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SíNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS AROMÁTICOS
633
·n acético (también con cloruro de acetilo o cetena), mientras que su esterificación con metanol y posterior
.ión con amoníaco origina la salicilamida (Fig. 20.44).
V
~ONa
C02, 135 ºC, presión
0
[ . ~O-C02Na]
OH
CXCO,H
Ácido salicílico
(acetilación)
(esterificación)
NH3
Salicilamida
Ácido acetilsalicílico
(aspirina)
Figura 20.44. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados.
llli
Los derivados del ácido p-aminobenzoico, entre los que se encuentran muchos anestésicos locales y alguantiarrítmicos, se préparan generalmente por esterificación del ácido p-nitrobenzoico o sus derivados acticomo cloruros de ácido, seguida de la reducción del grupo nitro. Esta estrategia se aplica, por ejemplo, en
' tesis de procaína (a), benzocaína (b) y propoxicaína (e) (Fig. 20.45).
OiN
HCl (gas)
CiHsOH
(esterificación)
-0-
\
-o-o-
(activación de la
función carboxílica)
(oxidación)
C02CH2CH2N(C2I-J5)i
H2N
Fe, H+
(reducción)
HCl, Fe
(reducción)
C02CH2CH2N(C2I-J5)i
Procaína
-
H2N
C02C2H5
Benzocaína
Propoxicaína
Figura 20.45. Ejemplos de anestésicos locales y antiarrítmicos derivados del ácido p-aminobenzoico.
632
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA FARMACÉUTICA
(0-alquilación)
Feniltoloxamina
Figura 20.41. Síntesis de feniltoloxamina.
OH
1
CICH2-CH -CH20H
D
.,
_esconexion
OCH3 /
ó· \_
(O - alBase
., )
qu il acion
·
-
·
o-\ ..
_
O~CH2-CH-CH
20H
1
OH
COC12
(cloroformilación)
OCH3
-
OCH2-CH-CH
20COC
1
OH
OCH3
n
(amonolisis)
~
OCH2 -~H OH
CH 0CONHi
2
Metocarbamol
Figura 20.42. Síntesis de metocarbamol.
Como ejemplos de ácidos ariloxiacéticos, comentaremos la obtención de ácido 'etacrfnico (diuréti
gura 20.43), que tiene la estructura de ácido ariloxiacético. Para su síntesis, se utiliza también como est:r--c.:::·g;!llllli.
común la reacción de 0-alquilación de fenoles.
Cl
1) ClCH2C02Et
b-OH
Base
2) KOH, H20
(alquilación e
hidrólisis)
Cl
u- /
Cl
Cl
'/
\
_
Desconexión
Cl
CH~?,NH(CH3?2
(reacción de Manmch)
Cl
CH3(CHz)2COCl
O~ CH COOH
Cl3Al
.,
2.
(acilación de Friedel. .
Crafts)
CzHs-CH-CO~\
1
Cl
C,H,CO
-0--oCH,-oo-
.
Cl
OCH-COOH
2
CH2N(CH3)i -
Cl
Cl
CzHs-c-co-Ü-"
. t!:. (o álcalis)
-NH(CH3)2
(eliminación)
OCH-2
11
CH2
)¡;;;
-
Ácido etacrínico
Figura 20.43. Síntesis de ácidos ariloxiacéticos por 0-alquilación de fenoles.
2.6. Ácidos arenocarboxílicos
y sus derivados
La estructura del ácido benzoico y sus derivados se encuentra en muchos fármacos. Entre ellos, podernos ci::=:-¡¡¡:
los derivados del ácido salicílico (o-hidroxibenzoico), interesantes como antiinflamatorios y analgésicos, y a..::111i
de los ácidos p- y o-aminobenzoico (ácido antraru1ico). El ácido salicílico se prepara por carboxilación del fenóxido sódico. El ácido acetilsalicílico (aspirina) se obtiene a partir de dicho ácido por calentamiento con anti-
Pemolina
Figura 21.22. Síntesis de pemolina.
