磺酰胺类抗肿瘤药物研究进展 ・综述 ・
・综述 ・ 磺酰胺类抗肿瘤药物研究进展 宋浩斌 ,曹胜利 ,郑晓霖 (首都师范大学化学系 ,北京 100037 ) [摘要 ] 磺酰胺类药物是药物中重要的一类 ,有着广泛的生物活性 , 特别是近年来大量具有抗肿瘤活 性的磺酰胺类化合物被报道 ,其中一些化合物已进入临床试验阶段 。尽管这些结构新颖的化合物有一个共 同的结构特征 ,即为芳环或者杂芳环磺酰胺类化合物 ,但它们的作用机制却表现出多样性 ,如干扰微管蛋白 聚合 、 阻滞细胞周期正常进行 、 抑制碳酸酐酶 、 叶酸依赖性酶 、 甲硫氨酰氨肽酶和组蛋白去乙酰酶 、 抑制血管 内皮细胞生长因子等 。文中根据磺酰胺类化合物的作用靶点 ,介绍了其在抗肿瘤药物研究中的最新进展 。 [关键词 ] 磺酰胺 ; 抗肿瘤 ; 作用机制 [中图分类号 ] R97911 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 ( 2009 ) 02 - 0108 - 09 Advances in sulfonam ides a s an titum or agen ts SONG Hao 2bin, CAO Sheng2li, ZHENG X IAO 2lin ( D epa rtm en t of Chem istry, Capita l N orm a l U n iversity, B eijing 100037, Ch ina ) [ Abstract] The sulfonam ides constitute an im portant class of compounds that exhibit a broad spectrum of bi2 ological activities. Particularly, a large number of these compounds have recently been reported to show substantial antitumor activities, and some of them have been investigated in clinical trials. A lthough these structurally novel compounds have a common chem ical motif of aromatic / heterocyclic sulfonam ides, there are a variety of mechanism s of their antitumor action, such as disrup tion of m icrotubule assembly, cell cycle arrest in p rogression, inhibition of carbonic anhydrase, inhibition of methionine am inopep tidase, inhibition of histone deacetylase, inhibition of vascu2 lar endothelial grow th factor. In this paper, we described the latest advances of such sulfonam ides in antitumor drug research in view of their targets. [ Key words] sulfonam ide; antitumor agent; mechanism 磺酰胺类化合物在临床上作为抗菌药应用已有 还对不同的作用靶点表现出高度选择性和特异性 。 几十年的历史 ,其抗菌谱广 、 性质稳定 、 使用简便 、 价 格便宜 ,目前仍是仅次于抗生素的常用抗菌药物 。 随着对磺酰胺类化合物研究的深入 , 人们发现其有 着更广泛的生物活性 , 例如利尿 、 抗甲状腺 、 抗糖尿 病、 抗低血糖 、 治疗白内障等 。近年来 , 大量具有抗 文中将根据磺酰胺类化合物的作用靶点 , 介绍其在 肿瘤活性的磺酰胺类化合物被报道 , 其中一些化合 物已进入临床试验阶段 。