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M. C. Truß
C. G. Stief
S. Machtens
T. Wagner
U. Jonas
Pharmakotherapie in der Urologie
2., vollständig überarbeitete Auflage
M. C. Truß
C. G. Stief
S. Machtens
T. Wagner
U. Jonas
Pharmakotherapie
in der Urologie
2., vollständig überarbeitete Auflage
123
Prof. Dr. med. Michael C. Truß
Direktor der Urologischen Klinik, Klinikum Dortmund gGmbH, Klinikzentrum Nord,
Münsterstr. 240, 44145 Dortmund
Prof. Dr. med. Christian G. Stief
Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik, Klinikum Großhadern,
Ludwig-Maximilians Universität München, Marchioninistr. 15, 81377 München
Dr. med. Stefan Machtens
Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie, Medizinische Hochschule Hannover,
Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
Dr. med. Till Wagner
Leitender Arzt der Klinik für Schmerztherapie, Medizinisches Zentrum Kreis Aachen,
Mauerfeldchen 25, 52146 Würselen
Prof. Dr. med. Udo Jonas
Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik, Medizinische Hochschule Hannover,
Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
ISBN 3-540-23449-7
Springer Medizin Verlag Heidelberg
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detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar.
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Springer Medizin Verlag
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Planung: Dr. Fritz Kraemer, Dr. Lars Rüttinger
Projektmanagement: Ina Conrad, Dr. Lars Rüttinger
Einbandgestaltung: deblik Berlin
Satz und Reproduktion der Abbildungen: Fotosatz-Service Köhler GmbH, Würzburg
Druck und Bindearbeiten: Krips, Meppel, Niederlande
Gedruckt auf säurefreiem Papier
SPIN 11009849
2111/Rü – 5 4 3 2 1 0
V
Vorwort zur 2. vollständig überarbeiteten
und ergänzten Ausgabe
Die 1. Auflage von »Pharmakotherapie in der Urologie« war schon kurz nach ihrem Erscheinen
vergriffen und wurde seitdem mehrfach nachgedruckt. Offenbar wurde hier eine Marktlücke
in der urologischen Literatur getroffen. Dieser Erfolg und die vielfältige, positive Resonanz
hat uns sehr gefreut und war Anlass zu einer grundlegenden Überarbeitung. Viele neue Substanzen erfuhren zwischenzeitlich eine Markteinführung bzw. stehen kurz davor und werden
in der 2. Auflage ausführlich diskutiert.
Die vorliegende, vollständig überarbeitete und ergänzte Auflage wurde wesentlich erweitert und geht ausführlich auf die neuen Therapieoptionen ein. Neben dieser sorgfältigen Überarbeitung der einzelnen Kapitel wurden die folgenden Themen neu aufgenommen: Therapie
mit BCG beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom, topische Therapie beim oberflächlichen
Urothelkarzinom der Harnblase, Therapieoptionen des hormonrefraktären Prostatakarzinoms, Komplementärmedizin in der urologischen Onkologie, neue Aspekte der Sepsisbehandlung, Therapie der interstitiellen Zystitis, Management der akuten Kontrastmittelallergie,
medikamentöse Therapie der Induratio Penis plastica, sexuelle Funktionsstörungen bei Frauen und Möglichkeiten der Pharmakotherapie sowie ein Addendum Akupunktur in der Urologie.
Das Buch richtet sich wiederum an Kollegen am Anfang ihrer Ausbildung und an erfahrene Fachärzte. Es soll sowohl ein schnelles Nachschlagen (»quick reference«) als auch eine
vertiefte Auffrischung von wesentlichen Aspekten der urologischen Pharmakotherapie ermöglichen. Die Gliederung in vier Hauptabschnitte hat sich aus unserer Sicht bewährt und
wurde bewusst beibehalten. Die Liste der Autoren und Ko-Autoren, sämtlich ausgewiesene
Experten, wurde wesentlich erweitert.
Unser Dank gilt den Autoren, die mit ihrem Fachwissen, ihrem Enthusiasmus und ihrer
Disziplin eine zeitgerechte Realisierung dieses Buchprojektes erst ermöglicht haben. Die vielfältigen Anregungen von Kollegen haben uns sehr geholfen und direkten Eingang in die 2. Auflage erfahren. Für weitere Kommentare, Kritik und Anregungen sind wir auch in Zukunft
dankbar.
Unser besonderer Dank gilt auch dem Springer-Verlag und seinen Mitarbeitern für die
professionelle und vertrauensvolle Zusammenarbeit.
Hannover, im März 2005
Die Herausgeber
VII
Inhaltsverzeichnis
4.3
I Urologische Onkologie
S. Machtens
1
Supportive Therapie und Begleitmaßnahmen beim Einsatz
von Zytostatika . . . . . . . . . . . . .
3
4.4
4.5
4.6
4.7
H.-P. Lipp, C Bokemeyer
1.1
1.2
1.3
1.4
Einführung . . . . . . . . . . . .
Toxizitätsprofil der Zytostatika
Gastrointestinale Toxizität . . .
Organprotektive Maßnahmen
Literatur . . . . . . . . . . . . . .
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4
4
5
22
28
2
Therapie mit BCG beim oberflächlichen
Harnblasenkarzinom . . . . . . . . . . 33
A. Böhle
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
3
Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Historische Entwicklung der intravesikalen
BCG-Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Verabreichung von BCG . . . . . . . . . . .
Induktionszyklus . . . . . . . . . . . . . . . .
Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . .
Stellenwert der BCG-Therapie . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Topische Therapie beim
oberflächlichen Urothelkarzinom
der Harnblase. . . . . . . . . . . . . . .
34
34
35
35
38
39
40
4
Zum Thema . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Problematik . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Neue Medikamente . . . . . . . . . . . . .
Strategien zur Verbesserung
der Effektivität der topischen Therapie .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
43
.
.
.
44
44
47
.
.
47
48
Pharmakologische Therapie
des fortgeschrittenen und
metastasierten Urothelkarzinoms . .
51
O. Bolte, S. Machtens
4.1
4.2
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Operative Therapie des fortgeschrittenen
Harnblasenkarzinoms. . . . . . . . . . . . .
53
57
58
58
61
68
Vakzination und Immunchemotherapie
zur adjuvanten oder palliativen
Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms: Stand der Evidenz
im März 2004 . . . . . . . . . . . . . . . 73
D. Rohde
5.1
5.2
5.3
6
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adjuvante Therapie des fortgeschrittenen
Nierenzellkarzinoms . . . . . . . . . . . . .
Palliative Therapie des metastasierten . .
Nierenzellkarzinoms . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adjuvante medikamentöse Therapie
des Prostatakarzinoms . . . . . . . . .
74
74
75
83
85
A. S. Merseburger, A. G. Anastasiadis, A. Stenzl,
M. A. Kuczyk
M. G. Friedrich
3.1
3.2
3.3
3.4
5
Neoadjuvante, adjuvante und palliative
Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen
oder metastasierten Urothelkarzinoms der
Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Polychemotherapie mit 2 Substanzen . .
