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Farmaci per il trattamento
della
disfunzione erettile
DISFUNZIONE ERETTILE: DEFINIZIONE
“Incapacità di raggiungere e/o mantenere un’erezione
peniena sufficiente a consentire un rapporto che porti
alla reciproca soddisfazione di entrambi i partners”
La presenza di una DE di natura organica in
prevalenza sottende spesso una patologia
vascolare, trattabile.
D. E. : EPIDEMIOLOGIA
Prevalenza di DE in Italia, in 2010 uomini, suddivisi per fascia di età
FISIOLOGIA DELL’EREZIONE
A livello centrale esiste un complesso sistema di regolazione del "drive" sessuale e dell'erezione
che coinvolge diversi neuromediatori (tipicamente: dopamina, noradrenalina, acetilcolina ed NO
con funzione attivante; serotonina con funzione inibente) e neuropeptidi (tipicamente:
melatonina e ossitocina con funzione attivante; peptidi oppioidi, galanina ed NPY con funzione
inibente).
1. Stimolo
dell‘erezione
4. Rilassamento della
muscolatura liscia
cGMP
3. Attivazione
cellulare
2. Iniziazione
neuronale
C. cavernoso
Tunica
albuginea
Corpo
spongioso
Il rilasciamento della muscolatura trabecolare causa il riempimento
dei sinusoidi che determina la compressione dei plessi di venule
subtunicali, occludendo l’efflusso venoso e causando l’erezione
D. E. : FISIOLOGIA DELL’EREZIONE
D. E. : CLASSIFICAZIONE
• PSICOGENA
Farmaci
• ORGANICA
• MISTA
Neurogena
Vascolare
Psicogena
Cavernosa
Malattie
sistemiche
Endocrina
D.E. PSICOGENA
• ANSIA DA PRESTAZIONE
• STILE DI VITA
• CONFLITTI FAMIGLIARI
• CONFLITTI RELAZIONALI
• INFEDELTÀ ECC ECC.
D.E. ORGANICA
• Vasculopatie
Ipoafflusso arterioso
Iperdeflusso venoso
• Neurogene
Centrali
Periferiche
• Alterazioni anatomiche del pene
•Malattie endocrine
•Forme iatrogene (antidepressivi; antipertensivi; antipsicotici)
D.E. : FATTORI DI RISCHIO
• Età
• Fumo
• Depressione
• Ansia
• Diabete
• Malattie cardiovascolari
Pertanto la disfunzione erettile è un problema di disfunzione endoteliale
(DE = DE).
Per ripristinare quindi la funzionalità erettile, è necessario ripristinare
l’integrità e funzionalità endoteliale.
(Kloner et al. Curr Atheroscler Rep 2002 )
D.E. : OPZIONI TERAPEUTICHE
Intervento
sui fattori di rischio
modificabili
Farmaci
per uso
orale
Terapie
locali
Educazione e
terapia sessuale
Terapia
chirurgica
FARMACI
Inibitori delle fosfodiesterasi di tipo V
Sildenafil (Viagra)
Tadalafil (Cialis)
Vardenafil (Levitra)
Avanafil (Spedra)
Le PDEs disattivano i nucleotidi ciclici cAMP e/o cGMP
idrolizzandoli nei relativi nucleosidi 5’ fosfato (5’AMP e
5’GMP). Il blocco di questi enzimi mantiene elevati i livelli di
nucleotidi ciclici. L’isoforma di tipo 5 e’ specifica per il GMP
ciclico
Stimolazione
sessuale
La funzione principale delle PDEs nella cellula è quella di porre termine al
segnale del II messaggero (cGMP e/o cAMP) che viene idrolizzato a 5GMP e/o
5AMP (Beavo E, Physiol Rev 1995)
Meccanismo di Azione degli iPDE5
NO
L-Arginina
O2
NANC
Cellula endoteliale
Cellula muscolare liscia
Ossido
nitrico
Proteinchinasi
cGMP-specifica
Guanilato
ciclasi
GTP
cGMP
PDE5
5'GMP
lnibitori
Riduzione
Ca2+
K+
Ca2+
Rilassamento
muscolatura
liscia
& erezione
Aspetti comuni (1)
Il loro effetto è del tutto assente in un pene denervato ed è
antagonizzato da sostanze che inibiscono la NO sintetasi.
Non possono sostituirsi ad uno stimolo erogeno, nè trasformare in
erogeno uno stimolo che non lo è (non sono afrodisiaci).
Non agiscono se non in presenza di un sistema vascolare sensibile
ad NO.
Non ha senso utilizzarli in presenza di una funzionalità d'organo
normale.
Aspetti comuni (2)
L’ effetto indesiderato più temibile durante l’ utilizzo di questi
farmaci è il rischio di ipotensione. Non inibiscono selettivamente
la PDE-V dei vasi pudendi, ma anche quella di altri distretti
vascolari e non. La PDE-V è anche presente nei vasi polmonari e
in altri distretti corporei, per cui l'assunzione di questi farmaci può
dar luogo a lieve diminuzione della pressione sistemica. I nitrati
vasodilatano producendo NO e il loro effetto è potenziato per
definizione questi farmaci, con conseguenze a volte imprevedibili,
talora letali. Il loro uso è pertanto assolutamente controindicato
in associazione con nitrati, a breve o a lunga durata d’ azione,
sotto qualsiasi forma siano somministrati (transdermica,
sublinguale, inalazione, iniettabile).