这些化合物作用于不同的 分子靶点 ,显示出显著的生物活性 ,同时有的化合物 发挥着重要作用 。药物结合到微管或者微管蛋白的 [基金项目 ] 北京市教委科技发展项目 ( KM200710028008) [作者简介 ] 宋浩斌 , 男 , 硕士研究生 。 E 2mail: songhaobin2005 @ 126. com。 [通讯作者 ] 曹胜利 ,男 ,博士 ,副教授 , 主要从事药物化学与有机合 成研究。联系电话 : (010) 68902974, E 2mail: sl_cao@ sohu. com。 抗肿瘤药物研究中的最新进展 。 1 微管蛋白抑制剂和细胞周期抑制剂 微管由 α和 β两种微管蛋白的异二聚体组成 , 其聚合和解聚的动力学特性 ,在细胞有丝分裂过程中 特定位点 ,干扰微管的聚合和解聚 ,进而影响细胞有 丝分裂 。针对微管参与细胞分裂增殖的生物学特性 , 干扰和阻断微管功能的药物被运用于肿瘤的治疗 。 细胞分裂周期的调控由内在和外在的 2 类途径 通过细胞周期关卡进行控制 。通过关卡实现时相的 过渡受到细胞周期蛋白依赖性激酶 ( cyclin 2depend2 ent kinases, CDKs)的激活 、CDKs的失活 、 细胞周期 108 中国新药杂志 2009 年第 18 卷第 2 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 蛋白依赖性激酶抑制蛋白 ( cyclin 2dependent kinase inhibitors, CKIs) 的激活以及泛蛋白介导的蛋白水 仙碱位点而抑制微管聚合 , 导致细胞周期中止于 解等因素的影响 。肿瘤细胞生长表现为细胞增殖失 控、 细胞周期和关卡调控失控 。因此 , CDK 可作为 抗肿瘤药物的靶点 。 E7010 (AB T2751, 1 )是日本 Eisai公司研制的一 种微管蛋白抑制剂 ,通过键合到 β2微管蛋白的秋水 种移植肿瘤包括结肠癌 、 非小细胞肺癌 、 乳腺癌 、 胰 腺癌等显示出抗肿瘤活性 。 E7010 与其他药物联合 化疗 ,对急性白血病有治疗效果 。目前正作为口服 [1] 抗有丝分裂药物进行临床试验 。 E7010 等微管蛋 G /M期 ,从而诱导细胞凋亡 。单独使用 E7010,对多 白抑制剂和细胞周期抑制剂的结构式见图 1。 图 1 微管蛋白抑制剂和细胞周期抑制剂的结构式 Chang等 [2] 设计合成了含有吲哚环的苯磺酰胺 化合物 2, 能够显著地抑制微管蛋白聚合 , 其中 2a - 1 和 2b的 IC50值分别为 1. 1 和 1. 2μmol・L ,而秋水 - 1 9. 6, 8. 8, 9. 4, 8. 6, 10. 8, 8. 9 nmol・L 。 Hu等 [3] 设计合 成了 一系 列含 有咔 唑结 构的 E7010 类似物 3, 其中 3a 2e 对人白血病细胞显示了 仙碱和 Combretastatin A 24 的 IC50 值分别为 3. 3 和 很强的抗增殖活性 , IC50值为 46 ～57 nmol・L 。构 112μmol・L ,研究表明这类化合物也是通过键合到 效关系研究结果表明 ,咔唑环上 N 原子的烷基化对 微管的秋水仙碱位点而发生作用的。此外 , 2a 对多 种人类癌细胞的增殖有抑制作用 ,如对 KB ,MKN45, 化合物产生细胞毒性是必要的 ,而苯环上连接 3, 4, H460, HT29, TSGH 和 KB 2vin 10 细胞的 IC50值分别为 明 ,这类化合物是通过上调 p53 的表达和促进 B cl22 - 1 - 1 5 2三甲氧基可以提高活性 。初步的作用机制研究表 109 中国新药杂志 2009 年第 18 卷第 2 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 磷酸化 , 使肿瘤细胞周期停止于 M 期 , 诱导细 胞 ( R1 = H, Me, OMe, B r, SO2 NH2 ; R2 = H, Me; R3 = 凋亡 。 H, Cl, 4 2MeOPh ) 。