Sociedade Brasileira de Dermatologia www.sbd.org.br Afiliada à Associação Médica Brasileira
ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page I Sociedade Brasileira de Dermatologia www.sbd.org.br Afiliada à Associação Médica Brasileira ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page II SUMÁRIO APRESENTAÇÃO: Sinésio Talhari e Andréa Machado Coelho Ramos 01 Consenso e Guias de Tratamento 03 ANEXO I Epidemiologia, genética e imunopatogênese 15 ANEXO II Manifestações clínicas e diagnóstico 21 ANEXO III Diagnóstico diferencial da Psoríase 29 ANEXO IV Tratamento tópico da Psoríase 35 ANEXO V Tratamento de áreas especiais 45 ANEXO VI Fotototerapia na Psoríase 53 ANEXO VII Metotrexate na Psoríase 61 ANEXO VIII Acitretina na Psoríase 67 ANEXO IX Ciclosporina na Psoríase 75 ANEXO X Imunobiológicos na Psoríase 87 ANEXO XI Psoríase e infecção bacteriana 95 ANEXO XII Psoríase e gravidez 99 ANEXO XIII Psoríase na infância 103 II ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 1 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Apresentação A Sociedade Brasileira de Dermatologia preocupada com esta dermatose, bastante significativa na prática clínica dos seus associados, conhecedora da alta incidência desta doença, convocou um grupo de especialistas reconhecidos no estudo da PSORÍASE. Sob a coordenação da Dra. Maria Denise Takahashi, foram constituídos grupos de trabalho, a saber: Grupos de Trabalho Grupo I Maria Denise Fonseca Takahashi Marcelo Arnone Grupo IV Silvio Alencar Marques Lucia Arruda Sylvia Ypiranga Grupo II Gladys Aires Martins Aiçar Chaul Grupo V Luna Azulay Alexandre Gripp Grupo III Jesus Rodrigues Santamaría Tânia Cestari Mariana Soirefmann Grupo VI Bernardo Gontijo Ida Gomes Duarte Roberta Buense Bedrikow Após várias reuniões presenciais, conseguiram uma revisão completa sobre o tema e assim se chegou a esta obra que, com certeza será de grande auxílio na prática dermatológica. A diretoria SBD 2005-2006, muito honrada com este trabalho, registra os mais sinceros agradecimentos a este grupo, mencionando a revisão e organização final pelo Dr. Abdiel Figueira Lima, esperando que haja continuidade e futuras atualizações. Sinesio Talhari Andréa Machado Coelho Ramos Presidente da SBD Coordenadora de Departamentos Apresentação | 1 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 2 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 3 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Consenso e Guias de Tratamento Definição Psoríase é doença inflamatória crônica da pele e articulações, imuno-mediada, de base genética, com grande polimorfismo de expressão clinica. (consultar anexo I e II) Epidemiologia e Genética (consultar anexo I) De ocorrência universal, a psoríase acomete igualmente homens e mulheres, sendo das dermatoses mais freqüentes na prática clínica. No Brasil não existem estudos sobre a sua prevalência. Aspectos ambientais, geográficos e étnicos podem interferir na sua incidência. A doença pode ocorrer em qualquer idade com picos de incidência na segunda e quinta décadas de vida associados a diferentes antígenos de histocompatibilidade. O inicio antes dos quinze anos correlaciona-se com maior freqüência de casos familiares. Estudos recentes revelam loci de susceptibilidade denominados Psors, localizados nos cromossomos 6p, 17q, 4q e 1q. Manifestações Clínicas (consultar anexo II) A psoríase se manifesta, na maioria das vezes, por placas eritemato-escamosas, bem delimitadas, ocasionalmente pruriginosas, em áreas de traumas constantes na pele – cotovelos, joelhos, região pré-tibial, couro cabeludo e região sacra. O tamanho e o número das placas é variável, toda a pele podendo ser afetada. Em 50% a 80% dos casos são identificadas alterações ungueais, especialmente onicólise e depressões cupuliformes. Outros padrões clínicos que a doença pode apresentar são: Psoríase invertida: lesões localizadas em áreas intertriginosas. Seboríase: quando ocorre em áreas seborréicas. Psoríase em gotas: pequenas pápulas eritemato-escamosas que predominam no tronco e raiz dos membros, ocorrendo geralmente em adolescentes ou adultos jovens, muitas vezes após quadros infecciosos. Psoríase eritrodérmica: acometimento de mais de 90% da superfície corporal, de caráter subagudo ou crônico e comprometimento do estado geral. Pode ocorrer por piora da psoríase em placas ou pustulosa generalizada e, eventualmente, como manifestação inicial da doença. Psoríase pustulosa generalizada (Von Zumbusch): quadro generalizado de pústulas estéreis, com febre e comprometimento do estado geral. Na maioria das vezes, ocorre em doente com psoríase em placas, após exposição a fatores de piora – hipocalcemia, interrupção de corticoterapia sistêmica, infecção, terapia tópica intempestiva. generalizada na gravidez: em gestantes, de novo ou como evolução de psoríase em placa, com ou sem hipocalcemia. palmoplantar: quadro crônico limitado às palmas e/ou plantas de pústulas estéreis que ocorre em adultos, mais habitualmente no sexo feminino. outras formas menos freqüentes: policíclica, acrodermatite contínua. Psoríase na infância: (consultar anexo XIII) Psoríase artropática: artrite soronegati- Consenso e Guias de Tratamento | 3 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 4 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA va encontrada em 10 a 40% dos doentes de psoríase, geralmente afetando as articulações das mãos, pés, e mais raramente, tornozelos e joelhos (mono ou oligoartrite assimétrica). Em menor número de casos, a artropatia pode se manifestar como poliartrite simétrica (artrite reumatóide -símile), espondiloartrite ou artrite mutilante. Fatores desencadeantes/agravantes da psoríase Fatores locais: Trauma: todos os tipos de trauma têm sido associados (físico, químico, elétrico, cirúrgico, infeccioso, inflamatório, escoriação das lesões) Luz solar: o sol em geral melhora a psoríase. Entretanto ela pode ser agravada via fenômeno de Koebner se houver exposição solar aguda e intensa. Fatores sistêmicos Infecção: infecção estreptocócica de orofaringe está associada à doença aguda, eruptiva, conhecida como psoríase gotada. Algumas evidências de colonização estreptocócica subclínica pode estar associada a psoríase em placas refratária. HIV: aumento na atividade da doença em pacientes HIV positivos. Piora no início da infecção e tende a melhorar nas formas avançadas. Drogas: muitos medicamentos tem sido associados ao aparecimento e piora da psoríase - Lítio, retirada de corticóide sistêmico, beta bloqueadores, antimaláricos, antiinflamatórios não esteróides. 4 |Consenso e Guias de Tratamento Fatores psicogênicos/emocionais: muitos pacientes referem um aumento na intensidade da psoríase com estresse psicológico. A relação causa-efeito não está muito clara. Tabagismo: em tabagistas existe um risco aumentado para psoríase em placas crônica. Álcool: é considerado um fator de risco para psoríase, particularmente em homens jovens e de meia idade. Fatores endócrinos: a intensidade da psoríase pode flutuar com as alterações hormonais. Ocorrem picos de incidência na puberdade e durante a menopausa. Na gravidez os sintomas podem melhorar ou piorar. Pode ocorrer piora no período pós-parto. Diagnóstico É baseado na história, quadro clínico e, nos quadros menos típicos, no exame histopatológico (anexo II). Na psoríase em placas o diagnóstico é eminentemente clínico, dada a distribuição típica das placas e a fácil obtenção do sinal do orvalho sangrento pela curetagem metódica de Brocq. Este sinal contribui também para o diagnóstico da psoríase em gotas. O exame do couro cabeludo e das unhas auxilia o diagnóstico. O diagnóstico de artrite psoriásica pode ser difícil, necessitando estudo radiológico e interação com os reumatologistas. Diagnóstico diferencial Devido ao grande polimorfismo na expressão clínica da doença, a psoríase permite diagnóstico diferencial com muitas outras dermatoses – consultar anexo III para tabela e texto completo. ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 5 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA TABELA I: Formas clínicas de Psoriase. Clínica, fatores precipitantes e diagnóstico diferencial. Forma clínica Características clínicas Fatores desencadeantes Diagnóstico diferencial Psoríase em placas Placas eritematosas, espessas,escamas prateadas no couro cabeludo e áreas de extensão Estresse,infecção,trauma, medicações, xerose Dermatite atópica,dermatite irritativa,linfoma cutâneo de célulasT, pitiríase rubra pilar, dermatite seborreica, doença de Bowen, erupção por drogas, eritema anular centrífugo, líquen plano, líquen simples crônico, lupus eritematoso subagudo, para psoríase, pitiríase rósea, sífilis, tinea corporis Psoríase gotada Pápulas eritematosas, escamativas, usualmente no tronco,poupando as palmas e plantas Infecção estreptocócica na orofaringe Pitiríase rósea, sífilis secundária, erupção por drogas, pitiríase liquenóide, papulose linfomatóide, linfoma cutâneo de cels. T Psoríase pustulosa localizada Pápulas e/ou placas eritematosas, pustulas, usualmente nas palmas e plantas (psoríase pustulosa palmoplantar) Estresse, infecção, medicamentos Erupção pustulosa por drogas, eczema disidrótico, dermatose pustulosa subcórnea Psoríase pustulosa generalizada Pústulas isoladas ou sobre pápulas e/ou placas, disseminadas. Pode estar associada a comprometimento sistêmico como febre, dor no corpo, diarréia. Estresse, infecção, medicamentos Erupção pustulosa por drogas, dermatose pustulosa subcórnea, septicemia por gram negativos Psoriase eritrodérmica Eritema intenso, escamas, cobrindo todo o corpo. Freqüentemente associada a sintomas sistêmicos.Pode ou não haver psoríase préexistente Estresse, infecção, medicamentos Erupção por drogas, dermatite eczematosa, micose fungóide, pitiríase rubra pilar, pênfigo foliáceo Consenso e Guias de Tratamento | 5 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 6 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Critérios de gravidade da psoríase cutânea Atualmente foram criados novos critérios para a avaliação da gravidade da psoríase, que levam em conta não apenas a extensão do quadro, mas, sobretudo o comprometimento da qualidade de vida do doente: Psoríase leve Não altera a qualidade de vida do doente Acomete até 2% de área corpórea Psoríase moderada Afeta a qualidade de vida do doente Acomete de 2 a 10% de área corpórea Psoríase grave Afeta de forma significativa a qualidade de vida do doente Compromete mais de 10% de área corpórea O doente está disposto a correr riscos para melhorar sua qualidade de vida, aceitando tratamentos que possam ter efeitos colaterais importantes Outros fatores devem ser considerados na avaliação da gravidade: atitude do paciente em relação à doença, acometimento de áreas especiais (face, mãos e pés, genitais, unhas), sinais e sintomas (febre, sangramento, dor, rigidez articular, prurido). As psoríases eritrodérmica e pustulosa generalizada são formas graves e exigem a internação do doente. Comprometem o estado geral e podem ser mortais devido às complicações tanto infecciosas como de múltiplos órgãos. Tratamento O objetivo do tratamento é o controle clínico da doença e a melhora da qualidade de vida do paciente. A terapêutica deve: 1- ser acessível, tanto em relação à disponibilidade quanto ao custo 2- ser de fácil administração e conveniente ao doente 6 | Consenso e Guias de Tratamento 3- causar efeitos colaterais mínimos 4- não induzir taquifilaxia 5- proporcionar remissões prolongadas 6- permitir uso prolongado nos casos de difícil controle Na escolha de qualquer modalidade terapêutica devem ser considerados: sexo e idade; forma clínica, localização e extensão; antecedentes de evolução (estável ou instável); gravidade do quadro (ver critérios de gravidade); comprometimento da qualidade de vida; sinais e sintomas associados: dor, prurido, limitação de movimentos, artrite; antecedente de quadro infeccioso ; co-morbidades e medicações concomitantes; tratamentos prévios: duração, eficácia e efeitos colaterais disponibilidade e conveniência do tratamento Tratamento tópico A administração de medicamento diretamente sobre a lesão cutânea permite minimizar possíveis efeitos colaterais em outros órgãos e na pele não lesada. Nas formas leves de psoríase, a terapêutica tópica, seja em monoterapia, seja combinada, costuma ser suficiente para o controle das lesões. Nas formas moderadas a graves, o tratamento local, quando associado à fototerapia e/ou à terapia sistêmica, propicia maior conforto ao paciente e acelera a melhora. Tópicos ceratolíticos, emolientes ou umectantes deverão sempre ser incluídos em qualquer programa terapêutico, seja como coadjuvante, seja em alternância com os produtos ativos e nas fases assintomáticas. Na tabela II estão listados os tópicos ativos em psoríase e na tabela III os tópicos usados como terapêutica complementar. Consultar o anexo IV que fornece informações detalhadas sobre cada medicação. ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 7 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Tabela II: Medicações tópicas ativas em Psoríase disponíveis no Brasil Medicação Freqüência Forma farmacêutica Eficácia de uso Efeitos colaterais Observações Corticosteróides 1 x / dia Potencia baixa Cremes, pomadas +/++ + Uso em face, dobras, semimucosas Corticosteróides 1 x / dia Pot. moderada Cremes, pomadas,loções +++ ++ Taquifilaxia Supressão adrenal Corticosteróides 1 x / dia Potência alta Cremes, pomadas, loções +++/++++ +++ Corticosteróides 1 x a cada 3 Frasco/ampola semanas intralesionais Calcipotriol 2 x / dia Pomada +++ ++++ atrofia, bursite ++/+++ + Taquifilaxia Supressão adrenal Triamcinolona 2 a 4 mg/ml Podem induzir remissão Calcitriol 2 x / dia Pomada ++ + Coaltar 1 x / dia Gel, Xampu, fórmulas 0,5 a 5% ++ ++ Antralina 1 x / dia Formulações 0,5 a 3% +++ ++ Tacrolimus 2 x / dia Pomada ++ + Pimecrolimus 2 x / dia Creme ++ + Baixa aceitação cosmética. Podem induzir remissão Uso em face, dobras, semimucosas Eficácia: + Mínima, ++ Leve, +++ Moderada, ++++ Alta Risco de efeitos colaterais: + Mínimo, ++ Pequeno, +++ Alto, ++++ Muito alto Considerações gerais 1) Informar SEMPRE aos pacientes sobre os riscos da corticoterapia tópica em monoterapia, sobretudo se de alta potência e por períodos prolongados. 2) Estimular terapias tópicas combinadas e seqüenciais. 3) Reiterar a necessidade de hidratação continuada da pele, mesmo nas fases de remissão. 4) Na face, preferir imunomoduladores tópicos. Contra-indicar o uso de análogos da vitamina D, pela possibilidade de fotossensibilização. Consenso e Guias de Tratamento | 7 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 8 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Tabela III: Terapêutica tópica coadjuvante devem receber outros tratamentos associados: fototerapia localizada, excimer laser ou mesmo terapêutica sistêmica. Ceratolíticos / hidratantes: ácido salicílico 3 a 6% em vaselina, “cold cream”, loção capilar. uréia 5 a 20% em creme, pomada loção. lactato de amônia 12% em loção e creme ceramidas em creme ou loção Outros: águas termais óleo mineral 5) Na impossibilidade de terapia seqüencial com corticosteróides e calcipotriol/calcitriol, considerar formulações de coaltar associadas à helioterapia. No couro cabeludo podem ser recomendados: consultar anexo V Lubrificação do couro cabeludo com óleo e remoção de escamas de forma não traumática, durante o banho Xampus de coaltar, antifúngicos e corticosteróides Ácido salicílico em xampu ou solução (2 a 3%) Coaltar: Liquor carbonis detergens até 20% em loção lanette Corticosteróides tópicos de alta potência, como loção de dipropionato de betametasona e solução de propionato de clobetasol. Formulação com corticosteróide de menor potência, como acetonido de fluocinolona 0,01%, em óleo apresenta também boa eficácia, favorecida pelo veículo. propionato de clobetasol 0,05% em xampu ou espuma (foam) Análogos da vitamina D: calcipotriol ou calcitriol Casos não responsivos à terapia tópica, que comprometam a qualidade de vida, 8 | Consenso e Guias de Tratamento Nas unhas podem ser recomendados: (consultar anexo VI) Corticosteróides .Tópicos: potência alta, sem oclusão e por um tempo inferior a 3 meses Intralesional acetonido de triamcinolona a 2,5 a 10mg/ml Análogos da vitamina D 5 fluoruracil 1% Creme de uréia a 20% A psoríase ungueal, seja da matriz ou do leito, é classicamente refratária a tratamentos tópicos. Se o comprometimento ungueal for intenso e não puder ser minorado com medidas cosméticas, recomenda-se a fototerapia com PUVA ou terapia sistêmica com Metotrexato, Acitretina ou Ciclosporina. Tratamento sistêmico Cerca de 25% dos doentes de psoríase requerem fototerapia ou tratamento sistêmico. Este também é indicado quando não há resposta à medicação tópica ou quando a psoríase ocorre em localizações que comprometem a qualidade de vida do doente, como face, mãos e pés. Ver anexo V Algumas formas de psoríase, mesmo quando a pele não está afetada de forma generalizada, requerem tratamento sistêmico: a psoríase artropática, a pustulose palmo-plantar e a acrodermatite contínua, estas últimas por não responderem, via de regra, a tratamentos tópicos. Ver anexo V Na psoríase em gotas, focos infecciosos devem ser investigados e tratados. Fototerapia é o tratamento de eleição. Na psoríase eritrodérmica são indicados o metotrexato, a acitretina ou a ciclosporina. A resposta clínica costuma ser mais rápida com a ciclosporina. Fototerapia, na maioria ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 9 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA dos casos, não está indicada de início. Pode ser associada a essas drogas na continuidade do tratamento. Agentes biológicos também podem ser ativos. Na psoríase pustulosa generalizada, a medicação de eleição é a acitretina, na dose de 1 mg/kg/dia. Essa droga não pode ser, no entanto, utilizada em mulheres em idade fértil. Tratamento sistêmico O tratamento da psoríase vulgar moderada a grave é indicado segundo o algoritmo: FOTOTERAPIA Sem resposta após 20 sessões, intolerância, contra - indicação, indisponibilidade METOTREXATO ou ACITRETINA Sem resposta ou intolerância ou contra-indicação CICLOSPORINA Sem resposta ou intolerância ou contra-indicação BIOLÓGICOS (FÁRMACO-ECONOMIA) A não resposta ao metotrexato deve ser avaliada após 4 a 6 semanas de uso enquanto a não resposta à acitretina somente após 3 meses de uso. Consenso e Guias de Tratamento | 9 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 10 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Na tabela IV estão listadas as modalidades de fototerapia. No anexo VI são detalhadas essas modalidades terapêuticas. Na tabela V estão listadas as drogas de eleição para o tratamento sistêmico da psoríase. Nos anexos VII, VIII e IX essas drogas são detalhadas. Na tabela VI estão listados os imunobiológicos disponíveis no Brasil. Tabela IV – Modalidades de fototerapia Tipo Indicações Contra-indicações Efeitos colaterais Observações UVB banda Psoríase moderada larga (290-320nm) Placas finas Fotossensibilidade Antecedentes de Melanoma Queimadura (+++) Baixo risco de Ca de pele Duas a três vezes por semana Monoterapia ou associada a medicamentos tópicos ou sistêmicos UVB banda estreita (311nm) Psoríase moderada Placas finas Fotossensibilidade Antecedentes de Melanoma Queimadura(++) Baixo risco de Ca de pele Duas a três vezes por semana Monoterapia ou associada a medicamentos tópicos ou sistêmicos PUVA tópico Psoríase leve Lesões localizadas Psoríase palmoplantar Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma ou de Ca de pele Queimadura (+) Duas a três vezes por semana Monoterapia ou associada a medicamentos tópicos ou sistêmicos “Bath” PUVA Psoríase moderada e grave Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma ou de Ca de pele Queimadura (++) Duas a três vezes por semana Monoterapia ou associada a medicamentos tópicos ou sistêmicos PUVA sistêmico Psoríase moderada e grave Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma oude Ca de pele Queimadura (+) Duas a três vezes por semana Monoterapia ou associada a medicamentos tópicos ou sistêmicos 10 | Consenso e Guias de Tratamento ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 11 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Tabela V – Quimioterapia da Psoríase – Drogas de eleição Medicação Dose Eficácia Efeitos colaterais Contra indicações Monitorização / observações Metotrexato 7,5 a 30 mg/sem VO ou IM Crianças: 0,2-0,4 mg/kg/sem PASI 75 em 60% PASI 50 em 75% Não costuma induzir remissão completa mielossupressão, hepatoxicidade,fibrose pulmonar, alt. gastrintestinais, embriopatia Absolutas/relativas gravidez, lactação, comp.hepático, infecções Ins.renal ou hepática, imunodef., alcoolismo, alt. hematológicas Monitorização: hematológica, hepática e renal a cada 4-6 sem. Biópsia hepática após 1,5 g de dose total. Múltiplas interações medicamentosas. Dose teste: 7,5mg 1x Antídoto: ac. folínico. Acitretina Leve a moderada 0,5 a 1,0 mg/kg/dia sem- Alta se associada pre após refeição à fototerapia VO Crianças: 0,4-0,5 mg/kg/dia Anormalidades ou morte fetal, toxicidade muco-cutânea, alt. enzimas hepáticas, hiperlipidemia Gravidez até 3 anos da suspensão da droga Hepatopatia, alcoolismo, osteoporose, hiperlipidemia Monitorização hepática e de lípides a cada 2 a 4 meses, radiológica anual. Resposta clínica demorada. Comprometimento renal, hipertensão, imunossupressão, hipertricose, hiperplasis gengival, linfoma Alterações renais, hipertensão não controlada, antecedentes malignidade Hipertensão controlada, imunodeficiência, infecção ativa, vacinação vírus atenuado, alcoolismo, hepatopatia Monitorização: renal, hematológica e hepátical a cada 2-4 sem. Múltiplas interações medicamentosas. Uso intermitente. Pode ser usada em grávidas. Ciclosporina 2,5 – 5,0 mg/kg/dia VO PASI75 em 70% Consenso e Guias de Tratamento | 11 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 12 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Tabela VI – Imunobiológicos na psoríase Medicação Dose Eficácia Contraindicações/ Monitorização / Efeitos colaterais observações Etanercepte (anti-TNF-α). Proteína de fusão. Aprovado para PsO, PsA , ARJ, AR e espondilite anquilosante no Brasil 25mg SC duas vezes por semana ou 50mg SC duas vezes por semana monoterapia Na dose de 25mg 2x/sem PASI 75 com 12 semanas de tratamento 34% PASI 75 (com 24 semanas de tratamento ) 44% Na dose de 50mg 2x/sem PASI 75 com 12 semanas 49% PASI 50 com 12sem 74% 24 sem 77% Infecções Tuberculose Doenças neurológicas Pancitopenia Reações locais onde a injeção e aplicada Agravamento de Insuficiência Cardíaca Congestiva PPD e Radiografia de torax a cada ano Hemograma, bioquímica, enzimas hepáticas a cada 6 meses ou de acordo com o critério médico desaconselhada vacinação com vírus vivos Infliximabe 5mg/kg por infusão PASI 75 com 10 semanas (anti-TNF-α) de tratamento 80,4% anticorpo monoclonal quimérico Aprovado para psoriase e artrite psoriásica no Brasil; aprovado para Doença de Crohn, AR e espondilite anquilosante nos EUA e Europa; aprovado para PsA nos EUA Reações infusionais agudas ou retardadas Infecçóes , malignidade ou doença linfoproliferativa, agravamento de insuficiência cardíaca congestiva PPD e Radiografia de torax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioquímica, enzimas hepáticas a cada 6 meses ou de acordo com o critério médico desaconselhada vacinação com vírus vivos Adalimumabe (anti-TNF-α) anticorpo monoclonal aprovado para AR nos EUA e na Europa, aprovado no Brasil para Artrite psoriásica 40mg via subcutânea a cada 15 dias. 40mg semanalmente PASI 75 com 24 sem 49%. PASI 50 com 24 sem 75% Tuberculosel Malignidade, doenças hemolinfoproliferativas infecções ativas ou crônicas PPD e Radiografia de torax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioquímica , enzimas hepáticas a cada 6 meses ou de acordo com o critério médico Se desaconselha vacinas com vírus vivos Efalizumabe Anticorpo monoclonal humanizado (antiCD11a) Aprovado para PsO no Brasil, EUA e Europa 0,7mg/kg na primeira semana; 1mg/kg nas semanas seguintes durante o tratamento PASI 75 com 12 semanas 27% PASI 75 com 24 semanas 44% Contagem de Rebote 18% Alteração do padrão plaquetas de psoríase Contra-indicado na artrite psoriásica PsO=psoríase, PsA =Artrite psoriásica, ARJ=Artrite reumatóide juvenil, AR= Artrite reumatóide 12 | Consenso e Guias de Tratamento ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 13 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA No anexo X essas medicações são apresentadas de forma detalhada. O alefacepte não consta da tabela. Por seu alto custo e baixa eficácia, na opinião desse consenso, não deve ser recomendado para tratamento de doentes de psoríase no Brasil. (consultar anexo X) As modalidades terapêuticas apresentadas para tratamento da psoríase moderada a grave podem ser empregadas em: Monoterapia - quando somente um agente terapêutico é empregado. Combinação - geralmente permite reduzir as doses de cada agente, diminuindo a possibilidade de efeitos colaterais. Em casos determinados, como a combinação de acitretina e PUVA ou UVB, há comprovadamente aumento da eficácia terapêutica. Outras combinações possíveis que podem ser benéficas: Acitretina e metotrexato ou ciclosporina, análogos da Vitamina D3 e fototerapia, Imunobiológicos anti-TNFα e metotrexato. Terapia rotacional - usada na tentativa de reduzir a toxicidade e possível taquifilaxia pelo uso prolongado. Empregada especialmente para os doentes em que é necessário incluir a ciclosporina no esquema de tratamento. Intermitente - usada em doentes que apresentam remissões prolongadas sem medicação. Drogas de segunda eleição Das drogas de segunda eleição, os ésteres do ácido fumárico, não estão disponíveis no Brasil. Vêm sendo usados nos paises europeus, com bons resultados terapêuticos. Estão em estudo atualmente nos Estados Unidos. Não há estudos controlados do micofenolato mofetil ou da hidroxiuréia na psoríase. O primeiro parece ter pouca ação na doença e a hidroxiuréia tem toxicidade elevada, é de indicação excepcional, devendo ser empregada apenas por profissionais que tenham muita experiência com a droga. Antibióticos Com base no papel fisiopatogênico de agentes infecciosos na psoríase, muitos dermatologistas defendem o uso de antibioticoterapia por via sistêmica, mesmo na ausência de quadro infeccioso ativo, tanto na psoríase em gotas como em outras formas da doença. Outra conduta praticada é a indicação de amigdalectomia, em pacientes com antecedentes de amigdalites de repetição. Tais condutas encontram suporte em experiência pessoal ou relatos de pequenas séries de casos, no entanto não existem estudos bem conduzidos que ofereçam suporte para tais práticas. Consultar Anexo XI Corticosteróides sistêmicos Os esteróides sistêmicos são formalmente contra-indicados para tratamento da psoríase, pelo seu efeito rebote e possível desenvolvimento de formas graves da doença – psoríase pustulosa generalizada e psoríase eritrodérmica. Em ocasiões excepcionais são empregados por curtos períodos e, em geral, associados a outros tratamentos. Uma indicação do uso de corticosteróide sistêmico é o impetigo herpetiforme. Consultar anexo XII Psicoterapia Estresse e ansiedade são apontados por muitos doentes como fatores de desencadeamento ou piora do quadro. Condutas autodestrutivas são demonstradas por doentes que manipulam e escoriam suas lesões. A psoríase, por outro lado, pode afetar a motivação, a auto-estima e o estado de ânimo dos doentes com influências no Consenso e Guias de Tratamento| 13 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 14 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA seu desenvolvimento educacional e social, no seu desempenho no trabalho. Pode ser responsável por depressão, inclusive com idéias suicidas. Terapia de suporte muitas vezes é recomendada para tratamento dos doentes. Situações especiais Psoríase no idoso - os mesmos tratamentos podem ser empregados no idoso. Em geral devem ser usadas doses menores (metade a 2/3 da dose habitual) e as interações medicamentosas com outras medicações que o idoso muitas vezes recebe devem ser conhecidas. Psoríase e gravidez - consultar anexo XII Psoríase na infância - consultar anexo XIII Considerações finais Considerando: 1 - ser a psoríase uma condição que afeta grande parte da população brasileira; 2 – ser causa de problemas financeiros e sociais tanto para o doente como para os serviços de saúde; 3 – que o controle rápido e adequado da doença permite ao paciente sua reabilitação social e de sua capacidade de trabalho; os membros do consenso sugerem as seguintes recomendações: disponibilização, priorizar o atendimento aos doentes que apresentem formas agudas e graves da doença – psoríase pustulosa generalizada e psoríase eritrodérmica. 