Polychemotherapie mit 3 Substanzen . .
Polychemotherapie mit 4 Substanzen . .
Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
52
52
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
6.8
6.9
6.10
6.11
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hormontherapie nach primärer Radiatio
Bilaterale Orchiektomie . . . . . . . . . . .
Östrogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
LHRH-Analoga . . . . . . . . . . . . . . . . .
Antiandrogene . . . . . . . . . . . . . . . . .
Maximale Androgenblockade . . . . . . .
Androgen-withdrawal-Syndrom . . . . . .
Sonstige Therapieformen . . . . . . . . . .
Intermittierende Androgendeprivation .
Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
86
86
87
87
87
88
90
90
90
91
91
92
VIII
7
Inhaltsverzeichnis
Therapieoptionen des hormonrefraktären Prostatakarzinoms . . . .
95
A. Heidenreich, C. H. Ohlmann
7.1
7.2
7.3
7.4
Einleitung . . . . . . . .
Definition des HRPCA .
Glukokortikoide . . . .
Chemotherapie. . . . .
Literatur . . . . . . . . .
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8
Chemotherapie metastasierter
Keimzelltumoren des Hodens . . . . 107
9.5
9.6
9.7
. 96
. 96
. 98
. 98
. 103
8.3
8.4
8.5
8.6
8.7
8.8
8.9
8.10
8.11
8.12
8.13
8.14
9
9.1
9.2
9.3
9.4
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Einteilung von Patienten mit
fortgeschrittener Metastasierung . . . . .
Therapiedurchführung . . . . . . . . . . . .
Primärtherapie fortgeschrittener Seminome (Stadium IIC/D und Stadium III) . .
Einfluss der behandelnden Institution
auf das Therapieergebnis . . . . . . . . . .
Management von Patienten
mit Hirnmetastasierung . . . . . . . . . . .
Management von Patienten
mit Lebermetastasen . . . . . . . . . . . . .
Behandlung von Residuen nach erfolgter
Chemotherapie. . . . . . . . . . . . . . . . .
Behandlung von Rezidiven
nach Chemotherapie . . . . . . . . . . . . .
Konventionell dosierte Salvage-Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Spätrezidive . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Neue Substanzen in der Behandlung
von testikulären Keimzelltumoren. . . . .
Chemotherapieassoziierte Toxizität . . . .
Keimzelltumoren extragonadalen
Ursprungs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. 144
. 145
M. C. Truß
108
109
109
110
116
10
Diagnostik urologischer Infektionen 149
10.1
10.2
10.3
10.4
Allgemeine Logistik der Diagnostik .
Einteilung urologischer Infektionen .
Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . .
Krankheitsbilder . . . . . . . . . . . . .
Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
Therapie von Harnwegsinfektionen
und Rezidivprophylaxe. . . . . . . . . 163
11.1
Epidemiologie, Definitionen
und Infektionswege . . . . . . . . . . .
Akute, unkomplizierte Harnwegsinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . .
Komplizierte Harnwegsinfektionen .
Sonderformen . . . . . . . . . . . . . .
Antibiotikaauswahl . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Menninger
116
117
117
120
11.2
120
125
125
126
128
131
11.3
11.4
11.5
150
150
152
157
162
162
. . . 164
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164
165
165
165
174
12.1
Grundlagen der perioperativen
Antibiotikaprophylaxe . . . . . . . . .
Antibiotikaprophylaxe bei offenen
Operationen . . . . . . . . . . . . . . .
Antibiotikaprophylaxe
bei endourologischen Operationen .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . .
N. Schlote
12.3
. . 143
.
.
.
.
.
.
Perioperative Antibiotikaprophylaxe 175
B. J. Schmitz-Dräger, G. Lümmen, T. Klotz,
J. E. Altwein
. . 140
. . 140
.
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12
12.2
. . 140
.
.
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.
F. Imkamp, M. C. Truß
Komplementärmedizin
in der urologischen Onkologie . . . . 139
Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bedeutung der komplementären
und alternativen Medizin . . . . . . . .
Ernährung und Nahrungsergänzung .
Unkonventionelle (medikamentöse)
Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. 143
. 144
II Infektionen, interstitielle
Zystitis und Kontrastmittelallergie
J. T. Hartmann, M. A. Kuczyk, C. Bokemeyer
8.1
8.2
Sport und Bewegung . . . . . . . . . . . .
Magnetfeldtherapie . . . . . . . . . . . . .
Psychologische und andere alternative
Behandlungsverfahren . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . 176
. . . 179
. . . 181
. . . 183
IX
Inhaltsverzeichnis
13
Urogenitaltuberkulose
und Urogenitalmykosen . . . . . . . . 185
17
Pharmakotherapie der interstitiellen
Zystitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
17.1
17.2
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Oralsystemische Therapie
der interstitiellen Zystitis . . . . . . . . . .
Intravesikale Therapie der interstitiellen
Zystitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
W. Vahlensieck, S. Lenk
13.1
13.2
A. van Ophoven, L. Hertle
Urogenitaltuberkulose . . . . . . . . . . . . 186
Urogenitalmykosen . . . . . . . . . . . . . . 191
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
17.3
14
Harnwegsinfektionen im Rahmen
von Systemerkrankungen
(Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz,
Hämatoonkologie, Aids)
und nach Nierentransplantation . . . 203
17.4
Einleitung . . . . . . . .
Diabetes mellitus . . .
Niereninsuffizienz . . .
Nierentransplantation
Hämatoonkologie . . .
Aids . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . .
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205
210
212
213
216
216
218
15
Sexuell übertragbare Erkrankungen
und andere andrologisch bedeutsame
Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . 221
15.1
15.2
15.3
15.4
15.5
15.6
15.7
Zum Thema . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Klassische Geschlechtskrankheiten . . .
Nichtgonorrhoische Urethritis . . . . . .
Prostatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Epididymitis und Orchitis . . . . . . . . .
Sexuell übertragbare Virusinfektionen .
Protozoonosen des Genitaltraktes. . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
K. Krämer-Schultheiss, D. Schultheiss
16
.
.
.
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.
222
223
227
228
230
231
232
233
Neue Aspekte der Sepsisbehandlung 235
T. Schürholz, H. Ruschulte
16.1
16.2
16.3
16.4
16.5
16.6
16.7
Einführung . . . .
Definitionen. . . .
Letalität. . . . . . .
Pathogenese . . .
Pathophysiologie
Therapie . . . . . .
Neue Aspekte . . .
Literatur . . . . . .
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236
236
237
237
237
238
238
241
. 245
. 248
. 253
. 255
18
Therapie der retroperitonealen
Fibrose (M. Ormond) . . . . . . . . . . 259
18.1
18.2
Zum Thema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
M. Burg, V. Kliem
14.1
14.2
14.3
14.4
14.5
14.6
. 244
E. Waldkirch, J. H. Hagemann, M. C. Truß
19
Die Fournier-Gangrän . . . . . . . . . 265
J. H. Hagemann, E. Waldkirch, M. C. Truß
19.1
19.2
19.3
19.4
19.5
19.6
19.7
Pathogenese . . . . . . . . .