对鼠白血病细胞株 L1210 的抗增 Hu 等 [4] 把 3 中的苯环用嘧啶和吡啶代替又设 殖活性测试表明 , 9c 的活性最强 , IC50为 0. 44μmol・ 计合成了系列化合物 4,其中含有吡啶结构的 4a 和 L 4b对人白血病细胞显示了强的抗增殖活性 , IC50值 在对人前列腺癌 DU145、 结肠癌 HCT116、 结肠腺癌 分别为 122 和 101 nmol・L - 1 -1 , 9b, 9c的 IC50值分别为 0. 98 和 0. 923μmol・L 。 - 1 ,同时 4a 对白血病 CEM HT129 细胞的抗增殖活性测试中 , 9a, 9b, 9c 的 IC50 T细胞 、 白血病 Molt23T细胞 、 肝癌 B el27402 细胞 、 乳 - 1 值为 0. 38 ～1. 18μmol・L 。流式细胞术研究表明 , 腺癌 MCF 27 细胞 、 前列腺癌 DU 2145 细胞 、 前列腺癌 PC 23 细胞和恶性黑素瘤 DND 21 细胞显示了较强的 抗增殖活性 。构效关系研究表明含有嘧啶环的化合 物抗增殖活性明显低于含有吡啶环的化合物 。 [5] Kamal等 参照 E7010 ( 1 )和 LY33169 ( 5 ) 的结 构 ,在磺酰胺的 N 原子和吡啶环之间插入酰氨基 , 设计合成了一系列具有 E7010 和 LY33169 结构特 征的化合物 6, 同时也具备了磺酰肼的结构片段 。 在对 60 种人癌细胞株的活性筛选中 , 化合物 6a, 6b, 6c几乎对所有的细胞株都显示了抑制作用 , 与 E7010 的效果相当 。其中 , 6c 对白血病 、 恶性黑素 瘤、 肺癌 、 结肠癌 、 肾癌和乳腺癌细胞的 GI50 值 为 此类化合物也是通过抑制微管蛋白的聚合而干扰细 胞周期 。 JNJ 27706621 ( 10 ) 由 L in 等 [9] 设计合成 ,有明显 的抑制 CDK活性 ,对 CDK1 和 CDK2 的 IC50值分别 - 1 为 6 和 2 nmol・L 。同时其对人宫颈癌 HeLa 细胞 、 结肠癌 HCT116 细胞 、 黑色素瘤 A375 细胞显示了抗 - 1 增殖活性 , IC50值分别为 284, 254, 447 nmol・L 。 L in 等 [ 10 ] 用吡啶环代替 JNJ 27706621 中的三唑 环合成了一系列化合物 11, 其中化合物 11a 和 11b - 1 对 CDK1 的 IC50值分别为 0. 36 和 0. 26 μmol・L , 对 CDK2 的 IC50值分别为 0. 18 和 0. 084μmol・L 。 - 1 312 ～9. 6μmol・L 。此外 ,这些化合物还显示出了 对人宫颈癌 HeLa 细胞 、 结肠癌 HCT116 细胞 、 黑色 较强的抗菌活性 。 E7070 ( indisulam , 3 )为日本 Eisai公司研制的另 17. 2μmol・L 。构效关系研究表明 ,改变吡啶环上 - 1 素瘤 A375 细胞有一定的抑制活性 , IC50值为 2. 9 ～ - 1 一种磺酰胺类抗肿瘤药物 , 对裸鼠体内移植的人结 的 2, 6 2二 氟苯环 (或者去掉 1 个氟原子 ) 都将降低 肠癌 HCT116, LS174T, SW 620 和 HCT15 细胞 , 肺癌 其活性 ,磺酰氨基的缺失也降低化合物的活性 。 LX 21, PC 29 细 胞 有 明 显 的 抑 制 作 用 , 而 且 能 使 HCT116 和 LX 21 移 植 癌 完 全 消 退 。研 究 表 明 , JNJ 27706621 的水溶性很差 ,导致其在啮齿动物 中的口服生物利用度低 [ 12 ] [ 11 ] 。为了提高 JNJ 27706621 E7070 诱导剂量和时间依赖性的细胞周期 G1 期的 的水溶性 , Huang等 阻断 ,同时延迟 G1 / S的转变和 S期的进程 ,导致 G2 酰基 ,合成了一系列前药 12, 大部分具有良好的水 期的阻断 , 从而使细胞凋亡 。 E7070 的独特抗瘤谱 溶性 。