FÁRMACOS CON ESTRUCTURA DE PIRAZOL, IMIDAZOL Y HETEROCICLOS
RELACIONADOS
1.
1
Dentro de los heterociclos de tipo pirazólico, los fármacos más importantes pertenecen a las familias de
as 5-pirazolonas y las 3,5-pirazolidinadionas. Suelen utilizarse como analgésicos, antipiréticos, y antiinflama·os o antirreumáticos. Aunque a partir de 1977 fueron prohibidos en EEUU, al comprobar efectos secundatales como agranulocitosis y anemia aplásica, entre otros, algunos siguen empleándose en Europa bajo es~
o control médico.
En el grupo de las 3-pirazolin-5-onas, destaca el metamizol magnésico (Nolotil®),desarrollado por los latorios Hoechst a partir de la antipirina (1-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-ona). Las 3-pirazolin-5-onas se
an en una reacción general entre ~-cetoésteres e hidrazinas, conocida como reacción de Knorr. La elaborade la antipirina hasta metamizol (Fig. 21.23) se lleva a cabo a través de una serie de pasos consecutivos,
permiten nitrosar la posición 4 del anillo heterocíclico y reducir a grupo amino. La monometilación de digrupo amino se produce a través de la base de Schiff con benzaldehído y, finalmente, la reacción de la amiJJ:asecundaria así formada con HCHO/NaHS03 permite introducir el grupo metanosulfonato sódico, con formadel metarnizol.
#
l
~CH3
=\
·o +
Ph-NH-NH2
O Et
Antipirina
CH3
el
Ph-CH=nN
1) PhCHO
CH3
.
2) MeiS04
O
N" N--CH3
1
Ph
CH30S03
e
CH2S03Na
CH3
CH3
1
1
1
H3C-N
CH3
N-CH2-S03-Mg-S03-CH2-N
H3C
ol:}-CH,Mg'~c-~o
1
Ph
ol:}-CH,
1
1
Ph
Ph
Metamizol
sódico
Figura 21.23. Síntesis de metamizol.
CH3
Metamizol
magnésico
664
INTRODUCCIÓNA LA QUÍMICA FARMACÉUTICA
Otra gran familia de derivados pirimidínicos activos está formada por los ácidos barbitúricos, mu; mmüllli
zados hace años como hipnóticos-sedantes o anticonvulsivos. Su síntesis está representada en el proceso ~l1lllUBlosintético de la Figura 21.39a.
Se obtienen condensando ~-diésteres o productos relacionados (malonato de dietilo, malonodinitril
nacetato de etilo) con derivados del ácido carbólico (urea, tiourea, guanidina, N-metilurea o cianoguani 11JJJllll)¡¡,.,
Los sustituyentes en C-5 se introducen normalmente sobre el malonato de dietilo mediante alquilaciones
vas (Fig. 21.39b).
A pesar de la sencillez del método, pueden presentarse complicaciones cuando el alquilo es secu::i::mnm11lllllln~
por la competencia entre las reacciones de sustitución nucleófila y de eliminación. En estos casos, la rru
lución es utilizar la síntesis de Knoevenagel, como se refleja en la Figura 21.39c, que esquematiza lación de aprobarbital. La reacción de Knoevenagel entre malonato de dietilo y acetona, seguida de hidrogei;¡::;au:::;
catalítica, conduce al isopropilmalonato de dietilo. El sustituyente alilo puede introducirse a continuacios ,
modo habitual.
1
11
a)
R
y
R'
Xy
Y=C02Et,
b)
ºY"?º
OEt
/C02Et
+ CH2
OEt
RX
EtONa
H2N
+
X
X=O,S,NH
CN
R
ºnº
OEt
NH-R"
n
R
OEt
R'X
EtONa
R'
ºnº
OEt
OEt
EtONa
CICH2CH=CH::
'C02Et
EtONa
Aprobarbital
Figura 21.39. Síntesis de barbitúricos. Aprobarbital.
La introducción de arilos también es un problema interesante, ya que no puede aplicarse ni la alq
directa ni la reacción de Knoevenagel.