3 – Habilitar infra-estrutura de hospitais/dia para facilitar a internação diurna desse tipo de doentes que requerem cuidados especiais médicos e de enfermagem. 4 – Habilitar centros de fototerapia, modalidade terapêutica sabidamente capaz de controlar a psoríase por muitos anos. A necessidade de medicações mais tóxicas e mais caras poderia, desta forma, ser adiada e recomendada para um número menor de doentes. Nesse sentido, facilitar a regulamentação de aparelhos de fototerapia pela ANVISA e incluir essa modalidade terapêutica na tabela de procedimentos do SUS. 5 – Fomentar e apoiar a organização de Associações de Pacientes de Psoríase no Brasil, sempre vinculadas a serviços universitários ou a serviços credenciados da Sociedade Brasileira de Dermatologia. Anexo I Anexo II Anexo III Anexo IV Recomendações às Autoridades Sanitárias 1 - Priorizar a ação do dermatologista como o profissional capacitado para diagnosticar e indicar o melhor tratamento para o paciente de psoríase. 2 – Disponibilizar, para os doentes de psoríase, medicações (tópicas, sistêmicas e agentes biológicos) que possam controlar o quadro, da forma similar ao que é feito para doentes de outras patologias como AIDS, artrite reumatóide, transplantados, etc. Nessa 14 | Consenso e Guias de Tratamento Anexo V Anexo VI Anexo VII Anexo VIII Anexo IX Anexo X Anexo XI Anexo XII Anexo XIII Epidemiologia, genética e imunopatogênese Manifestações clínicas e diagnóstico Diagnóstico diferencial da psoríase Tratamento tópico da psoríase Tratamento de áreas especiais Fotototerapia na Psoríase Metotrexate na Psoríase Acitretina na Psoríase Ciclosporina na Psoríase Imunobiológicos na psoríase Psoríase e infecção bacteriana Psoríase e gravidez Psoríase na infância ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 15 CONSENSO BRASILEIRO SOBRE PSORÍASE|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA ANEXO 1 Epidemiologia, genética e imunopatogênese Silvio Alencar Marques1 Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP 1 Professor Livre Docente - Departamento de Dermatologia e Radioterapia - Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp. Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Epidemiologia, genética e imunopatogênese | 15 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 16 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA HISTÓRICO Hipocrates (460-377 a.C.) utilizou as palavras psora (em grego = prurido) e lepra para descrever o que hoje se reconhece como psoríase. Robert Willan (1757-1812) distinguiu definitivamente a psoríase da verdadeira lepra subdividindo-a em dois tipos, mas permanecendo a nomenclatura confusa: lepra graecorum e psora leprosa, até que Von Hebra (1816-1880) unificou a terminologia definitiva para psoríase. CONCEITO Psoríase, cuja lesão clássica corresponde à placa eritematosa recoberta por escamas micáceas é doença inflamatória crônica da pele, de base genética, caracterizada por hiperplasia da epiderme, isomorfismo, caráter recidivante e largo espectro de manifestações clínicas. EPIDEMIOLOGIA Ocorre universalmente, igualmente em homens e mulheres, sendo das mais comuns doenças cutâneas. Estima-se acometer entre 1 a 2% das populações da Alemanha, Inglaterra e Estados Unidos. Aspectos ambientais, geográficos e mesmo étnicos podem interferir na incidência. É menos comum nas regiões tropicais e subtropicais. É considerada rara em negros da África Ocidental e em Afro-Americanos. A incidência é baixa no Japão e praticamente inexistente entre indígenas da América do Norte e do Sul (Elder et al.1994, Christophers, 2003). A idade de inicio do quadro é bimodal, i.e. um pico de incidência na segunda década de vida e outro na quinta década associando-se a antígenos de histocompatibilidade distintos (Arruda et al. 2001). Pode ocorrer na tenra infância e na velhice. O inicio antes dos 15 anos correlaciona-se com maior porcentagem de superfície corporal comprometida e 16 | Epidemiologia, genética e imunopatogênese maior freqüência de casos familiares (Kruger & Duvic). GENÉTICA A base genética na psoríase evidencia-se a partir de: I. elevada incidência familiar, de até 36% (Farber & Nall,1974). II. incidência de casos na prole, de 8,1% quando um dos pais é acometido e de 41% quando ambos o são. III. grau de concordância entre pares de gêmeos. Entre monozigóticos, 70% de concordância quanto à presença de psoríase (Farber & Nall, 1974). Entre gêmeos dizigóticos, 23 a 30% de concordância (Christophers & Mrowietz, 2003). IV. identidade de antígenos de histocompatibilidade. 70% de HLA-Cw6 nos pacientes com psoríase iniciando antes dos 40 anos (Elder,2001). Risco aumentado de desenvolverem psoríase àqueles que apresentam o alelo HLA-Cw6. O risco relativo aumenta pela presença de outros marcadores, incluindo HLA-B13 e HLA-B17 (Ortonne, 1996). Estudo genômico a partir de famílias com múltiplos afetados revelou quatro possíveis lócus de susceptibilidade para psoríase assim chamados: Psors 1, 2, 3 e 4 localizados nos cromossomos 6p, 17q, 4q e 1q respectivamente (Elder, 2001). Conexões genéticas entre a psoríase e a Doença de Crohn: ambas correlacionam-se com o cromossomo 6, região 6p21 (Psors-1) e região 6p23 (IBD3) da Doença de Crohn, os quais são vizinhos do gene que codifica TNFα, cuja transcrição esta aumentada em ambas doenças. Discute-se se mutações em TNF-α aumentaria risco para desenvolver psoríase ou Crohn (Najarian & Gottlieb, 2003). IMUNOPATOGÊNESE Histopatologia de lesão de psoriase caracteriza-se por hiperplasia da epiderme, ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 17 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA paraceratose e infiltrado inflamatório em faixa às custas principalmente de linfócitos. Até o final dos anos 80, a proliferação e desenvolvimento dos queratinócitos associados a alterações intracelulares dos mesmos, constituíram-se no alvo primordial de pesquisas relativas à patogênese da psoríase. Contudo, evidências tais como: Metotrexato ser eficaz tanto para as lesões cutâneas quanto para as artropatias psoriática; Ciclosporina, que é droga imunomoduladora, ser altamente eficaz na psoríase; e toxinas anti-linfócito T, como o difititox denileuquina, serem capazes de induzir rápida resposta clinica - direcionaram o enfoque para o papel do linfócito T ativado na imunopatogênese da psoriase. Adequada compreensão dos mecanismos imunes envolvidos nos remete à breve revisão dos tópicos: Ativação do linfócito T Para ser ativado o linfócito T necessita de interação com a célula apresentadora do antígeno. O sinal principal provido por antígenos ligados a moléculas do Complexo de Histocompatibilidade Maior (MHC) classe I ou II. Demais sinais decorrentes da interação com moléculas presentes na superfície celular de ambas as células. Apresentação de antígenos As células dendríticas entre as quais a célula de Langerhans da epiderme são eficientes apresentadoras de antígenos. Estas células exibem vários receptores de membrana, como receptores para IL-1, IL-6, TNF-α, INF-γ, GM-CSF (fator estimulante de colônias de macrófagos), receptor Fc para IgG e IgE. E, expressam na superfície moléculas de adesão e integrinas assim como secretam as citocinas seguintes: IL-1‚, IL-6, IL-12, IL-15 e IL-18. Sistemas Th1 e Th2 As citocinas são classificadas segundo suas capacidades de estimularem preferencialmente a imunidade mediada por células (sistema Th1 e Tc1), da qual fazem parte: INFγ, TNF-α, IL-2, IL-12 e IL-18. Citocinas como IL4, lL-6, IL-10 e IL-13 estimulam a imunidade humoral (sistema Th2). Os linfócitos T CD4+ e CD8+ são capazes de produzir citocinas na linha Th1 ou Th2. A estimulação por IL-12 liberada por células dendríticas ativadas induz diferenciação no sentido de produção de citocinas tipo Th1. Células CD4+ e CD8+ que liberam citocinas tipo Th2 possuem papel regulatório na medida que alta concentração de citocinas tipo Th2 suprimem as ações daquelas do tipo Th1. Transito dos linfócitos para a pele Células dendríticas migram para linfonodos após fagocitarem moléculas, inclusive as derivadas de microorganismos, introduzidas na epiderme ou na derme. No linfonodo interagem com células precursoras, nativas (naive cells), as quais transforma-se em células T ativadas, proliferam e também se transformam em células de memória para aquela especifica molécula antigênica. E, desenvolvem proteína de superfície denominada de antígeno leucocitário comum (CLA), molécula de adesão que media o processo de transito para a pele. Inflamação cutânea Linfócitos CLA-positivo correspondem a 10 a15% das células circulantes. Para tornarem-se células efetoras devem reconhecer o antígeno especifico que lhe são apresentadas por células dendríticas abundantes na pele. Tornando-se ativadas produzem série de moléculas inclusive citocinas de tipo Th1 ou Th2. O fator mediador de ativação nuclear da célula T ativada é denominado fator de transcrição nuclear κ B (NFκB), presente no Epidemiologia, genética e imunopatogênese| 17 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 18 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA citoplasma sob inibição da proteína IκB. Ocorrendo degradação de IκB, o fator NFκB transloca-se para o núcleo onde promove transcrição de várias proteínas de importância na resposta inflamatória e imune, tais como: TNF-α, IL-1β, IL-2, GM-CSF, ICAM-1, VCAM-1, E-selectina, receptor para IL-2, e induz ciclooxigenase 2. A translocação do NFκB pode ser iniciada pelo INF-γ, moléculas oxidantes, viroses, antígenos bacterianos, ésteres e mitógenos para célula T. Porém, quem desencadeia o processo inflamatório na psoriase? Dados clínicos e biológicos sugerem que processos infecciosos podem desencadear a psoríase, entre eles infecções virais agudas, por estreptococos β - hemolíticos e mesmo por Staphylococcus aureus (Ortonne, 1996). Em modelos teóricos e de experimentação, consistentes com o paradigma da imuno-vigilância, antígenos, auto-antígenos ou traumas (fenômeno de Kobner) iniciam o processo (Messen, 1995, Norris et al. 1997, Prinz, 1999, Robert & Kupper, 1999, Kirby, 2001). Antígenos penetram na epiderme e são captados por células dendríticas, incluindo células de Langerhans apresentadoras de antígenos (APC cells). Estas células migram para linfonodos regionais, onde apresentam moléculas antigênicas para células precursoras, nativas (naive cells), ou seja, células que ainda não foram ativadas por quaisquer outros antígenos, que estão circulando entre os linfonodos e a corrente sangüínea, (Lebwohl, 2003). O processo de apresentação do antígeno e ativação do linfócito T é complexo e envolve a participação de vários sinais co-estimulatórios e percorre vários passos que resultam na síntese aumentada de mRNA para ativação de genes tais como da IL-2 e IL-2R. Após ativação, linfócitos T proliferam e diferenciam-se em células efetoras do tipo 18 | Epidemiologia, genética e imunopatogênese Th1 ou Th2. Conjunto de evidências permitem definir a psoriase como enfermidade do tipo Th1, caracterizada pela predominância de células T CD8+ na epiderme e CD4+ na derme, ambas produzindo citocinas tipo Th1. Durante o processo de ativação e maturação os linfócitos T passam a expressar uma glicoproteína de membrana, CLA, que o capacita a sair do vaso sangüíneo e migrar para a pele. Este processo de tráfego do linfócito T CLA positivo para a pele envolve interações com várias moléculas de adesão e quemoquinas, e corresponde a processo importante da patogênese, (Kruger, 2002). Linfócitos T Th1 e Tc1, agora presentes na derme e epiderme, interagem com queratinócitos da epiderme e com células residentes. A presença continuada de linfócitos T ativados determina seqüência de alterações epidérmicas, angiogênese e inflamação linfócito mediada, (Kruger, 2002, Lebwohl, 2003, Victor, 2003). As citocinas detectadas correspondem aquelas do perfil Th1 com preponderância de IL2, IL-6, IL-8, IL-12, INF-γ e particularmente TNF-α (Gotlieb, 2001). O papel central do TNF-α pode ser exemplificado pelo relato de caso de paciente com Doença de Crohn que ao ser tratado com anticorpo monoclonal quimérico anti-TNF-α humanizado, apresentou melhora dramática de quadro grave de psoríase associada (Najarian & Gottlieb, 2003). A etapa seguinte é a hiperproliferação de queratinócitos. Algumas citocinas, como IL-1 e IL-6 atuariam como mitógenos para queratinócitos, assim como INF-γ quando injetada na pele, mas, não in vitro. A continua liberação de citocinas pró-inflamatórias a partir de células T ativadas e, conseqüente migração de linfócitos para a epiderme, além de ativar citocinas como, por exemplo, o Fator de Crescimento Epitelial (EGF) ativam outras de importância no processo de hiperplasia persistente da epiderme. ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 19 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA A liberação de IL-8 é a provável causa da quimiotaxia de neutrófilos, também presente no infiltrado inflamatório da placa psoriática (Glitzer 1996). O processo inflamatório igualmente desencadeia a liberação de Fator de Crescimento Vascular Endotelial (VEGF) e mesmo de outras citocinas angiogênicas, compondo o quadro de vasos neoformados observado no padrão histopatológico da lesão psoriática (Detmar, 1995). REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Arruda LHF, Campbell GAM, Takahashi MDF. Psoríase. An bras Dermatol 2001; 76: 141-167. 2. Christophens E. Clin Exp Dermatol. 2001; 26:414-320. 3. Christophens E & Mrowietz. Psoriasis. In: Fitzpatrick’s. Dermatology in General Medicine. Freedberg IM, Eisen AZ, Wollf K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI. Eds. McGraw-Hill. New York. 6th Edition. 2003.Chapter 8th. Pag: 407-427. 4. Detmar M, Yeo KT, Nagy JA, et al. Keratinocyte-derived vascular permeability factor (vascular endothelial groth factor) is a potent mitogen for dermal microvascular endothelial cells. J Invest Dermatol 1995; 105: 44-50. 5. Elder JT, Nair RP, Voorhees JJ. Epidemiology and the Genetics of Psoriasis. J Invest Dermatol 1994, 102: 24s-27s. 6. Elder JT, Nair RP, Henseler T, et al. The Genetics of Psoriasis 2001. Arch Dermatol 2001; 137: 1447-1454. 7. Faber EM & Nall ML. Dermatologica 1974; 148: 118-123. 8. Gillitzer R, Ritter U, Spandau U, et al. Differential expression of GRO-· and IL-8 mRNA in psoriasis: amodel for neutrophil migration and acumulation in vivo. J Invest Dermatol 1996; 107: 778-782. 9. Gottlieb AB. Psoriasis.Imunnopathology and Imunnomodulation. Dematol Clin 2001;19: 649-657. 10. Kirby B & Griffiths CEM. Psoriasis: the future. Br J Dermatol 2001; 144: 37-43. Kruger GG & Duvic M. Epidemiology of psoriasis: clinical issues. J Invest Dermatol 1994; 14s-18s. Epidemiologia, genética e imunopatogênese | 19 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 20 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 21 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA ANEXO 2 Manifestações clínicas e diagnóstico Maria Denise Fonseca Takahashi 1 Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 1 Professora Doutora Colaboradora Médica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) Supervisora de Equipe Técnica da Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP Responsável pelo Ambulatório de Psoríase na Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP Mestrado e Doutorado pela FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Manifestações clínicas e diagnóstico| 21 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 22 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA A lesão típica de psoríase seja ela uma única pápula ou extensa placa, é sempre característica e apresenta: eritema escamação pápula O eritema é vivo, vermelho claro ou rosa intenso, na maioria das lesões. Nos membros inferiores pode ter também tom violáceo. O eritema é mais intenso quando a escamação está ausente ou diminuída – nas lesões em áreas de dobras, na psoríase eritrodérmica, por exemplo. Nos doentes de pele escura o eritema é bem menos vivo, mas ainda assim perceptível. As escamas são classicamente brancoprateadas, estratificadas. O acúmulo das mesmas é variável podendo ocorrer formas rupióides com escamocrostas amareladas ou mesmo acinzentadas, e lesões em que a escamação é mínima – psoríase eritrodérmica, psoríase invertida. As escamas podem também ser removidas por tratamentos e pelo ato de coçar. A lesão de psoríase é elevada sobre a superfície da pele. O espessamento da pele na lesão é devido à acantose epidérmica e à presença das escamas, e em menor grau, à inflamação dérmica, tornando o termo “infiltração” inadequado para se referir a esse espessamento. Uma porcentagem dos doentes, no entanto apresenta prurido e liquenificação secundária ocorrendo, aí sim, uma verdadeira infiltração. A lesão típica de psoríase apresenta ainda outras características: uniformidade definição sinal de Auspitz zona clara perilesional As lesões são semelhantes entre si e apresentam alterações iguais em todos os seus pontos – lesões anulares correspondem a lesões regressivas. 22 | Manifestações clínicas e diagnóstico São classicamente bem demarcadas, com bordas nítidas. Essas características se perdem com o tratamento. A curetagem metódica de Brocq evidencia dois sinais clínicos na lesão – o sinal da vela revelando a estratificação das escamas e o sinal de Auspitz, característico da psoríase, e que corresponde a pequenos pontos de sangramento quando a escamação é removida. Esse sinal tem valor diagnóstico, mas está ausente na psoríase invertida e pustulosa e na maioria dos casos eritrodérmicos. Nas placas psoriáticas pode ser identificada zona clara perilesional – o halo de Woronoff. Característico ainda da psoríase é a presença do fenômeno de Koebner identificado geralmente por lesões lineares em áreas de trauma prévio. Também característico é o comprometimento ungueal, que ocorre em 50% a 80% dos doentes. Comprometimento ungueal da psoríase Alterações ungueais podem preceder a psoríase na pele por vários anos e podem ser, inclusive, manifestação isolada da doença. O grau de envolvimento depende da localização do processo psoriático no aparelho ungueal e da intensidade e tempo de evolução desse processo. depressões cupuliformes - prega ungueal proximal onicólise, “manchas de óleo” e hiperqueratose subungueal – leito ungueal onicodistrofia e traquioníquia – matriz ungueal anoníquia – acrodermatite contínua Depressões cupuliformes e onicólise são as alterações mais freqüentes. A onicólise aparece subitamente e pode regredir mesmo sem tratamento. Helconixe (unha erosada ou ulcerada) pode também ocorrer. Essa alteração, no entanto, é mais freqüentemente observada em doentes sob tratamento com ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 23 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA retinóides orais. A anoníquia, observada geralmente nos casos de acrodermatite contínua de longa evolução, se deve à formação de pústulas que acabam acometendo todo o aparelho ungueal. Comprometimento de mucosas e semimucosas O envolvimento das mucosas é raro na psoríase, e não é específico. Ocorre, nos doentes de psoríase, uma incidência maior tanto de língua geográfica como de língua fissurada. O comprometimento das semimucosas, por outro lado, é relativamente freqüente, especialmente nos lábios de crianças e adolescentes e na glande de homens adultos. Formas de apresentação clínica Psoríase vulgar ou em placas Psoríase em gotas Psoríase eritrodérmica Psoríase pustulosa Psoríase em placas, vulgar ou numular Observada em quase 90% dos doentes, difere em gravidade e curso de acordo com o início do quadro. A psoríase de início tardio se apresenta geralmente com: placas típicas em áreas de maior trauma de pele evolução crônica, estável As placas podem ser pequenas, de poucos centímetros, ou grandes, tomando área extensa da região afetada. Pode ocorrer regressão da lesão de forma espontânea ou por tratamento, ocorrendo lesões anulares. As áreas mais afetadas são cotovelos, joelhos, couro cabeludo, região lombo-sacra, umbigo. Ocasionalmente há lesões em áreas intertriginosas (psoríase invertida) ou em áreas seborréicas (seborríase). No couro cabeludo é afetada com maior freqüência a região retroauricular, sendo tam- bém comuns, as placas no pavilhão auricular. Podem ocorrer lesões penianas nos homens e pubianas nas mulheres. Lesões em mãos representam as de maior dificuldade terapêutica na psoríase estável. A psoríase de início precoce e especialmente a que se inicia antes dos 15 anos de vida costuma apresentar: história familiar de psoríase curso irregular, instável maior número de lesões Koebner mais freqüente maior dificuldade terapêutica Na criança pode acometer áreas da fralda. São muito características, em crianças maiores, as lesões em pálpebras e semimucosa dos lábios, áreas de acometimento excepcional em adultos. Também característico da psoríase infantil é o acometimento folicular, melhor detectado nas lesões dos membros. Formas mínimas da infância podem se apresentar com máculas hipocrômicas bem delimitadas, em que o eritema e a descamação são efêmeros e quase nunca observados. Mesmo a psoríase estável do adulto pode sofrer surtos de agudização com disseminação das lesões. As causas de piora, mais comumente identificadas são tratamentos tópicos intempestivos, queimadura solar, suspensão de corticoterapia sistêmica e uso de drogas que pioram psoríase – lítium, cloroquina, betabloqueadores, antinflamatórios não hormonais. Psoríase em gotas erupção aguda adolescentes e adultos jovens pápulas eritemato-escamosas de poucos milímetros a 1,0 ou 1,5 cm de diâmetro lesões múltiplas em tronco e raiz dos membros antecedente de estreptococcia Cinquenta e seis a 85% dos doentes apre- Manifestações clínicas e diagnóstico | 23 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 24 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA sentam evidências de infecção estreptocócica uma a duas semanas antes do início do quadro, geralmente infecção de vias aéreas superiores. Em 30% desses doentes há resolução do quadro em poucos meses. Outros doentes, no entanto, evoluem com lesões em placas. psoríase onde, na grande maioria das vezes, as lesões típicas não estão presentes. São elas: psoríase pustulosa generalizada psoríase pustulosa em placas pustulose palmo-plantar acrodermatite contínua de Hallopeau Psoríase eritrodérmica Psoríase pustulosa generalizada forma generalizada da doença eritema predomina febre e comprometimento sistêmico A eritrodermia ocorre em indivíduos com psoríase em placas que sofrem agudização por qualquer dos fatores de piora listados anteriormente. Pode também se estabelecer na evolução da psoríase pustulosa generalizada. As manifestações sistêmicas mais freqüentes são febre, taquicardia e linfadenopatia. Nos casos mais graves, pelo fluxo sanguíneo muito aumentado na pele, há importante perda de calor e hipotermia. A perda de água trans-epidérmica também está muito acima da normal, principalmente pelo comprometimento da função barreira da pele podendo ocorrer desidratação e diminuição do débito cardíaco. Também pelo comprometimento da função barreira da pele pode ocorrer bacteremia e septicemia. Febre até 38ºC é comum na eritrodermia. Acima desses níveis ou na vigência de hipotermia, focos infecciosos e principalmente septicemia devem ser investigados. Nos casos de evolução prolongada há, pela descamação contínua, importante perda protéica levando a hipoalbuminemia e perda de massa muscular. A psoríase pustulosa generalizada de Von Zumbusch ocorre em doentes de psoríase vulgar submetidos a qualquer dos fatores de piora já referidos, sendo mais freqüentemente desencadeada pela suspensão ou redução de corticóides sistêmicos. Quando em gestantes pode corresponder ao impetigo herpetiforme. Caracteriza-se por: episódios de febre alta erupção súbita generalizada pústulas estéreis de 2 a 3 mm manifestações sistêmicas As pústulas, sobre pele intensamente eritematosa, aparecem em surtos e se disseminam no tronco e membros, chegando a afetar palmas, plantas e leito ungueal. A face costuma ser poupada. A confluência rápida das pústulas provoca descolamentos epidérmicos extensos lembrando a necrólise epidérmica tóxica. Quando o quadro se desenvolve não há, via de regra, lesões clássicas de psoríase. Além da febre ocorrem outras manifestações sistêmicas como perda de peso, fraqueza muscular, leucocitose, hipocalcemia e aumento de VHS. As complicações sistêmicas podem ser graves ou mesmo fatais como resultado das manifestações variadas de doença sistêmica grave, falha cardíaca e infecções intercorrentes. Psoríase pustulosa Psoríase pustulosa em placas ou anular Qualquer forma de psoríase pode apresentar algumas pústulas especialmente quando ocorrem lesões palmo-plantares. Existem, no entanto, formas pustulosas de Corresponde a forma localizada de psoríase pustulosa e se manifesta por surtos de lesões anulares com eritema e pústulas, localizadas em geral no tronco e raiz dos mem- 24 | Manifestações clínicas e diagnóstico ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 25 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA bros, sem qualquer manifestação sistêmica. É quadro raro, ocorrendo em geral em adultos, e lesões típicas de psoríase não estão presentes. Pustulose palmo-plantar Engloba as condições descritas anteriormente pelos nomes: Pustulose palmoplantar persistente Pustulose palmoplantar abacteriana Psoríase pustulosa das extremidades de Barber Bacteride pustulosa de Andrews A pustulose palmo-plantar apresenta as caracteristicas: quadro crônico indivíduos adultos mais freqüente em mulheres na proporção de 3:1 surtos de pústulas estéreis comprometimento simétrico de palmas e/ou plantas ausência de manifestações sistêmicas As pústulas, de 2 a 4 mm, aparecem sobre pele normal de palmas e/ou plantas. São rodeadas por halo eritematoso e dessecam, ser se romper, formando crosta marrom que se destaca em 8 a 10 dias. Os surtos ocorrem a intervalos irregulares e podem ser precedidos de prurido ou queimação local. Períodos de remissão podem ocorrer mesmo sem tratamento. O quadro pode estar associado a doença inflamatória óssea ou articular. A Síndrome SAPHO inclui sinovite, acne, pustulose palmoplantar, hiperostose e osteíte, especialmente do esterno. Acrodermatite contínua de Hallopeau curso crônico sem tendência a remissão espontânea pústulas ou lagos de pus dedos das mãos e mais raramente dos pés As pústulas geralmente se iniciam nas pontas dos dedos e se estendem às dobras periungueais. Elas se multiplicam, coalescem, formando lagos de pus e deixando áreas eritematosas brilhantes onde surgem, em surtos, novas lesões. Pústulas no leito e matriz ungueal acabam finalmente levando à perda da lâmina ungueal e, nos casos de longa duração, à anoníquia. A doença pode permanecer confinada aos locais de comprometimento inicial ou pode se estender acometendo, após anos de evolução, vários dedos ou mesmo toda a mão ou todo o pé. O quadro de acrodermatite contínua corresponde à manifestação localizada da psoríase pustulosa generalizada. Existem casos de psoríase pustulosa generalizada que, após remissão do quadro generalizado, permanecem lesões localizadas nos dedos. Psoríase artropática Quase todas as formas de psoríase podem cursar com artrite. A incidência de artrite nos doentes é de cerca de 10% a 20%. Não há estudos estabelecendo essa freqüência de acordo com a forma clínica da doença. A artrite pode preceder o quadro cutâneo. Mais freqüentemente, no entanto, surge após meses ou anos do início da psoríase na pele. A artrite na psoríase pode ser: mono ou oligoarticular assimétrica simétrica axial mutilante A primeira forma é a mais comum. Acomete as pequenas articulações das mãos ou dos pés e menos freqüentemente também as articulações dos joelhos. Outras articulações são mais raramente acometidas. A artrite simétrica pode ser indistinguível da artrite reumatóide. A artrite axial acomete a coluna vertebral e/ou articulação sacro-ilíaca e está associada ao HLA-B27. A artrite mutilante é rara e indistinguível da que pode ocor- Manifestações clínicas e diagnóstico | 25 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 26 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA rer nos casos graves de artrite reumatóide. Além de artrite, os doentes de psoríase mostram freqüência aumentada de colite ulcerativa (também relacionada ao HLA-B27) e doença de Crohn. Diagnóstico Na psoríase em placas o diagnóstico é eminentemente clínico, dada a distribuição típica das placas e à fácil obtenção do sinal do orvalho sangrento pela curetagem metódica de Brocq. Este sinal auxilia sobremaneira também o diagnóstico da psoríase em gotas. Alterações ungueais e lesões no couro cabeludo podem auxiliar o diagnóstico. Quadros menos típicos, no entanto, podem exigir biópsia e exame histopatológico para o diagnóstico. Histopatologia A melhor lesão a ser biopsiada é pápula inicial ou placa em expansão. No último caso, a biópsia deve ser realizada na borda, sem inclusão de área de pele sã perilesional. As primeiras alterações na pele psoriática são a vaso-dilatação e infiltrado perivascular. Este infiltrado invade a epiderme, onde surge discreta espongiose, invasão de neutrófilos e paraqueratose. Em uma lesão definida de psoríase ocorre alongamento regular dos cones epiteliais, com afinamento na 26 | Manifestações clínicas e diagnóstico porção suprapapilar. Na epiderme ocorre paraqueratose, desaparecimento da camada granulosa e presença de agrupamentos de neutrófilos - os microabscessos de Munro. Pode ocorrer, particularmente na psoríase pustulosa, a presença de cavidades contendo neutrófilos - as pústulas espongiformes de Kogoj. As papilas dérmicas estão alargadas e edemaciadas e exibem capilares dilatados e tortuosos. O infiltrado inflamatório presente é discreto e composto de células mononucleares, particularmente linfócitos. O quadro histológico da psoríase pode não ser específico. A presença de microabscesso de Munro ou da pústula espongiforme permitem o diagnóstico da condição. O diagnóstico diferencial das dermatoses psoriasiformes inclui dermatite seborréica, eczemas em geral, pitiríase rubra pilar, micose fungóide e sífilis secundária. Curso e evolução Remissão do quadro, inclusive por longos períodos, pode ocorrer, mas não costuma ser a regra. Em geral, após o desencadeamento da psoríase, algum tipo de tratamento é necessário para o controle das lesões e, depois de obtido o controle, algum tratamento de manutenção costuma ser necessário. ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 27 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Christophers E & Mrowietz U: Psoriasis. In: Dermatology in General Medicine. Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, eds. McGrawHill, New York, 2003, p. 495-521 2. Kerkhof PCM. Psoriasis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL & Rapini RP (eds): Dermatology. New York, Mosby. 2003, p. 124-49 3. Griffths CEM, Camp RDR, Barker JNWN: Psoriasis. In: Textbook of Dermatology. Burns T, Breathnach SN, Cox N and Griffths CEM (eds), 7th edition. Blackwell Science, London, 2005, p. 35.1-35.69 4. Henseler T, Christophers E: Psoriasis of early and late onset: Characterization of two types of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol 13: 450, 1985 5. Sampaio SAP & Rivitti EA: Dermatoses eritemato-escamosas. In: Sampaio SAP & Rivitti EA (eds): Dermatologia. São Paulo, Artes Médicas, 2006, in press 6. Mobini N, Toussaint S & Kamino H: Noninfectious erythematous, popular, and squamous diseases. In: Elder DE, Elenitsas R, JohsonsonJr BL & Murphy GF (eds): Levers´s Histopathology of the Skin, 9th edition, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, p 179-214. Manifestações clínicas e diagnóstico| 27 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 28 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 29 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA ANEXO 3 Diagnóstico diferencial Maria Denise Fonseca Takahashi 1 Departamento de Dematologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 1 Professora Doutora Colaboradora Médica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) Supervisora de Equipe Técnica da Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP Responsável pelo Ambulatório de Psoríase na Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP Mestrado e Doutorado pela FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Diagnóstico diferencial da psoríase | 29 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 30 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Apesar de usualmente ser fácil o diagnóstico clínico da psoríase, lesões ou quadros menos típicos devem ser diferenciados de muitas dermatoses de acordo com a apresentação clínica da doença. Dermatite seborréica: as lesões apresentam eritema menos intenso, são menos definidas e a escamação costuma ser menor, podendo ser graxenta. Lesões figuradas no tronco e o intertrigo seborréico podem ser indistinguíveis da psoríase se lesões em outras áreas não estão presentes. No couro cabeludo as lesões são mais difusas e mais evidentes na orla. No quadro generalizado de dermatite seborréica costuma ocorrer infecção bacteriana secundária – excepcional na psoríase – sendo característico o comprometimento das áreas seborréicas da face. Dermatite seborréica eritrodérmica é mais freqüente em recém nascidos. Nos casos raros da condição em adultos, pode ser necessária biópsia para o diagnóstico se não há antecedentes de lesões típicas de psoríase. Eczemas: O eczema disidrosiforme de palmas e/ou plantas pode simular pustulose palmo-plantar, especialmente quando sobre ele se assesta infecção bacteriana secundária. Quando nas palmas, a localização preferencial do quadro nas laterais dos quirodáctilos, permite a diferenciação. Nas plantas o diagnóstico é mais difícil. Quando não há possibilidade de biópsia para exame histopatológico, tratamento de prova e seguimento do doente em longo prazo, acabam permitindo diferenciar os dois quadros. Eczema hiperqueratótico das palmas ou das plantas é diferenciado por vezes com dificuldade. A borda da lesão costuma não ser tão bem definida como na psoríase e a cor tem algum tom acinzentado. A presença de alterações ungueais características da psoríase pode ajudar no diagnóstico. 30 |Diagnóstico diferencial da psoríase Psoríase em grandes dobras e no pênis deve ser diferenciada da dermatite de contato. Nesta condição a demarcação das lesões costuma ser menos nítida, o mesmo ocorrendo no eczema numular. Aqui, a descamação é menor e costuma haver crostas e algum grau de exsudação. Líquen simples crônico com lesões nas pernas ou couro cabeludo pode ser indistinguível da psoríase daqueles doentes que apresentam prurido nas lesões. A presença de outras lesões – em joelhos, cotovelos e unhas - pode definir o quadro. Na dermatite eczematosa generalizada, eritrodérmica, em geral dermatite atópica ou de contato, a liquenificação intensa, a presença de microvesículas ou crostas e história das lesões prévias, especialmente da localização das mesmas, permite o diagnóstico. Micoses superficiais: Nas lesões de tinha crural ou da pela glabra o eritema é menos vivo e a marginação costuma ser característica, podendo assim ser distinguido da psoríase invertida e em placas, respectivamente. Nas crianças, a possibilidade da ocorrência de psoríase na face torna possível o diagnóstico diferencial com tinha da face. O exame clínico cuidadoso permite a identificação de marginação das lesões. Casos iniciais de tinha microspórica no tronco, em que as lesões são pequenas e múltiplas e a marginação ainda não é evidente podem lembrar psoríase em gotas. O eritema mais escuro e o prurido alertam para o diagnóstico. Na tinha do couro cabeludo, podem ocorrer placas descamativas, mas o exame cuidadoso sempre permite identificar tonsura. Tinha do pé e, mais raramente das mãos, podem cursar com vesículas ou bolhas e sofrer infecção bacteriana secundária e apresentar pústulas. Nesses casos as lesões não são uniformes como na pustulose palmoplantar. ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 31 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Em todos esses casos, o exame micológico permite rapidamente o diagnóstico. No intertrigo moniliásico, costuma ser característico o bordelete descamativo e a presença de pequenas pápulo-pústulas satélites. Em casos de dúvida o exame micológico permite rapidamente o diagnóstico. O eritrasma se manifesta com lesões bem demarcadas, mas de coloração vermelho escuro, acastanhadas, nas áreas flexoras, com fluorescência coral característica à luz ultravioleta. Sífilis secundária pode se apresentar com lesões múltiplas psoriasiformes, em gotas ou em pequenas placas. Em geral pode ser constatada também a presença de envolvimento de palmas, plantas e de lesões em áreas seborréicas na face. A presença de linfadenopatia, condilomas planos nas áreas perianais e genitais e as lesões mucosas permitem o diagnóstico. Na sífilis congênita, também as rágades perorais permitem a diferenciação. Em casos de dúvida, testes sorológicos devem ser realizados. Pitiríase rubra pilar pode apresentar placas eritemato-escamosas bem delimitadas indistinguíveis da psoríase. Pode ser diagnosticada pelo envolvimento dos folículos pilosos com espículas córneas e pela hiperqueratose palmo-plantar. Quando eritrodérmica costuma ter cor salmão e apresentar áreas de pele sã características. Comprometimento folicular não tem valor para diferenciar pitiríase rubra pilar e psoríase na criança. Nesses casos o desenvolvimento de hiperqueratose palmoplantar e a evolução do quadro vão finalmente permitir a diferenciação uma vez que o exame histopatológico pode não ser decisivo. Líquen plano com lesões hipertróficas nas pernas pode exigir biópsia e exame histopatológico para diferenciação, uma vez que nas pernas a cor da lesão psoriática pode tam- bém ser violácea. A presença de lesões orais no líquen plano e ungueais na psoríase, quando presentes, podem diferenciar os 2 quadros. Lupus eritematoso sub-agudo apresenta lesões psoriasiformes. São, no entanto, mais difusas, em áreas expostas, acometendo, em geral, face e antebraços. Outros sinais e sintomas no lupus podem estar ausentes tornando o exame histológico necessário para o diagnóstico. Pitiríase liquenóide crônica com freqüência simula psoríase em gotas. A escamação nas lesões é de cor branco-acastanhada e não estratificada e são excepcionais lesões no couro cabeludo. A curetagem metódica de Brocq é especialmente útil para diferenciar os dois quadros. Doença de Bowen se apresenta como placa eritemato-escamosa e pode simular placa solitária de psoríase. A escamação costuma ser menor mas, em geral, biópsia e exame histopatológico são necessários para o diagnóstico correto. Acrodermatite enteropática apresenta lesões mais úmidas. As localizações das mesmas em joelhos e cotovelos, à semelhança da psoríase, poderiam confundir o examinador, mas o acometimento peri-orificial define o quadro. Nos casos duvidosos a dosagem do zinco sérico permite o diagnóstico. Pênfigo foliáceo eritrodérmico tem o cheiro característico de ninho de rato e a pele do doente é mais úmida. Podem ser observadas áreas exulceradas. Nas pernas, se houver ainda áreas menos acometidas, podem ser identificadas vesículas ou bolhas flácidas e sinal de Nikolsky positivo. Em alguns casos o exame histopatológico é necessário para o diagnóstico. Diagnóstico diferencial da psoríase | 31 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 32 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Eritrodermia por drogas geralmente é de instalação súbita e há história negativa de lesões prévias de psoríase e história positiva de exposição a medicamentos.. O exame histopatológico costuma ser necessário para o diagnóstico. histopatológico e identificação do foco estafilocócico podem ser necessários. Na necrólise epidérmica tóxica, a presença de lesões mucosas bem como o eritema mais escuro da pele acometida podem sugerir o diagnóstico. O exame histopatológico é decisivo. Eritrodermia da micose fungóide costuma apresentar infiltração intensa mas, em geral, o diagnóstico diferencial é difícil a menos que haja história prévia de psoríase. Na síndrome de Sèzary, o acometimento mais intenso, com infiltração de áreas expostas permite a suspeita diagnóstica. Nos casos duvidosos o exame histopatológico pode ser útil. Herpes simplex pode ser considerado diagnóstico diferencial da acrodermatite contínua de início recente quando apenas um dedo está comprometido. A pesquisa de células gigantes virais pelo exame citológico ou o exame histopatológico podem ser necessários para o diagnóstico. Pustulose subcórnea de Sneddon-Wilkinson raramente é tão generalizada como a psoríase pustulosa de von Zumbusch e não cursa com febre e comprometimento sistêmico. A lesão primária é pústula flácida, de tamanho maior, que permite ver o nível do pus com fluido mais claro acima. Nos casos duvidosos o exame histopatológico é decisivo. Pustulose exantemática aguda generalizada pode apresentar quadro idêntico ao da psoríase pustulosa generalizada. Costuma se iniciar pela face, com erupção autolimitada, aguda, generalizada, de pústulas estéreis sobre pele eritemato-edematosa em doentes sem história prévia de psoríase. Na maioria dos casos o quadro está relacionado à exposição prévia a medicamentos, principalmente a antibióticos. A confluência das pústulas na psoríase pustulosa generalizada pode levar a descolamentos epidérmicos que poderiam sugerir a síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS) ou a necrólise epidérmica tóxica. A SSSS, no entanto costuma ocorrer em recém-nascidos e não foram descritos casos de psoríase pustulosa generalizada nessa faixa etária. Quando o quadro ocorre em crianças maiores, exame 32 | Diagnóstico diferencial da psoríase Impetigo, geralmente por estreptococos, pode acometer a unha e tecidos periungueais e simular acrodermatite contínua. A presença de outras lesões, o caráter agudo do quadro e, se necessário, o exame bacterioscópico e cultura, permitem o diagnóstico. O diagnóstico diferencial da psoríase nas unhas depende da alteração presente: depressões cupuliformes - podem ocorrer em várias condições, as mais freqüentes sendo alopecia areata, eczema de mãos e líquen plano. Nessas duas últimas condições há sempre lesão da dermatose presente na pele ao redor das unhas afetadas. Na alopecia areata a perda dos cabelos está sempre presente. Considera-se que depressões cupuliformes não associadas a lesões cutâneas correspondem geralmente a psoríase. onicólise - As manchas de óleo associadas quase sempre permitem o diagnóstico de psoriase. Também, o estabelecimento rápido do quadro é característico na psoríase. Na onicólise traumática, são acometidas as unhas mais sujeitas a traumas. hiperqueratose sub-ungueal - o principal diagnóstico que deve ser considerado na é onicomicose, devendo-se sempre realizar exame micológico, pois mesmo na psoríase ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 33 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA de unha pode ocorrer micotização secundária. Na pitiríase rubra pilar a hiperqueratose característica ocorre nas bordas livres laterais das unhas, mas também na psoríase isso pode ocorrer. Nas outras condições em que a hiperqueratose sub-ungueal pode ocorrer (eczemas, micose fungóide, etc) a lesão de pele e não da unha vai permitir o diagnóstico. distrofia ungueal: deve-se afastar a possibilidade de onicomicose pelo exame micológico. O diagnóstico de outras afecções será realizado pelo quadro cutâneo associado. A traquioníquia, observada na síndrome das 20 unhas, pode ocorrer na psoríase, líquen plano e alopecia areata. O diagnóstico diferencial só é possível na presença das lesões cutâneas concomitantes. Diagnóstico diferencial da psoríase| 33 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 34 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. Christophers E & Mrowietz U: Psoriasis. In: Dermatology in General Medicine. Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, eds. McGrawHill, New York, 2003, p. 495-521 Kerkhof PCM. Psoriasis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL & Rapini RP (eds): Dermatology. New York, Mosby. 2003, p. 124-49 Griffths CEM, Camp RDR, Barker JNWN: Psoriasis. In: Textbook of Dermatology. Burns T, Breathnach SN, Cox N and Griffths CEM (eds), 7th edition. Blackwell Science, London, 2005, p. 35.1-35.69 Sampaio SAP & Rivitti EA: Dermatoses eritemato-escamosas. In: Sampaio SAP & Rivitti EA (eds): Dermatologia. São Paulo, Artes Médicas, 2006, in press. 34 | Diagnóstico diferencial da psoríase ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 35 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA ANEXO 4 Tratamento tópico Gladys Aires Martins 1 Aiçar Chaul 2 1 2 mestre em dermatologia pela UFMG, professora voluntária da Faculdade de Medicina da UnB, coordenadora do ambulatório de psoríase do Hospital Universitário de Brasília - UnB Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Professor Adjunto IV Chefe da Disciplina de Dermatologia do Departamento de Medicina Tropical e Dermatologia do Instituto de Patologia Tropical e Saúde pública da Universidade de Goiás Chefe do Serviço de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade de Goiás Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Tratamento tópico | 35 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 36 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA A administração de medicamento diretamente sobre a lesão cutânea permite minimizar possíveis efeitos colaterais em outros órgãos e na pele não lesada. Nas formas leves de psoríase, a terapêutica tópica, seja em monoterapia, seja combinada , costuma ser suficiente para o controle das lesões. Nas formas moderadas a graves, o tratamento local, quando associado à fototerapia e/ou à terapia sistêmica, propicia mais conforto ao paciente e acelera a melhora. Tópicos ceratolíticos , emolientes ou umectantes deverão sempre ser incluídos em qualquer programa terapêutico, seja como coadjuvante, seja em alternância com os produtos ativos e nas fases assintomáticas. Na tabela I, estão relacionados os tipos de medicamentos tópicos disponíveis no Brasil e, na tabela II, os coadjuvantes tópicos. Os retinóides de uso tópico em psoríase – tazaroteno e bexaroteno – não foram incluídos na tabela I por não estarem disponíveis em nosso meio, o primeiro devido à ausência de comercialização e o segundo por ainda se encontrar em fase de estudos III, não aprovado. Tabela I: Terapêutica tópica da psoríase: drogas ativas Drogas ativas Formas de apresentação CORTICOSTERÓIDES pomada, creme, gel, loção cremosa, loção capilar, fita oclusiva e injeção intra-lesional pomada ANÁLOGOS DA VITAMINA D (calcipotriol, calcitriol) COALTAR e LCD ANTRALINA IMUNOMODULADORES (tacrolimus, pimecrolimus) xampu, loção capilar, formulações magistrais formulações magistrais pomada e creme Tabela II - Terapêutica tópica da psoríase: coadjuvantes Ceratolíticos / hidratantes: - ácido salicílico 3 a 6% em vaselina, “cold cream”, loção capilar. - uréia 5 a 20% em creme, pomada loção. - lactato de amônia 12% em loção e creme - ceramidas em creme ou loção Outros: - águas termais - óleo mineral Corticosteróides Tópicos Os corticosteróides são substâncias sintetizadas nas glândulas adrenais (glicocorticosteróides e mineralocorticosteróides). 36 |Tratamento tópico Sulzberger e Witten há mais de 50 anos descreveram o potencial terapêutico da hidrocortisona. Desde então, vários de seus derivados vêm sendo pesquisados, visando aumentar ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 37 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA sua ação antiinflamatória e reduzir os efeitos colaterais. Sua atividade se expressa por: 1) Ação antiinflamatória a. redução da quimiotaxia leucocitária b. inibição da fosfolipase A2, inibindo a formação das prostaglandinas e leucotrienos c. redução da síntese de moléculas próinflamatórias: citocinas, interleucinas e proteases d. redução da liberação das citocinas e. redução da permeabilidade capilar 2) Ação antiproliferativa (antimitótica) a. redução da síntese do DNA, principalmente pelos corticosteróides fluorados que são mais potentes. 3) Ação imunossupressora a. redução da proliferação linfocitária e secreção das linfocinas b. depleção de macrófagos teciduais c. depleção das células de Langerhans 4) Ação vasoconstritora: a. redução do eritema, também relacionada à sua potência. 5) Ação antipruriginosa: a. inibição da sensibilização do mastócito, da liberação de mediadores e da IgE. A potência dos corticosteróides tópicos depende: 1- das características químicas e farmacológicas da molécula 2- da concentração no veículo 3- do tipo do veículo, alguns variam a potência conforme sejam veiculados em: 3.1- ungüento (absorção muito alta) 3.2- pomada (absorção alta) 3.3- creme e loção cremosa (absorção média) 3.4- solução) (absorção baixa) 4- da utilização ou não de oclusão A classificação dos corticosteróides tópicos baseia-se na ação vasoconstritora do fármaco e nos resultados de ensaios clínicos. Eis alguns exemplos: 1 – Potência muito alta Propionato de clobetasol 0,05% Valerato de diflucortolona 0,3% Halcinonida 0,1% Desoximetasona 2 – Potência alta Dipropionato de betametasona 0,05% Valerato de betametasona 0,1% Acetonido de triamcinolona Butirato de hidrocortisona Desonida 0,05% Desonida 0,1% 3 – Potência média Furoato de mometasona 0,1% Propionato de fluticasona 0,05% Acetonido de triamcinolona 0,1% Aceponato de metilprednisolona 0,1% Butirato de clobetasona 4 – Potência baixa - Acetato de hidrocortisona 1% - Dexametasona 0,1% a 0,2% Tempo de utilização dos corticosteróides tópicos Não deve ultrapassar duas a três semanas para os de alta potência, quatro semanas para os de média potência e três meses para os de baixa potência. Na psoríase as respostas aos corticosteróides tópicos variam conforme a forma clínica: resposta alta na psoríase invertida resposta moderada na psoríase do corpo resposta discreta na psoríase palmoplantar e na psoríase ungueal Tratamento tópico | 37 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 38 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Após a melhora clínica, deve-se tentar a substituição por corticosteróides de menor potência, explicitando no receituário o tempo adequado de uso, para prevenir efeitos colaterais e a taquifilaxia. Corticosteróide intralesional pode ser utilizado em lesões localizadas e persistentes, tendo-se maior cuidado com os efeitos colaterais e rebote. O mais usado é o acetonido de triamcinolona diluído na concentração de 3 a 5 mg/ml, aplicado a cada 20 a 30 dias. Efeitos colaterais dos corticosteróides tópicos Atrofia cutânea epidérmica e dérmica, estrias, hipertricose, telangiectasias, púrpuras, dermatite perioral, erupções acneiformes, infecções bacterianas, virais e fúngicas, dermatite de contato, efeitos sistêmicos pela absorção percutânea. Síndrome de Cushing, supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, atraso no crescimento das crianças, osteoporose, diminuição do cortisol plasmático, aumento da glicemia e da pressão arterial. Os corticosteróides tópicos podem ser usados na gestação e nas crianças, porém com mais cuidados, evitando aplicar em grandes extensões da pele e por tempo prolongado. Tabela III - Corticosteróides tópicos em psoríase Apresentação Eficácia Cuidados 1 x dia Pomada/Creme Loção Moderada boa Efeitos colaterais com o uso prolongado Taquifilaxia 1 x dia Pomada/Creme Loção Fraca moderada Efeitos colaterais com o uso prolongado Taquifilaxia 1 x dia Furoato de Corticosteróides mometasona 0,1% potência média e outros Pomada Creme Fraca Efeitos colaterais com o uso prolongado Taquifilaxia Corticosteróides Acetato de hidro- 2 x dia potência baixa cortisona 1% e outros Pomada/Creme Loção Mínima fraca Efeitos colaterais com o uso muito prolongado Boa Atrofia Efeitos sistêmicos Substância Drogas Principais Uso Corticosteróides potência muito alta Propionato de clobetasol 0,05% e outros Corticosteróides Dipropionato de betametasona potência alta 0,05% e outros Corticosteróides Acetonido de triamcinolona intralesionais 38 | Tratamento tópico Lesões localizadas Frascos 2ml (40mg) persistentes 3 a 5mg/ml ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 39 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Análogos da Vitamina D As propriedades da vitamina D sobre a pele incluem estímulo à diferenciação dos queratinócitos, inibição da proliferação epidérmica e modificação da resposta imune pela ligação aos receptores da vitamina D. Os análogos da vitamina D (calcipotriol pomada 50Ìg/g e calcitriol pomada 3Ìg/g) são metabólitos biologicamente ativos e têm atividade antipsoriásica comparável a corticosteróide tópico grau III ou antralina, com a vantagem de não serem atrofogênicos nem induzirem taquifilaxia. São seguros e, em monoterapia, têm eficácia média para o tratamento de ataque das formas leves e moderadas de psoríase. Quando usados em esquemas combinados ou seqüenciais com corticoterapia tópica, permitem períodos de remissão mais prolongados, sem o efeito “rebote” que a monoterapia com corticosteróide induz. O efeito secundário principal é a irritação cutânea local, que pode chegar a 20% com o calcipotriol. Além de prurido, eritema e ardor, podem ocorrer foliculite e alterações da pigmentaçàõ nos locais de aplicação. Calcipotriol e dipropionato de betametasona na mesma formulação diminui a irritação e o número de aplicações. Os riscos de alteração do metabolismo fosfo-cálcico são excepcionais com os derivados da Vitamina D por via tópica, se são respeitadas as normas de utilização aconselhadas: Calcipotrol: não aplicar em mais de 40% da superfície corporal, nem sob oclusão, não ultrapassando 100 g/semana Calcitriol: não aplicar em mais de 35% da superfície corporal e não utilizar mais de um tubo de 30g/dia Na tabela IV, estão os esquemas de primeira linha para psoríase em placa, excetuando-se as lesões localizadas na face e nas dobras que deverão, preferencialmente, ser tratadas com imunomodulador tópico. Alcatrão Os alcatrões de importância em uso dermatológico são de 3 tipos: coaltar, ictiol e óleo de cade. Usado isoladamente, o coaltar tem ação moderada na psoríase em placa, mas quando associado aos raios UVB (método de Goeckerman original ou modificado), potencializa a ação destes, que podem ser utilizados na metade da dose eritematosa mínima. De odor desagradável, o coaltar é usado como opção Tabela IV - Terapia sequencial tópica de 1a linha para psoríase em placa 1ª opção 1º mês – Calcipotriol e dipropionato de betametasona na mesma formulação 1 vez ao dia 2º mês- Calcipotriol ou Calcitriol 2 vezes ao dia de 2ª a 6a e Calcipotriol e dipropionato de betametasona na mesma formulação aos sábados e domingos 1 vez ao dia 3º mês - - Calcipotriol ou Calcitriol 1 ou 2 vezes ao dia por tempo indefinido 2ª opção 1º mês: corticosteróide de média potência pela manhã e - Calcipotriol ou Calcitriol à noite 2º mês: - Calcipotriol ou Calcitriol 2 vezes ao dia de 2ª a 6ª e corticosteróide 2 vezes ao dia aos sábados e domingos 3º mês: - Calcipotriol ou Calcitriol 1 ou 2 vezes ao dia por tempo indefinido Tratamento tópico | 39 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 40 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA alternativa em concentrações variáveis de 1 a 5% sob a forma de pastas, pomadas, géis, loções e xampus (nestes últimos, sob a forma de liquor carbonis detergens).Preparações combinadas com ácido salicílico propiciam melhor absorção. Foliculite é o efeito colateral mais encontrado. Há relatos de carcinoma em áreas tratadas com coaltar, mas estudos experimentais ainda não estabeleceram com precisão o risco de carcinogenicidade. Antralina Embora seu mecanismo de ação na psoríase seja especulativo, acredita-se que a antralina tenha efeito citostático, reduzindo a atividade mitótica das células epidérmicas psoriásicas. Está indicada na psoríase em placas,, ungueal e do couro cabeludo, sendo contra-indicada nas formas eritrodérmica e pustulosa. Pode ser usada na infância e deve ser evitada na gravidez, devido à adição de ácido salicílico nas formulações. Na falta de produtos industrializados contendo antralina, são prescritas formulações magistrais que devem ser controladas através da observação da cor amarela clara (o pigmento marrom indica que o dioxiantranol foi oxidado e transformado em dímeros inativos). O antioxidante classicamente utilizado nas formulações é o ácido salicílico, que vem sendo substituído pelo ácido ascórbico a 1 ou 2% com menor poder de irritação. A antralina produz resposta inflamatória dose- dependente na pele, sendo a concentração eficaz próxima da concentração irritante. Em contato com o ar, oxida-se progressivamente e causa manchas na pele e nas vestimentas, o que inibe o seu uso. Praticamente, não há risco de toxicidade sistêmica e, comparativamente a calcipotriol e corticóide tópico, é considerada altamente eficaz em psoríase, levando a períodos de remissão prolongados. Em baixas concentrações(0,05%), pode ser aplicada em todo o corpo, evitando rosto, dobras e genitais, por períodos de 1 a 12 horas. Para lesões em placa, pouco numerosas, preconiza-se a terapia de curto contato, com preparações contendo de 0,5% a 3% e tempo de aplicação variando de 10 minutos que são aumentados progressivamente até 1 hora. Imunomoduladores Tópicos O pimecrolimo (creme a 1%) e o tacrolimo (pomada a 0,03% e a 0,1%) são inibidores da calcineurina, com efeito discreto na psoríase. Podem ser indicados para formas localizadas na face, dobras e semimucosas, por provocarem menos efeitos colaterais do que os corticosteróides e análogos da vitamina D. No Brasil, são aprovados para o uso em dermatite atópica. Não devem ser usados em presença de infecções viróticas, bacterianas ou fúngicas. Deve-se ter cautela no uso na gravidez e na lactação, apesar da absorção após aplicação tópica, ser mínima. Tabela V – Imunomodulares tópicos em psoríase Substância Drogas Principais Imunomoduladores Pimecrolimo Tacrolimo 40 | Tratamento tópico Uso Apresentação Eficácia Cuidados 2 x dia 2 x dia Creme 1% Pomada 0,1% Fraca Fraca Indicado na face, dobras e semi-mucosas Indicado na face, dobras e semi-mucosas ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 41 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Retinóides Tópicos O tazaroteno em gel a 0,05% e a 0,1% foi o primeiro retinóide tópico desenvolvido para o tratamento da psoríase. Pertence à terceira geração de retinóides poliaromáticos e é seletivo na transcripção do gen por meio de receptores de ácido retinóico (RAR gama e beta). Utilizado uma vez por dia é tão eficiente quanto o calcipotriol e os corticosteróides tópicos de média potência, embora frequentemente cause irritação e eritema perilesional. Da mesma forma que os análogos da vitamina D, tem sua eficácia e sua tolerabilidade aumentadas pela associação aos corticosteróides tópicos. Esta associação também inibe o efeito atrofogênico e impede o rebote da psoríase. A combinação com fototerapia UVB ou UVA resulta em menor tempo de tratamento e menor dose total de ultravioleta. Outro retinóide de uso tópico, o bexaroteno em gel a 0,1%, mostrou-se eficaz em psoríase, associado a fototerapia UVB de banda estreita. Estas medicações não estão disponíveis no nosso meio. Tratamento Tópico - Considerações gerais 1) Informar SEMPRE aos pacientes sobre riscos da corticoterapia tópica em monoterapia, sobretudo se de alta potência e por períodos prolongados. 