Klinische Symptomatik . . .
Diagnostik . . . . . . . . . . .
Chirurgische Therapie . . .
Antibiotische Therapie . . .
Weitere Therapieoptionen .
Prognose. . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . .
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266
267
267
268
268
269
269
270
20
Management der akuten
Kontrastmittelallergie . . . . . . . . . 271
20.1
20.2
20.3
Pharmakologie .
Klinik . . . . . . .
Therapie . . . . .
Literatur . . . . .
S. Linde
.
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272
272
274
279
X
Inhaltsverzeichnis
25
Medikamentöse Therapie
der Induratio penis plastica . . . . . . 359
25.1
25.2
25.3
25.4
25.5
25.6
Induratio penis plastica. . . . . . . . . . . .
Probleme der medikamentösen Therapie
Orale Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . .
Intraläsionale Therapie . . . . . . . . . . . .
Transdermale Therapie . . . . . . . . . . . .
Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
26
Therapie von Ejakulationsstörungen 367
26.1
26.2
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368
Klassifikation der Ejakulationsstörungen 368
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377
27
Substitutionstherapie
mit Androgenen . . . . . . . . . . . . . 381
27.1
27.2
Physiologie der Androgene . . . . . . . . .
Klassifikationen des Testosteronmangels
und differenzialdiagnostische
Überlegungen . . . . . . . . . . . . . . . . .
Diagnostik des Androgenmangels . . . .
Indikationen für eine Androgensubstitution . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Applikationsformen von Testosteron . . .
Nebenwirkungen und Risiken . . . . . . .
DHEA und Östrogene . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
III Funktionelle Störungen
C. G. Stief
E. W. Hauck, W. Weidner
21
Pharmakologische Therapie
von neurogenen Harnblasenfunktionsstörungen und Harninkontinenz . . . . . . . . . . . . . . . . 283
21.1
Klassifikation und klinische Manifestation
neurogener Funktionsstörungen
des unteren Harntraktes . . . . . . . . . . .
Pharmakotherapeutische Ansatzpunkte
zur Beeinflussung einer neurogenen
Fehlfunktion des unteren Harntraktes . .
Funktionell orientierte Pharmakotherapie
neurogener Funktionsstörungen
des unteren Harntraktes . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
V. Grünewald
21.2
21.3
285
O. Heuer, S. Machtens
286
288
306
22
Pharmakologische Therapie
des benignen Prostatasyndroms . . . 313
22.1
22.2
22.3
22.4
22.5
22.6
Zum Thema . . . . . . . . . . . . . . . . .
Therapie mit α1-Rezeptorenblockern .
Therapie mit 5α-Reduktasehemmern.
Therapie mit Pflanzenextrakten . . . .
Kombinationstherapie . . . . . . . . . .
MTOPS-Studie . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
Therapie der erektilen Dysfunktion . 341
D. Schultheiss, N. Schlote, F. M. Köhn
M. Oelke, R. R. Berges, J. J. de la Rosette
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
314
317
325
331
332
333
337
27.3
27.4
27.5
27.6
27.7
24
Zum Thema . . . . . . . . . . . . .
First-line-Therapieoptionen . . .
Second-line-Therapieoptionen .
Third-line-Therapieoptionen . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . .
.
.
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.
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.
.
.
.
342
342
348
350
350
Die Behandlung der prolongierten
Erektion/Priapismus . . . . . . . . . . 353
J. H. Hagemann, E. Waldkirch, M. C. Truß
24.1
24.2
Zum Thema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358
382
382
383
385
386
390
390
392
28
Sexuelle Funktionsstörungen
bei Frauen und Möglichkeiten
der Pharmakotherapie . . . . . . . . . 395
28.1
28.2
Physiologie von Clitoris und Vagina . . . .
Sexuelle Funktionsstörungen bei Frauen
– Klassifikation und mögliche Ursachen .
Optionen der Pharmakotherapie
sexueller Funktionsstörungen bei Frauen
Sexuelle Funktionsstörungen bei Frauen
– Fakt oder Fiktion? . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E. Waldkirch, D. Schultheiss, S. Ückert,
J.-U. Stolzenburg, M. C. Truß, C. G. Stief
23.1
23.2
23.3
23.4
360
360
361
363
364
364
365
S. Ückert, M. C. Truß
28.3
28.4
396
397
399
400
402
XI
Inhaltsverzeichnis
29
29.1
29.2
29.3
29.4
Pharmakologische Prophylaxe
und Therapie von Blutungen
im ableitenden Harntrakt . . . . . . . 405
33
Therapie chronischer Schmerzen
und Tumorschmerztherapie . . . . . 461
W. Vahlensieck
33.1
33.2
Therapie chronischer Schmerzen . . . . . 462
Tumorschmerztherapie . . . . . . . . . . . 464
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467
34
Addendum:
Akupunktur in der Urologie . . . . . . 469
34.1
Akupunktur in der traditionellen
chinesischen Medizin . . . . . . . . . . . .
Akupunktur in der westlichen Medizin . .
Neurophysiologische Grundlagen
der Akupunktur . . . . . . . . . . . . . . . .
Klinische Akupunkturforschung . . . . . .
Akupunktur bei urologischen Störungen
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Einleitung . . . . . . .
Ursachen . . . . . . . .
Symptomatik . . . . .
Therapiemodalitäten
Literatur . . . . . . . .
.
.
.
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.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
406
406
406
408
417
M. Karst, T. Wagner
M. Karst
IV Schmerztherapie
30
T. Wagner
34.2
34.3
Grundlagen der Schmerztherapie . . 423
34.4
34.5
T. Wagner
30.1
30.2
30.3
30.4
30.5
30.6
30.7
30.8
Einführung, Einteilung und Epidemiologie
des Schmerzes . . . . . . . . . . . . . . . . .
Physiologie und Pathophysiologie
des Schmerzes . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schmerzentstehung. . . . . . . . . . . . . .
Schmerzleitung und Schmerzwahrnehmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nozizeptorschmerz . . . . . . . . . . . . . .
Nervenschmerz. . . . . . . . . . . . . . . . .
Schmerzmessung . . . . . . . . . . . . . . .
Grundregeln der medikamentösen
Schmerztherapie. . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
424
425
425
426
428
428
428
429
431
31
Medikamente in der Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
31.1
Medikamentöse Schmerztherapie
in der Urologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 434
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446
32
Therapie akuter Schmerzen
in der Urologie . . . . . . . . . . . . . . 449
32.1
32.2
Therapie akuter Schmerzen . . . . . . . . .
Systemische Pharmakotherapie
postoperativer Schmerzzustände . . . . .
Spezielle lokalanästhesiologische
Verfahren bei urologischen Operationen
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
M. Karst
T. Wagner
32.3
450
452
457
460
470
470
471
472
474
475
Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
XIII
Autorenverzeichnis
Altwein, Jens E., Prof. Dr. med.
Burg, Michael, Priv.-Doz. Dr. med.
Heidenreich, Axel, Prof. Dr. med.