Por ello, la estrategia consiste en partir de un éster malónico que contenga dicho sustituyente,
puede verse en la síntesis de fenobarbital (Fig. 21.40). El fenilmalonato de dietilo se prepara a partir del
lacetonitrilo. Su alquilación con bromuro de etilo y posterior condensación con urea conduce al com
deseado.
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA
1) EtONa
NO CONDENSADA
/
0-
CN
EtOH
H+
CH
.XCo -C0 Et
BrEt
EtONa
2
PhtO
NH
Et
NH
665
·
)=o
o
Fenobarbital
Figura 21.40. Síntesis de fenobarbital.
También se utiliza un método indirecto para la introducción, en el éster malónico, de sustituyentes insaturados, como sucede en la preparación del hexobarbital (Fig. 21.41), en la que la condensacióri de Knoevenagel
ciclohexanona y cianoacetato de etilo conduce a un derivado que contiene un doble enlace endocíclico. Es
teresante destacar que el empleo de cianoguanidina, en lugar de urea o guanidina, permite sintetizar el anillo
oon uno de los átomos de nitrógeno bloqueado por el grupo ciano, lo que posibilita la metilación selectiva del
otro átomo de nitrógeno.
ºº
EtONa
+
/
HN=C
NH2
-,NH-CN
1) MeiS04
2) H2S04
Hexobarbital
Figura 21.41. Síntesis de hexobarbital.
El minoxidilo es un antihipertensivo que, por su toxicidad, se derivó a una aplicación tópica en el tratamiento de la alopecia androgénica.
Su precursor es el ácido barbitúrico no sustituido, cuyo tratamiento con POC13 da lugar a la 2,4,6-triloropirimidina (Fig. 21.42).
El átomo de cloro en 2 es más reactivo que los situados en las posiciones 4 ó 6, y por ello es posible llevar a cabo sustituciones nucleófilas sucesivas de dichos átomos.
.
~~~~~"'S~t>nn.1cos
'
CONDENSADOS CON BENCENO
687
a)
NH-CH
I
ü=C
Base
3
+
\
NHCH3
HCOOH
Teofilina
b)
1) H2NCOCH2C02Et,
Base
21 HONO
•
base, MeI
(exceso)
Cafeína
Figura 22.36. a) Síntesis de teofilina. b) Síntesis de cafeína.
La verofilina, un broncodilatador utilizado en terapéutica, se prepara por condensación del ácido ciano·mco y la N-metil-N'-(2-metil)butilurea (preparada por adición de la correspondiente amina al isocianato de
o, Fig. 22.37). La delación posterior, nitrosación, reducción y condensación con anhídrido acético permite
er el producto deseado.
H2N-CH2-CH-CH2-CH3
1
- ··-N=C=O
CH3
Figura 22.37. Síntesis de verofilina.
688
INTRODUCCIÓN
A LA QUÍMICA FARMACÉl!TICA
4.4. Benzotiazinas y fenotiazinas
Un ejemplo de fármaco con
síntesis se realiza a partir de
del anillo de dihidroisotiazol
duro de metilo y tratamiento
estructura de benzotiazina es el piroxicam, un antiinflamatorio no esteroide
la sacarina (Fig. 22.38), por reacción de ésta con cloroacetato de metilo, e::;illHIDlllill
a dihidro-1,2-tiazina con metóxido sódico en dimetilsulfóxido, metilacié
con 2-aminopiridina.
o o
's/.
o=;
'Ne Na@Cl-CH2-COOCH3
o
Sacarina
o
o
'' S~
//
..
,, CH 3
N
-lCOOCH
3
o
Piroxicam
Figura 22.38. Síntesis de piroxicam.
La clorpromazina pertenece al grupo de los neurolépticos derivados de la fenotiazina, que clási:::~
se sintetizan a partir de difenilaminas (3-clorodifenilamina, en este caso), por calefacción con azufre
do iodo como catalizador (reacción de Bemthsen) (Fig, 22.39). La alquilación posterior del grupo "'::mlllDlllll'I
isómero mayoritario en presencia de amiduro sódico, conduce a la clorpromazina.