2) Estimular terapias tópicas combinadas e seqüenciais. 3) Reiterar a necessidade de hidratação continuada da pele, mesmo nas fases de remissão. 4) Na face, preferir imunomoduladores tópicos. Contra-indicar o uso de análogos da vitamina D, pela possibilidade de fotossensibilização. 5) Na impossibilidade de terapia seqüencial com corticosteróides e calcipotriol/calcitriol, considerar formulações de coaltar associadas à helioterapia. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Lipsker D. Médicaments topiques. In: Saurat J-H, Grosshans E, Laugier P, Lachapelle J-M eds. Dermatologie et infections sexuellement transmissibles 4ed. Paris: Masson; 2004 p.1019-34. StroberBE, Washenik K, Shupak JL. Principles of Topical Therapy. In: Fitzpatrick TB et al. Dermatology in General Medicine. The McGraw-Hill companies Inc;2004 p.2319-68. Mason J, Manson AR and Cork MJ. Topical preparations for the treatment of psoriasis: a systematic review. Br J Dermatol 2002;146:351-64. Dubertret L. Le psoriasis de la clinique au traitement. Paris:MED’COM;2004 p.89-96. Van de Kerkhof PCM. Textbook of Psoriasis. 2nd. Ed. Oxford: Blackwell Publishing 2003:127-47 e 170-85. 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Pimecrolimus cream 1% in the treatment of intertriginous psoriasis: A double-blind randomized study. J Am Acad Dermatol 2004;51:731-8. 28. Van de Kerkoff P. Papulosquamous and eczematous dermatosis: psoriasis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editors. Dermatology. St Louis: Mosby; 2003. p.125-49. 29. Rappersberger K, Komar M et al. Pimecrolimus identifies a common genomic anti-inflamatory profile, is clinically highly effective in psoriasis and is well tolerated. The journal of investigative dermatology 2002; 119: 876-87. 30. Berman B et al. Topical immunomodulators: tacrolimus and pimecrolimus. In: Bolognia J, Jorizzo JL, Rapini RP. editors. Dermatology. St. Louis: Mosby; 2003. p. 2045-7. 31. Berth-Jones J. Topical therapy: immunomodulators: tacrolimus and pimecrolimus. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C. editors. Rook’s Textbook of Dermatology. Massachusetts: Blackwell science; 2004. p. 75.32-4. 32. Griffiths CEM, Camp RDR, Barker JNWN: Psoriasis: topical corticosteroids. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C. editors. Rook’s Textbook of Dermatology. Massachusetts: Blacwell science; 2004. p. 35.25-6. 33. Brazzini B, Pimpinelli N. New and established topical corticosteroids in dermatology: clinical pharmacology and therapeutic use. Am J Clin Dermatol 2002; 3 34. Scheuer E, Warshaw E. Alergia a Corticosteroides: Actualización y Revisión de la Epidemiologia, Características Clínicas y Reactividad Cruzada. American Journal of Contact Dermatitis 2003;14(4):179-187 35. Gurgel A, Sodré CT, Addor F, Oliveira Filho J, Antonio JR, Criado PR. Corticoterapia tópica: conhecendo detalhes. Programa de educação médica continuada. São Paulo: Unimagem, 2005. CD-R. Tratamento tópico | 43 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 44 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 45 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA ANEXO 5 Tratamento de áreas especiais Lúcia Arruda 1 Colaboradora: Sylvia Ypiranga 2 Pontifícia Universidade Católica de Campinas Declaração de Conflito de Interesses 1 participa de pesquisas patrocinadas pelos laboratórios Roche, Serono e Schering-Plough. 2 participa de pesquisas patrocinadas pelo laboratório Serono 1 Chefe do Serviço de Dermatologia do Hospital e Maternidade Celso Pierro – HMCP-PUC-Campinas Coordenadora do ambulatório de Psoriase de HMCP-PUC-Campinas Mestrado em dermatologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP) Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira 2 Médica assistente no do Serviço de Dermatologia do Hospital e Maternidade Celso Pierro – HMCP-PUC-Campinas Mestre em clínica médica- área de atuação dermatologia, pela UNICAMP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Tratamento de áreas especiais | 45 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 46 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Introdução As regiões palmo-plantares, as unhas e o couro cabeludo, quando acometidos pela psoríase, apresentam uma característica em comum – a dificuldade terapêutica, com alto índice de recidiva. Com base neste fato, a sua abordagem deve ser especial. Psoríase no couro cabeludo Segundo a “National Psoriasis Foudation”, o envolvimento do couro cabeludo ocorre em cerca de 80% dos portadores de psoriase.1 Este dado é corroborado por outros autores2 e representa, portanto, uma das manifestações mais comuns em todas as formas da doença. Além disso, o seu impacto sobre a qualidade de vida é muito importante. Seja pela dificuldade em se utilizar roupas escuras, que salientam a descamação, seja pelo prurido, perda de cabelos, ou ainda pela extensão da doença para áreas próximas e evidentes, como face e pescoço, intensificando a estigmatização. As lesões tipicamente descritas são as placas eritêmato-escamosas, de aparência prateada e brilhante, bem delimitadas, com base eritematosa, avançando, além dos limites do couro cabeludo, para o rosto, pescoço e região retro-auricular. O prurido e a perda de cabelos são sintomas referidos por alguns pacientes e descritos por alguns autores. Porém não há uniformidade na literatura, quanto a estes dados. Alguns autores não relacionam a psoríase a queda de cabelo, enquanto outros atribuem a ela tanto o eflúvio telógeno, como a alopecia cicatricial.2-5 Quando cursa acompanhando outras localizações e formas típicas, a psoríase do couro cabeludo é facilmente diagnosticada. Entretanto, quando ocorre de maneira isolada, deve ser diferenciada de uma série de outras entidades, em especial a caspa e dermatite seborréica. 46 |Tratamento de áreas especiais A maioria dos casos de psoríase do couro cabeludo pode ser tratada de maneira tópica, ainda que se note alta recidiva.6-9 Xampus de coaltar e piritionato de zinco. Ainda que, na pratica clínica, os resultados sejam satisfatórios a bons, não existem na literatura estudos clínicos controlados que suportem esta afirmativa. De qualquer forma, do ponto de vista de adesão, o xampu, com piritionato de zinco é mais tolerado do que o de coaltar.10 Ácido salicílico – pode ser utilizado em concentrações entre 2 e 15%, com fins queratolíticos. É interessante ressaltar que lesões muito queratósicas absorvem muito pouco do ativo de qualquer medicação tópica que venha a ser utilizada. Portanto, o uso de queratolíticos, como o ácido salicílico, além de diminuir a espessura das lesões per se, potencializa o uso de outras medicações, como os corticosteroides tópicos e derivados de vitamina D3. Coaltar – com ação antiinflamatória e antiproliferativa, esta droga é muito útil em especial naqueles casos que cursam com muito prurido. É uma medicação consagrada pelo uso, mas com poucos estudos controlados disponíveis na literatura. Antifúngicos – Alguns autores preconizam o uso de antifúngicos, mas com informações contraditórias na literatura, em relação à melhora terapêutica.11 A exemplo do que acontece na dermatite seborréica, parece haver a participação de leveduras, exacerbando o quadro clínico ou permitindo uma possível resistência a outros tratamentos tópicos no couro cabeludo. Ainda que a Malassezia spp não participe diretamente na etiopatogenia da psoríase do couro cabeludo, parece haver diminuição da irritação local, secundária ao uso de calcipotriol, quando, se faz um tratamento com antifúngico, como o itraconazol, paralelamente, visando a sua diminuição populacional.12 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 47 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Corticosteróides – Os corticosteróides tópicos, através da imunomodulação local e ação antiinflamatória, inibem a proliferação epidérmica. Em veículos cremosos ou loções, esta classe de medicação apresenta resultados terapêuticos rápidos, em 3 a 4 semanas. Preparações de alta potência, como loção de dipropionato de betametasona e solução de propionato de clobetasol são tradicionalmente eficazes no tratamento da psoríase do couro cabeludo, representando uma das primeiras opções de tratamento nas formas moderadas e graves. Formulação com corticosteróide de menor potência, como acetonido de fluocinolona 0,01%, em óleo apresenta também boa eficácia, favorecida pelo veículo em questão.13 A exemplo do calcipotriol em solução capilar, no nosso país não dispomos ainda do propionato de clobetasol 0,05% em xampu.14-16 Entretanto, a literatura compara estas duas formas terapêuticas, ambas eficazes no tratamento da psoríase do couro cabeludo. Nestes ensaios comparativos, parece haver pequena superioridade do clobetasol xampu sobre o calcipotriol em solução capilar, no que se refere à eficiência e efeitos adversos.17 O spray de piritionato de zinco a 0,05% não potencializa o efeito do propionato de clobetasol 0,05% tópico.18 Algumas outras associações parecem ser benéficas, como com o ácido salicílico entre 5 e 15%, nas lesões mais queratósicas; com o coaltar naquelas pruriginosas; e oclusão, caso seja necessário potencializar seus efeitos. Por se tratar do couro cabeludo, suas características específicas permitem maior absorção sistêmica da medicação, portanto, deve-se ponderar a limitação do tempo de seu uso para o menor possível. Análogos da vitamina D3 – Esta classe de medicação tem ação antiinflamatória tão boa quanto os corticosteróides, sem o inconveniente dos efeitos locais atrofodérmicos destes.19,20 Entre as formas de calcipotriol e calci- triol, este parece ser menos irritativo localmente. Devem ser usados por cerca de oito semanas para bom efeito terapêutico, podendo associar-se a corticoides tópicos, a fim de potencializar o efeito terapêutico e diminuir os adversos.21-23 Apesar de não ser disponível a apresentação em solução tópica capilar em nosso país, existe na literatura alguns relatos de ensaios clínicos do uso de calcipotriol no couro cabeludo, com bons resultados, quando comparados a outras medicações tópicas, como xampu de coaltar e ácido salicílico.24 Neste estudo, ainda que tenham verificado maior freqüência de efeitos colaterais com o uso do calcipotriol, os autores descrevem maior facilidade para alcançar o controle clínico, com manutenção mais duradoura. Quando comparada à loção de betametasona, em ensaio comparativo duplo-cego, randomizado, esta formulação mostrou-se com desempenho inferior.25 Os casos de difícil controle, altamente recidivantes e graves, ao considerar-se o impacto na qualidade de vida, podem e devem ser tratados sistemicamente, com Metotrexato, Acitretina ou mesmo Ciclosporina, uma vez que a fototerapia costuma ser pouco eficaz nesses casos. Psoríase nas unhas A psoriase pode envolver as unhas em até 90% dos casos, correspondendo a um grande estigma da doença, interferindo nas relações sociais e atividades de trabalho, podendo ainda cursar com dor local. O manejo da psoriase ungueal é difícil, evoluindo com vários episódios recidivantes, na maioria das vezes subintrantes, sem que se experimente a cura completa das lesões. Uma das principais características da doença é a onicólise. Um cuidado inicial que o paciente deve seguir é de evitar traumatismos, bem como manter a unha curta, seca e limpa, diminuindo assim os estímulos que Tratamento de áreas especiais| 47 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 48 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA possam intensificar este descolamento ungueal.26 Como a onicólise, a hiperqueratose subungueal representa alterações do leito ungueal. Além destas, a presença de pitting ungueal e irregularidades no relevo da lâmina são importantes e estas representam lesão da matriz, que pode se acompanhar de paroníquia. A depender do grau de intensidade da doença, seu impacto na qualidade de vida e a associação com outras formas de psoríase, o tratamento tópico pode ser uma opção ou ser feita a escolha por um tratamento sistêmico. Corticosteroides Tópicos: Considerando-se que a paroníquia anteceda a alteração ungueal, estes têm sido utilizados na tentativa de inibir o processo. Ainda que seja uma prática habitual na clínica, não existem dados na literatura que corroborem esta teoria. A potência deve ser alta, sem oclusão e por um tempo inferior a 3 meses, a fim de se prevenir atrofia cutânea. Em esmalte: Favorecido pelo tipo de veículo, os efeitos terapêuticos do propionato de clobetasol a 8% em esmalte mostram-se bonsxxvii. Esta é também uma forma de apresentação não disponível comercialmente em nosso meio. Intralesional – usa-se o acetonido de triancinolona a 2,5 a 10%, lateralmente na falange distal, numa área correspondente à região acometida do leito ungueal. É um procedimento doloroso e deve ser feito sob anestesia troncular. As alterações de leito ungueal respondem melhor do que as de matriz, ainda que neste local sejam administradas doses maiores. Análogos da vitamina D3 – apesar de existirem poucos relatos de ensaios na literatura, apenas os efeitos sobre as características de hiperqueratose subungueal respondem à terapêutica, ainda assim, de maneira seme- 48 | Tratamento de áreas especiais lhante à combinação de propionato de betametasona e ácido salicílico, porém sem os efeitos colaterais da corticoideterapia.28 5 fluoruracil 1% - Existem relatos contraditórios na literatura quanto ao seu uso. Ele é indicado em especial nos casos com alterações de matriz e, em especial na presença de pústulas, com bons resultados na acrodermatite contínua de Hallopeau. 29,30 Quando a onicólise está presente, nota-se acentuação da mesma. Existem ainda relatos de estudos que atribuem efeito semelhante ao placebo.31 Creme de uréia a 20% - representa uma boa arma no arsenal da terapêutica dermatológica, em especial nos casos de pitting e espessamento da lâmina ungueal. PUVA – ainda que os resultados obtidos sejam lentos, mas bons, a fototerapia pode ser feita com psoraleno preparado em esmalte. Piores resultados são observados quando se trata os pittings ungueais e a onicólise.32,33 Acitretina – Na dose de 0,52 mg/kg/dia, produz resultados satisfatórios, em especial nos casos mais queratóticos e pustulosos.34 Ciclosporina – é empregada nos casos mais agressivos e, na dose de 3 a 5 mg/kg/diam por via oral. Seus resultados podem ser comparados aos da acitretina.35 As associações com tratamentos tópicos, por exemplo com calcipotriol, oferecem bons resultados, potencializando os efeitos.36 Existe ainda, na literatura, relato de ensaio clínico com a ciclosporina oral, mas diluída a 70% em óleo, com bons resultados.37 Metotrexato – A exemplo da acitretina, tem boa indicação nas lesões pustulosas. É, entretanto, menos eficiente do que o retinóide. Os cuidados a serem adotados em relação ao uso de terapêutica tópica devem seguir as recomendações já discutidas. Psoríase Palmo-plantar São descritas cinco formas clínicas:38 Queratodermia palmo plantar difusa ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 49 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Trata-se de queratodermia difusa, com base eritematosa, especialmente nas bordas, que são bem delimitadas. Nos dedos a hiperqueratose costuma ser predominante, acompanhada de fissuras. O achado anátomo-patologico mais marcante é a hiperqueratose, podendo cursar com paraqueratose, porém esta característica nem sempre se faz constante. A acantose também pode estar presente. Os microabscesso, quando presentes, são raros. O diagnostico diferencial se faz com diversos quadros hiperqueratóticos palmoplantares: Eczema hiperqueratótico e fissurado Dermatofitose Farmacodermia (em especial por betabloqueadores) Queratodermia palmo-plantar da Síndrome de Reiter Queratodermia marginada fissurada (queratodermia climatérica de Hax-Hansen Pitiríase rubra pilar (principalmente na forma circunscrita juvenil tipo IV) Queratodermias palmo-plantares hereditárias (em especial, a doença de PapillonLefévre) Líquen plano Acroqueratose psoriasiforme de Bazex Sífilis secundária Psoriase puntata Nesta forma clínica, a psoríase palmo-plantar se apresenta com pápulas hiperqueratóticas múltipas, com desprendimento de material córneo e depressão centrais, localizadas principalmente nas regiões tenar e hipotenar. O diagnóstico diferencial deve ser feito com o sinal de Vidal e Jacquet da Síndrome de Reiter, líquen verrucoso e verrugas plantares. Psoriase pustulosa palmo plantar É uma forma localizada de psoríase pustulosa, com pústulas localizadas especial- mente nas eminências tênares e com predileção pelo cavo plantar. Estas pústulas, inicialmente isoladas, tendem a confluir sobre uma base eritematosa, formando placas eritemato-descamativas, que se localizam nas palmas, plantas e faces laterais dos dedos das mãos e pés. A dor pode ser um sintoma associado. A acrodermatite continua de Hallopeau é forma localizada de psoriase pustulosa na extremidade de um dedo. O diagnóstico de psoríase pustulosa é feito pela apresentação clínica e pelo exame anátomo-patológico típico, caracterizado por pústula espongiforme multiloculada, com poucos comemorativos típicos de psoríase na topografia das pústulas. O diagnóstico diferencial deve incluir: Pustulose palmo-plantar Disidrose palmo-plantar Dermatite de contato Dermatofitose da região plantar (tinea pedis) Psoriase palmo plantar em placas eritematoescamosas Nada mais são do que manifestação, nas regiões palmo plantares, da psoríase vulgar. Pulpite A psoríase pode se manifestar com pulpite e, se esta for a única forma de apresentação da doença, na ausência de antecedentes familiares e pessoais, o diagnóstico diferencial deve excluir a dermatite de contato e a dermatite atópica, em especial. Considerando-se as suas apresentações, o tratamento das regiões palmo plantares pode ser feito como se segue:39,40 Ácido salicílico – na concentração de 2 a 10%, num veículo oleoso, tem ação queratolítica, sendo uma boa opção nos casos de queratose palmo-plantar Tratamento de áreas especiais | 49 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 50 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Corticosteróides – tópicos, de classe I e II são efetivos, pela sua ação antiinflamatória. Podem ser potencializados se forem associados a queratolíticos ou se forem ocluídos. Análogos da vitamina D3 – são tão efetivos quanto os corticosteróides tópicos, sem seus efeitos colaterais, porém com a possibilidade de irritação local que é mais evidente com o calcipotriol do que com o calcitriol.41 PUVA – bem indicada naqueles casos mais hiperqueratóticos, pode ser feita de forma local, com a administração do psoraleno por via oral ou tópica.42 Acitretina – indicada nas formas pustulosas, na dose inical de 25 a 50mg por dia, podendo chegar a 50 a 75 mg por dia. Para os casos mais resistentes, pode-se associar a PUVA terapia, com bons resultados. Metotrexato – medicação sistêmica, indicada nos casos que não respondem aos demais tratamentos ou quando se associa quadro pustuloso generalizado. Ciclosporina – indicada também para os casos de maior dificuldade terapêutica, em especial quando da impossibilidade de se utilizar o metotrexato. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 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Trata-se de uma opção terapêutica utilizada de modo isolado ou associada a vários outros medicamentos sistêmicos como os retinóides, o metotrexato, a ciclosporina, com o objetivo de se obter controle rápido das dermatoses com doses menores de medicamentos. A Fototerapia deve ser realizada com alguns cuidados e com acompanhamento criterioso para que se tenha a resposta terapêutica efetiva e não apresente efeitos indesejados que eventualmente possam ocorrer. A psoríase é uma das principais indicações da fototerapia. Todos os tipos de psoríase podem ser tratados com essa metodologia. O mecanismo de ação da fototerapia se faz através da atividade antiproliferativa, antiinflamatória e imunossupressora. Fototerapia sistêmica com PUVA A fotoquimioterapia sistêmica (PUVA sistêmico) é a fototerapia mais efetiva para o tratamento da psoríase. É indicado inclusive em casos de acometimento extenso da dermatose ou, em indivíduos com lesões espessas e com pele tipo III ou mais, segundo a classificação de Fitzpatrick. O tratamento com PUVA é realizado através da associação de um psoralênico e a irradiação de UVA originária de lâmpadas que emitem comprimentos de ondas entre 320 a 400 nm. Psoralênicos é o termo usado genericamente para se descrever compostos chamados furocumarínicos, encontrados em plantas. São substâncias que quando estimuladas pelo UV ligam-se às bases pirimidínicas do DNA celular, iniciando as reações fotoquímicas na pele. Os psoralênicos mais utilizados na dermatologia são: 8-Methoxypsoralen (8-MOP, methoxalen), 5-methoxypsoralen (5MOP, bergapten) e o 4, 5,8-trimethoxypsora- 54 | Fotototerapia na Psoríase len (4,5,8TMP, trioxalem). Os psoralênicos orais são metabolizados no fígado, com concentração sanguínea máxima entre uma e três horas. Drogas que ativam as enzimas do citocromo P-450 aceleram e aumentam o seu metabolismo. A eliminação é renal e ocorre entre 12-24 hs. O 8-MOP e o 4,5,8 TMP podem ser usados tanto na forma sistêmica como na forma tópica, enquanto o 5-MOP apenas na forma sistêmica. O 8 -MOP geralmente é usado na dose de 0,4mg/kg de peso, 90 minutos antes da fototerapia quando estiver na forma liquida ou 2 a 3 horas antes se estiver na forma cristalina, e na dose de 0,6mg/kg de peso 2 horas antes da fototerapia, quando na forma de comprimidos. Para o PUVA sistêmico, a dose inicial de UVA normalmente é baseada na cor da pele do paciente e da doença que vai ser tratada, e geralmente inicia-se com 0,5 a 1 J/cm2 (tabela 1). Sabe-se que o eritema pós PUVA pode ocorrer após 48 a 72 horas após a sessão, e por isso o esquema do tratamento pode ser feito duas a três vezes por semana. O aumento da dose da luz irradiada é determinado pela intensidade do eritema provocado na sessão anterior, e o seu máximo também varia de acordo com o tipo de pele e da doença (tabela 2). PUVA tópico O PUVA tópico de rotina é realizado com a associação do Trioxalem com a luz UVA, aplicado na pele, meia hora antes da realização da fototerapia. A dose varia de 0,1% em locais onde a pele é mais fina até 1%, como nas regiões plantares, sendo manipulado em loções cremosas ou alcoólicas. Com relação ao PUVA tópico, a dose inicial da UVA é de 0,12 a 0,5 J/cm2, aumentando 0,12-0,25J a cada sessão de acordo com a intensidade do eritema e o local de aplicação. ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 55 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Tabela 1- Tipos de pele / dose inicial de UVA para PUVA sistêmico Tipo de Pele Características Radiação inicial (Joules/cm2) I II III IV V VI Sempre se queima, nunca se bronzeia. Sempre se queima, algumas vezes se bronzeia. Algumas vezes se queima, sempre se bronzeia. Nunca se queima, sempre se bronzeia. Moderadamente pigmentada Negra 0,5 J/cm2 1,0 J/cm2 1,5 J/cm2 2,0 J/cm2 2,5 J/cm2 3,0 J/cm2 Fonte: Morison WL. PUVA Photochemotherapy. In: Lim HW, Soter NA. Eds. Marcel Dekker, Inc. 1ª ed. New York 1993. A fotoquimioterapia tópica (PUVA tópico) é indicada em quadros localizados, como por exemplo, a psoríase palmo-plantar ou o acometimento do couro cabeludo. PUVA imersão ou “bath PUVA” Esta modalidade de terapia foi idealizada para ser indicada nos casos em que há indicação de PUVA sistêmico, com o intuito de diminuir a dose de exposição à UVA. É particularmente útil nos pacientes que tomam outras medicações sistêmicas. ou com intolerância aos psoralênicos. Os efeitos colaterais oculares e no trato gastrointestinal são minimiTabela 2- Aumento da radiação UVA de acordo com o grau de eritema Grau de eritema Conduta 0 (sem eritema) 1 (mínimo eritema) 2 (intenso eritema) 3 (eritema e edema) 4 (eritema, edema e bolhas). Aplicar Aplicar Não aplicar Não aplicar Não aplicar Fonte: Zanolli MD, Felmam SR, Clark AR, Fleicher Jr AB. Phototherapy Treatment Protocols. Eds. The Parthenon Publishing Group. 