Urologische Klinik, Krankenhaus
der Barmherzigen Brüder,
Romanstr., 80639 München
Nephrologisches Zentrum
Niedersachsen, Abteilung
Innere Medizin/Nephrologie,
Am Vogelsang 105,
34346 Hannoversch Münden
Leiter der Sektion für klinische
und experimentelle urologische
Onkologie, Klinik und Poliklinik
für Urologie, Medizinische
Einrichtungen der Universität
zu Köln, Joseph-Stelzmann-Str. 9,
50931 Köln
Anastasiadis, Aristotelis G.,
Priv.-Doz. Dr. med.
Abteilung für Urologie,
Eberhard-Karls-Universität
Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3,
72076 Tübingen
Friedrich, Martin G., Dr. med.
Klinik und Poliklinik für Urologie,
Universitätsklinikum HamburgEppendorf, Universität Hamburg,
Martinistraße 52, 20246 Hamburg
Berges, Richard R., Priv.-Doz. Dr. med.
Venloer Str. 288, 50823 Köln
Grünewald, Volker, Dr. med.
HELIOS Agnes-Karll Krankenhaus,
Am Hochkamp 21,
23611 Bad Schwartau
Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie,
Medizinische Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Bokemeyer, Carsten, Prof. Dr. med.
Hagemann, Jörn, Dr. med.
Leiter der medizinischen Klinik
und Poliklinik II, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf,
Universität Hamburg,
Martinistr. 52, 20246 Hamburg
vormals: Universitätsklinikum der
Eberhard-Karls-Universität,
Medizinische Klinik II,
Abteilung Hämatologie,
Onkologie, Immunologie,
Rheumatologie,
Otfried-Müller-Str. 10,
72076 Tübingen
Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie,
Medizinische Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Böhle, Andreas, Prof. Dr. med.
Bolte, Oliver, Dr. med.
Medizinische Hochschule
Hannover, Zentrum Innere
Medizin, Oberarzt der Abt. VIII
Hämatologie und Onkologie,
Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Hartmann, Jörg, Priv.-Doz. Dr. med.
Bereichsleitung Internistische
Onkologie, Medizinische Klinik II,
Abteilung Hämatologie,
Onkologie, Immunologie,
Rheumatologie,
Universitätsklinikum der
Eberhard-Karls-Universität,
Otfried-Müller-Str. 10,
72076 Tübingen
Hauck, Ekkehardt, Dr. med.
Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie, Universität
Gießen, Rudolf-Buchheim-Str. 7,
35392 Gießen
Hertle, Lothar, Prof. Dr. med.
Direktor der Klinik und Poliklinik
für Urologie,
Universitätsklinikum Münster,
Albert-Schweitzer Str. 33,
48149 Münster
Heuer, Olaf, Dr. med.
Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie,
Medizinische Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Imkamp, Florian, Dr. med.
Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie,
Medizinische Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Karst, Matthias, Priv.-Doz. Dr. med.
Zentrum Anästhesiologie
der Medizinischen Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Kliem, Volker, Priv.-Doz. Dr. med.
Nephrologisches Zentrum
Niedersachsen, Abteilung
Innere Medizin/Nephrologie,
Am Vogelsang 105,
34346 Hannoversch Münden
XIV
Autorenverzeichnis
Klotz, Theodor, Priv.-Doz. Dr. med.
Lümmen, Gerd, Priv.-Doz. Dr. med.
Rosette de la, Jean, Prof. Dr. med.
Klinik für Urologie
und Kinderurologie,
Klinikum Weiden, Söllnerstr. 17,
92637 Weiden
Urologische Klinik und Poliklinik,
Medizinische Einrichtungen der
Universität Essen, Hufelandstr. 55,
45122 Essen
Köhn, Frank-Michael, Prof. Dr. med.
Machtens, Stefan, Dr. med.
Director of the Department
of Urology, Academic Medical
Center, University of Amsterdam,
Meibergdreef 9,
1105 AZ Amsterdam,
The Netherlands
Leitender Oberarzt, Klinik
und Poliklinik für Dermatologie
und Allergologie, Technische
Universität München,
Biedersteiner Str. 29,
80802 München
Medizinische Hochschule
Hannover, Klinik und Poliklinik
für Urologie und Kinderurologie,
Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Ruschulte, Heiner, Dr. med.
Zentrum Anästhesiologie
der Medizinischen Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Menninger, Manfred, Dr. med.
Krämer-Schultheiss, Katja S.,
Dr. med.
Hautklinik, Klinikum Minden,
Portastr. 7–9, 32423 Minden
Klinikum Oberallgäu,
Robert-Weixler-Str. 56,
87439 Kempten
Merseburger, Axel, Dr. med.
Kuczyk, Markus A., Prof. Dr. med.
Abteilung für Urologie,
Eberhard-Karls-Universität
Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3,
72076 Tübingen
Abteilung für Urologie,
Eberhard-Karls-Universität
Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3,
72076 Tübingen
Oelke, Matthias, Dr. med.
Schlote, Norbert, Dr. med.
Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie,
Medizinische Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Schmitz-Dräger, Bernd,
Prof. Dr. med.
EuroMed Clinic, Europa-Allee 1,
90763 Fürth
Urologische Klinik und Poliklinik,
Universitätsklinikum der
Humboldt Universität, Campus
Charité, Schumannstr. 20–21,
10117 Berlin
Department of Urology,
Academic Medical Center,
University of Amsterdam,
Meibergdreef 9,
1105 AZ Amsterdam,
The Netherlands
Linde, Sylvia, Dr. med.
Ohlmann, Carsten H., Dr. med.
Zentrum Anästhesiologie
der Medizinischen Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Klinik und Poliklinik für Urologie,
Medizinische Einrichtungen
der Universität zu Köln,
Joseph-Stelzmann-Str. 9,
50931 Köln
Schürholz, Tobias, Dr. med.
Ophoven, Arndt van, Dr. med.
Stenzl, Arnulf, Prof. Dr. med.
Klinik und Poliklinik für Urologie,
Universitätsklinikum Münster,
48129 Münster
Direktor der Abteilung
für Urologie, Eberhard-KarlsUniversität Tübingen,
Hoppe-Seyler-Str. 3,
72076 Tübingen
Lenk, Volker Severin, Prof. Dr. med.
Schultheiss, Dirk, Priv.-Doz. Dr. med.
Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie,
Medizinische Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Klinik für Anästhesiologie
und Intensivtherapie,
Universitätsklinikum Jena,
Erlanger Allee 101, 07747 Jena
Lipp, Hans-Peter, Dr. rer. nat.
Chefapotheker,
Universitätsapotheke, EberhardKarls-Universität Tübingen,
Röntgenweg 9, 72076 Tübingen
Rohde, Detlef, Priv.-Doz. Dr. med., Dr.
Urologische Klinik des Klinikums
Darmstadt, Grafenstr. 9,
64380 Darmstadt
XV
Autorenverzeichnis
Stief, Christian G., Prof. Dr. med.
Wagner, Till, Dr. med.