+
C(:Cr°
1
1
H
H
Clorpromazina
Figura 22.39. Síntesis de clorpromazina.
Son muy numerosas las modificaciones que se han realizado de la cadena lateral, las cuales pro
muchos casos cambios drásticos en la actividad biológica. Así, la etmozina es un antipalúdico que no ti,
tructura de quinolina, sino de fenotiazina. Su síntesis, muy semejante a la que se ha comentado anteriOilmlllllillll:;,,
se refleja en la Figura 22.40.
SÍNTESIS DE SISTEMAS HETEROCÍCLICOS
CONDENSADOS
CON BENCENO
691
.2. Benzodiazepinas
--~uchos de estos derivados se introdujeron en terapéutica como ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivos. El diaam, por ejemplo, se prepara a partir de la p-cloroanilina. Ésta se condensa con cloruro de benzoilo, para dar
to con el producto de N-benzoilación) un intermedio cíclico, que posteriormente se hidroliza para dar·
nzoil-p-cloroanilina (este proceso es muy complejo en su mecanismo, pero es muy eficaz, Fig. 22.44). La
eerona se convierte en oxima, y el grupo amino se metila primero con sulfato de metilo y luego se acila con clode cloroacetilo. La condensación con hidróxido sódico del producto así formado, seguida de la reducción
1>-1 N-óxido, origina el diazepam.
1
1) NH20H
2) (CH3)2 S04
NaOH
3) ClCH2COCl
red.
Figura 22.44. Síntesis de diazepam.
Dos análogos, en los que el anillo de benceno se ha sustituido por pirazol, son la zometapina y el ripaze-;am. La primera se prepara utilizando un anillo de pirazol convenientemente sustituido, como se indica en la Fi:::~a 22.45, a través de una acilación Friedel-Crafts, seguida de tratamiento con etilenodiamina (lo que implica
a reacción de condensación a imina y una sustitución nucleófila).
Cl
CH3
1
N
t'( irCl
µ
frcoc1
Friedel-Crafts
CH3
Zometapina
Figura 22.45. Síntesis de zometapina.
Cl
SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS AROMÁTICOS
621
Desconexión
H2/C-Pd
PhCH2COCH3
H2/C-Pd
.,
!
* ~ NHCH2CH2CHPh2
PhCH2CH
1
CH3
Prenilamina (racémica)
i''•m1ra
1
20.17. Síntesis de fármacos con estructura de 3-arilpropilarnina por reducción de nitrilos (aminas primarias).
Los análogos de la metadona (Fig. 20.18b) son arilpropilaminas que se obtienen, en general, por reacción
carbanión bencílico estabilizado con una ~-haloalquilamina (muy reactiva a través de su estructura de cazeírídínío, como se ha visto para las mostazas nitrogenadas en el Capítulo 18) (Fig. 20.18).
a)
n=2
===;>
Ar -CH +<CHz)nNR1R2
1
[ Ar-~H]
R
R
+ [
X+ ]
X
R1 R2
NaNH2, IBuOK .,
Ácido (+) -tartárico
(Resolución)
Levometadona
(Racémico)
Figura 20.18. a) Alquilación de carbaniones bencílicos estabilizados. b) Síntesis de fármacos con estructura
de 3-arilpropilarnina.
La alquilación de aniones bencílicos estabilizados también puede utilizarse para obtener 4-fenilbutilamie las que se encuentra el bloqueante de los canales de calcio verapamilo (Fig. 20.19).
(Alquilación del carbanión del nitrilo)
Verapamilo
Figura 20.19. Síntesis de verapamilo.
1·''
••
i1 . .t:.l.1
111;.dihllll11llll
1111:11!111111íilliilllll!Umthllllllü
622
INTRODUCCIÓN
A LA QUÍMICA FARMACéUTICA
Siguiendo una reacción de Mannich (Fig. 20.20), se obtiene el agente hipnoanalgésico propo~~
tir de propiofenona.