1ª ed. New York , USA zados, pois não ocorre fotossensibilização sistêmica. A concentração do psoralênico na pele é maior que no PUVA sistêmico, proporcionando menor exposição a RUV. Utiliza-se o 8-MOP diluído em água morna, imergindo o local a ser tratado durante 15 a 20 minutos antes da irradiação UVA. A concentração de 8-MOP corresponde a 1mg/l, obtidos a partir de uma diluição de 20ml de 8-MOP a 0,5% em álcool a 96° em 100 litros de água. Pode-se também usar o trioxalem (4,5,8 TMP), porém em doses maiores . A dose de UVA é a mesma para PUVA tópico, iniciando-se com 0,12 a 0,5 J/cm2. Fototerapia com UVB Em indivíduos de pele clara, apresentando lesões com placas finas de psoríase ou naqueles com contra-indicação para PUVA, pode ser utilizada a radiação UVB para o tratamento. As lâmpadas de UVB emitem ondas de 290 a 320 nm de comprimento. Existem dois tipos de lâmpadas UVB, sendo uma de largo espectro, e a outra que emite ondas de 311 a 312 nm de comprimento, denominada UVB de banda estreita (“narrow band”), superior a UVB convencional na remissão da doença. A dose eritematosas mínima (DEM) do paciente deve ser estabelecida inicialmente Fotototerapia na Psoríase| 55 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 56 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA ao tratamento. (DEM = é a mínima energia necessária para produzir uma resposta eritematosas uniforme até 24 horas). Inicia-se o tratamento do paciente com 75 a 90% dessa dose e isso varia de acordo com o fototipo do paciente (tabela 3). O eritema pós UVB aparece após 12 horas da sessão. Aumenta-se gradativamente a dose para minimizar as reações de queimadura pelo UV (tabela 4). Existem vários protocolos de tratamento com UVB, podendo variar de três a cinco vezes por semana. Normalmente dois a três meses de tratamento são necessárias até que se alcance uma resposta significativa. Manutenção de uma a duas vezes por mês pode ajudar na remissão prolongada do quadro. A radiação UVB “narrow-band” é considerada por vários autores primeira escolha para o tratamento da psoríase gotada ou de placas finas, em pacientes de pele clara. Segura e efetiva apresenta, nestes casos, resultados comparáveis ao PUVA sistêmico. nos dados referentes aos adultos. Assim, deve-se sempre considerar os riscos e os benefícios da fototerapia em crianças, com orientações adequadas aos pais e às crianças. Ambientes de fototerapia adaptados às crianças permite uma adaptação mais fácil a esta modalidade terapêutica. PUVA - Devido à dificuldade em manter a proteção ocular de crianças por longo período do dia, necessária pela ação do psoralênico, a PUVA terapia tem indicação restrita, principalmente em menores de 10 anos. UVB de banda estreita (311nm) - A fototerapia com UVB de banda estreita é a melhor opção de fototerapia em crianças para tratamento da psoríase. Crianças que se submeteram a tratamento com fototerapia devem ser sempre acompanhadas pelo dermatologista principalmente quando realizaram mais de 300 sessões de UVB ou 150-200 sessões de PUVA. Fototerapia em crianças Fototerapia em combinação com outros tratamentos Tratamentos combinados podem ser utilizados em casos de difícil manejo, como por exemplo, em formas eritrodérmicas, ou qua- Não existe nenhum trabalho demonstrando os riscos da fototerapia especificamente em crianças. Os dados em que se fundamentam as indicações em crianças são baseados Tabela 3- Dose inicial de irradiação com UVB Tipo de Pele I II III IV V VI mJ/cm2 20 - 30 25 - 35 30 - 50 45 - 60 60 - 100 100 - 200 75% da dose (mJ/cm2) 19 23 31 37 50 107 Fonte: Morison WL. PUVA Photochemotherapy. In: Lim HW, Soter NA. Eds. Marcel Dekker, Inc. 1ª ed. New York 1993 56 | Fotototerapia na Psoríase Tabela 4 - Aumento de radiação UVB de acordo com o grau de eritema Grau de eritema Aumento da dose 0 (sem eritema) 1 (mínimo eritema) 2 (intenso eritema) 3 (eritema e edema) 4 (eritema, edema e bolhas). 20% 10% Não aplicar Não aplicar Não aplicar Fonte: Zanolli MD, Felmam SR, Clark AR, Fleicher Jr AB. Phototherapy Treatment Protocols. Eds. The Parthenon Publishing Group. 1ª ed. New York , USA ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 57 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA dros que não respondem bem à fototerapia apenas. São associados medicamentos ao tratamento fototerápico com o objetivo de aumentar a eficácia, diminuir o tempo de tratamento e os efeitos colaterais das terapêuticas adotadas isoladamente. A finalidade dessa combinação é expor o paciente ao menor tempo possível tanto à droga, quanto à radiação ultravioleta. Assim que inicia o controle da dermatose, a dose da medicação é reduzida progressivamente, mantendo-se a fototerapia como manutenção. A combinação mais potente para o tratamento da psoríase é o RePUVA – Retinóides sistêmicos (etretinato ou acitretin) com PUVA. A dose é de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia durante duas a três semanas. Associa-se PUVA até o clareamento das lesões, quando se inicia a redução da dose do retinóide. Essa combinação promove a regressão rápida da dermatose, e segundo alguns autores diminui o potencial carcinogênico do PUVA. Outras combinações podem ser utilizadas como a fototerapia associada ao metotrexato, ou a ciclosporina. Algumas desvantagens desses métodos seriam o sinergismo em relação à imunossupressão, risco de indução de câncer cutâneo e a fotossensibilidade. As combinações de medicamentos tópicos com PUVA auxiliam na diminuição do tempo total de tratamento. Podem ser utilizados antralina, derivados do coaltar, derivados da vitamina D (calcipotriol, calcitriol), retinóides e corticoesteróides. O uso de radiação UVB associado aos corticosteróides tópicos mostra diminuição do tempo de remissão da doença. Pode-se também associar ceratolíticos em áreas com hiperceratose, como por exemplo, região palmo-plantar, com a finalidade de melhorar a penetração da luz. A radiação UVB associada ao coaltar representa o método de Goeckerman, já conhecido, assim como o método de Ingram que associa UVB com antralina. UVB “narrow-band” pode ser associado a outras terapias sistêmicas como retinóides, antralina e calcipotriol. Associado aos retinóides sistêmicos, pode reduzir o potencial carcinogênico do UVB por diminuir a dose total final de UV. Associação Ditranol e fototerapia também é descrita para tratamento da psoríase, obtendo-se período maior de remissão da doença. Coaltar associado à fototerapia é conhecido desde Goerckerman, mas quando comparado a monoterapia não parece ser tão mais efetivo. A eficácia do tratamento com o uso de corticóides tópicos com UVB parece não ser diferente quando se usa um emoliente com UVB. Umectantes utilizados antes da exposição ao UVB podem diminuir a quantidade de luz que penetra na pele, prejudicando a eficácia do tratamento. Exames Complementares e Contra-indicações da Fototerapia Sugere-se, para iniciar o tratamento com PUVA, solicitar alguns exames como TGO, TGP, Fosfatase alcalina, GamaGT, Uréia e Creatinina, FAN e Beta HCG, além de uma avaliação oftalmológica, para que se possa fazer o tratamento com segurança. A fototerapia está contra-indicada nos pacientes com: Xeroderma Pigmentoso Albinismo Dermatoses fotossensíveis, como Lupus Eritematoso. Pênfigo e Penfigóide Bolhoso. Em pacientes com antecedentes pessoais e/ou familiares de câncer da pele (melanoma e não-melanoma). Deve-se também ter cuidado naqueles que já realizaram tratamentos anteriores com imunossupressores, pois é sabido que, nestes casos, tais medicamentos potencializam os efeitos carcinogênicos da fototerapia. Uso prévio de arsênico ou exposição à radiação ionizante. Fotototerapia na Psoríase| 57 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 58 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA História prévia de intensa exposição solar Antecedentes pessoais de catarata ou afaquia Alterações hepáticas ou renais. Pacientes com marca-passo. Esta contra-indicação está relacionada em vários artigos, mas não se tem uma explicação para tal. Em mulheres grávidas, o método PUVA está contra-indicado devido aos possíveis efeitos teratogênicos do psoralênico (Categoria C). Em crianças, permite-se a utilização de PUVA somente em situações especiais. Efeitos Colaterais Os efeitos colaterais são divididos em agudos e crônicos. Os sintomas agudos podem estar relacionados aos psoralênicos ou à própria luz ultravioleta. Sintomas agudos: Sintomas gastrintestinais como náuseas (o que pode ser melhorado com a ingestão de alimentos antes da medicação), cefaléia, tontura, insônia e depressão. Efeitos fototóxicos: eritema, onicólise, hemorragia subungueal. taquicardia, hipertricose e herpes simples. Sintomas crônicos Carcinogênese e fotoenvelhecimento Catarata Xerose Alterações do pigmento da pele, formação de lentigos Durante a exposição à UVA, a região genital e a face devem ser protegidos. Em homens já foi descrito o aumento do risco de aparecimento do câncer da região genital. A face, por ser uma área já foto-exposta, com maiores chances de dano solar deve ser protegida a menos que seja a área a ser tratada. Lentigos também são descritos após tratamento com PUVA, e geralmente o seu aparecimento é observado após 6 a 15 meses do 58 | Fotototerapia na Psoríase início do tratamento. Os olhos devem ser protegidos com óculos de proteção contra UV pelo risco do paciente vir a apresentar catarata, sendo que o cuidado deve se estender durante todo o dia que foi feito a sessão. Cuidado com os remédios que os pacientes fazem uso previamente, para que não interfira na absorção dos psoralênicos, como ocorre com a fenitoina que diminui a sua absorção, ou medicamentos que são sabidamente fotosensibilizantes. Fototerapia e câncer de pele No início do século XX, assim como os raios UV se tornavam reconhecidos como uma forma terapêutica eficaz para algumas doenças de pele, começaram a surgir relatos dos efeitos nocivos da luz solar, como desencadeante de algumas doenças como xeroderma pigmentoso, hidroa vaciniforme, prurigo estival e alguns tipos de câncer de pele. Paul German Unna foi o primeiro dermatologista que associou a exposição solar prolongada com aparecimento de lesões na pele em marinheiros. Tanto o tratamento com PUVA como com o UVB são considerados carcinogênicos, pois ambos agem no DNA celular podendo provocar mutações na pele. Vários estudos demonstram a indução de carcinoma espinocelular pela fototerapia. Entretanto não se deve esquecer a maior predisposição em pacientes submetidos a outros tratamentos imunossupressores como metotrexato, ciclosporina. Nestes casos, torna-se difícil de quantificar a influência da fototerapia na indução de câncer de pele. Alguns trabalhos demonstram que a PUVA é mais carcinogênica que o UVB. O fato da PUVAterapia ser carcinogênica está relacionada à UVA que pode produzir por si só mutações nas células, mas também dos psoralênicos utilizados, que também poderiam apresentar esses efeitos. ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 59 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA O risco relativo de carcinoma espinocelular na pele se eleva em pacientes expostos a altas dosagens de UV, definido como pelo menos 200 sessões ou 2000J/cm2 de PUVA ou 300 sessões de UVB, e esse risco continua elevado mesmo na década após a descontinuação do tratamento. Ao contrário, o risco de CBC não se eleva. Em trabalho publicado em 1990, a incidência de carcinoma espinocelular de pênis e escroto foi 286 vezes mais alta do que o esperado na população geral, naqueles pacientes que fizeram tratamento com PUVA. Ciclosporina e Metotrexato apresentam propriedades imunomoduladora e podem aumentar a ocorrência de lesões malignas decorrentes do UVB e PUVA. A associação de ciclosporina e PUVA pode aumentar o risco de carcinoma espinocelular. Mas, a associação UVB e ciclosporina não foi ainda bem avaliada, assim como a associação metotrexate UVB e PUVA. Ambas as associações PUVA acitretina e UVB acitretina trazem bons resultados e essa associação pode ainda reduzir o risco de malignidades induzidas pela fototerapia. A queimadura solar é causada pelo UVB e este é absorvido pelo DNA celular que causa danos nos cromossomos e por isso é considerado o maior fator para o aparecimento do melanoma. O papel da UVA na patogênese do melanoma é controverso. A capacidade de produzir danos no DNA celular pela UVA está sendo cada vez mais demonstrado, através de observações in vitro, de reações fotossensíveis que resultam na formação de substâncias oxidantes, o que levaria a mutações até a formação do câncer, ou da demonstração em laboratório de imunossupressão nos homens e animais. O risco de melanoma em pacientes que fazem UVB parece ser 2,5 a 7,5% mais alto do que a população em geral, e pacientes que fizeram PUVA parece apresentar um risco 5 vezes maior em apresentar melanoma. A indução de melanoma maligno pela fototerapia está relatada. A opção por tratamentos mais agressivos, com mais de três sessões por semana, favorece a presença de melanoma maligno em pacientes predispostos, principalmente naqueles submetidos a mais de 250 sessões de fototerapia. Nos casos de tratamento prolongado recomenda-se exame dermatológico periódico nos pacientes. Deve-se também educar os pacientes para que realizem auto-exame regularmente. Estes efeitos não devem influenciar na escolha da fototerapia para o tratamento de várias dermatoses com indicação precisa. Na verdade, não há nenhum estudo demonstrando a indução de câncer de pele, tanto melanoma quanto não melanoma relacionados a outros tratamentos imunossupressores. Por este ponto de vista, a fototerapia é um tratamento até mais seguro do que outras terapêuticas, pois nenhuma outra já foi tão estudada. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. M R, Ostheimer KG. The evolution of current medical and popular attitudes toward ultraviolet light exposure. J Am Acad Dermatol. 2002; 47(Pt1):930-7. Barbagallo J Abel EA. Phototherapy: UVB and PUVA. Cutis. 1999; 64: 339-42. Albert, Spann CT, Tutrone WD, Weinberg JM. Narrowband UVB phototherapy for the treatment of psoriasis: a review and update. Cutis. 2001; 68(5):345-7. Brazzelli V; Prestinari F; Castello M; Bellani E; Roveda E; Barbagallo T; Borroni G. Useful treatment of vitiligo in 10 children with UV-B narrowband (311 nm). 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Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Metotrexate na Psoríase| 61 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 62 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Introdução 10 Metotrexato (4-amino-N metil ácido pteroglutamico) (MTX) é potente inibidor da enzima dihidrofolato redutase, a qual é estruturalmente similar ao ácido fólico. O ácido fólico está envolvido na transferência de átomos de Carbono necessários à síntese da purina e timidina e é, conseqüentemente, essencial à síntese de ácido nucléico. O metotrexato liga-se competitiva e irreversivelmente à dihidrofolato redutase, com maior afinidade que o ácido fólico. Esta ligação previne a conversão do dihidrofolato para tetrahidrofolato, o qual é co-fator necessário à transferência de átomos de carbono, essenciais à síntese dos nucleotídeos purina e timidina, necessários à síntese do DNA e RNA.1 Conseqüentemente o metotrexato atua na inibição da divisão celular na fase S (síntese do DNA). A inibição da dihidrofolato redutase pelo metotrexato pode ser contornada pelo ácido folinico, o qual do ponto de vista prático funciona como antídoto às eventuais manifestações tóxicas hematológicas agudas induzida pelo metotrexato.2 Ação na Psoríase Gubner, 1951, publicou as primeiras observações sobre a ação da aminopterina, inibidor do ácido fólico e antecessor do metotrexato, como eficaz no tratamento da psoríase. 3 Tais observações foram referendadas por Ryan (1964), com dados sobre a ação terapêutica específica do metotrexato na psoríase grave. 4 A aprovação pelo FDA do metotrexato para tratamento da psoríase ocorreu na década de 1970.5 O mecanismo de ação do MTX na psoríase foi inicialmente pensado decorrer da supressão da hiperproliferação de queratinócitos. Porém, Jeffes e cols, demonstraram que o efeito do MTX, in vitro, na célula linfóide é 1000 vezes maior que o efeito do MTX sobre o queratinócito, sugerindo que, nas concentrações atingidas in vivo, 62 |Metotrexate na Psoríase o mesmo atua de forma mais significativa como agente imunossupressor, por inibição da síntese de DNA em células imunocompetentes, que como agente antiproliferativo.6 Metotrexato na Psoríase. Indicações. O metotrexato é disponível em comprimidos de 2,5 mg e em solução injetável de 2ml (50mg de MTX) e de 20 ml (500mg de MTX). Os benefícios e riscos da terapêutica com o metotrexato devem ser cuidadosamente considerados antes da início da mesma. Em princípio o metotrexato está indicado na: psoríase eritrodérmica; psoríase atropática moderada a grave; psoríase pustulosa aguda do tipo generalizado ou localizado; psoríase em placas grave ou incapacitante e naqueles casos com má resposta à fototerapia e, ou tratamento com retinóides.2 A seleção de pacientes ao uso do MTX deve levar em consideração os critérios de contra-indicação absoluta e relativa. Contra-indicação absoluta: gravidez e a lactação, cirrose hepática, infecção hepática ativa, insuficiência hepática. 2,8 Contra-indicação relativa: incapacidade do paciente em entender ou seguir as orientações relativas ao medicamento; função renal alterada; consumo abusivo de álcool; doenças metabólicas associadas, como diabetes e obesidade; doença hepática, caracterizada por enzimas hepáticas alteradas, testes de função hepática alterada, história de doença hepática; alterações hematológicas; homens e mulheres com previsão de concepção; doença infecciosa ativa ou história de doença com potencial de recidiva (tuberculose como exemplo), imunodeficiências primárias ou adquiridas e pacientes acima de 65 anos de idade.2,8 As contra-indicações relativas devem ser pensadas no contexto risco-benefício e discutidas claramente com o paciente. O potencial terapêutico do MTX deve levar em conta que 75-80% dos pacientes deverão ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 63 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA responder parcialmente em uma a quatro semanas e mais acentuadamente após dois e três meses.1 Metotrexato. Efeitos Adversos. Os efeitos adversos principais, em curto prazo, decorrentes do uso do metotrexato são os efeitos hematológicos, particularmente a pancitopenia. 1 Esta é passível de ocorrer nas primeiras semanas de uso ou a qualquer tempo da terapêutica e sob risco aumentado nos casos de terapêutica de pacientes idosos; quando de interação medicamentosa, especialmente com a associação sulfametoxazol-trimetoprima, dapsona e com anti-inflamatórios não hormonais, entre outras; ausência de suplementação de folatos; dose excessiva do MTX e níveis de albumina plasmática abaixo de 3g/dl, pois permite maior nível de droga livre, não combinada.1 Leucopenia abaixo de 3500 células/mm3, e plaquetopenia abaixo de 100.000/ mm3, são indicativos de suspensão transitória da droga. Considerar que o ácido folínico (Leucovorin cálcico® frasco-ampola de 50, 100 e 200mg) é antídoto à super dosagem, absoluta ou relativa, do Metotrexato, mas deve ser utilizado (10 mg/m2 de superfície corporal), o mais precocemente possível, dentro das primeiras 24 horas da administração do MTX. 2 Os efeitos adversos hepáticos são principalmente aqueles decorrentes do longo tempo de uso da droga e facilitados por agravos hepáticos concomitantes, especialmente o consumo abusivo do álcool e terapêutica combinada com derivados retinóides.2 Intolerância gastro-intestinal ao MTX, caracterizada por náuseas, vômitos, diarréia e anorexia são possíveis. Estas manifestações e as hematológicas associadas à deficiência de folatos (anemia megaloblástica) podem ser combatidas com a administração de ácido fólico na dose de 1 a 5mg/dia aos pacientes com aquelas manifestações. Estas conclu- sões são o produto de revisão sistemática conduzida por Ortiz e cols,7 que estudaram o potencial do ácido fólico e do ácido folínico em reduzirem os efeitos adversos do MTX em baixa dosagem (< 20mg/semana) em pacientes com artrite reumatóide concluindo pelo efeito protetor da suplementação de folatos (ácido fólico semelhante ao ácido folínico), na redução em 79% dos efeitos gastrintestinais e orais decorrentes do uso do MTX. Toxicidade pulmonar, de padrão pneumonite aguda, pode ocorrer de forma idiossincrásica. É porém rara (menos de 5% dos pacientes), e possível de ocorrer mesmo sob baixa dose do MTX. 1 Não tão raro é a toxicidade pulmonar insidiosa que se manifesta por fibrose pulmonar ao RX portanto, a investigação radiológica pulmonar deve ser realizada quando de queixa sugestiva de pneumonite.1 Avaliação Laboratorial: Além da historia e exame clínico, orientados às contra-indicações e riscos acima apontados, o candidato à terapêutica com MTX deve submeter-se à avaliação laboratorial seguinte, pré-terapêutica: hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas; uréia e creatinina, urina I e nos idosos, o clearence de creatinina; enzimas hepáticas, TGO (alanina amino-transferase), TGP (aspartato amino-transferase), fosfatase alcalina, proteínas totais e frações, sorologia para hepatite A, B e C e sorologia anti-HIV nos pacientes com histórico ou comportamento de risco à infecção pelo HIV. 2 Em conseqüência às considerações acima, há que se acompanhar laboratorialmente, durante todo o período de tratamento, os pacientes sob terapêutica com MTX. O hemograma completo deve ser realizado semanalmente nas primeiras duas semanas, a cada duas semanas até completar um mês de tratamento e mensalmente a seguir. 2 A Metotrexate na Psoríase| 63 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 64 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA avaliação hepática deve ser realizada a cada um ou dois meses, com dosagem das enzimas hepáticas e dos níveis de albumina.2 A função renal deve avaliada a cada três ou quatro meses, através da dosagem da uréia e creatinina.2 Acompanhamento laboratorial mais freqüente deve ser programado quando de aumento da dose prescrita de MTX, quando de associações terapêuticas ou quando de enfermidades associadas.2 A avaliação de enzimas hepáticas deve ser programada para cinco a sete dias após a tomada do MTX, pois é possível alteração transitória enzimática nos dois dias seguintes à ingestão da droga. Biópsia hepática: Pré-tratamento, a biópsia hepática deve ser considerada em certas circunstâncias em que o MTX é a proposta terapêutica indicada e há: história de ou atual abuso no consumo de álcool; enzimas hepáticas persistentemente alteradas e história de doença hepática, por exemplo, hepatite crônica ativa por vírus B ou C e história familiar de doença hepática hereditária. 2 Durante o tratamento a biópsia hepática está indicada nos pacientes com exames enzimáticos alterados detectados em número de cinco a seis vezes no espaço de um ano de tratamento.2 Nos pacientes que mantiveram-se com exames normais durante o tratamento, a decisão de realizar a biópsia deve ser tomada em bases individuais, devendo ser programada após dose acumulada entre 1,0-1,5 g.2 Caso a biópsia não revele alterações significativas, a mesma deve ser repetida após dose acumulada de 3,0 g e 4,0g e em seqüência a cada 1,0 g a mais de dose acumulada.2 As alterações histológicas hepáticas relacionadas à terapêutica com metotrexato devem ser interpretadas por patologista com experiência no campo. As recomendações por continuidade ou não do tratamento 64 |Metotrexate na Psoríase com o MTX devem levar em consideração a interpretação dos achados e classificação seguinte: 1 Grau I – tecido hepático normal, ou infiltração gordurosa leve e inflamação do espaço porta leve. Grau II – infiltração gordurosa moderada a grave; inflamação do espaço porta moderado a grave. Grau IIIA – presença de fibrose leve Grau IIIB – presença de fibrose moderada a grave Grau IV – presença de cirrose hepática. A decisão clínica em resposta aos achados acima deve se pautar pela seguinte recomendação: 2 1 – pacientes com alterações detectadas, de Grau I ou II, podem continuar a receber o MTX. 2 – pacientes com alterações de Grau IIIA podem continuar a receber o MTX, mas devem repetir a biópsia hepática após seis meses. Porém, terapêutica alternativa deve ser levada em consideração. 3 – pacientes com alterações detectadas de Grau IIIB e Grau IV devem interromper a terapêutica com MTX e ser acompanhados com controles periódicos e especializados. Esquema Terapêutico O metotrexato pode ser disponibilizado sob a forma de comprimidos de 2,5 mg ou sob a forma de solução injetável de 2ml contendo 50 mg da droga, para uso intramuscular ou endovenoso. A tomada da medicação pode ser prescrita para uma única dose semanal ou a subdivisão da dose em três tomadas com intervalo de 12 horas. Em função da maior toxicidade, a dose não deve ser subdividida em tomadas diárias. 2 Os esquemas terapêuticos devem ser ajustados a cada paciente individual e especial atenção deve ser dada a pacientes idosos e pacientes com terapêuticas concomitantes, devido às interações medicamentosas possíveis. ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 65 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Derivados sulfamídicos não devem ser utilizados em concomitância ao tratamento com metotrexato. A dose inicial deve se situar entre 5,0 a 10,0 mg/semana e a dose subseqüente apenas prescrita após análise do hemograma a ser realizado após cinco dias da prescrição inicial. A dose semanal pode ser incrementada em 2,5 a 5,0 mg a cada semana, sempre com o controle com hemograma. 1 A dose total semanal necessária raramente deve exceder 30mg. Quando a eficácia terapêutica for obtida deve-se iniciar a redução da dose até se atingir o equilíbrio entre a menor dose possível e o efeito terapêutico desejável. Tratamentos tópicos concomitantes são desejáveis, pois podem auxiliar na obtenção de resultados terapêuticos mais precoces. O metotrexato pode ser ainda combinado com fototerapia tipo PUVA ou UVB. A combinação terapêutica com acitretina pode proporcionar resultados terapêuticos mais rapidamente, porém há sinergismos no potencial hepatotóxico exercido por cada droga individualmente, portanto devam ser utilizadas por curto período e com maior vigilância sobre as enzimas hepáticas. 2 Interações Medicamentosas 1 O paciente deve ser orientado a informar aos demais médicos que está sob terapêutica com metotrexato. Vigilância periódica deve ser exercida sobre este item. 1 – Drogas que aumentam o nível plasmático do metotrexato: Salicilatos – diminuem a excreção renal do MTX. Aumentam a fração livre da droga. AINH - diminuem a excreção renal do MTX. Aumentam a fração livre da droga. Sulfonamidas – diminuem a excreção renal do MTX. Aumentam a fração livre. Dipiridamol – aumentam o acúmulo intracelular do MTX. Probenicide – diminuem a excreção renal Metotrexato Eficácia Reduz PASI em 75 em 60% dos Casos. Reduz Gravidade em 50% em pelo Menos 75% dos casos. Dose: Oral ou IM Semanal. Entre 7,5 – 30mg/Semana. Crianças: 0,2 a 0,4 mg/Kg/Semana. Efeitos Adversos Teratogenicidade Mielossupressão Hepatotoxicidade: Aguda – Incomum Crônica – Previsível Fibrose Pulmonar Alterações GI Infecções Malignidades-Linfoma. Contra-indicações - Absolutas: Gravidez, Lactação. Cirrose Hepática.Infecção Hepática Ativa. Insuficiência Hepática e Renal -Relativas: Alterações Hematológicas, Imunodeficiências, Alcoolismo. Drogas Hepatotóxicas Concomitantes, Diabetes Mellitus, Obesidade e Idosos. Características - Dose Oral Semanal ou Injetável (IM) Semanal. -Controle Laboratorial Periódico. - Considerar Biópsia Hepática. - Interação Medicamentosa. - Considerar uso do acido fólico 1,0 a 5,0 mg/dia. do MTX. Aumenta o acúmulo intracelular. Cloranfenicol, Fenotiazinas, Fenitoina, Tetraciclinas – Aumentam a fração livre do MTX por diminuição da ligação do mesmo com proteínas transportadoras. 2 – Drogas que simultaneamente inibem Metotrexate na Psoríase | 65 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 66 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA a síntese de folatos, aumentando a toxicidade hematológica: Trimetoprima – inibição da dihidrofolato redutase Sulfonamídicos – inibição da dihidropteorato sintetase Dapsona - inibição da dihidropteorato sintetase 3 – Drogas que tem o mesmo órgão alvo, podendo ampliar sinergicamente a hepatotoxicidade. Retinóides sistêmicos – órgão alvo comum – fígado. Álcool - órgão alvo comum - figado REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Callen JP, Kulp-Shorten CL, Wolverton SE. Metotrexate. In Wolverton SE editor. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia. W B Saunders Company; 2001. p. 147-164. 