Direktor der Urologischen Klinik
und Poliklinik,
Klinikum Großhadern,
Ludwig-Maximilians-Universität
München, Marchioninistr. 15,
81377 München
Leitender Arzt der Klinik für
Schmerztherapie, Medizinisches
Zentrum Kreis Aachen,
Mauerfeldchen 25,
52146 Würselen
Waldkirch, Eginhard, Dr. med.
Stolzenburg, Jens-Uwe, Priv.-Doz.
Dr. med.
Leitender Oberarzt,
Universitätsklinikum Leipzig,
Klinik und Poliklinik für Urologie,
Liebigstr. 21, 04103 Leipzig
Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie,
Medizinische Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Weidner, Wolfgang, Prof. Dr. med.
Truß, Michael C., Prof. Dr. med.
Direktor der Urologischen Klinik,
Klinikum Dortmund gGmbH,
Klinikzentrum Nord,
Münsterstr. 240,
44145 Dortmund
vormals: Leitender Oberarzt, MHM®,
Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie, Medizinische
Hochschule Hannover,
Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Ückert, Stefan, Dr. rer. biol. hum.
Klinik und Poliklinik für Urologie
und Kinderurologie,
Medizinische Hochschule
Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1,
30625 Hannover
Vahlensieck Jr., Winfried, Priv.-Doz.
Dr. med.
Chefarzt der Urologischen
Abteilung, Ärztlicher Direktor
der Klinik Wildetal, Mühlenstr. 8,
34537 Bad Wildungen-Reinhardshausen
Direktor der Klinik und Poliklinik
für Urologie und Kinderurologie,
Universität Gießen, RudolfBuchheim-Str. 7, 35392 Gießen
I
Urologische Onkologie
S. Machtens
1
Supportive Therapie und Begleitmaßnahmen beim Einsatz
von Zytostatika – 3
H.-P. Lipp, C. Bokemeyer
2
Therapie mit BCG beim oberflächlichen
Harnblasenkarzinom – 33
A. Böhle
3
Topische Therapie beim oberflächlichen Urothelkarzinom
der Harnblase – 43
M. G. Friedrich
4
Pharmakologische Therapie des fortgeschrittenen
und metastasierten Urothelkarzinoms – 51
O. Bolte, S. Machtens
5
Vakzination und Immunchemotherapie zur adjuvanten
oder palliativen Therapie des fortgeschrittenen
Nierenzellkarzinoms: Stand der Evidenz im März 2004 – 73
D. Rohde
6
Adjuvante medikamentöse Therapie
des Prostatakarzinoms – 85
A. S. Merseburger, A. G. Anastasiadis, A. Stenzl, M. A. Kuczyk
7
Therapieoptionen des hormonrefraktären
Prostatakarzinoms – 95
A. Heidenreich, C. H. Ohlmann
8
Chemotherapie metastasierter Keimzelltumoren
des Hodens – 107
J. T. Hartmann, M. A. Kuczyk, C. Bokemeyer
9
Komplementärmedizin in der urologischen Onkologie
B. J. Schmitz-Dräger, G. Lümmen, T. Klotz, J. E. Altwein
– 139
1
Supportive Therapie
und Begleitmaßnahmen beim Einsatz
von Zytostatika
H.-P. Lipp, C. Bokemeyer
1.1
Einführung
–4
1.2
Toxizitätsprofil der Zytostatika
1.3
Gastrointestinale Toxizität
1.3.1
1.3.2
1.3.3
1.3.4
1.3.5
1.3.6
1.3.7
1.3.8
1.3.9
1.3.10
1.3.11
1.3.12
1.3.13
Übelkeit und Erbrechen – 6
Mukositis – 10
Xerostomie – 13
Gastrointestinale Motilitätsstörungen – 13
Die chemotherapieinduzierte Obstipation – 14
Myelosuppression – 14
Neutropenie – 15
Fieber unbekannter Genese – 16
Thrombozytopenie – 17
Anämie – 18
Alopezie – 19
Extra- und Paravasation – 20
Überempfindlichkeitsreaktionen – 21
–5
1.4
Organprotektive Maßnahmen
1.4.1
1.4.2
1.4.3
Mesna – 23
Dexrazoxan (ICRF-187)
Amifostin – 26
Literatur
– 28
– 23
–4
– 22
I
4
Kapitel 1 · Supportive Therapie und Begleitmaßnahmen beim Einsatz von Zytostatika
1.1
Einführung
Zytostatika zählen zu den Arzneistoffen mit der
geringsten therapeutischen Breite. Aufgrund des
geringen Spielraums zwischen therapeutischer Effektivität und dem Spektrum unerwünschter Begleiterscheinungen ist es für alle an der Therapie
beteiligten Personen sehr wichtig, das Auftreten
substanzspezifischer Nebenwirkungen abschätzen
und darauf rechtzeitig, wenn möglich prophylaktisch reagieren zu können. Viele Begleiterscheinungen ergeben sich aufgrund der Toxizität der Verbindungen auf rasch proliferierendes normales
Gewebe, z. B. wie dem Knochenmark, den Schleimhäuten oder der Haare. Hingegen stehen Beeinträchtigungen der Organfunktionen, z. B. Nephrooder Neurotoxizität, sehr stark mit der Pharmakokinetik der eingesetzten Wirkstoffe und teilweise
gebildeten toxischen Metaboliten in Zusammenhang. Unter diesen Gesichtspunkten erfordert der
Umgang mit den verschiedenen Zytostatika und
den darauf abgestimmten Supportivtherapien
nicht nur ein hohes Maß an Erfahrung, sondern
auch eine enge interdisziplinäre Einbindung des
behandelnden Arztes [85].
In den letzten 20 Jahren wurden erhebliche
Fortschritte bei der Aufklärung von Pathomechanismen und der Entwicklung darauf abgestimmter
Supportivtherapien erzielt. Eines der bekanntesten
Beispiele ist das zytostatikainduzierte Erbrechen
und die bahnbrechende Entwicklung der Serotoninantagonisten (»setrone«). Allerdings dürfen solche
medizinischen Fortschritte nicht darüber hinweg
täuschen, dass eine Reihe von Toxizitäten wie
z. B. die Mukositis, die Thrombozytopenie oder die
Ototoxizität noch nicht zufriedenstellend prophylaktisch angegangen werden können, so dass derzeit primär die Erkennung und Vermeidung von
Risikofaktoren im Vordergrund steht [16, 85].
Die zunehmend häufiger notwendige Steigerung von Einzeldosen oder kumulativen Gesamtdosen zur Verbesserung des therapeutischen Ergebnisses lassen aber auch die Toxizität auf bestimmte Organe immer mehr in den Mittelpunkt
des Interesses rücken. Dabei gilt es zu berücksichtigen, dass außer dem blasenschützenden Mesna
im Rahmen einer Therapie mit Oxazaphosphorinen, außer dem Dexrazoxan im Rahmen einer The-
rapie mit Anthrazyklinen und dem Amifostin zur
Verminderung cisplatininduzierter Nephrotoxizität sonstige Möglichkeiten der supportiven Therapie zur Organprotektion noch relativ begrenzt
sind.