El radical bencilo se introduce por adición nucleófila diastereoselectiva al carbonilo cetónico ,
bromuro de bencilmagnesio y, finalmente, se esterifica el alcohol así formado.
a)
b)
1) CH20/Mei_NH, HCI
2) Ácido (-)-dibenzoiltartárico
(R. de Mannich y resolución)
Desconexión
1) BrMgBn
2) H3ü+
º I
3) (EtCO)zO
PhYNMe2
H CH3
Figura 20.20. Síntesis de fármacos con estructura de 4-fenibutilamina a través de reacciones de M
Los psicofármacos derivados de la 4,4-difenilbutilamina pueden utilizarse también como ~
tructuras que poseen un grupo amino separado de un anillo bencénico por cuatro eslabones carbo
·
La síntesis de haloperidol, indicada en la Figura 20.21, se basa en la alquilación de una pipoodiIDIDllllll
tuida en la posición C-4, utilizando la y-clorobutirofenona correspondiente que, a su vez, se
lación de Friedel-Crafts.
(acilación de
Friedel-Crafts)
y-Cloro-p-fluorobutirofenona
Desconexión
~OH~
HN\_/
O
~Cl
(N-alquilación)
/~OH~
\d-Cl
F~N\_/
Haloperidol
Figura 20.21. Otras estrategias de síntesis de fármacos con estructura de 4-fenilbutilamina. Hal
La alquilación de una piperidina 4,4-disustituida es también la reacción utilizada en la sím
léptico fluspirileno (Fig. 20.22). La novedad estriba en que, con anterioridad a la formación del~
nico, hay que proteger al nitrógeno piperidínico como N-bencilderivado y, antes de la alquilacid
minar dicha desprotección por hidrogenolisis.
SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS AROMÁTICOS
-o\
ll
CH3
fH-CH2
CH3
-
CH20,HCl,ZnC12
(clorometilación)
titu cion
.,
(SUSKCN
nucleófila)
-0-
~H-S-co
2
H
NaOH,H20
(hidrólisis)
i-Bu
-0-
*
CH
-e =N 2) Me!
CH3
CH3~
Desconexiones
Ibuprofeno
i-Bu
(alquilación
del carbanión)
1
_
CH2 -C =N
(hidrólisis)
. NaOH
.
1) NaH o NaNH2
'-b -'
-0-'-1
-0-
z-Bu
.
625
'/
\
CH2 -COOH
-
Ibufenaco
F
CO(OEt)2,
EtONa
(activación)
~CH,CO,Et
(alquilación
del carbanión)
F
1) NaOH, H20
2) H30+
(hidrólisis y
descarboxilación)
o--0-S!i~cooH
CH3~
F1urbiprofeno
*
* - COOCH3
CH
~-...;:'-/'"">_,
1
1
(alquilación
del carbanión)
H3CO'
<;»:
~
~
CH3
NaOH _
(hidrólisis)
Desconexiones
H3CO
:::-...
CH -5-COOH
~
CH..3~
.
Desconexiones
Naproxeno
Figura 20.25. Síntesis de ácidos arilacéticos a-sustituidos por alquilación de carbaniones estabilizados.
Si se parte de fenonas, a través de su reducción a alcoholes bencílicos y sustitución del hidroxilo por ha, se obtienen 2-arilpropionitrilos. Véase como ejemplo la síntesis de fenoprofeno, en la Figura 20.26.
Q-co-CH,
- º'
O-o
o
(reducción)
-
o
- 0-?<-CH,
Desconexión
\cN
NaOH
(hidrólisis)
0-o
OH
- b--i-CH,
*1
C-CH3
H
O-oh. COOH
-
Br
()-~H-CH3
Fenoprofeno
Figura 20.26. Síntesis de ácidos arilacéticos a partir de fenonas. Fenoprofeno.
634
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA FARMACÉUTICA
El ácido p-nitrobenzoico deriva, a su vez, de la oxidación de 4-nitrotolueno, como puede verse en L::
tesis de procaína. También puede verificarse la esterificación con la sal del ácido y el haluro correspon&nnun=:,
como semuestra en una síntesis alternativa de procaína (Fig. 20.46).