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Tem ação também em distúrbios da queratinização, em certas dermatoses (líquen plano, lúpus eritematoso, líquen nítido, líquen escleroatrófico, líquen amilóide, pustulose subcórnea, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia, foliculite eosinofílica), em linfomas cutâneos e na quimioprevenção e tratamento de câncer cutâneo em genodermatoses (xeroderma pigmentoso, síndrome do nevo basocelular, epidermodisplasia verruciforme) e nos induzidos por PUVA e ciclosporina.1,2,3,4 Sabe-se que os retinóides se ligam a receptores nucleares alterando a expressão de uma variedade de gens, mas ainda não está totalmente esclarecido o mecanismo de ação da acitretina na psoríase, admitindo-se que tenha efeitos imunomoduladores e antiinflamatórios, além de agir sobre o crescimento e a diferenciação celular epidérmica.2,3,4 Enquanto na epiderme ela reduz a proliferação de queratinócitos e estimula a diferenciação celular. Na derme inibe a migração de neutrófilos para a epiderme e reduz os linfócitos T CD25 na lesão em 50 a 65%, interferindo nas ações induzidas por diferentes citocinas.4 No entanto, em contraste com outras medicações antipsoriásicas, não é citotóxica nem imunossupressora. O etretinato é pró-droga da acitretina, que é seu metabólito ativo, apresentando-se sob a forma isomérica com metabólitos trans e cis interconversíveis, sendo ambos teratogênicos.1,2 Embora tenha melhor perfil farmacocinético (pouca lipofilia e meia-vida de dois a quatro dias), pequenas quantidades de acitretina podem ser convertidas a etretinato, que é 50 vezes mais lipofilico e tem meia-vida de eliminação mais lenta (de 80 a 175 dias).1,2 A conversão é aumentada pelo consumo de álcool. Portanto, as advertências válidas para 68 | Acitretina na Psoríase o etretinato também se aplicam à acitretina, que é formalmente contra-indicada na gestação (categoria X), sendo, em mulheres férteis, a contracepção obrigatória por período adicional de três anos após a alta. A ingestão de álcool também deve ser proibida durante o tratamento e por mais dois meses, acreditando-se que, na ausência do etanol, a acitretina seria totalmente eliminada ao final de dois meses.6,7 Deve-se ressaltar que existem xaropes, alguns medicamentos e temperos alimentares que eventualmente contêm etanol. Após administração oral, há variações individuais em sua absorção (de 36 a 95%).2 A biodisponibilidade é significativamente melhorada com a ingestão de alimentos. Devido a seu alto grau de ligação protéica, penetra rapidamente nos tecidos corpóreos, atravessando a barreira placentária e sendo excretada pelo leite matemo.1,2,3 A acitretina é metabolizada por isomerização para o isômero 13cis (cisacitretina) por glicuronidação e por rotura da cadeia lateral.1,2 A eliminação dá-se pelas vias hepática e renal, devendo a substância ser usada com cautela em portadores de insuficiência renal. Interações medicamentosas Embora a acitretina tenha poucas interações medicamentosas, há relato de possível interação com contraceptivo oral em microdosagem de progesterona, sendo esse tipo de pílula contra-indicado durante o tratamento com acitretina.1,2 Recomenda-se que pacientes em uso de fenitoína tenham suas doses ajustadas, uma vez que a acitretina diminui a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas e há relatos de diminuição da efetividade da acitretina durante tratamento com carbamazepina e primidona.2,3,7,8 Também sugere-se que a acitretina aumente a sensibilidade à insulina endógena, motivo pelo qual os pacientes diabéticos devem ter controle rígido da glicemia. Como acontece ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 69 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA com a isotretinoína, vitamina A e ciclinas potencializam o risco de hipertensão intracraniana e estão proibidas durante o tratamento com acitretina. Apresentação No Brasil, a acitretina está disponível em cápsulas de 10 e 25mg (Neotigason®). Está incluída na lista de medicamentos de alto custo do Ministério da Saúde, podendo ser disponibilizada a pacientes carentes matriculados nas secretarias de saúde dos diferentes estados. Indicação e regimes de doses Em psoríase, a acitretina está indicada nas formas pustulosa, eritrodérmica, palmoplantar e em placa com envolvimento de mais de 20% da superfície corporal. Na artrite psoriásica, parece ser menos efetiva do que o MTX e a ciclosporina mas não existem estudos controlados para essa indicação.2 Na infância, tem indicação nos casos graves não responsivos a tratamento tópico, desde que seja monitorizado o potencial de toxicidade óssea, que é mais detectada em terapias de longa duração.1,2,3,4 As formas pustulosa e eritrodérmica são as que melhor respondem à acitretina em monoterapia. Nas formas em placa, a resposta pode ser melhorada combinando-se o retinóide a calcipotriol, calcitriol ou fototerapia (re-UVB, re-Puva).2,3,9,10 Geiger e Czametzki realizaram metanálise de 12 estudos e encontraram resultados de bons a excelentes (remissão total ou 80% ou mais de melhora) em 100% nas formas pustulosas, 83% nas eritrodérmicas e 76,5% nas formas em placa.21,27 Na maioria das vezes, consegue-se controlar as lesões com doses de 0,5 a 0,6mg/kg/dia ou 25 a 30mg/dia, em tomada única durante ou imediatamente após a refeição principal do dia. Na evolução, a dose deve ser reajustada de acordo com a resposta e a tolerância, sendo de 75mg/dia a dose máxima recomendada para adultos. Alguns estudos sugerem que a melhor estratégia de utilização dos retinóides é o regime de baixa dose inicial (10mg) seguida de aumento progressivo a cada duas a quatro semanas, até atingir a dose máxima bem tolerada.2 Os retinóides são os únicos medicamentos para os quais o ajuste das doses se faz em função da tolerância clínica e não em função da eficácia. Com essa estratégia de doses baixas no início, diminui-se a intensidade dos efeitos colaterais mucocutâneos e obtém-se maior adesão do paciente ao tratamento, resultando em 40% do desaparecimento das lesões e 60% de melhora. Quando usada em combinação com outros medicamentos, a dose prevista é menor (0,3 a 0,5mg/kg/dia) e, em crianças, de 0,4 a 0,5mg/kg, sendo a dose máxima recomendada de 35mg/dia. Uso combinado e rotacional O uso combinado de acitretina com luz ultravioleta (re-PUVA ou re-UVB) permite maximizar o efeito e diminuir o potencial de efeitos colaterais agudos e toxicidade cumulativa dos dois tratamentos. 2,3,7,10 Estudos controlados mostram redução de até 42% na dose total de irradiação, o que significa menos carcinogênese.29 Está indicada em pacientes com psoríase em placa de moderada a grave que não responderam a tratamentos isolados com UVB, PUVA, acitretina e também naqueles não responsivos ou nos que demandam uso limitado por efeitos colaterais com MTX e ciclosporina.10 Os protocolos de tratamento com re-PUVA e re-UVB recomendam iniciar a terapia com retinóide duas semanas antes da primeira sessão de fototerapia (10mg/dia e 25mg/dia para pacientes com peso abaixo e acima de 70kg, respectivamente), para diminuir a espessura da camada córnea e da epiderme, tornandoa mais suscetível aos efeitos dos raios UV; no caso de a acitretina ser adicionada após ini- Acitretina na Psoríase | 69 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 70 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA ciada a fototerapia, deve-se reduzir a dose de UV pela metade. 9,10 Em formas graves e recalcitrantes, a acitretina pode ser utilizada em esquema seqüencial com a ciclosporina, já que são drogas compatíveis, seus metabólitos dependem de isoenzimas hepáticas distintas, e seu perfil de efeitos colaterais é diferente, à exceção de maior possibilidade de elevação dos níveis de colesterol e triglicerídeos no soro.3 A monitorização, portanto, deve ser mais cuidadosa. Na primeira fase, introduz-se a ciclosporina, que é medicação supressiva com rápido início de ação. Na segunda fase, começase a usar a acitretina e, lentamente, retira-se a ciclosporina, ao mesmo tempo em que é ajustada a dose de acitretina, chegando-se à terceira fase de manutenção apenas com a acitretina. Se, durante a fase de manutenção, a acitretina mostrar-se ineficaz para manter as lesões sob controle, PUVA ou UVB pode somar-se para reforçar seu efeito terapêutico.3 A associação com MTX é perigosa devido ao maior potencial de toxicidade. Nas terapias rotativas em que se alternam fototerapia UVB, PUVA, MTX, ciclosporina e acitretina, esta última deverá ser instituída preferencialmente na seqüência final, uma vez que há estudos que sugerem o papel da acitretina na quimioprofilaxia de câncer cutâneo e tratamento de lesões induzidas por ciclosporina e PUVA.11,12 Monitorização Na avaliação pré-terapêutica, é mandatório dosar enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubinas, gama GT), colesterol total e triglicerideos, além de glicose, uréia, creatinina, hemograma completo e sumário de urina. 2 Quando houver intenção de terapia a longo prazo, sugere-se avaliar o estado ósseo e, em crianças e adolescentes, idade óssea e mensuração do crescimento, procedimentos que deverão ser repetidos anualmente, embora não exista consenso 70 | Acitretina na Psoríase sobre quais exames seriam mais preditivos. 2,4 A dosagem das enzimas hepáticas e do perfil lipídico deve ser repetida ao final de duas semanas de tratamento, nos três primeiros meses mensalmente e, a seguir, a cada três meses. Mulheres com potencial de engravidar devem assinar termo de consentimento e ser orientadas a usar método contraceptivo por até três anos após a alta. Obrigatoriamente, deverão realizar teste de gravidez (ß-HCG) pré-tratamento e, a seguir, mensalmente. Tanto mulheres quanto homens em uso de acitretina não devem doar sangue durante o tratamento e por mais três anos. Efeitos colaterais Entre os efeitos colaterais, a teratogenicidade é o mais grave. A acitretina é droga embriotóxica e teratogênica (categoria X), sendo as principais malformações congênitas anomalias do SNC (hidrocefalia, microcefalia), malformações oculares (microcefalia), orelhas pequenas ou ausentes, dismorfia facial, fenda palatina, alterações ósseas com defeitos nos membros, anomalias cardiovasculares, defeito tímico, deficiência do hormônio da paratireóide e retardo mental.2,3,13 Comparativamente à isotretinoína, a acitretina causa menos defeitos cardíacos e mais alterações no esqueleto acral. No homem, a acitretina não altera a espermatogênese, Os efeitos mucocutâneos são os mais freqüentes, mas são tratáveis, dose-dependentes e reversíveis com diminuição da dose ou suspensão do tratamento, Incluem: queilite (de 82 a 96%), boca seca, nariz seco, epistaxe, olhos secos, intolerância a lentes de contato, blefaro-conjuntivite, xerose, prurido, fotossensibilidade, descamação palmoplantar e de polpas digitais, descamação cutânea, fragilidade cutânea, pele aderente, dificuldade de cicatrização, colonização da pele por S. aureus, unhas frágeis, distrofia ungueal, granulomas piogêni- ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 71 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA cos periungueais, alopecia, alteração da textura do cabelo, vaginite, uretrite e sangramento retal. 2,4,7 Quando comparada à isotretinoína, causa mais descamação palmoplantar, mais alterações ungueais, mais fragilidade cutânea e mais alopecia.4 Estudos não randomizados sugerem que a suplementação de vitamina E na dose de 800UI diária pode aliviar alguns dos efeitos mucocutâneos dos retinóides. Outros efeitos relatados são: astenia, hipersudação, cefaléia, disestesias, artralgias, mialgias, vista borrada, cegueira noturna, otite. Até hoje, apenas um caso de hipertensão intracraniana foi relatado em um paciente recebendo concomitantemente ciclinas. 2,3,7 Mais recentemente, têm surgido relatos de outros eventos adversos possivelmente relacionados ao uso da acitretina, tais como: neuropatia sensorial e polineuropatia sensomotora, acidente vascular trombótico, trombocitopenia e um caso de agranulocitose com alopecia total no couro cabeludo.17-21 As alterações laboratoriais mais importantes são elevação das enzimas hepáticas AST e ALT (de cinco a 33%), hipertrigliceridemia (de 14 a 66%) e hipercolesterolemia (de nove a 33%).2,4,13 Na maioria dos casos relatados, as alterações reverteram com diminuição da dose, combinada a alterações dietéticas ou tratamento com drogas hipolipemiantes. Não se deve permitir que os níveis de triglicerídeos ultrapassem 800mg/dl pelo risco de pancreatite e xantomas eruptivos.2,4 Já foram descritos casos de hepatite por acitretina, mas hepatotoxicidade grave é rara. A terapia a longo prazo não causou alterações histológicas hepáticas significativas num grupo de pacientes pré-selecionados para potencial hepatotoxicidade e acompanhados prospectivamente por três anos. 2 Portanto, a biópsia hepática não é preconizada para pacientes tratados a longo prazo com acitretina, diferentemente do que ocorre com MTX. Os retinóides podem causar lesões ósseas semelhantes aos achados ósseos da hipervitaminose A: hiperostoses, calcificação de ligamentos, fechamento prematuro de epífises e possível osteoporose. Em crianças que necessitem de terapia a longo prazo (mais comum em distúrbios da queratinização e genodermatoses), recomenda-se que a dose de manutenção seja a menor possível, como forma de prevenir toxicidade do esqueleto.2,4,7 Em adultos, a associação da osteoporose ao tratamento crônico com acitretina na psoríase não foi ainda completamente elucidada; os dados são conflitantes, e estudos prospectivos questionam resultados de estudos anteriores retrospectivos, nos quais os níveis de osteoporose detectados podem ter sido causados pelo próprio processo de envelhecimento.3,7 Devido a isso, nos pacientes com perspectiva de tratamento de longa duração, deve-se avaliar previamente o estado ósseo.7 Contra-indicações São contra-indicações absolutas ao uso da acitretina: gestação ou desejo de engravidar nos próximos anos, insuficiência hepática e renal graves e alergia ao parabeno contido nas cápsulas. Hiperlipidemia, diabetes mellitus e osteoporose são contra-indicações relativas. Em diabéticos, obesos, consumidores de álcool e naqueles com hiperlipidemia hereditária, a acitretina deve ser usada com cautela devido ao potencial aumentado de hepatotoxicidade e pancreatite. Mulheres em idade fértil e necessitando de tratamento com retinóide sistêmico podem usar como alternativa a isotretinoína, de eliminação mais rápida, embora com menor ação na psoríase que na acne. Quando associada a calcipotriol, mostrou eficácia moderada na psoríase em placa; em doses altas (um a 1,5mg/kg/dia) ou associada à fototerapia, foi altamente eficaz em psoríase pustulosa.2,10,13,14 Acitretina na Psoríase | 71 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 72 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Em resumo, excluída a possibilidade de gravidez, com seleção do paciente apropriada e monitorização adequada, a terapia com acitretina não costuma ser acompanhada de efeitos colaterais maiores, aumentando o tempo de remissão em relação a MTX e ciclosporina.15,16 Hiperlipidemia e toxicidade hepática são controláveis com monitorização de exames e ajustes nas doses. Não sendo imunossupressora, reduz a ocorrência de cânceres cutâneos em pacientes que tenham sido tratados previamente com terapias carcinogênicas e, como a acitretina não está associada à toxicidade cumulativa, toma-se excelente opção para terapia de manutenção a longo prazo e para idosos.13,14,15,16 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Saurat I-H. Retinoids and psoriasis: Novel issues in retinoid pharmacology and implications for psoriasis treatment J Am Acad Dermatol 1999; 41:S2-6. 2. Berbis P. Acitrétine Ann Dermatol Venereol 2001; 128:737-45 3. Koo JYM. Current Consensus and Update on Psoriasis Therapy: A perspective from the US. J Dermatol 1999; 723-33. 4. Brecher AR, Orlow SJ. Oral retinoid therapy for dermatologic conditions in children and adolescents. J Am Acad Dermatol 2003; 49:178-82. 5. Gottlieb S, Hayes E, Gilleaudeau P et al Cellular actions of etretinate in psoriasis: enhanced epidermal differentiation and reduced cell-mediated inflammation are unexpected outcomes J Cutan Pathol 1996;23(5):404-8. 6. Larsen GF, Steinkjer B, Jakobsen P et al. Acitretin is converted to etretinate only during concomitant alcoohol intake Br J DermatoI 2000;143(6):1164-9. 7. Katz HI, Waalen J, Leach EE. Acitretin in psoriasis: An overview of adverse effects J Am Acad Dermatol 1999;41:S7-12. 8. Geiger JM, Czarnetzki BM. Acitretin (Ro 10-1670, etretin): overall evaluation of clinical studies Dermatologica 1988;176:182-90. 9. Zanolli M. Phototherapy treatment of psoriasis today J Am Acad Dermatol 2003:49:978-86. 10. Lebwohl M, Drake L, Menter A et al. Consensus conference: Acitretin in combination with UVB or PUVA in the treatmnt of psoriasis J Am Acad Dermatol 2001;45:544-53. 11. Van de Kerkhof PCM, De Rooijnm MJM. Multiple squamous cell carcinoma in a psoriatic patient following high-dose photochemotherapy and cyclosporin treatment: response to long-term maintenance Br J Dermatol 1997; 136:275-8. 72 | Acitretina na Psoríase ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 73 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA 12. Agnew KL, Bunker CB. Multiple squamous carcinoma in a psoriatic associated with ciclosporin, alcohol abuse and ultraviolet radiation exposure which were suppressed by acitretin JEADV 2003;17:113-4. 13. Yamauchi PS, Rizk D, Kormeili T et al. Current systemic therapies for psoriasis: Where are we now? J Am Acad Dermatol 2003;49: S66-77. 14. Kenneth GL, Weinstein GD. Psoriasis: Current Perspectives with an Emphasis on Treatment Am J Med 1999;107:595-605. 15. AI-Suwaidan SN, Feldman SR. Clearance is not a realistic expectation of psoriasis 2000;42:796-802. 16. Koo J, Lebwohl M. 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Br J Dermatol 2003;148(5):1063-4 Acitretina na Psoríase| 73 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 74 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 75 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA ANEXO 9 Ciclosporina na Psoríase Tania F. Cestari 1 Colaboradora: Mariana Soirefmann 2 Serviço de Dermatologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre Universidade Federal do Rio Grande do Sul 1 Professora Adjunto de Dermatologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Hospital das Clínicas de Porto Alegre Coordenadora do Setor de Fotomedicina, Serviço de Dematologia – HCPA Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira 2 Mestranda do Curso de Pós-Graduação em Ciências Médicas da UFRGS Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Ciclosporina na Psoríase | 75 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 76 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Introdução As propriedades imunossupressoras da ciclosporina foram demonstradas no início da década de 70 e logo ela passou a ser utilizada como medicação imunossupressora nos transplantes de órgãos. Atualmente as indicações se estenderam e a ciclosporina é usada também para controlar doenças inflamatórias em vários órgãos, como pele, articulações e trato gastrintestinal.1,2,3 Os relatos da utilização da ciclosporina no tratamento da psoríase começaram a ser publicados no final da década de 1970, logo após um melhor entendimento da fisiopatogenia da doença.4,5 Em 1986, foi publicado o primeiro estudo clínico randomizado, duplo cego, que demonstrou a eficácia da medicação na psoríase.6 Estes resultados se repetiram em diversos outros relatos, comprovando a hipótese da etiologia auto-imune da doença, que é mediada por linfócitos T, citocinas e outras células inflamatórias. 7,8 Mecanismo de ação A ciclosporina é um peptídeo derivado do fungo Tolypocladium inflatums gams. Sua ação supressora depende da formação de complexos com a imunofilina citosólica, a ciclofilina. O complexo atua inibindo a atividade da enzima intracelular calcineurina fosfatase, que participa no processo de regulação da expressão de genes de proteínas nucleares envolvidas na ativação celular e formação do linfócito T. 9,10 Uma dessas proteínas, o fator nuclear de células T ativado (NF-ATc), desloca-se para o núcleo e liga-se à região promotora de genes relacionados à citocinas, principalmente a interleucina 2 (IL-2), causando sua transcrição e secreção. A IL-2 atua como fator ativador de células T em diversas doenças inflamatórias, inclusive na psoríase. Com o bloqueio do NF-ATc, todo o processo de transcrição fica inibido, prejudicando a formação de citocinas. 9 76 | Ciclosporina na Psoríase A ciclosporina também é parcialmente responsável pela inibição da liberação de histamina pelos mastócitos e pelo mecanismo de inibição de várias moléculas de adesão celular. 11 A diminuição na expressão das moléculas de adesão nos capilares endoteliais da derme, nas lesões de psoríase, reduz a migração das células T e dos neutrófilos. A ciclosporina age ainda através de efeito inibitório nas células apresentadoras de antígenos, como as células de Langerhans e dendríticas, que são os principais agentes estimuladores das células T. Não há evidências concretas, até o momento, de que a ciclosporina tenha algum efeito antiproliferativo direto nos queratinócitos.9 Efeitos Adversos A incidência e a gravidade dos efeitos adversos da ciclosporina no tratamento da psoríase parecem estar relacionados à dose cumulativa e/ou à duração do tratamento. 12 Os mais comuns são: nefrotoxicidade, hipertensão arterial sistêmica e risco de malignidade.10,12,13 Os efeitos renais são dose-dependentes e ocorrem quase exclusivamente nas exposições continuadas, ou com doses superiores a 5 mg/kg/dia.12 A hipertensão arterial deve ser tratada com a suspensão da ciclosporina ou com medicações anti-hipertensivas (bloqueadores do canal de cálcio, preferencialmente),10 nos casos onde este sintoma é discreto ou quando a relação risco-benefício for favorável à manutenção da medicação. 9 A maior parte das alterações na função renal causadas pelo uso da ciclosporina são rapidamente revertidas com a sua suspensão. 2 O potencial de malignidade é relacionado a tumores de pele (não-melanoma) e tumores de tecido linfóide. O risco é relacionado ao tempo de exposição ao medicamento e à dose utilizada,9 sendo maior em pacientes que já fizeram terapia com PUVA. 2,14,15 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 77 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Outros efeitos adversos associados à ciclosporina incluem sintomas gastrointestinais, como diarréia, náuseas e vômitos, sintomas neurológicos centrais e periféricos (cefaléia e parestesias), fadiga e hiperplasia gengival, geralmente leves e auto-limitados. 9,10,12 A hipertricose, também freqüente, tende a piorar com o tratamento prolongado e não resolve espontaneamente.10 Interações medicamentosas Algumas medicações aumentam os níveis séricos da ciclosporina, incluindo acliclovir, anfotericina, bomocriptina, cefalosporinas, cimetidina, corticosteróides, diltiazem, doxiciclina, eritromicina, fluconazol, furosemida, itraconazol, cetoconazol, metoclopramida, nicardipina, norfloxacin, contraceptivos orais, diuréticos tiazídicos, verapamil e varfarina. Outras, como a carbamazepina, ácido valpróico, rifampicina, fenitoína e fenobarbital reduzem os níveis séricos da ciclosporina. Há medicamentos que aumentam o risco de nefrotoxicidade quando utilizadas concomitantemente à ciclosporina, entre eles estão o aciclovir, a cimetidina, o cotrimoxazol, gentamicina, cetoconazol, ranitidina e diclofenaco. 10,12,16,17 Farmacodinâmica A maioria dos dados atuais disponíveis sobre a ciclosporina refere-se ao uso da formulação original (Sandimmun®), que é caracterizada por baixa biodisponibilidade com grande variação interindividual e intraindividual. Este fenômeno deve-se à alta lipofilicidade da ciclosporina, sendo a sua absorção influenciada por fatores como o fluxo de bile, dieta e motilidade gastrointestinal.18 A principal vantagem da medicação é que, ao contrário dos outros imunossupressores citotóxicos como a azatioprina, a ciclosporina não induz mielossupressão, importante em doses dermatológicas máxi- mas de 5 mg/kg/dia.19 Indicações A ciclosporina está indicada para pacientes adultos e imunocompetentes, com psoríase recalcitrante grave, extensa ou incapacitante, que falharam em responder a pelo menos uma terapia sistêmica (PUVA, metotrexate, retinóides).8,10 É também recomendada para as situações em que a terapia sistêmica está contraindicada ou não foi bem tolerada,20 na psoríase pustulosa disseminada 13 e na artrite psoriática,13 quando esta não responder aos antinflamatórios convencionais não esteróides (AINEs). A ciclosporina é efetiva em todas as formas de psoríase e tem rápido início de ação, particularmente quando utilizada em altas doses. 20 Contra-Indicações As contra-indicações ao uso da ciclosporina são: anormalidades na função renal, hipertensão arterial sistêmica não controlada, malignidades, amamentação. O uso deve ser evitado quando o paciente apresenta infecção ativa e/ou imunodeficiência. A Ciclosporina associada a fototerapia ou a outros imunossupressores e radioterapia deve ser evitada ou empregada com cautela. A ciclosporina não é totalmente contra-indicada na gestação (categoria C), embora possa estar associada a trabalho de parto prematuro e baixo peso ao nascimento (ver secção específica).12,20 Cuidados prévios ao tratamento Entre os fatores que devem ser observados antes de instituir o tratamento com a ciclosporina estão: hipertensão pré-existente, idade avançada, condições inflamatórias renais e anormalidades na absorção da medicação.2 O paciente deve ser submetido Ciclosporina na Psoríase | 77 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 78 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA a exame físico completo, incluindo a verificação de sua pressão arterial e os principais exames laboratoriais a serem solicitados são: creatinina, uréia nitrogenada sérica, magnésio, potássio, ácido úrico, hemograma, colesterol e triglicerídeos.10,12,13 Cuidados durante o tratamento É recomendável que o paciente seja monitorado quanto ao surgimento de efeitos adversos e malignidades, além de realizar os exames laboratoriais citados anteriormente a cada duas semanas nos primeiros três meses de tratamento e após, mensalmente.10,12 Cuidados após o tratamento Mesmo após completar o tratamento os pacientes devem ser avaliados pelo risco potencial de malignidades.12 Dose A dose inicial de ciclosporina, recomendada pela maioria dos autores, é de 2,5 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. Esta dose pode ser aumentada gradualmente, a cada 2 a 4 semanas, em 0,5 a 1 mg/Kg/dia, até a dose máxima de 5 mg/Kg/dia.2,12 Preferencialmente, devem ser prescritos cursos breves e intermitentes, com tempo médio de 12 semanas de duração. Melhoras rápidas e significativas em 80 a 90% dos pacientes foram vistas com doses de 2,5 - 5 mg/kg/dia utilizadas por 12-16 semanas.2 Contudo, a medicação deve ser suspensa nos pacientes que falham em responder a doses máximas de ciclosporina em 6 semanas de tratamento.12 A terapia continuada pode ser considerada no tratamento de manutenção da remissão, em uma pequena proporção de pacientes com psoríase recalcitrante. 2 Terapias Associadas com Ciclosporina A terapia combinada na psoríase é 78 | Ciclosporina na Psoríase baseada na associação de medicamentos com mecanismos de ação distintos, permitindo doses menores do que as habituais e eficácia sinérgica ou aditiva, com redução da toxicidade e dos efeitos adversos.13,20 A combinação de ciclosporina com metotrexato pode ser prescrita para aumentar o efeito terapêutico e minimizar os efeitos adversos que poderiam resultar do uso por longo tempo de um único agente. 20,21 Aydin et al conduziram um estudo prospectivo com 20 pacientes nos quais foram administrados concomitantemente metotrexato intramuscular em dose semanal de 10 mg e ciclosporina na dose de 3,5 mg/kg/dia dividida em duas doses iguais. A duração média da terapia de combinação foi de 9,5 semanas. Houve resposta boa ou excelente em 70% dos pacientes, mas alguns deles saíram do estudo por falha terapêutica ou por perda de seguimento. Em determinados pacientes a melhora foi mais rápida do que o esperado, o que pode significar que esta combinação seria particularmente útil no controle das exacerbações agudas. 21 Clark et al 22 realizaram um estudo combinando metotrexato com ciclosporina em 19 pacientes com psoríase refratária grave. A maioria dos pacientes recebeu tratamento por 3 a 4 anos. Três pacientes desenvolveram disfunção renal leve persistente, que melhorou, mas não retornou à normalidade com a redução da dose. Em cada caso, o tratamento resultou em bom controle da psoríase utilizando doses menores de ciclosporina e metotrexato do que seriam utilizadas se em monoterapia, com poucos efeitos adversos. Heydendael et al23 conduziram um ensaio clínico randomizado com 88 pacientes maiores de 18 anos (44 em cada grupo), com psorÍase moderada a grave (PASI > 8), por 16 semanas. Doze pacientes foram descontinuados do tratamento com metotrexate por alteração nas provas de função hepática, ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 79 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA enquanto apenas 1 paciente no grupo da ciclosporina teve alterações de bilirrubinas. Não foram encontradas diferenças significativas na eficácia entre os dois tratamentos. 