NITRATI E NITRITI ORGANICI
Interazione!!!
Aspetti comuni (3)
Hanno affinità per la PDE retinica, che viene attivata dai fotoni (cioè da stimoli
luminosi), e catabolizza il GMP ciclico che stabilizza i neuroni retinici, controllando così
la loro soglia di stimolabilità. Questa PDE, inizialmente classificata come PDE-V - ma
più recentemente distinta come PDE-VI in quanto retinica - è ridotta in certe forme di
degenerazione retinica, come la retinite pigmentosa. Per questo motivo sono
controindicati (Viagra, Levitra) in queste forme cliniche.
E’ assolutamente vietato l’uso
di sildenafil – vardenafil – tadalafil - avanafil
in pazienti:
In terapia con nitroderivati
Affetti da retinite pigmentosa
SILDENAFIL (Viagra)
Confezioni da 25, 50 e 100 mg
•E’ completamente assorbito per os, ma ha una
biodisponibilità di circa il 40% perchè viene
•degradato al primo passaggio attraverso intestino•fegato.
•Efficacia: dopo 25’-30’; durata 5-6 ore
•Un pasto ricco di grassi ritarda di circa un’ ora il
raggiungimento del picco e riduce il picco di concentrazione
senza che sia modificato l’ assorbimento totale (lontano da
pasti abbondanti e dall’alcool)
•Terapia “on demand” (a richiesta)
VARDENAFIL
(Levitra)
TADALAFIL
(Cialis)
Confezioni: cp 10 mg e 20 mg
Efficacia: inizio 30’; massima
tra 4-36 h
Terapia : “on demand”
oppure 3 sommin/settimanali
Non necessariamente lontano
dai pasti
Confezioni: cp 5 mg 10 mg
e 20 mg
- Efficacia: 25’-60’; durata
4-5 h
- con o senza cibo,
preferibilmente non
dopo pasti pesanti (no
succo di pompelmo o
alcool)
- Terapia “on demand”
AVANAFIL
(Spedra)
Confezioni: cps 50, 100 e 200 mg
Efficacia: inizio 15’; massima tra 6-17 h
Terapia : “on demand”
Non necessariamente lontano dai
pasti (ma ritardo assorbimento)
EFFETTI COLLATERALI
Cefalea
Dispepsia
Disturbi visivi
Rush
Vertigini
16%
7%
3%
2%
2%
Dispepsia
Cefalea
Flushing:
8.3%
6.9%
4.2%
Cefalea
Arrossamento
Disturbi visivi
Vertigini
Nausea
10%
10%
1-10%
1-10%
1-10%
Sildenafil (VIAGRA)
Tadalafil (CIALIS)
Vardenafil - Avanafil
(LEVITRA, VIVANZA, SPEDRA)
CONTROINDICAZIONI
Uso di nitrati
Malattie sistemiche gravi
Inibitori proteasi (anti HIV; CYP3A4)
Sildenafil (VIAGRA)
Retinite pigmentosa; allergia
Ulcera peptica ; disturbi coagulativi; anemia falciforme
Attività sessuale sconsigliata
Uso di nitrati
Malattie sistemiche gravi
Anemia falciforme
Allergia
Attività sessuale sconsigliata
Uso di nitrati
Malattie sistemiche gravi
ritonavir e indinavir (anti HIV)
ketokonazolo, itraconazolo, eritromicina
Alfa-bloccanti (ipertensione e IPB)
Allergia
attività sessuale sconsigliata
Tadalafil (CIALIS)
Vardenafil - Avanafil
(LEVITRA)
Algoritmo
Terapeutico
L’avvento degli iPDE5 nel trattamento della ED ha rivoluzionato il trattamento degli
uomini con disfunzione erettile di ogni età, grado di severità e patogenesi (Carson, Can
J Urol 2006 )
D.E. : TERAPIA INTRACAVERNOSA
PGE -Alprostadil
- FARMACOINFUSIONE CON PGE1
Alprostadil (Caverject; Alprostar)
Provata efficacia nel fornire erezioni
adeguate al rapporto
Adatto ad un’ampia gamma di
pazienti con poche controindicazioni
o interazioni
Alta percentuale di pazienti e partner
soddisfatti
MUSE (Medicated
Rapidamente efficace
Urethral System for
Erection)
Anche per via transuretrale
- FARMACOINFUSIONE CON PGE1
Alprostadil
Svantaggi
Il dolore nella sede dell’iniezione è una complicazione comune,
ma di solito è di grado medio
Fibrosi del pene (incidenza variabile da <1 a >20%)
Priapismo (bassa)
Invasivo
I pazienti necessitano di istruzioni per l’uso, discreta abilità
manuale e buona vista
Azione simile (vasodilatante): papaverina