(esterificación)
Figura 20.46. Otra síntesis de procaína.
Otros derivados del ácido p-aminobenzoico son las benzarnidas con actividad neuroléptica sustitur::::~·
la posición orto por un grupo metoxilo («ortoprarnidas»). Éstas se preparan por reacción del éster o clo
ácido 4-aminobenzoico, convenientemente sustituido (protegido su grupo amino por acetilación), con la e~
pondiente amina. Así se obtienen la metocloprarnida (Fig. 20.47), un antiemético que en dosis altas ::'e:m1
antipsicótico, y la bromoprida (Fig. 20.48). Obsérvese que la acetilación como método de protección dcl _g::
amino puede realizarse.sin que su desprotección afecte a la función benzarnida, gracias a la mayor reaccvu
de la acetarnidasustituida (hidrólisis quirnioselectiva).
OCH3
(CH3C0)20
(protección del
grupo amino)
SOC12
CH,CONH-ó-CO,H
C1
Desconexi OCH3
H2N- CH2CH2N(C2Hsh
Aminolisis
Hp+
:HiN___¡¡-\___
CO~NH(CH:J --
F
(desprotección)
I
Metoclopramida
Cl
Figura 20.47. Síntesis de 4-amino-2-metoxibenzamidas.
Metoclopramida.
Descone, ·•
OCH3
-e)-
H2N-CH2-CH2-N(CiHsh
(aminólisis)
CH,CO-NH
OCH3
Br2, CH3C02H
(sustitución
aromática)
CH3CONH-ó-\
Br
CO~NH(C!I~,'-
OCH3
CONH(CH:J2N(C2lfs)i
-
I .
HCl,H20
(desprotección)
F
:HiN___¡¡-\__CONH(CH¡)~B
r
-
Bromoprí
Figura 20.48. Síntesis de bromoprida
Los derivados del ácido antranílico llamados ácidos fenámicos son fármacos antiinflamatorios, 3
arilamino en orto se introduce a partir de ácido o-halobenzoico y la anilina convenientemente sustitun
reacción catalizada por cobre denominada reacción de Ullmann. Así se preparan, por ejemplo, los ácin:-.~
námico, flufenámicoy meclofenámico (Fig. 20.49).
SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS AROMÁTICOS
635
Desconexión
Q-co,H
(reacción de
Ullmann)
X
A = B = H; C = CF3; ácido flufenámico
A = B = Cl; C = CH3; ácido meclofenámico
X= Cl, I
Desconexión
(H3CC02)iCu
(reacción de
Ullmann)
Ácido mefenámico
Figura 20.49. Derivados del ácido antram1ico .
.7. Anilinas, anilidas y compuestos relacionados
arilaminas se obtienen prácticamente siempre por reducción de nitroderivados. Aunque podríamos incluir
'ples fármacos dentro de este grupo estructural, nos limitaremos a comentar la síntesis de la mostaza nitroda antineoplásica clorambucilo (Fig. 20.50). En ella, la anilina se prepara por nitración del ácido 4-fenilbu- , esterificación posterior y reducción catalítica. La N-alquilación con óxido de etileno, el intercambio de
~~
funcional OH por Cl y la hidrólisis del éster, completan la secuencia.
(HO-CH,-CH~
--~ucción)
(N-alquilación)
(intercambio de
grupo funcional)
(hidrólisis)
Clorambucilo
Figura 20.50. Síntesis de clorambucilo.
638
. INTRODUCCIÓN
A LA QUÍMICA FARMACÉUTICA
CH3CONH-o-S02Cl
(clorosulfonación)
(aminolisis)
Acetanilida
Desconexión
-0-
CH3CONH
¡
NaOH
(desprotección)
S02~NHR
Sulfonamida
Figura 20.54. Sulfonamidas antibacterianas. Proceso general de síntesis.