23 A combinação de ciclosporina e acitretina pode ser empregada, 10 com a possível vantagem da acitretina limitar o surgimento de lesões malignas e pré-malignas induzidas pela ciclosporina.13 A avaliação dos níveis de colesterol e de triglicerídeos deve ser rotineira, já que ambas medicações estão associadas com o aumento dos níveis de lipídios.13 Feliciane et al 24 conduziram um estudo em 21 pacientes com psoríase ungueal. Os pacientes foram divididos em dois grupos: um deles recebeu como tratamento combinação de ciclosporina com calcipotriol tópico (aplicado duas vezes ao dia) e o outro apenas ciclosporina durante 3 meses. No grupo com a terapia combinada 79% dos pacientes melhoraram a aparência clínica das lesões ungueais; no grupo que recebeu apenas ciclosporina essa melhora ocorreu em 47% dos casos. A terapia rotacional tem o objetivo de minimizar os riscos de toxicidade cumulativa através da troca de uma terapia para a outra antes do agente inicial alcançar níveis potencialmente tóxicos. 20 O esquema utilizando micofenolato mofetil com ciclosporina foi razoavelmente bem sucedido em um estudo conduzido por Davidson et al.25 Outros agentes têm sido adicionados a ciclos de tratamento com ciclosporina, incluindo fumaratos, sulfasalazina e novos biológicos. O último grupo pode oferecer uma alternativa à manutenção do tratamento, após a indução de remissão por cursos pequenos de ciclosporina. Efalizumabe e etanercepte podem ser úteis para a manutenção da terapia após a intervenção inicial com ciclosporina. 2,26,27 Embora os agentes biológicos não tenham sido associados à nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade, seu potencial de imunossupressão, que pode levar ao desen- volvimento de câncer, deve ser considerado se eles forem adicionados à ciclosporina.20 A terapia seqüencial é realizada colocando-se diferentes tratamentos de forma seriada para ampliar a melhora inicial, com menor toxicidade em longo prazo. Um dos regimes propostos propõe o tratamento inicial com ciclosporina para alcançar rápida remissão das lesões, seguido por terapia de manutenção com acitretina,13 incorporando, meses depois, a terapia com PUVA ou UVB se necessário. 28 O uso de ciclosporina em combinação com PUVA é usualmente contra-indicado pelo aumento do risco de câncer, principalmente de carcinoma epidermóide.13,20 As terapias imunossupressoras associadas à fototerapia UVA não são recomendadas, mas a fototerapia com UVB de faixa estreita é preferível ao PUVA. A administração de imunossupressores deve ser por períodos curtos de tempo em pacientes com alta exposição cumulativa ao PUVA. 2 Pacientes com fototipo I e II necessitam controles mais rigorosos e o uso de imunossupressores não é indicado para indivíduos que tiveram melanoma ou carcinoma epidermóide. Entretanto, a prescrição de metotrexato, retinóides e fumaratos, antes ou depois da terapia com ciclosporina, é permitida e retinóides orais podem ser úteis no controle das lesões malignas ou pré-malignas induzidas pela combinação de PUVA com ciclosporina. 29 Quem utiliza ésteres de ácido fumárico não deve receber ciclosporina concomitantemente, pelo maior risco de dano renal. 30 Risco/ Benefício: A ciclosporina produz rápida melhora das lesões da psoríase, e o risco/ benefício é considerado aceitável para tratamentos de curta duração, preferencialmente cursos intermitentes por até 12 semanas.10,12 Ciclosporina na Psoríase| 79 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 80 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Situações Especiais Infância A psoríase na infância não é rara. Cerca de 40% dos adultos com psoríase relatam que o início da doença ocorreu na infância. 31 Em um estudo de revisão de 1.262 casos de psoríase infantil na Austrália, 345 dos pacientes tinham menos de 2 anos de idade.32 No tratamento da psoríase pediátrica, é fundamental não colocar em risco o desenvolvimento ou a saúde e determinar se os benefícios justificam os potenciais efeitos adversos das terapias sistêmicas. O uso da ciclosporina na psoríase infantil tem poucas referências. Por ser uma substância imunossupressora e provocar diversos efeitos adversos, não é comumente prescrita para crianças. Porém, tem provado ser eficaz e bem tolerada no tratamento de crianças com outras dermatoses, como a dermatite atópica grave.3,35 Entre os efeitos adversos que podem ocorrer em crianças em uso da ciclosporina encontram-se os linfomas e outros tipos de cânceres. É bem conhecido o risco do desenvolvimento de cânceres em pacientes transplantados expostos cronicamente a altas doses de ciclosporina (7-15 mg/kg/dia), com freqüência associada a outros agentes imunossupressores como prednisona, ciclofosfamida e azatioprina. Porém, quando a ciclosporina é utilizada em doses relativamente menores, sem associação a imunossupressores e em pacientes sem co-morbidades, não tem havido evidência de aumento de risco para câncer. Em crianças com doenças dermatológicas usando entre 2,5 a 10 mg/kg/dia, os efeitos adversos mais notados foram náusea, vômitos, hipertricose, hipertensão leve e mudança moderada na função renal, porém ainda dentro dos limites normais. Outros efeitos relatados foram dor abdominal, infecções respiratórias, foliculite, infecção por vírus Varicela-zoster, infecção do 80 | Ciclosporina na Psoríase trato urinário, sudorese, perda de apetite, alopecia, hipoproteinemia com edema, tremores, parestesias, hiperplasia gengival, dor de cabeça e perda de peso.3 A maioria deles foi reversível após a retirada temporária da ciclosporina ou redução da dose administrada. Não foram observados efeitos colaterais relacionados à função hepática, parâmetros hematológicos ou desenvolvimento da criança. É importante lembrar que relativamente poucas crianças têm sido tratadas com ciclosporina, e que a ausência de efeitos adversos descritos nesta população não significa que eles não ocorram. 3 A administração de vacinas contendo vírus vivo pode potencializar a replicação do vírus, aumentar os efeitos colaterais da vacina e/ ou reduzir a resposta humoral do paciente a antígenos. A imunização, quando em uso de ciclosporina, deve ser realizada somente após revisão hematológica. O intervalo entre a retirada da medicação e a restauração da capacidade do paciente em responder à vacina depende da dose utilizada e da doença subjacente, sendo estimado como de 3 meses a 1 ano. Vacina oral de poliovírus não deve ser utilizada em membros da família nem em pessoas próximas ao paciente. 36 Gravidez Cerca de 75% das mulheres com psoríase têm menos de 40 anos,37,38 estando em idade reprodutiva. Em muitas pacientes a gravidez afeta positivamente as manifestações da doença,39 sendo que a maioria dos autores afirma que há melhora espontânea da psoríase em 30% a 40% das gestações. Esta melhora pode estar associada à regulação negativa do sistema imunológico, mediada pelos hormônios produzidos na gravidez, principalmente a progesterona, que impede a resposta imune da mãe contra o feto. 40 Em cerca de 10% a 20% das gestações, a psoríase piora durante a gravidez, podendo inclusi- ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 81 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA ve surgir artrite psoriática.41 Os sintomas, em 40% a 90% das pacientes, podem exacerbarse no período pós-parto.40 O tratamento da psoríase na gravidez é difícil porque muitas das substâncias disponíveis são potencialmente danosas e, até as aparentemente inócuas, só devem ser utilizadas se os benefícios compensarem os potenciais riscos para o feto.41,42 O tratamento envolve uma progressão ordenada dos medicamentos, considerando a sua segurança e eficácia. 43 Dos agentes orais disponíveis para o tratamento da psoríase grave, a ciclosporina parece ser o mais seguro para mulheres com potencial para engravidar,44,45 pois o metotrexato e os derivados do ácido retinóico são classificados pelo FDA como medicamentos de categoria X, formalmente contra-indicados em gestantes, por serem teratogênicos. Embora a ciclosporina não pareça ser teratogênica, pode ocorrer parto prematuro e baixo peso ao nascer.20 Em uma meta-análise de estudos realizados em pacientes grávidas que haviam sido submetidas a transplante de órgão, usando ciclosporina, a taxa de prevalência de malformações foi de 4,1% (14 de 339 recém-nascidos, IC 95% 2,6 – 7%), um pouco maior do que na população geral (3% dos nascidos vivos). Os grupos-controles eram compostos de mulheres transplantadas tratadas com outros medicamentos e não houve diferença estatística entre a taxa de malformações entre eles, havendo a necessidade de amostra maior para haver significância estatística.46 A prevalência de prematuridade foi de 56,3% (IC 95% 37,8 – 74,7%), mas a razão de chances (odds ratio) não foi significativa quando comparada às pacientes transplantadas não expostas à ciclosporina, restando dúvidas se a alta taxa de prematuridade tinha relação com a ciclosporina ou com as outras medicações utilizadas pelos 2 grupos de pacientes. A taxa de prevalência de recém-nascidos com baixo peso foi de 43% nos filhos de mães transplantadas expostas à ciclosporina, porém a razão de chances também não foi significativa quando comparado às mães transplantadas tratadas com outros medicamentos; é provável que, se o número de pacientes fosse maior, poderia haver significância estatística na prevalência de baixo peso ao nascer nos filhos de mães expostas à ciclosporina.46 As gestações em transplantadas são normalmente de alto risco, com maiores taxas de prematuridade e baixo peso ao nascer. Por sua vez, bebês prematuros e com baixo peso ao nascer parecem apresentar malformações com mais freqüência do que a população geral. 47,48 Recentemente, Di Paolo et al. 49 analisaram o sangue periférico de seis recém-nascidos de mães tratadas com ciclosporina A durante a gravidez. Foi observado que a contagem de linfócitos T CD3+, CD4+ e CD8+ e linfócitos B era menor nos recém-nascidos das tratadas com ciclosporina do que nos controles, e essa diferença se manteve durante o primeiro ano de vida. Apesar disso, nenhum dos recém-nascidos apresentou sinais clínicos de imunodeficiência durante o tempo de acompanhamento de 12 meses. Para mulheres grávidas com psoríase, Tauscher e cols. recomendam, o uso de corticosteróide e calcipotrieno tópicos, antralina e tacrolimus em pacientes com formas localizadas da doença; UVB, PUVA tópico ou ciclosporina para as generalizadas, sempre considerando a gravidade da doença na prescrição de medicamentos sistêmicos. 37 O impetigo herpetiforme, considerado por muitos autores uma rara variante da psoríase pustulosa generalizada, tem predileção pela gravidez. Inicia-se tipicamente no 3º trimestre, provocando lesões pustulosas e psoriáticas, em especial nas dobras. É uma doença potencialmente fatal, com alto risco fetal se não tratada, podendo levar a trabalho de Ciclosporina na Psoríase| 81 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 82 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA parto prematuro, morte neonatal e anormalidades fetais. A prednisolona é usualmente utilizada, porém, quando não há resposta satisfatória, é preferível o uso da ciclosporina ao aumento da dose do corticóide, que pode ocasionar catarata congênita e hipoadrenocortisonismo neonatal.50 Alguns estudos mostraram segurança quanto ao uso de ciclosporina durante a gravidez para tratamento de impetigo herpetiforme e outras dermatoses intratáveis, em doses de 3 a 5 mg/dia. 50,51 Apesar da falta de maior experiência de uso da ciclosporina na gravidez, é possível que os benefícios nos casos graves de psoríase compensem os riscos, sendo mais segura na gestação do que alternativas como retinóides orais e metotrexato.52 Idosos Embora a psoríase possa surgir em qualquer idade, foram identificados dois picos de incidência: aos 15 e aos 60 anos nas mulheres e aos 22 e 57 anos em homens. 53 Embora a maioria dos pacientes com psoríase possa ser tratada com produtos tópicos, terapias mais agressivas precisam ser empregadas em cerca de 20% dos casos.54 Em idosos, a terapia sistêmica deve ser reservada para casos graves e extensos (envolvimento de mais de 10% da superfície corporal) e/ ou que não responderam ou não aderiram ao tratamento tópico, para as formas eritrodérmica e pustulosa, artrite psoriática e psoríase ungueal grave (acrodermatite de Hallopeau).19 Quando a gravidade da doença requer medicações sistêmicas que podem causar sérios efeitos adversos, como a ciclosporina e o metotrexato, a terapia oral não deve ser utilizada até a remissão completa da doença, mas apenas para atingir melhora das lesões que possibilite o uso de agentes tópicos associados.55 Pacientes idosos têm risco aumentado para reações adversas a medicamentos por- 82 | Ciclosporina na Psoríase que usam vários deles, há interações e tanto a supervisão como a aplicação das medicações pode ser inadequada. Além disso, a farmacocinética e a farmacodinâmica são alteráveis pela idade ou por comorbidades podendo levar ao atraso na depuração das medicações e aumento no risco de efeitos adversos. O índice terapêutico da maioria dos agentes sistêmicos disponíveis para o tratamento da psoríase é reduzido em idosos, sendo necessário avaliar cada caso. 19 A população geriátrica é bastante predisposta aos efeitos adversos induzidos pela ciclosporina, como nefrotoxicidade, por fibrose intersticial e atrofia tubular renal, hipertensão, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hiperglicemia e infecções.19,56 Desequilíbrio eletrolítico, como hipercalemia e hipomagnesemia, cefaléia, tremores, hiperplasia gengival e hipertricose também são comuns nos idosos. 57 Assim, a ciclosporina deve ser administrada somente em cursos curtos de tratamento (4 – 12 semanas), principalmente nos períodos de exacerbação da doença; a dose de início deve ser menor (1,25 -2 mg/kg/dia) do que a usualmente utilizada (3-5 mg/kg/dia). 55 Nos idosos obesos é prudente calcular a dose baseada no peso ideal do paciente e não no seu peso atual, pois os efeitos adversos são mais comuns em obesos. A dose deve ser gradualmente reduzida antes do final do tratamento para que não haja exacerbações agudas após a suspensão da medicação. 58 Várias condições, algumas freqüentes em pacientes idosos, constituem contra-indicações ao uso de ciclosporina. Essas incluem hipertensão descontrolada, tolerância reduzida à glicose, hiperlipidemia, doença renal, infecções agudas, infecção crônica ativa ou evidência de infecção prévia por vírus da hepatite B ou C e história de câncer.65,66 Após a instituição do tratamento, a pressão sanguínea, os níveis de creatinina sérica e eletrólitos ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 83 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA devem ser medidos semanalmente. Os demais exames, solicitados a cada duas semanas até o término do tratamento. Se os níveis de creatinina se elevarem de forma persistente (em 3 medidas no período de 1 semana), a ciclosporina deve ser suspensa ou sua dosagem reduzida para 0,5-1 mg/kg/dia. Se continuarem elevados após 2 semanas, suspender a medicação. Quando os valores retornarem aos basais, a ciclospo- rina pode ser re-iniciada, na dose anteriormente utilizada. A dose de ciclosporina deve ser reduzida (para 0,5-1 mg/kg/dia) se duas medidas consecutivas da pressão arterial forem indicativas de hipertensão, em paciente previamente normotenso. Se a pressão arterial se mantiver alta apesar da redução da dose, iniciar terapia anti-hipertensiva (preferencialmente nifedipina) ou suspender a ciclosporina. 44,45 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Lebwohl M, Ellis C, Gottlieb A, Koo J, Krueger G, Linden K, Shupack J, Weinstein G. Cyclosporine consensus conference: with emphasis on the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1998; 39: 464-75. 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Ciclosporina na Psoríase| 85 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 86 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 87 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA 10 ANEXO Imunobiológicos na Psoríase Luna Azulay-Abulafia 1 Alexandre Gripp 2 Faculdade de Medicina da Universidade do Estado do Rio de Janeiro 1 2 Professora Adjunta da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Professora da Faculdade de Medicina da Universidade Gama Filho Doutora em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro Preceptora do Curso de Pós-Graduação em Dermatologia do Instituto de Dermatologia Professor Rubem Azulay da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro e da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Professor Assistente de Dermatologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Preceptor do Curso de Pós-Graduação em Dermatologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Mestrando em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense Ex Professor de Dermatologia da Universidade Gama Filho Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Imunobiológicos na psoríase| 87 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 88 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Os agentes biológicos são moléculas grandes, de natureza protéica, susceptíveis a digestão no intestino. Por isso, são administradas por via parenteral (subcutânea, intramuscular ou intravenosa) e não oral. Podem ser anticorpos monoclonais, proteínas de fusão ou citocinas humanas recombinantes. Nas duas primeiras categorias estão incluídos os novos medicamentos já aprovados para o tratamento da psoríase e da artrite psoriásica. Os anticorpos monoclonais podem ser: quiméricos, humanizados ou humanos. Os primeiros são obtidos combinando a parte variável de uma imunoglobulina, oriunda de rato e a parte constante de origem humana; os humanizados são gerados através da substituição de aminoácidos individuais por seqüências específicas de anticorpos monoclonais murinos num arcabouço humano e os humanos são gerados através da engenharia genética em ratos de onde seriam obtidos seqüências específicas de anticorpos. As proteínas de fusão são resultado da união da porção Fc constante de uma IgG humana com o domínio extracelular de um receptor de superfície de células com atividade imune. Essa molécula assim constituída se liga a receptores complementares da superfície de outras células imunes, bloqueando a ligação da verdadeira molécula participante do curso da resposta normal. Desse modo não permitem a emissão dos sinais necessários para a propagação da resposta imune. A nomenclatura dos biológicos se baseia na utilização de sufixos que identificam a sua natureza: anticorpo monoclonal ou proteína de fusão. Ximabe = anticorpo monoclonal quimérico Zumabe = anticorpo monoclonal humanizado Humabe = anticorpo monoclonal humano Cepte = proteína de fusão 88 | Imunobiológicos na psoríase Os agentes biológicos foram desenhados para agir segundo diferentes estratégias: Estratégia I: Depleção das células T e subconjuntos das células T. Estratégia II: Bloquear a ativação das células T e/ou sua migração até o tecido cutâneo. Estratégia III: Desvio imune das células T e modificação do equilíbrio Th1/Th2. Estratégia IV: Bloqueio das citocinas inflamatórias, entre elas o TNF-α As proteínas de fusão atuam tanto no bloqueio da ativação linfocitária (alefacepte), quanto no bloqueio de receptores de superfície para citocinas como o TNFα (etanercepte). Os anticorpos monoclonais também podem ligar-se tanto a citocinas (infliximabe) quanto a receptores da superfície de células (efalizumabe). De forma sucinta apresentamos os principais tipos de agentes, sua estratégia de ação e seus usos clínicos. Os principais agentes biológicos usados em dermatologia são: O efalizumabe (Raptiva®) é um anticorpo monoclonal murino, porém do tipo humanizado, dirigido contra CD11a, a subunidade do LFA-1. Esta é uma molécula de adesão expressa nos linfócitos T (lymphocyte function-associated antigen-1). Outra molécula de adesão bloqueada pelo efalizumabe é a ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), expressa nas células endoteliais de vasos nos locais de inflamação, bem como nos ceratinócitos. Assim, o bloqueio dessas duas moléculas de adesão tem seu lugar na terapêutica da psoríase. O medicamento é autoaplicado via subcutânea, semanalmente. A primeira dose é de 0,7 g/kg e as subseqüentes, 1,0 mg/kg. O início do seu efeito terapêutico é rápido, ocorrendo nas primeiras semanas. Ao receberem as primeiras duas injeções subcutâneas, aproximadamente trinta por cento dos pacientes podem apresentar ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 89 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA efeitos adversos agudos como cefaléia, febre, calafrios, náuseas, vômitos ou mialgia. Esses sintomas aparecem horas a dois dias após a injeção. Alguns pacientes apresentam artrite ou mudança de padrão da psoríase, entre a 13a e 24a semana. A interrupção do tratamento leva a uma recidiva da doença em 60 a 80 dias. Embora alguns estudos demonstrem o nível de melhora do PASI com a continuidade do tratamento, no Brasil, ainda não existem dados sobre o tema. Piora de 125% do PASI inicial (rebote) ocorreu em 14% dos casos, em alguns estudos. Esta medicação é contra-indicada em artrite psoriásica. Isso mostra a necessidade do uso de outra terapêutica para a manutenção dos benefícios obtidos com o efalizumabe. Os retinóides sistêmicos previnem o rebote em 75% dos casos. O alefacepte (Amevive®) é uma proteína de fusão humana que consiste em uma porção do LFA-3 (lymphocyte function-associated antigen-3) ligada à porção Fc da imunoglobulina IgG1. Essa proteína se liga ao receptor CD2 da superfície dos linfócitos T, inibindo sua ligação ao LFA-3. Assim impede a ativação e proliferação de células T. Atua sobre células T de memória, porém poupa as células T naïves. O alefacepte, quando se liga a receptores CD2 em células T de memória e interage com células natural killer, facilita a apoptose dessas células, sendo este outro mecanismo de ação proposto. Sua administração deve ser semanal, via intramuscular, 15 mg por semana, ou intravenosa, 7,5 mg por semana, inicialmente durante 12 semanas, com um período de observação de mais 12 semanas. O paciente pode continuar melhorando nas oito semanas seguintes à última dose. É necessária a contagem de linfócitos CD4 antes do início da terapia e a cada duas semanas, já que o efeito adverso pode ser a linfopenia. O alefacepte tem um início de ação mais lento, alcançando seu pico em aproximadamente 16 semanas. A remissão obtida é mais prolongada, sendo um medicamento interessante para manutenção dos resultados terapêuticos obtidos. Não ocorre rebote quando interrompido o seu uso. Proporciona uma redução do PASI em 75% (PASI 75), em 27% dos pacientes, após doze semanas de tratamento. O adalimumabe (Humira®) é um anticorpo monoclonal totalmente humano, anti-TNFα , pronto para uso, não necessitando reconstituição. Pacientes com artrite reumatóide, não responsiva ao etanercepte ou ao infliximabe podem ser tratados com adalimumabe, obtendo resposta significativa. Deve ser usado via subcutânea, na dose de 40mg a cada 15 dias. Em psoríase estão sendo realizados estudos clínicos de fase III em que 59% dos pacientes atingiram o PASI 75 após 24 semanas de uso. Em doses maiores, de 40mg/semana, cerca de 80% dos doentes pode atingir o PASI 75. Pode ser usado como monoterapia ou em combinação com metotrexate. O infliximabe (Remicade®) é um anticorpo monoclonal quimérico, que se liga especificamente ao TNFα (fator de necrose tumoral alfa). A dose é de 5 mg/kg, com aplicação endovenosa. Depois da sua adequada diluição, deve ser infundido lentamente por, no mínimo, 2 horas, repetindo-se a infusão 2 e 6 semanas após, na fase de indução e a cada oito semanas em esquema de manutenção. A melhora da psoríase ocorre logo nas primeiras semanas do uso do infliximabe. Esse medicamento também foi usado no tratamento do pioderma gangrenoso e hidradenite supurativa. O infliximabe pode ser usado juntamente com o metotrexato, sendo até mesmo recomendada essa associação para evitar a formação de anticorpos contra o biológico. É contra-indicado em pacientes com septicemia, tuberculose, insuficiência cardía- Imunobiológicos na psoríase | 89 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 90 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA ca congestiva e doença desmielinizante. É associado a efeitos agudos durante a infusão e à reação de hipersensibilidade tardia. Dentre os primeiros pode ocorrer febre ou calafrios, prurido ou urticária, reações cardiopulmonares (dor torácica primária, hipotensão, hipertensão ou dispnéia), dentre outros. Em geral, as reações agudas estão relacionadas à velocidade da infusão. Os pacientes que produzirem anticorpos contra o infliximabe têm maior chance de desenvolver reações durante a infusão. Raramente pode ocorrer o desenvolvimento de síndrome lúpus-like, inclusive com aumento de FAN. Passados 3 a 4 dias da infusão, ainda podem surgir mialgia, febre, prurido, edema na face, mãos e pés, urticária, dentre outros. Foi vista, com freqüência aumentada, a incidência de tuberculose nesses pacientes submetidos ao infliximabe, o que é aspecto relevante no nosso meio. Com os cuidados atuais de radiografia de pulmão, teste tuberculínico e investigação de antecedentes próprios ou familiares de tuberculose, essa incidência tem diminuído. Essa medicação é a de mais rápida ação, sendo especialmente indicada em quadros graves, tanto cutâneos quanto articulares. O etanercepte (Enbrel®) é um bloqueador competitivo do TNFα. É uma proteína de fusão humanizada, consistindo em uma porção extracelular do receptor de 75 kilodáltons (kDa) do TNF-α, ligada à porção Fc de uma IgG1. É usado na artrite reumatóide desde 1998. Sua administração é via subcutânea, auto-aplicada, com intervalo de 72 a 96 horas entre elas, duas vezes por semana, na dose de 25 ou 50 mg por aplicação. É comercializado em frascos de 25 mg, para reconstituição. Está indicado em pacientes com psoríase em placa estável, com três ou mais articulações edemaciadas ou dolorosas e classificados, pelo menos, em um subtipos de psoríase artropática. O etanercepte pode funcionar precocemente em alguns pacientes, 90 | Imunobiológicos na psoríase porém a melhora vai sendo obtida durante os seis meses seguintes ao início da terapêutica. O etanercepte produz resposta efetiva tanto para a artrite quanto para as lesões cutâneas. O efeito colateral mais freqüente é reação no local da injeção. Infecções de vias aéreas superiores e outras podem ocorrer, devendose ter cautela em pacientes propensos a essas complicações, como em portadores de diabetes mellitus. Os casos de tuberculose foram raros. O medicamento é contra-indicado em pacientes com histórico de doença desmielinizante. Seu uso é compatível com a administração simultânea de metotrexato. Essa medicação tem um perfil de segurança melhor em relação a outros anti TNFα . No entanto, os estudos de biossegurança em psoríase foram todos realizados com uma dose semanal de 50mg e a dose preconizada atualmente é de 100mg por semana nas primeiras doze semanas. Os medicamentos biológicos podem ser usados como monoterapia ou em combinação com outras modalidades terapêuticas (fototerapia/fotoquimioterapia) ou outros medicamentos como acitretina e metotrexato. A terapia biológica pode ser considerada nos seguintes casos: Psoríase recalcitrante; Intolerância ou fracasso a terapia sistêmica freqüente; Contra-indicação a terapia sistêmica clássica; Pacientes com grave deterioração da qualidade de vida e/ou incapacidade física ou psicossocial; Artrite psoriásica, especialmente nos casos com destruição articular Casos especiais de psoríase em placa moderada a grave, considerada candidata à terapia sistêmica. Para usar um medicamento biológico os seguintes passos devem ser obedecidos: ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 91 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA História clínica completa e exame físico Excluir: tuberculose, infecções crônicas; doença neurológica desmielinizante, esclerose múltipla, neurite óptica; insuficiência cardíaca congestiva; malignidade nos últimos 5 anos, exceto câncer cutâneo não-melanoma tratado adequadamente. Exames complementares sangue: hemograma completo*, creatinina, uréia e eletrólitos, função hepática, hepatite B e C, HIV (pacientes de risco), autoanticorpos**; mais investigações com referencia ao perfil de toxicidade de cada biológico urina: sedimento urinário (EAS) Radiografia de tórax No acompanhamento dos pacientes deve ser realizado hemograma com contagem de plaquetas a cada três ou seis meses, principalmente para aqueles em uso de efalizumabe, pelo risco de plaquetopenia. Enzimas hepáticas também devem ser dosadas em intervalos regulares, a cada três ou seis meses. Deve haver reavaliação para tuberculose a cada ano, ou em qualquer momento, dependendo de sintomatologia. Suas manifestações não necessariamente são pulmonares, podem ocorrer em localização extrapulmonar. Não existe consenso com relação às medidas necessárias para o acompanhamento dos pacientes em uso de biológicos e o tempo relativamente curto do seu uso ainda não permite conclusões sobre a sua segurança a longo prazo. Segue tabela com os principais medicamentos imunobiológicos. Entretanto, essa disposição de dados não significa que pode haver uma simples comparação entre esses agentes, já que não foram realizados estudos com esse objetivo. Os biológicos são medicamentos de primeira linha, podendo ser considerados como primeira opção terapêutica em casos selecionados, especialmente nos pacientes com artrite psoriásica grave. Entretanto, convém assinalar o alto custo desses medicamentos. Pela sua eficácia na psoríase, no entanto, mostram grande impacto na qualidade de vida dos pacientes, promovendo não somente a melhora física como o bem estar psicossocial. Imunobiológicos na psoríase| 91 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 92 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Tabela - Biológicos: quadro resumido Medicação Dose Eficácia Contraindicaçoes/ Efeitos colaterais Monitorização / observações Etanercepte (anti-TNF-α). Proteína de fusão. Aprovado para PsO, PsA , ARJ, AR e espondilite anquilosante no Brasil 25mg SC duas vezes por semana ou 50mg SC duas vezes por semana monoterapia Na dose de 25mg 2x/sem. PASI 75 com 12 semanas de tratamento 34% PASI 75 (com 24 semanas de tratamento) 44% Na dose de 50mg 2x/sem PASI 75 com 12 sem. 49% PASI 50 com 12 sem. 74% 24 sem. 77% Infecções Tuberculose Doenças neurológicas Pancitopenia Reações locais onde a injeção e aplicada Agravamento de Insuficiência Cardíaca Congestiva PPD e Radiografia de torax a cada ano Hemograma, bioquímica, enzimas hepáticas a cada 6 meses ou de acordo com o critério médico desaconselhada vacinação com vírus vivos Infliximabe 5mg/kg por infusão PASI 75 com 10 sema(anti-TNF-α) nas de tratamento 80,4% anticorpo monoclonal quimérico Aprovado para psoriase e artrite psoriásica no Brasil; aprovado para Doença de Crohn, AR e espondilite anquilosante nos EUA e Europa; aprovado para PsA nos EUA Reações infusionais agudas ou retardadas Infecçóes , malignidade ou doença linfoproliferativa, agravamento de insuficiência cardíaca congestiva PPD e Radiografia de torax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioquímica , enzimas hepáticas a cada 6 meses ou de acordo com o critério médico desaconselhada vacinação com vírus vivos PASI 75 com 24 sem 49% Tuberculosel PASI 50 com 24 sem 75% Malignidade, doenças hemolinfoproliferativas infecções ativas ou crônicas PPD e Radiografia de torax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioquímica, enzimas hepáticas a cada 6 meses ou de acordo com o critério médico Se desaconselha vacinas com vírus vivos PASI 75 com 12 semanas 27% PASI 75 com 24 semanas 44% Contagem de plaquetas Adalimumabe (anti-TNF-α) anticorpo monoclonal aprovado para AR nos EUA e na Europa, aprovado no Brasil para Artrite psoriásica Efalizumabe Anticorpo monoclonal humanizado (antiCD11a) Aprovado para PsO no Brasil, EUA e Europa 40mg via subcutânea a cada 15 dias 40mg semanalmente 0,7mg/kg na primeira semana; 1mg/kg nas semanas seguintes durante o tratamento Rebote 18% Alteração do padrão de psoríase Contra-indicado na artrite psoriásica PsO psoríase; PsA Artrite psoriásica; ARJ Artrite reumatóide juvenil; AR Artrite reumatóide. É opinião do consenso que o Alefacepte tem baixa eficacia e alto custo, não sendo recomendado para o tratamento dos pacientes de psoriase no Brasil. 