对 鼠 的 药 动 学 研 究 表 明 , 乙 酰 化 的 JNJ 2 及其对细胞周期调节因子 cyclin E, cdk 2 和 cyclin H 7706621 被代谢后产生活性化合物 JNJ 27706621。 的作用 ,表明与现有疗法相比 ,其具有新颖的作用机 2 碳酸酐酶抑制剂 制 ,属于一类新的细胞周期抑制剂 。目前 , E7070 正 在进行临床试验 Owa 等 [7] [6] 。 合成了 10 个含有吡啶磺酰胺结构的 E7070 类 似 物 8, 其 中 8a, 8b, 8c, 8d 对 人 结 肠 癌 - 1 HCT116 细胞的 IC50值为 0. 19 ～0. 26μmol・L 。 8e 通过在磺酰氨基的 N 上引入 碳酸酐酶 ( carbonic anhydrases, CA s) 是一类分 布广泛的含锌金属酶 , 能够催化 CO2 的可逆水合反 - + 应 ,产生参与人体多种生理过程的 HCO3 及 H 。 近年来 , 随着碳酸酐酶同工酶的不断发现 , 人们发 ( ER35745 )具有很好的口服效果 , 对裸鼠体内移植 现某些 CA s与肿瘤之间存在着联系 。例如 ,碳酸酐 酶 II ( CA II) 在恶性脑瘤 、 胃和胰腺肿瘤上高表达 ; 的人结肠癌 HCT116 细胞的 IC50 值为 0. 71 μmol・ 碳酸酐酶 IX ( CA IX ) 、X II ( CA X II)仅存在肿瘤细胞 - 1 L 。微阵列分析表明 , 8e ( ER35745 )和 E7070 有着 中 。因此 ,寻找其抑制剂并用于肿瘤治疗成为碳酸 相同的抗肿瘤作用机制 。 基于 E7010 和 E7070 的 结构 特 酐酶研究的热点之一 。经典的碳酸酐酶抑制剂 ( CA I)包括乙酰唑胺 ( acetazolam ide, AAZ) 、 甲酰唑 征 ,设计合成了 18 个含有吲唑的苯磺酰胺衍生物 9 胺 (methazolam ide, M ZA ) 、 乙氧唑胺 ( ethoxzolam ide, Bouissane 等 [8] [ 13 ] 110 中国新药杂志 2009 年第 18 卷第 2 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net - 1 EZA )等 ,而最近合成的碳酸酐酶抑制剂也主要为磺 为 14 和 16 nmol・L 酰胺类化合物 。 小细胞肺癌 、 卵巢癌 、 黑色素瘤 、 结肠癌 、 神经瘤 、 肾 Vullo 等 [ 14 ] 对一系列杂环磺胺类和芳香环磺胺 类的 CA I筛选时发现 ,一些化合物对 CA IX 的 Ki 值 为 14 ～50 nmol・L - 1 ,其中 13 和 14 对 CA IX 的 Ki 值 ,同时这些化合物对白血病 、 非 癌、 前列腺癌 、 乳腺癌等细胞的生长也显示出了有效 的抑制作用 , 50% 生长抑制浓度 ( GI50 ) 为 10 ～ 75 - 1 nmol・L 。 13, 14 和其他 CA I的结构式见图 2。 图 2 CA 抑制剂的结构式 [ 15 ] 设计合成了一类含有肼的苯磺酰 胺类化合物 20, 21 等 ,对 CA IX 的抑制常数 Ki 值为 倍 。单卤代的磺酰胺 15 和乙酰氨基磺酰胺 16 显示 - 1 了中等活性 ( Ki 值为 196 ～294 nmol・L ) , 双卤代 的磺胺 19 显示了较强的抑制活性 ( Ki 值为 12 ～86 当化合物 21 中的磺酰氨基被移至苯酰肼的邻位时 , 活性明显降低 。 [ 17 ] V illar等 设计合成了苯并噻吩 21, 1 2二氧化物 的 5 或 6 2磺酰胺类衍生物 22 等 ,其对人结肠癌 HT2 29、 肺癌 HTB 254、 白血病 CCRF 2CEM、 白血病 K2562、 黑色素瘤 M EL 2AC 等细胞株有明显的细胞毒作用 , - 1 IC50值为 0. 001 ～100μmol・L , 其中 22a 2d 的 IC50 nmol・L - 1 ) 。对于 含有 1, 3 , 4 2噻 二 唑环 的卤 代苯 磺酰胺化合物 19, 双卤代 ( Ki 值为 21 ～ 41 nmo l・ L - 1 ) 均优于单卤代 ( Ki 值为 38 ～79 nmol・L - 1 ) ; 化 合物 19 苯 环 上 的 氨 基 乙 酰 化 后 , 抑 制 活 性 均 降 低 。