Desde el punto de vista sintético, el problema suele residir en la preparación de la amina, generan .•••..•.••••.
heterocíclica, que se utiliza en la aminolisis. Así, en la síntesis de sulfazamet (Fig. 20.55), la amina se obw::ll!at!!:
por reacción de fenilhidrazina y cianoacetona; en la de sulfatiazol (Fig. 20.56), por reacción de tiourea y el
cetaldehído; en la de sulfadiazina (Fig. 20.57), por reacción de guanidina y ácido 3-o:X:opropanoicoo dietil
de 3-metoxiacroleína; y en la de sulfametoxipiridazina (Fig. 20.58), por reacción de la hidrazina con eléster Jiimetílico del ácido maleico.
/'-.,..rCH3
NC
11
o
Ph-HN-NH2
Figura 20.55. Síntesis de sulfazamet.
N)
NH
11
H2N-C-SH +CICH2-CHO-
!
HN-1(_
2
\
s
Sulfatiazol
Figura 20.56. Síntesis de sulfatiazol.
C02H
.HiN-C-NH2 +
11
NH
/
CH2
\
CHO
-t J
N~
H2N
OH
Varios
pasos
Sulfadiazina
Figura 20.57. Síntesis de sulfadiazina.
640
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA FARMACÉUTICA
(acilación de
Friedel-Crafts)
NH3, a presión
(N-arilación)
H2N-O-S02-0-NH2
Dapscina
r
-:
NaOH
H3C-CONH~So2Q-NHcocH3
_
r Cl3Al _
_(2 equivalentes )2H3C - CONH
-O
+
S02Cl2
Figura 20.60. Síntesis de dapsona.
3. COMPUESTOS AROMÁTICOS
POLICÍCLICOS CONDENSADOS
3.1. Derivados del benceno. Dibenzocicloheptenos
Los antidepresivos tricíclicos se obtienen a partir de la dibenzosuberona (10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d)
hepatatrien-S-ona), su derivado 10,11-deshidrogenadoo el producto de reducción del carbonilo cetónico e,
po metileno. La dibenzosuberona se obtiene por condensación del anhídrido ftálico con ácido fenilacético
tura reductora del éster de enol así originado a ácido 2-fenetilbenzoico y ciclación de éste con ~·
polifosfórico (PPA,Fig. 20.61).
o
'c-cH-0"
I
o=
co,
-º
có
PPA, 170 ºC
(ciclación)
-H20
2
HO
-
HI,P
(reducción)
-C02,-H20
(condensación)
CO' ~
NBS
(bromación
bencílica)
-c>:::afü
~
\
__
/
CO
~
-
(CzHs),N,
.
-HBr
(deshidrohalogenación)
cQo1 -"-::
--
\
-
O
Dibenzosuberona
Figura 20.61. Síntesis de dibenzoheptatrienos. Antidepresivos tricíclicos.
En la síntesis de la amitriptilina y la ciproheptadina, puede observarse que las dos cetonas indicadas
nan, con los correspondientes reactivos de Grignard, alcoholes terciarios, cuya deshidratación con ácidos "'
tes conduce al compuesto deseado (Fig. 20.62).
SÍNTESIS DE FÁRMACOS. DERIVADOS AROMÁTICOS
641
HCl
c;o
O
1) CH3-N~
Hp+ \___/
2)
MgCl
(reacción de Gngnard)
.
Ciproheptadina
Figura 20.62. Síntesis de amitriptilina y ciproheptadina.
el caso de la nortriptilina (Fig. 20.63), dado que no puede obtenerse el reactivo de Grignard por poseer
alquílica un grupo NH libre, se recurre al uso de bromuro de ciclopropilmagnesio. El alcohol terciario
:g:3ladoda lugar, por deshidratación y reacomodación homoalílica en presencia de ácido bromhídrico, al
ropilidenderivado, que reacciona posteriormente con metilamina, para la obtención de nortriptilina, y
tilamina, para la obtención de amitriptilina.
(reacción de
Grignard)
HBr
d)o
CHCH2CH2Br
d)o
CH -CH2CH2NHCH3
Nortriptilina
l(CH,),NH
Amitriptilina
Figura 20.63. Síntesis de arnitriptilina y nortriptilina.
