokrinologie 2014
Lipidemulsionen
—  Bei erhöhter Anzahl NK Zellen (peripher oder
uterin)
—  Aber: Studienlage auch hier sehr uneinheitlich! ->
nur in Studien anzuwenden!
—  Lipidemulsionen wirken immunmodulatorisch
—  NW: allergische Reaktionen
Gynäkoloische Endokrinologie 2014
G-CSF
—  Einige Studien
—  Positiver Effekt bei RIF und habituellen Aborten
—  Präzise Identifizierung der Pat die profitieren, steht
noch aus
—  NW gering
—  Keine Fehlbildungen
Gynäkoloische Endokrinologie 2014
„Endometrial scratching“
—  = gezieltes Anritzen des Endometriums
—  Geringe NW und Kosten, etwas unangenehm.
—  Rezeptivität verbessern, Synchronisation
—  Mechanismus noch unklar. Whs Einstrom Zytokine zur Wundheilung
—  Metaanalyse 2012: Verbesserung durch Scratching, aber
unterschiedliche Einschlusskriterien.
—  Bei selektierten Patientenkollektiv kann pos Effekt vermutet werden
Narakaver et al. Does local endometrial injury in the nontransfer cycle improve the outcome . Hum Repod.
„Endometrial scratching“
2014
Vieles ist und bleibt unklar -> Zeitpunkt, Art und Weise, Anzahl des
Scratchings
Bisher kein Benefit! Aber Schmerzen, daher routinemässig nicht zu
empfehlen!
„Endometrial receptivity
assay“
—  Massnahme zur Bestimmung der individuellen
endometrialen Rezeptivität
—  Gene extrahiert (mittels Microarray): rezeptives vs nichtrezeptives Endometrium
—  ERA-Chip -> Rezeptivitätsstatus
—  Einmalige korrekte Bestimmung stimmt für Folgezyklen
—  Bei RIF führte individualiserter Transferzeitpunkt zu
vergleichbar hohen Schwangerschaften (Kontrollkollektiv
mit ERA neg Endometrium am Tag LH+7)
Diaz-Gimeno P et al (2011). Fertil Steril
Lifestyle
—  Gewicht: bei Adipositas erniedrigte Implantationsund erhöhte Abortrate (whs wegen veränderter
Rezeptivität)
—  Sport: Mittelmass!
—  Nikotin: verschlechterte Rezeptivität
—  Alkohol: geringe Mengen whs
nicht schädlich
—  Koffein: nicht mehr als 3 Tassen/d
TAKE HOME
—  Progesteron unumstritten, ggf kürzer anwenden
(psychologischer Effekt?)
—  Immunmodulatoren in kleinen Studien Benefit,
uneinheitliche Studienanlagen -> Hinweise, dass Pat mit
habituellen Aborten und RIF davon profitieren (off label)
—  Bei RIF muss an eine gestörte Endometriumrezeptivität
gedacht werden -> Therapie???
—  Anpassung von Lifestylefaktoren hat festen Platz in der
Beratung von Paaren (auch Männer bzw Spermien
profitieren)