含有碘的化合物 18a, 19a 2c 对 CA IX 无活性 , 在活性好的双卤代化合物中 , 至少有一种卤元素 为氯或氟 。 W im um 等 [ 16 ] Ilies等 设计合成了卤代苯磺酰胺 15 ～17 和 含有 1, 3, 4 2噻 二唑环的卤代苯磺酰胺化合物 18, 19,对 CA IX 显示出了明显的抑制活性 ,其中化合物 - 1 17a 对 CA IX 的 Ki 值为 12 nmol・L , 是 AAZ 的 2 3. 2 ～8. 6 nmol・L nmol・L - 1 - 1 , 其中化合物 20a 的 Ki 值为 3. 2 , 明显优于 AAZ, M ZA , EZA 等临床用药 。 - 1 值为 0. 001 ～2. 89 μmol・L 。活性最强的化合物 22d 对上述 5 种细胞的 IC50值分别为 0. 007, 0. 20, 0. 005, 0. 001, 0. 009 μmol・L - 1 , 抑制 CCRF 2CEM 和 111 中国新药杂志 2009 年第 18 卷第 2 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net M EL 2AC 细胞 、 正常人肺纤维细胞增长的 GI50 值与 多柔比星 ( doxorubicine )相当 。 Innocenti等 [ 18 ] 报道 ,具有上述结构特征的化合 物 23, 24 等对 CA II, CA IX 显示强抑制活性 , 有些 化合物更选择性地抑制 CA IX, 其中 23a, 23b, 24a, 24b, 24c对 CA IX 的抑制常数 Ki 分别是 15, 13, 10, - 1 3. 1, 2. 8, 13 nmol・L 。 为了寻找具有口服活性的 CA IX 抑制剂类抗肿 [ 19 ] 瘤药物 , Vullo 等 合成了含硫脲的苯磺酰胺化合 物 25, 26, 对 CA IX 有较强的抑制活性 , Ki 为 10 ～ 37 nmol・L - 1 ,与传统临床用药 AAZ,M ZA , EZA 等对 CA IX 的抑制活性相当 。其中化合物 25a, 25b, 25c, 26 对 CA IX 的抑制活性明显优于对 CA II, CA I的 抑制 ,如化合物 25a , Ki ( CA II) / Ki ( CA IX )为 38, Ki ( CA I) / Ki ( CA IX )为 45。 3 叶酸依赖性酶抑制剂 叶酸是肿瘤细胞的必要营养物质 , 抗叶酸剂一 直是治疗各种肿瘤的重要药物 , 它通过抑制叶酸依 赖性酶 ,如二氢叶酸还原酶 ( dihydrofolate reductase, DHFR ) 、 胸苷酸合酶 ( thym idylate synthase, TS ) 、 甘 氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶 ( glycinam ide ribonucle2 otide transform ylase, GAR Tfase ) 和氨基咪唑 24 2甲 酰 胺基核苷酸甲酰基转移酶 ( am inoim idazole 24 2carbox2 am ide ribonucleotide transformylase, A ICAR Tfase ) 等 ,阻断嘌呤 、 核酸和某些氨基酸的生物合成 , 导致 [ 20 ] 肿瘤细胞凋亡 。近年来合成的一些含磺酰胺基 的叶酸类似物 ,丰富了抗叶酸剂的研究内容 。 [ 21 ] Pawelczak等 设计合成了含有苯磺酰胺结构 的叶酸类似物 27c 2i,其中化合物 27c 和 27d 分别是 TS抑制剂 CB3717 ( 27a )和 IC I 198583 ( 27b )的类似 物 , 27e 2i为 27d中的谷氨酸被不同氨基酸代替而得 到的化合物 。