1.2
Toxizitätsprofil
der Zytostatika
Zytostatika können je nach Dosis und Art der verwendeten Substanz ein breites Spektrum von Nebenwirkungen auslösen ( s. nachfolgende Übersicht). So ist die Toxizität auf sich rasch teilendes,
normales Gewebe hinsichtlich des Ausmaßes und
der Schwere der Funktionsstörung nicht nur von
der gewählten Dosis, sondern auch von der jeweils
eingesetzten Substanz abhängig: Während z. B. der
konventionelle Einsatz der Taxane mit einer relativ
Spektrum der Nebenwirkungen
einer Zytostatikatherapie
1. Überempfindlichkeitsreaktionen
2. Extra- und Paravasation
3. Dosisabhängige Toxizität auf rasch
proliferierendes, normales Gewebe
3.1 Hauttoxizität
(Alopezie, Erytheme, Pigmentierungsstörungen)
3.2 Gastrointestinale Toxizität
(Mukositis, Diarrhoen, Emesis)
3.3 Myelosuppression
(Leukozytopenie, Thrombozytopenie,
Anämie)
4. Dosis- und wirkstoffabhängige Organtoxizität (akut, subchronisch und
chronisch)
4.1 Nephro- und Urotoxizität
4.2 Hepatotoxizität
4.3 Kardiotoxizität
4.4 Lungentoxizität
4.5 Neurotoxizität
5. Spätfolgen einer Chemotherapie
5.1 Infertilität
5.2 Teratogenität
5.3 Sekundärmalignome
5
1.3 · Gastrointestinale Toxizität
hohen Inzidenz (>70%) einer Alopezie verbunden
ist, tritt Haarausfall unter Einsatz von Gemcitabin
nur bei etwa 10% der Patienten auf.
Die Entstehung einer allergischen Reaktion, die
schließlich in einen anaphylaktischen Schock
münden kann, ist primär mit der Art der gewählten
Verbindung (z. B. Asparaginase, Melphalan, Platinverbindungen) oder dem Einsatz bestimmter Hilfsstoffe (z. B. Cremophor EL) in Zusammenhang zu
sehen.
Das Risiko für schwerwiegende Ulzerationen
nach Extra- oder Paravasation eines Zytostatikums
ist stark an die Verwendung bestimmter Zytostatika-Klassen (z. B. Vinca-Alkaloide, konventionelle
Anthrazykline) gebunden.
Nebenwirkungen auf Organe wie z. B. Lunge,
Herz, Leber, Nervensystem, Nieren und Blase sind
zu einem großen Teil durch die Pharmakokinetik
der Wirkstoffe vorbestimmt. So ist seit langem bekannt, dass durch die Entstehung von Acrolein
während der Biotransformation der Oxazaphosphorine Cyclophosphamid und Ifosfamid ein stark
urotoxischer Metabolit entsteht. Angesichts dieser
1
Kenntnis konnte wiederum mit dem Uroprotektivum Mesna diese Toxizität in den letzten 20 Jahren
weitgehend vermieden werden.
Eine große Herausforderung bleibt auch in Zukunft die Risikominimierung bestimmter zytostatikainduzierter Spättoxizitäten wie z. B. von Infertilität oder therapieinduzierten Sekundärmalignomen. Gerade in Hinsicht auf eine umfassende
Aufklärung des Patienten über mögliche Risiken
einer Chemotherapie ist den verbesserten Heilungschancen auch das erhöhte Risiko für bestimmte Organ- und Spättoxizitäten gegenüberzustellen.
1.3
Gastrointestinale Toxizität
Unter dem Komplex gastrointestinale Toxizität lassen sich die zytostatikainduzierte Nausea und
Emesis, die Mukositis und therapieinduzierte Motilitätsstörungen zusammenfassen. Zur systematischen Einteilung der Schweregrade (⊡ Tabelle 1.1)
und der damit verbundenen, besseren Vergleich-
⊡ Tabelle 1.1. Einteilung der gastrointestinalen Toxizität nach den »Common Toxicity Criteria«
Parameter
Grad I
Grad II
Grad III
Grad IV
Übelkeit
Gering
Mäßig; Nahrungsaufnahme vermindert
Stark; keine Nahrungsaufnahme
möglich
Unstillbar
Erbrechen
Gering (1-mal/Tag)
Mäßig
(2- bis 5-mal/Tag)
Stark
(6- bis10-mal/Tag)
Bedrohlich
(>10-mal/Tag)
Diarrhoen
Gering vermehrt
(2–3 Stühle/Tag)
Mäßig vermehrt
(4–6 Stühle/Tag)
Stark vermehrt
(7–9 Stühle/Tag)
Oft blutig
(>10 Stühle/Tag)
Stomatitis
Geringes Wundsein,
Erythem
Mäßig schmerzhaft
Erythem;
feste/breiige
Nahrung
Stark schmerzhaft
Ödeme oder
Ulzera; Flüssignahrung
Keine orale Nahrungsaufnahme mehr
möglich
Obstipation
Gering
Mäßig
Ausgeprägt
(Subileus)
Kompletter Ileus
Xerostomie
Gering; zäher
Speichel; leichte
Geschmacksstörungen
Mäßig; sehr zäher
Speichel; mäßige
Geschmacksstörungen
Komplett;
Geschmacksverlust;
Flüssignahrung
Akute Nekrosen, tiefe
Ulzera; orale Nahrungsaufnahme nicht mehr
möglich
6
I
Kapitel 1 · Supportive Therapie und Begleitmaßnahmen beim Einsatz von Zytostatika
barkeit von Studienergebnissen haben sich die
»Common Toxicity Criteria« (CTC) inzwischen bewährt. Sie wurden ursprünglich vom National Cancer Institute entwickelt und von nationalen Arbeitsgemeinschaften noch erweitert. Wenig wünschenswert ist das Auftreten einer Grad-III-(IV-)Toxizität,
da sie meist die Einleitung einer intensiven medizinischen Intervention erforderlich macht und eine
Unterbrechung bzw. Modifikation der Therapie erzwingen kann.
1.3.1
Übelkeit und Erbrechen
Je nach Wahl des Zytostatikums ist – wie am Beispiel des Dacarbazin – bei über 90% der behandelten Patienten mit Übelkeit und Erbrechen unter
der Therapie zu rechnen, während eine Therapie
mit Vincristin keinen prophylaktischen Einsatz
eines Antiemetikums erforderlich werden lässt
(⊡ Tabelle 1.2) [58].
Pathophysiologisch ist von Bedeutung, dass
durch Chemo-/Radiotherapie eine verstärkte Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen
Zellen des Darmes beobachtet werden kann. Diesem Neurotransmitter kommt eine entscheidende
Bedeutung bei der Entstehung des akuten Erbrechens zu, da er über die Stimulierung entsprechender Rezeptoren im Nucleus tractus solitarus und in
der Area postrema zentral Übelkeit und Erbrechen
auslöst.
Die Markteinführung des ersten Serotoninantagonisten Ondansetron Ende der 80er-Jahre war
zweifelsohne ein Durchbruch in der Prophylaxe
der zytostatikainduzierten Nausea und Emesis.