....a noxiptilina (Fig. 20.64) se obtiene por 0-alquilación de la oxima de la dibenzosuberona, y la protripti~g. 20.65) por alquilación, en medio básico, del dibenzo[a,d]cicloheptatrieno. En este ejemplo, el agente .
te tiene el grupo NH protegido como formilderivado, y posteriormente se libera por hidrólisis alcalina.
~~---SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURAHETEROCÍCLICANO CONDENSADA
659
La clonidina es una 2-aminoimidazolina que posee una actividad agonista a2 y que se emplea como hipo. o. En su síntesis, se utiliza un método de valor general para la preparación de 2-<wllnoimidazolinas,mude las cuales son agonistas a1• Como puede observarse en la Figura 21.26, el anillo imidazólico se prepara
- del sustituyente amino del derivado bencénico de partida. En primer lugar, se prepara la tioamidina, y
iffiteriormente
se condensa con etilenodiamina.
Cl
Q-NH,
+ 11.,NSCN
Cl
Cl
~
Cl
SCH3
~
Q-NH-iJ
H2N-(CH2h-NH2
NH-iNH
N
-HSCH3, -NH3
Cl
Cl
Clonidina
Figura 21.26. Síntesis de clonidina.
Las irnidazolidina-2,4-dionas, conocidas como hidantoínas, tienen una fuerte actividad anticonvulsiva y
• efecto hipnótico menor que los barbitúricos. Para estos fármacos, se han desarrollado muchos métodos de
as, algunos de los cuales se comentan a continuación. En la etotoína (Fig. 21.27), el anillo heterocíclicose
¡pllll1epara
por ciclación de a-aminofenilacetonitrilo con cianato potásico. El aminonitrilo se obtiene por un métogeneral, denominado síntesis de Strecker, que consiste en la condensación entre un aldehído o cetona y una
a, seguida de la adición de HCN.
CN
/
Ph-CHO
NaCN/Ir
KOCN
Ph-CH
\
NH2
1) HCI
2) Etl
(Base)
Etotoína
Figura 21.27. Síntesis de etotoína.
En la mefitoína (Fig. 21.28), se emplea la reacción de Bucherer, en la que un compuesto carbonílico se
con KCN y (NIL)zC03 en etanol-agua (el proceso es bastante complejo).
o
Ph
)=o
Et
KCN
Ph~tO
Et
~
H
Figura 21.28. Síntesis de mefitoína.
O
1Me
N
Ph
Et~
N~O
1
H
Mefitoína
686
INTRODUCCIÓN
A LA QUÍMICA FARMACÉUTICA
,::CNlfN1,
JV<
C6~
N~
NH2
Triamtereno
Figura 22.34. Síntesis de triamtereno.
El dipiridamol es un importante fármaco, preparado originalmente como vasodilatador coro
inhibidor de la enzima fosfodiesterasa y, por tanto, responsable de la elevación de los niveles de AM?·:...
timula la formación de prostaciclina e inhibe la agregación plaquetaria. La síntesis que se refleja
ra 22.35 se realiza a partir de una tetrahidroxipirimidopirimidina que, por tratamiento con oxiclo
cloruro de fósforo, da un tetracloroderivado. La distinta reactividad de las posiciones halogenadas
C-4 y C-8) permite una primera sustitución con piperidina y una segunda con dietanolarnina.
Dípiridamol
Figura 22.35. Síntesis de dipiridamol.
Las xantinas, muchos de cuyos derivados han demostrado utilidad terapéutica, son derivadas
rina, un sistema en el que se condensa una pirimidina con un irnidazol. La estrategia más utili-;,¡¡¡¡j¡¡¡¡¡¡
síntesis parte de las 4,5-diarninopirimidinas, que se condensan con ácido fórmico o sus deriva
teofilina (Fig. 22.36a), el carbamoilacetato de etilo y la N ,N' -dimetilurea se condensan en medio ::i11
derivado de aminopirimidina que, por nitros ación y reducción posterior, da la diarninopirimi ··
diente. Ésta se condensa finalmente con ácido fórmico. Igualmente, a partir de la N-metilurea,
feína (Fig. 22.36b).