用 2SO2 NH 2代替 2CONH 2而得到的化合 物 27c, 27d 分别相对于 CB3717、IC I 198583 对 TS 的抑制活性降低 ,对小鼠白血病 L 5178Y细胞的抑 制活性也降低 。含有 L 2正缬氨酸 ( L 2norvaline ) 的化 合物 27 i对胸苷酸合酶的抑制活性比 27e 强 2 ～5 倍 ,但对 L 5178Y细胞增殖的抑制能力下降了 4 ～5 倍 ,化合物 27e 2h 对 TS 的抑制活性均没有提高 , 对 L 5178Y细胞的抑制活性均有所降低 。 27a ～ i和其 他叶酸依赖性酶抑制剂的结构式见图 3。 图 3 叶酸依赖性酶抑制剂的结构式 BW 1540 ( 28a )和 BW 2315 ( 28b )对人氨基咪唑 2 A ICAR 转移酶活性位点的选择性抑制 , 为进一步设 4 2甲酰胺基核苷酸甲酰基转移酶 /次黄嘌呤核苷酸 计含有磺酰胺基的抗叶酸剂提供了新思路 环化水解酶 (ATIC,一种叶酸依赖性的双功能酶 ) 的 抑制 Ki 值达到 8 和 6 nmol・L - 1 , 对 GAR Tfase, DH 2 - 1 FR 和 TS的抑制 Ki 值也可达到 mmol・L 水平 , 其 - 1 中 BW 1540 对 DHFR 的 Ki 值 低 于 nmol・L 。 BW 1540 对人结肠癌细胞的 IC50值为 0. 7 ～3μmol・ L - 1 , BW 2315 的 IC50值为 1 ～5μmol・L 。与其他叶 - 1 酸依 赖 性 酶 抑 制 剂 相 比 , BW 1540 和 BW 2315 对 A l2Rashood等 [ 23 ] [ 22 ] 。 设计合成了含有喹唑啉酮结 构的苯磺酰胺化合物 29,对哺乳动物 DHFR 显示了 较强的抑制活性 , IC50值分别为 2. 0, 10. 0, 2. 0, 5. 0, 1010, 7. 0 μmol・L 。含有溴的化合物 29c, 29d 的 - 1 IC50值明显较高 , 说明溴的引入有助于提高酶抑制 活性 。 4 甲硫氨酰氨肽酶 Ⅱ抑制剂 112 中国新药杂志 2009 年第 18 卷第 2 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 甲硫 氨 酰 氨 肽 酶 ( methionine am inopep tidase, MetA P)在除去新生成的多肽链 N 端第一个不必要的 磺酰胺类化合物 30 ～32, 对 M etA P2 有较强的抑制 作用 ,对人微管内皮细胞 ( HMVEC cell line ) 增殖也 甲硫氨酸过程中起着关键作用 ,是与蛋白成熟相关的 重要酶之一。根据氨基酸的序列 ,MetA P 分为 2 种亚 型 ,即 I型酶 MetA P1和 II型酶 MetA P2。与正常细胞 相比 ,MetA P2 在肿瘤细胞中表达的浓度较高 ,对肿瘤 具有较强的抑制效果 ,其中 31, 32 对 M etA P2 的 IC50 - 1 值为 0. 009 ～0. 027μmol・L ,对 HMVEC 细胞株的 - 1 IC50值为 0. 13 ～0. 5μmol・L ,明显强于化合物 30。 细胞的增殖和生长至关重要 。因此 ,以 MetA P2 为靶 点寻找抗肿瘤新药成为药物化学家关注的焦点之一。 [ 24 ] Kawai等 设计合成了含有邻氨基苯甲酸的苯 nmol・L 对 M etA P2 活 性 最 强 的 化 合 物 为 32a , IC50 值 为 9 - 1 , 对 HMVEC 细胞株活性最强的化合物为 - 1 30d, IC50值为 0. 1 nmol・L 。化合物 30 ～32 和其他 M etA P2 抑制剂的结构式见图 4。 图 4 甲硫氨酰胺肽酶 II抑制剂的结构式 [ 25 ] 在此基础上 , Sheppard 等 以上述化合物 30d 和 32a 为先导化合物 ,通过改变苯环上的取代基设计 合成了化合物 33 ( R2 为 H, F, Cl, CH3 , CF3 ; R1 为不同 取代伯胺 ) 。这些化合物对 MetA P2 有强抑制活性 , - 1 IC50为 0. 009 ～0. 79 μmol・L , 其中 33b 的 IC50 为 9 - 1 nmol・L 。