92 | Imunobiológicos na psoríase ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 93 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. 8. 9. 12. 1. 6. 11. 13. 10. 4. Antoni C, Manger B. Infliximab for psoriasis and psoriatic arthritis. Clin. Exp Rheumatol, 2002;20(suppl.28): S122-S125 Arruda L, Ypiranga S & Martins GA. Tratamento Sistêmico da Psoríase- Imunomoduladores Biológicos. An bras Dermatol,2004;79:393-408. Callen JP, et al. AAD Consensus statement on psoriasis therapies. J Am Acad Dermatol, 2003;49(5):897-99 Callen JP. New psoriasis treatment based upon a deeper understanding if the pathogenesis of psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis: a personal appraisal of their use in practice. J Am Acad Dermatol, 2003;49(2):351-6 Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy L, et al. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque type psoriasis. J Am Acad Dermatol, 2003;48(6); S29-S35 Gottlieb AB, Leonardi CL, Goffe BS, Ortonne J, et al. Etanercept monotherapy in patients with psoriasis: a summary of safety, based on an integrated multistudy database. J Am Acad Dermatol, 2006;54(3); S92-S100 Jullien D, Prinz JC, Langley RGB, et al. T-cell modulation for the treatment of chronic plaque psoriasis with efalizumab (RaptivaTM): mechanisms of action. Dermatology, 2004;208:297-306 Krueger GG. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol, 2002;46:1-23. Krueger, GG. and Callis, KP. Development and use of alefacept to treat psoriasis. J Am Acad Dermatol, 2003; 49(2); S87-S97 Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, et al. Adalimumabe no tratamento de pacientes com artrite psoriatica ativa moderada a grave. Arthritis & Rheumatism, 2005;52(10): 3279-89 Menter A, Gordon K, Carey W, et al. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol, 2005;141:31-38 Papp KA, Tyring S, Lahfa M, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Bristish Journal of Dermatology, 2005;152:1304-1312 Sterry W, Barker J, Boehncke W, et al. Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International Consensus Conference. Bristish Journal of Dermatology, 2004; 151(suppl. 69): 8-17 Imunobiológicos na psoríase| 93 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 94 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 95 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA 11 ANEXO Psoríase e infecção bacteriana Marcelo Arnone 1 Maria Denise Takahashi 2 Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 1 2 Médico Assistente da Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP Mestrando do Curso de Pós-Graduação da FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Professora Doutora Colaboradora Médica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) Supervisora de Equipe Técnica na Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP Responsável pelo Ambulatório de Psoríase na Divisão de Clínica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Doutora em Medicina – Área Dermatologia pela FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Psoríase e infecção bacteriana | 95 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 96 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA A associação da psoríase gutata com infecção estreptocócica prévia é conhecida desde a década de 60. Somente no final dos anos 80, no entanto, é que surgiram estudos demonstrando a importância de algumas proteínas microbianas na fisiopatogenia de doenças inflamatórias cutâneas como a psoríase e a dermatite atópica. Essas proteínas foram denominadas superantígenos. Os superantígenos têm papel importante no desencadeamento e na manutenção da resposta inflamatória pela sua grande capacidade de estimular as células T. No modelo proposto pela maioria dos estudos, a presença dos superantígenos na circulação sanguínea dos doentes com psoríase, levaria ao estímulo de células T periféricas, ocorrendo assim o desenvolvimento de um subtipo especial de células T (CLA + T-cell). Na pele, essas células promoveriam, juntamente com outras células inflamatórias e com os queratinócitos, a instalação de uma resposta inflamatória predominantemente TH1 com liberação de citocinas - IL-1, Interferon-gama, TNFalfa, entre outras - com conseqüente manifestação dos fenômenos inflamatórios cutâneos da psoríase. No modelo apresentado os antígenos bacterianos são provenientes de focos infecciosos, sendo o mais freqüente a infecção de vias aéreas superiores. Podem também ter origem a partir da colonização e/ou infecção cutânea de lesões crônicas de Psoríase. Vários agentes infecciosos já foram relacionados com o desenvolvimento e agravamento da psoríase, mas os mais bem estudados são o Streptococcus piogenes e o Staphylococcus aureus . Tomi e colaboradores (2005) realizaram trabalho estudando 25 pacientes com psoríase. Foram isolados Staphylococcus aureus das lesões cutâneas em 60 % dos casos, sendo que 60 % das cepas isoladas eram toxigênicas. Também observaram índices de 96 | Psoríase e infecção bacteriana PASI mais elevados em pacientes portadores das cepas toxigênicas, reforçando assim a teoria de que as toxinas teriam papel no agravamento da doença. Travers e colaboradores (1999) demonstraram o desenvolvimento de fenômenos inflamatórios na pele após aplicação tópica e oclusão com superantígenos estafilocócicos (ZEB e TSST-1) e estreptocócicos (SPEA e SPEC). Nesse estudo foram avaliados pacientes com psoríase, dermatite atópica, líquen plano e indivíduos controles, sendo observada resposta inflamatória em todos os grupos. Comparativamente as respostas foram mais exuberantes no grupo de pacientes com psoríase. Com base no papel fisiopatogênico de agentes infecciosos na psoríase, muitos dermatologistas defendem o uso de antibioticoterapia por via sistêmica, mesmo na ausência de quadro infeccioso ativo. Outra conduta praticada é a indicação de amigdalectomia, em pacientes com psoríase, com antecedentes de amigdalites de repetição. Tais condutas encontram suporte em experiência pessoal ou relatos de pequenas séries de casos, no entanto não existem estudos bem conduzidos que ofereçam suporte para tais práticas. Owen e colaboradores, em 2001, revisaram todos os trabalhos relevantes publicados nas últimas décadas sobre o uso de antibióticos e indicação de amigdalectomia em psoríase. Após análise criteriosa de todos os trabalhos foram identificados apenas dois estudos controlados de intervenções nos possíveis focos de estreptococcia, sendo que apenas um apresentava metodologia adequada na apresentação dos resultados. Não foi verificada melhora clínica da psoríase nos grupos tratados com placebo e antibiótico sistêmico. Nenhum estudo randomizado sobre amigdalectomia foi identificado. Em trabalho realizado por Saxena e cola- ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 97 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA boradores (2005) foram avaliados 30 pacientes com psoríase em placas tratados exclusivamente com penicilina benzatina no esquema de 1,2 milhões de unidades quinzenalmente até o sexto mês de tratamento e men- salmente do 6º ao 24º mês de tratamento Foi observada redução significativa do PASI em 66,6 % dos pacientes após 36 semanas de tratamento, resposta esta que se manteve ao longo do seguimento. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Jappe U. Superantigens and their association with dermatological inflammatory diseases: facts and hypotheses. Acta Derm Venereol 2000; 80:321-328. 2. Leung DY, Hauk P, Strickland I, Travers JB, Norris DA. The role of superantigens in human diseases: therapeutic implications for the treatment of skin diseases. Br J Dermatol. 1998 Dec;139 Suppl 53:17-29. Review 3. 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J Investig Dermatol Symp Proc. 2001 Dec;6(3):225-30.Review Psoríase e infecção bacteriana| 97 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 98 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 99 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA 12 ANEXO Psoríase e gravidez Ida Duarte 1 Colaboradores: Clarice Kobata 2 Roberta Buense Bedrikow 3 Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo 1 2 3 Professora Adjunta da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Responsável pelo Setor de Alergia e Fototerapia Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Doutora em Dermatologia pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Médica assistente da Clínica de Dermatologia da Santa Casa de São Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Médica assistente da Clínica de Dermatologia da Santa Casa de São Paulo Mestranda do Curso de Pós-Graduação da FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Psoríase e gravidez| 99 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 100 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA A psoríase compromete homens e mulheres na mesma proporção. Sendo comum o seu início antes dos 40 anos de idade, a psoríase durante a gravidez é um fato comum de se observar. No entanto, a maioria das pacientes refere melhora da dermatose, durante o período gestacional. Em vários trabalhos publicados têm-se demonstrado maior porcentagem de pacientes referindo melhora da psoríase, seguidas daquelas que relatam quadro inalterado e uma minoria (menos de 20%) com piora da dermatose neste período. O controle da psoríase e de outras doenças inflamatórias durante a gravidez parece ter influência hormonal. Hormônios placentários, estrógenos e progesterona estimulam a produção de substâncias com capacidade de diminuir a inflamação e a proliferação de queratinocitos. Tratamento São poucos os recursos terapêuticos para a psoríase na gravidez. Por sorte, com já mencionado, mais de 50% das pacientes referem melhora de dermatose neste período. Corticóide tópico – não existe estudos em humanos sobre o uso de corticóide tópicos no período gestacional. Em animais já se demonstraram anormalidades fetais, principalmente quando se utilizam agentes potentes, em grandes quantidades, sob oclusão, e com tempo de uso prolongado. O FDA considera os corticóides tópicos como risco C na gravidez (sem estudos em humanos e estudos em animais demonstrando riscos para o feto). Assim sua indicação está vinculada entre os riscos e benefícios de sua aplicação. Não se sabe também se os corticóide de uso tópico são excretados no leite materno. Recomendase a não utilizar corticóide próximo ao mamilo. Derivados da Vitamina D – Derivados da Vitamina D levam à redução da proliferação dos queratinocitos e apresentam função imu- 100 | Psoríase e gravidez nomoduladora. Anomalias no metabolismo do Cálcio e Fósforo decorrentes do uso tópico dos derivados de vitamina D ocorrem com doses acima de 100g por semana. Pela falta de estudos adequados, sua aplicação na gravidez está contra-indicada. Ciclosporina – Apesar de não ser mutagênica nem teratogênica, não deve ser indicada como rotina na gravidez e no pós-parto, durante a amamentação. Têm-se descrito vários casos de parto prematuro, retardo no crescimento fetal, pré-eclampsia, hipertensão arterial materna. Esta droga atravessa placenta e é excretada no leite materno. Esta indicada seu uso na gravidez apenas em casos severos sem resposta à fototerapia com UVB de banda estreita Imunobiológicos – São contra-indicados na gravidez, podendo atravessar a barreira placentária e provocar alterações no sistema imune fetal. Metotrexato - Seu uso na gravidez está contra-indicado por ter ação teratogênica e indutora de aborto. A gravidez deve ser evitada até um ciclo menstrual completo após uso da droga em mulheres e, até três meses após termino de uso da droga em homens. Fototerapia - A PUVA terapia não está indicada na gravidez devido principalmente ao psoralênico. Apesar de não se ter demonstrado sua ação teratogênica, não existem trabalhos que demonstrem segurança de uso neste período. Nos casos com falta de opção terapêutica a PUVA pode ser utilizada a partir do segundo trimestre. A Fototerapia com UVB de banda estreita (311nm) é uma das melhores opções para o tratamento da psoríase durante o período gestacional. A dispensa de uso de psoralênicos e o controle adequado da dose a torna uma das terapêuticas mais seguras para a psoríase durante este período. Retinóides – Os retinóides sistêmicos não devem ser utilizados. Os retinóides tópicos ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 101 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA devem ser evitados por precaução. Alguns trabalhos foram publicados relacionando alterações fetais com uso de retinóides tópicos. Não se têm estudos sobre a absorção dos retinóides tópicos e sua interferência com o feto. Sua indicação de faz nos casos com falta de outros recursos terapêuticos e, a partir do segundo trimestre da gravidez. Impetigo herpetiforme Existe um tipo especial de psoríase que ocorre na gravidez e é denominado impetigo herpetiforme ou por alguns autores de psoríase pustulosa na gravidez. Este quadro foi descrito por Hebra em 1872 e considerada uma doença específica da gravidez. Muitos autores conceituam o impetigo herpetiforme como uma psoríase da gravidez na fase aguda pustulosa. Associado à dermatose pode ocorrer insuficiência placentária, levando a anormalidades fetais e alteração de eletrólitos caracterizada por hipocalcemia. Mulheres com impetigo herpetiforme não têm história pessoal e /ou familiar de psoríase. Este quadro ocorre no terceiro trimestre da gravidez e persiste até o parto ou semanas após. Caracteriza-se por erupção simétrica generalizada com placas eritematosas com pústulas nas margens das lesões. Lesões erosivas podem ocorrer em mucosas (boca, língua esôfago). São descritas recorrências em gravidez subseqüente com aumento da morbidade em cada gravidez sucessiva. Os principais sintomas sistêmicos associados ao quadro clínico são: febre, sudorese, diarréia, vômitos e tetania devido a hipocalcemia. Na histopatologia observa-se quadro semelhante ao da psoríase pustulosa com pústulas estéreis espongiformes, com neutrófilos que migram da derme para e epiderme. Na derme papilar observa-se infiltrado de linfócitos e neutrófilos. Alterações laboratoriais incluem leucocitose, aumento da velocidade de hemossedimentação e, ocasionalmente, hipocalcemia com diminuição de vitamina D, secundária a hipoparatiroisimo. Tratamento Corticóide sistêmico é a droga de escolha para tratamento inicial. Ciclosporina pode ser utilizada, mas é considerada categoria C e, assim, deve-se ter precaução de uso. A fototerapia com PUVA e com UVB de banda estreita são opções para controle da doença. Antibióticos sistêmicos são associados quando se tem infecção secundaria e, nos casos de alteração eletrolítica faz-se complementação com Cálcio de Vitamina D. Psoríase e gravidez| 101 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 102 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Abdul-Wahab S; Al-Fouzan; Galadari I; Oumeish I; Oumeish Y. Herpes gestationis (Penphigoid gestationis). Clin Dermatol;24(2)109-112, 2006 Mar-Apr. 2. Augey F; Dissard C; Normand I; Daumont M. Generalized pustular psoriasis (von Zumbusch) following iatrogenic hypocortisolism. Eur J Dermatol;14(6):415-7, 2004 Nov-Dec. 3. Freedberg IM; Eisen AZ; Wolff K; Austen KF; Goldsmith LA; th Katz SI; Fitzpatrick TB(eds). Fitzpatrick´s Dermatology in General Medicine. Mc Graw-Hill. 6 edition, 2003. 4. Kanda N; Watanabe S. Regulatory roles of sex hormones in cutaneous biology and immunology. J Dermatol Sci;38(1):1-7, 2005 Apr. 5. Murase JE; Chan KK; Garite TJ; Cooper DM; Weintein GD. Hormonal effect on psoriasis in pregnancy and post partum. Arch Dermatol;141(5):601-6, 2005 May. 6. Oumeish Y; Abdul-Wahab S; Al-Fouzan. Miscellaneous diseases affected by pregnancy. Clin Dermatol;24(2)113-117, 2006 Mar-Apr. 7. Oura H; Bertoncini J; Velasco P; Brown LF; Carmeliet P; Detmar M. A critical role of placental growth factor in the induction of inflammation and edema formation. Blood;101(2):560-7, 2003 Jan 15. 8. Raychaudhuri SP; Navara T; Gross J; Raychaudhuri SK. Clinical course of psoriasis during pregnancy. Int J Dermatol;42(7):518-20, 2003 Jul. 9. Tauscher AE, Fleischer AB; Phelps KC; Feldman SR. Psoriasis e pregnancy. J Cutan Med Surg;6(6):561-70, 2002 Nov-Dec. 10. Vun YY; Jones B; Al-Mudhaffer M; Egan C. Generalized pustular psoriasis of pregnancy treated with narrowband UVB and topical steroids. J Am Acad Dermatol;54(2 Suppl): S28-30, 2006 Feb. 102 | Psoríase e gravidez ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 103 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA 13 ANEXO Psoríase na infância Bernardo Gontijo 1 Faculdade de Medicina da Unversidade Federal de Minas Gerais 1 Professor Adjunto Doutor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) Mestre em Dermatologia pela UFMG Doutor em Dermatologia pela UFMG Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira Psoríase na infância| 103 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 104 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA Aspectos epidemiológicos Embora a ocorrência de psoríase na infância e adolescência não seja rara, a verdadeira prevalência nessa faixa etária é desconhecida. Estima-se que cerca de 40% dos pacientes portadores desenvolvem sinais da doença antes dos 20 anos de vida, 30% antes dos 15 anos, 10% antes dos 10 anos, 6,5% antes dos cinco anos e 2% antes dos dois anos. Pode ainda, excepcionalmente, ser congênita ou nevóide. Distintamente dos adultos, onde não há predileção por sexo, na infância e adolescência há um leve predomínio do quadro nas meninas em uma proporção de 2:1. Os riscos de instalação da psoríase, durante todo o período de vida de um indivíduo, são calculados em 2,5%, 28% e 65% quando nenhum dos pais, um dos pais ou ambos são afetados, respectivamente. Fatores desencadeantes Os fatores ambientais desencadeantes do quadro na infância diferem daqueles observados nos adultos como, por exemplo, a exposição a medicamentos e ao álcool. Tal fato pode explicar, ao menos parcialmente, as diferenças nas apresentações clínicas nesses dois grupos etários. Apesar do estresse estar presente em grande número de casos, o fator desencadeante mais importante nas crianças é a infecção. Há evidências consideráveis sugerindo que a psoríase pode ser desencadeada ou exacerbada por infecções bacterianas, em especial as produzidas pelos estreptococos beta hemolíticos (grupo A de Lancefield). Essas bactérias supostamente atuariam através da produção de superantígenos e seriam provenientes, na maioria dos casos, da orofaringe. A dermatite perianal estreptocócica seria outro possível sítio primário da infecção. Embora os quadros infecciosos possam preceder ou acompanhar a instalação de qualquer forma clínica de psoríase, essa 104 | Psoríase na infância associação é particularmente notável com a psoríase gotada aguda das crianças. Apresentações clínicas A psoríase da infância freqüentemente se instala na região das fraldas e essa localização é a mais comum na faixa etária abaixo dos dois anos de idade. Nem sempre o quadro inicial é característico a ponto de permitir um diagnóstico clínico de certeza, o que muitas vezes só se obtém ao longo do tempo. Comparada com a dermatite seborréica dessa área, um dos principais diagnósticos diferenciais, a erupção psoriásica apresenta um eritema mais claro e mais brilhante, melhor demarcado, e desprovido das crostas amareladas tão significativas da seborréia. As lesões podem permanecer restritas a essa área anatômica ou disseminarem-se. Em termos globais, a forma em placa é a mais comum da infância. As lesões individuais são geralmente menores e a descamação mais fina do que se observa nos adultos. A psoríase gotada é também freqüente, sendo que em alguns relatos sua ocorrência supera a da psoríase em placa. Como a associação da primeira com as infecções estreptocócicas é descrita, as diferentes incidências podem refletir apenas a extensão da doença estreptocócica em determinadas comunidades ou a faixa etária avaliada (infecções estreptocócicas da garganta são mais prevalentes em adolescentes e pré-adolescentes). O acometimento facial da psoríase é umas das marcas da infância. As lesões podem ficar restritas ao couro cabeludo ou disseminarem-se pelo segmento cefálico. É comum o envolvimento das pálpebras, eventualmente até como manifestação única da dermatose, e também das comissuras labiais. Apesar de relatadas, as formas eritrodérmica, pustulosa e folicular são raras, assim como a artrite psoriásica. Embora incomum, uma forma praticamente exclusiva das crianças é a que associa lesões eritêmato-descamativas ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 105 CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA anulares e pústulas. O quadro simula clinica e histologicamente a pustulose subcórnea. Tratamento Os cuidados terapêuticos na infância devem levar em consideração um fato de extrema importância: crianças dependem, total ou fundamentalmente, da participação dos pais ou responsáveis para a aplicação correta dos medicamentos, pré-requisito básico para a obtenção de bons resultados. Portanto, toda a família deve ter conhecimento do esquema terapêutico e participar ativamente na sua execução. É igualmente importante que o paciente e sua família sejam instruídos acerca da natureza da doença para que se estimule uma abordagem positiva. Pacientes em idade escolar são particularmente susceptíveis aos comentários, comparações e críticas de seus pares e podem necessitar de psicoterapia. A maior parte dos casos de psoríase em crianças pode ser tratada com medicações tópicas, sendo empregadas basicamente as mesmas preparações dos adultos (coal tar, corticoesteróides, antralina, calcipotriol, etc). A fototerapia (UVB) é uma alternativa para casos mais extensos ou refratários, embora alguns casos de psoríase gotada possam sofrer exacerbação com essa modalidade terapêutica. Não há estudos demonstrando a segurança da PUVA em crianças abaixo de oito anos, mas o método pode ser empregado em adolescentes. Consultar anexo VI. A terapêutica sistêmica só deve ser consi- derada em circunstâncias extremas como a psoríase eritrodérmica, artropática ou pustulosa. A maior experiência acumulada é com a acitretina. O risco do fechamento prematuro das epífises ósseas, uma preocupação em crianças, pode ser reduzido com o uso da menor dose eficaz possível (em geral entre 0,25 e 0,6 mg/kg/dia), embora possa ser empregado até 1mg/kg/dia. Consultar anexo VIII. A segurança e a eficácia do metotrexato em crianças são bem conhecidas e apropriadamente avaliadas em trabalhos adequados na área da quimioterapia oncológica Devem ser prescritas as mínimas doses terapêuticas, preferencialmente na faixa entre 0,20,4mg/kg/semana (Anexo VII). Quanto ao uso da ciclosporina, suas indicações, doses e monitorização, consultar anexo IX. Uma vez que muitos casos de psoríase na infância têm como fator desencadeante as infecções bacterianas, parece potencialmente justificável o emprego de medidas tais como antibioticoterapia ou até mesmo amigdalectomia. Contudo, a inexistência de estudos apropriadamente desenhados e com número significativo de pacientes faz com que essas intervenções permaneçam controversas. A relativa segurança dos antibióticos, principalmente quando comparada aos efeitos colaterais de outras drogas sistêmicas utilizadas no tratamento da psoríase, torna esses fármacos atraentes mesmo na ausência de comprovação científica inquestionável. Consultar anexo XI. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2. 3. 4. 5. Farber EM, Nall L. Childhood psoriasis. Cutis 1999; 64:309-14. Janniger CK, Schwartz RA, Musumeci ML, Tedeschi, Mirona B, Micali G. Infantile psoriasis. Cutis 2005; 76:173-7. Morris A, Rogers M, Fischer G, Williams K. Childhood psoriasis: a clinical review of 1262 cases. Pediatric Dermatology 2001; 18:188-198. Rogers M. Childhood psoriasis. Curr Opin Pediatr 2001; 14:404-9. Wilson JK, Al-Suwaidan SN, Krowchuk D, Feldman SR. Treatment of psoriasis in children: is there a role for antibiotic therapy and tonsillectomy? Pediatric Dermatology 2003; 20:11-15. Psoríase na infância | 105 ConcensoPsoríase.qxd 28.08.06 09:20 Page 106 Sociedade Brasileira de Dermatologia www.sbd.org.br Afiliada à Associação Médica Brasileira
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