Inzwischen stehen mit Dolasetron (Anemet),
Granisetron (Kevatril), Ondansetron (Zofran) und
Tropisetron (Navoban) bereits vier verschiedene
5-HT3-Antagonisten (»setrone«) in Deutschland
zur Verfügung. Ihre Eigenschaften sind in ⊡ Tabelle 1.3 zusammengefasst [37, 49, 83]. Mit Palonosetron (Aloxi) ist inzwischen ein weiterer Serotoninantagonist außerhalb Deutschlands zugelassen worden, der vor allem durch seine sehr
lange Halbwertszeit (ca. 40 h), seine Einmalgabe
in sehr geringer Dosis (0,25 mg i. v.) und der überlegenen Wirksamkeit im direkten Vergleich mit
Ondansetron (1-mal 32 mg i. v.) bei moderat eme-
togenen Chemotherapien imponiert. Möglicherweise ist es die außerordentlich hohe Rezeptorbindungsaffinität der Verbindung, die etwa
100fach höher liegt als die herkömmlicher
»setrone« [47].
Viele Studien haben inzwischen die Wirksamkeit der »setrone« zur Verhinderung des akuten
Erbrechens eindrucksvoll herausgearbeitet. Hingegen ist ihre Wirksamkeit zur Vermeidung des verzögerten Erbrechens, das definitonsgemäß erst
24 h nach Abschluss der Chemotherapie auftritt,
umstritten [43, 45]. Da die »setrone« beim verzögerten Erbrechen bei weitem nicht so effektiv sind
wie beim akuten Erbrechen, müssen andere, serotoninunabhängige Prozesse bei der Pathogenese
des verzögerten Erbrechens eine wichtige Rolle
spielen. Am effektivsten galten lange Zeit für diese
Phase des Erbrechens und der Übelkeit das Glucocorticoid Dexamethason (z. B. Fortecortin 2-mal
tägl. 4 mg über 3–4 Tage) und das substituierte
Benzamid Metoclopramid (z. B. 0,5 mg/kg p. o. alle
6 h über 3 Tage) [37, 43, 67].
Mit großem Interesse wurden deshalb Studienergebnisse verfolgt, die zeigten, dass durch den
Einsatz der Neurokininantagonisten die antiemetische Wirksamkeit der Kombination aus 5-HT3Antagonist und Dexamethason sowohl beim akuten als auch beim verzögerten Erbrechen deutlich gesteigert werden konnte [97]. Ausgangspunkt
für die Entwicklung dieser Verbindungen war die
Beobachtung, dass das körpereigene Peptid Substanz P emetogene Eigenschaften aufweist. Daraus
wurde abgeleitet, dass ein möglichst spezifischer
Antagonist an den entsprechenden Rezeptoren
(Neurokinin-1) vorteilhaft bei der Vermeidung des
akuten bzw. verzögerten Erbrechens sein müsste.
Unter diesen Gesichstpunkten eröffnen die Neurokininantagonisten wichtige Perspektiven für eine
noch weiter optimierbare Prophylaxe des zytostatikainduzierten Erbrechens. Inzwischen ist der
erste Vertreter dieser Gruppe, das Aprepitant
(Emend), für die Prophylaxe des Erbrechens in
Verbindung mit hochemetogener, cisplatinhaltiger Chemotherapie zugelassen worden. Sein Einsatz ist mit einer Verbesserung der Abdeckung der
akuten und verzögerten Nausea und Emesis verbunden (⊡ Tabelle 1.4), so dass die NCCN diese
Substanz bereits in ihre aktuellen Leitlinien aufge-
1
7
1.3 · Gastrointestinale Toxizität
⊡ Tabelle 1.2. Emetogene Potenz verschiedener Zytostatika. (Mod. nach [58])
Schweregrad
Inzidenz des Erbrechens
(ohne Prophylaxe)
Wirkstoff
5
>90%
Carmustin >250 mg/m2, Cisplatin >50 mg/m2,
Cyclophosphamid >1,5 g/m2, Dacarbazin, Streptozocin
4
60–90%
Carboplatin, Carmustin (bis 250 mg/m2), Cisplatin <50 mg/m2,
Cyclophosphamid >750 mg/m2, Cytarabin >1 g/m2, Doxorubicin
>60 mg/m2, Melpahlan >50 mg/m2, Methotrexat >1.000 mg/m2,
Procarbazin p. o.
3
30–60%
Arsentrioxid, Cyclophosphamid <750 mg/m2 (oder oral),
Doxorubicin 20–60 mg/m2, Epirubicin ≤90 mg/m2, Idarubicin,
Ifosfamid, Irinotecan (CPT-11), Lomustin, Methotrexat 0,25–1 g/m2,
Mitoxantron <15 mg/m2, Oxaliplatin >75 mg/m2, Temozolomid
2
10–30%
Cytarabin 100–200 mg/m2, Docetaxel, Doxorubicin (liposomal),
Etoposid, 5-Fluorouracil <1.000 mg/m2, Gemcitabin, Methotrexat
<250 mg/m2, Mitomycin C, Paclitaxel, Topotecan
1
<10%
Asparaginase, Bleomycin, Capecitabin, Chlorambucil, Cladribin,
Fludarabin, Hydroxyharnstoff, Imatinib, Melphalan, Methotrexat
<50 mg/m2, Pentostatin, Thioguanin, Vinblastin, Vincristin,
Vinorelbin
⊡ Tabelle 1.3. Pharmakokinetische und physikochemische Eigenschaften der 5-HT3-Antagonisten. (Mod. nach [43])
Parameter
Dolasteron
(ANEMET)
Granisetron
(KEVATRIL)
Ondansetron
(ZOFRAN)
Tropisetron
(NAVOBAN)
Dosierungen
beim akuten
Erbrechen
1-mal 100 mg (oder
1,8 mg/kg KG) intravenös;
1-mal 200 mg p. o.
1-mal tägl. 1–3 mg;
1-mal 2 mg oral
1- bis 4-mal tägl.
8 mg i. v.;
1- bis 2-mal 8 mg
p. o.
1-mal tägl. 5 mg
i. v. oder oral
Dissoziationskonstante a
4–20 nM b
0,6 nM
2,9 nM
3,1 nM
Clearance
109 l
154–228 l
160 l
554 l
Halbwertszeit
7–9 h
9–11,6 h
3,9 h
7,3 h
Metabolisierung
Carbonylreduktase;
Cyp 2D6
Cyp 3A4
über Cyp 3A4,
Cyp 1A2 und 2D6
über Cyp 2D6
a
b
Werte sind über Rezeptorbindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden ermittelt worden.
Dolasetron: 20 nM; aktiver Metabolit: 4 Hydrodolasetron: 4 nM.
8
I
Kapitel 1 · Supportive Therapie und Begleitmaßnahmen beim Einsatz von Zytostatika
⊡ Tabelle 1.4. Zusätzlicher Schutz vor Nausea und Emesis bei hochemetogener, cisplatin-haltiger Chemotherapie
durch den Einsatz des Neurokinin-Antagonisten Aprepitant. (Mod. nach [60])
Regime I
Regime II
Tag 1: Ondansetron 32 mg i. v. und
Dexamethason 20 mg p. o.