对人纤维肉瘤源细胞株 HT1080也显示了 良好的抗增殖活性 ,绝大部分化合物 EC50 < 1μmol・ L - 1 - 1 ,其中 33a 的 EC50为 6 nmol ・L 。生物活性测试 表明在苯环上引入氨基使得这些化合物相对于先导 化合物 32a 对 MetA P2 的抑制活性有所降低 , 但对 HT1080细胞的抗增殖活性有了很大的提高。 [ 26 ] 此后 ,W ang等 鉴于化合物 30d 对酶抑制活 性强且与蛋白高度键合 , 刚性的四氢萘环能很好地 进入到酶活性位点的疏水腔 , 但存在细胞毒活性差 的特点 ,通过改变其结构中邻氨基苯甲酸苯环上的 取代基设计合成了一系列 5, 6 2二 取代的苯磺酰胺 类化合物 34。大部分化合物对 MetA P2 显示了强抑 - 1 制作用 , IC50为 0. 015～0. 1μmol・L ;对 HT1080细胞 也显示了较强的抑制作用 , EC50为 0. 06 ～0. 48μmol・ - 1 L 。其中 活 性 最 强 的 化 合 物 为 34a 和 34b, 对 MetA P2 的 IC50 分别为 0. 026 和 0. 015 μmol・L -1 ,对 HT1080 细胞的 EC50分别为 0. 07 和 0. 06μmol・L 。 - 1 5 组蛋白去乙酰酶抑制剂 组蛋白去乙酰酶 ( histone deacetylase, HDAC ) 在调控一些肿瘤抑制基因的表达中起着关键的作 用 ,抑制 HDAC 的活性可以抑制许多肿瘤细胞的生 长 ,导致其分化和死亡 。不当的组蛋白去乙酰化可 使肿瘤 (如白血病 ) 细胞中基因表达受阻 , HDAC 抑 制剂通过抑制 HDAC 活性使组蛋白乙酰化 , 重新激 活并恢复正常的基因表达 , 最终诱导肿瘤细胞分化 和死亡 。因此 ,设计与合成 HDAC 抑制剂成为抗肿 瘤药物的研究思路之一 。 [ 27 ] Bouchain 等 参照高效 HDAC 抑制剂天然产 物曲古抑 菌 素 A ( trichostatin A , TSA ) 、其 类 似 物 Zolinza ( suberoylanilide hydroxam ic acid, SAHA ) 和 Oxamflatin 的结构设计合成了苯磺酰胺类化 合物 35, 36 等 。所合成化合物对 HDAC 显示了强的抑制 - 1 作用 , IC50值分别为 0. 01 ～0. 5 和 0. 4 ～4μmol・L , 其中化合物 35a, 35b, 36a 对 HDAC 的 IC50值分别为 0. 01, 0. 04, 1μmol・L 。研究表明这些化合物可诱 - 1 21WA F1 /C lp1 导组蛋白去乙酰化 , 导致 P 的表达增加 , 使 癌细胞周期进程停滞于 G2 /M 期 。其结构式见图 5。 113 中国新药杂志 2009 年第 18 卷第 2 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 图 5 组蛋白去乙酰酶抑制剂的结构式 [ 28 ] 在上述工作的基础上 , B apna 等 又合成了一 系列化合物 37, 38 等 , 其中一些对 HDAC 有一定的 抑制活性 ,同时对人脐静脉内皮细胞 ( human umbili2 cal vein endothelial cells, HUVECs)也显示了一定的 作用 。肿瘤的“血管生成启动 ”( angiogenesis switch ) 是以癌基因激活肿瘤表达血管生成因子的前体蛋白 为特征 ,血管内皮细胞生长因子 ( vascular endothelial growth factor, VEGF)属于此类前体蛋白 ,因此 , VEGR 抑制活性 , 例如化合物 37a, 38a 对 HUVECs的 IC50 , 其中化合物 39a 和 39b 的 IC50 值分 成为抗肿瘤药物的靶点之一 。 LY32262 和 LY33169 为 Eli L illy 公司研制 , 为 细胞毒性抗增殖药物 。对鼠结肠腺癌 238、 人结肠 癌 2116、 人前列腺癌 LNCaP 和人乳腺癌 W SU 2B r21 [ 30 ] 有治疗效果 。 [ 31 ] Lobb等 改变 LY32262 和 LY33169 结构中苯 别为 0. 09 和 0. 07μmol・L 。化合物 39 对乳腺癌 - 1 细胞株 MCF 27 的 GI50值为 0. 35 ～10μmol・L ,其中 环上的取代基 ,设计合成了化合物 41 和 42 等。其中 苯环二取代的化合物 41 对 VEGF 的 IC50 为 0. 20 ～ 均为 2μmol・L 。 - 1 Anandan等 [ 29 ] 在总结 HDAC 抑制剂结构及其 与酶结合的晶体学数据基础上设计合成了化合物 39,体外活性测试表明对 HDAC 的 IC50值为 0. 07 ～ 2. 6μmol・L - 1 - 1 - 1 化合物 39a 的 GI50值为 0. 35μmol・L 。构效关系 分析表明 , 芳环上连有供电子基团时比连有吸电 子基团时更能产生有效的抑制活性 。去掉磺酰基 或将其转变为酰基时 , 化合物的生物活性显著降 低 。在此基础上 ,作者保留磺酰胺基 , 同时将羟基 肟酸转变成 α,β2不 饱和羟基肟酸 , 合成了化合物 40。但除化合物 40a 外 , 其他化合物的活性并没 有得到改善 。 6 血管内皮细胞生长因子抑制剂 血管生成在肿瘤生长和转移过程中起着重要的 0163μmol・L -1 (LY33169 的 IC50为 0. 17μmol・L - 1 ) 。 当苯环无取代基和单取代时对 VEGF的抑制活性降 低 ,苯环 2, 4 位有取代基时生物活性比较好 ,在其他 位置的取代基使 VEGF抑制活性降低 。 2, 4 2二取代 基中若其中一个含有小体积的烷基 (如甲基 、 乙基 ) 时 ,化合物的活性变化不大 ,若其中之一含有强吸电 子基或强供电子基时 , 化合物的活性将降低 。化合 - 1 物 42 对 VEGF 的 IC50值 < 1. 0μmol・L , 其中化合 物 42a, 42b, 42c 为 0. 21 ～ 0. 25 μmol・L 。 VEGF 抑制剂的结构式见图 6。 - 1 图 6 血管内皮生长因子抑制剂的结构式 114 中国新药杂志 2009 年第 18 卷第 2 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net Mader等 [ 32 ] 用杂环代替 LY32262和 LY33169中苯 zole diam ine derivatives as kinase inhibitors: US, 6924302B2 磺酰氨基上硫原子所连的苯环合成了杂环磺酰胺类化 合物 43～45等 ,大部分对 VEGF 显示了较强的抑制活 [ 10 ] L IN RH, LU YH, W ETTER SK, et al. 3 2Acyl22, 6 2diam inopyri2 性 ,其中 43a, 43b, 44, 45a 2e 的 IC50分别为 0. 43, 0148, 014, 0. 25, 0. 22, 0. 36, 0. 39, 0. 31μmol・L -1 (LY32262 和 -1 μ ) LY33169的 IC50为 0. 53和 0. 17 mol・L 。 7 结语 [ P ]. 2005 - 08 - 02. dines as cyclin 2dependent kinase inhibitors: synthesis and biolog2 ical evaluation [ J ]. B ioorg M ed Chem L ett, 2005, 15 ( 9 ) : 2221 - 2224. [ 11 ] EMANUEL S, RUGG CA , GRUN IN GER RH, et a l. The in vitro and in vivo effects of JNJ 27706621: a dual inhibitor of cyclin 2de2 pendent kinases and aurora kinases[ J ]. 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