Tag 1: Ondansetron 32 mg i. v. und Dexamethason 12 mg p. o. und Aprepitant 125 mg p. o.
Tag 2–4: Dexamethason, 2-mal tägl.
8 mg p. o.
Tag 2+3: Dexamethason 1-mal tägl. 8 mg,
Aprepitant 80 mg p. o.
Tag 4: Dexamethason 1-mal tägl. 8 mg
Kein Erbrechen
Tag 1
79,3%
90,0%
Tag 2–5
58,8%
80,8%
Tag 1–5
55,0%
77,7%
Tag 1
69,1%
72,3%
Tag 2–5
47,7%
51,0%
Tag 1–5
44,2%
47,5%
Tag 1
74,6%
84,8%
Tag 2–5
51,5%
66,4%
Tag 1–5
49,2%
63,4%
Keine Übelkeit
Kompletter Schutz
nommen hat und sie bereits bei moderat emetogenen Protokollen in der Prophylaxe gemeinsam mit
einem 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason
vorsieht (⊡ Tabelle 1.5). Inwieweit Aprepitant noch
wirkt, wenn bereits eine Therapierefraktärität
eingetreten ist, ist Gegenstand aktueller Untersuchungen.
Allerdings müssen noch einige Fragen geklärt
werden, insbesondere, wie stark die potenziell
Cytochrom-P450 3A4-hemmenden Eigenschaften
unter Aprepitant zu beurteilen sind. Die NCCN
kommt unter Berücksichtigung der aktuellen Studienergebnisse zu dem Ergebnis, dass keine Dosismodifikationen der Wirkstoffe Docetaxel, Paclita-
xel, Ifosfamid oder Vinorelbin beim Einsatz von
Aprepitant in der Antiemese vorzusehen sind [27,
57, 60, 97].
In der Zwischenzeit steht eine fast unüberschaubare Zahl an Publikationen zur Verfügung,
die den Einsatz verschiedener Antiemetika in
der klinischen Onkologie untersuchten. Aus diesem Grund war es nötig, nach den Kriterien der
evidenzbasierten Medizin (EBM) indikationsabhängige Empfehlungen für verschiedene Antiemetika zu etablieren [36, 43]. Im Folgenden sind
die in diesem Zusammenhang wichtigsten Kernaussagen zusammengefasst ( s. nachfolgende
Übersicht):
9
1.3 · Gastrointestinale Toxizität
⊡ Tabelle 1.5. Risikoadaptierter Einsatz von Antiemetika nach den aktuell gültigen NCCN-Leitlinien. <www.NCCN.org>
Häufigkeit des akuten Erbrechens
NCCN-Leitlinien 2004
Grad III–IV (hochemetogen)
Aprepitant 125 mg p. o. (Tag 1; 60 min vor CTX) und Aprepitant 80 mg p. o.
(Tag 2+3) und 5-HT3-Antagonist und Dexamethason (8 mg–12 mg i. v.).
Folgetage: Tag 2–4: Dexamethason 1 × 8 mg p. o. oder i. v.; Grad III-IV: Aprepitant fakultativa
Grad II
Dexamethason 8–12 mg p. o. (Tag 1); Alternativ: Prochlorperazin oder
Thiethylperazin 10 mg p. o. (alle 4–6 h), Metoclopramid 20–40 mg
(alle 4–6 h) und Diphenhydramin 25 mg p. o. (alle 4–6 h)
Grad I (gering emetogen)
Keine Antiemetika erforderlich
Bei Bedarf: Lorazepam 1 mg oral stündlich; a Alternative Dosisvorschläge finden sich im Text
Wichtige Eckpunkte, die es beim Einsatz von
Antiemetika zur Vermeidung chemotherapieinduzierter Nausea und Emesis zu berücksichtigen gilt [6, 32, 37, 48, 88]
 Einsatz der 5-HT3-Antagonisten bei mittelund hochemetogenen Chemotherapieprotokollen
– Zur Vermeidung des akuten, d. h. innerhalb
der ersten 24 h nach Chemotherapie-Gabe,
auftretenden Erbrechens erwiesen sich die
»setrone« als sehr potent und sowohl bei
hoch- als auch bei moderat emetogenen
Chemotherapie-Protokollen den hochdosierten, substituierten Benzamiden vor
allem hinsichtlich der Verträglichkeit als
überlegen (z. B. Metoclopramid 2–3 mg/kg
i. v. kurz vor und 2 h nach der Chemotherapie). Die Auswahl der entsprechenden
Antiemetika richtet sich nach der emetogenen Potenz des Protokolls und innerhalb
einer Wirkstoffgruppe nach dem Preis der
zu verwendenden Menge. Die parenterale
Gabe des »setrons« erfolgt üblicherweise
20–30 min vor Beginn der Chemotherapie.
Grundsätzlich kann die Gabe des »setrons«
auch oral erfolgen, da diese Applikationsart
mit der gleichen Effektivität und Verträg▼
lichkeit verbunden ist. Die orale Gabe sollte
etwa 60 min vor Applikation des Zytostatikums erfolgen [11, 41, 59].
 Synergistischer Effekt des Dexamethason
– Mit einer Kombination aus einem »setron«
und einem Glucocorticoid, vorzugsweise
Dexamethason, kommt es zu einem signifikanten Synergismus. Dabei ist eine Einmalgabe von 20 mg i. v. bzw. 8 mg i. v. pro Tag
(gemeinsam mit dem »setron«) bei Cisplatin
bzw. Non-Cisplatin-Protokollen vorzusehen. Nach den Untersuchungen von Roila et
al. sind bei Non-Cisplatin-Protokollen mit
1-mal 8 mg i. v. gleiche Ergebnisse in der Vermeidung des akuten Erbrechens zu erzielen
wie mit 8 mg i. v. gefolgt von 4 mg p. o. alle
6 h oder höheren Dosen von 1-mal 24 mg i. v.
[106].
 Vermeidung des verzögerten Erbrechens
– Beim verzögert auftretenden Erbrechen ist
die klinische Wirksamkeit der »setrone« weit
weniger gut belegt als beim akuten Erbrechen. Als Mittel der Wahl wird das Glucocorticoid Dexamethason verwendet (z. B.
2-mal 4 mg oral Tag 2–5). Teilweise war die
Kombination aus Metoclopramid und Dexamethason bei cisplatinbehandelten Patien-
1
Kapitel 1 · Supportive Therapie und Begleitmaßnahmen beim Einsatz von Zytostatika
10
I
ten der Monotherapie mit Dexamethason
überlegen. Die gewählte Dosis des MCP liegt
bei 2- bis 4-mal täglich 20(–40) mg oral. Ganz
entscheidend ist eine optimale Prophylaxe
des akuten Erbrechens, da sich dadurch auch
das Ausmaß des verzögerten Erbrechens
nachhaltig beeinflussen lässt. In diesem Zusammenhang ist zu berücksichtigen, dass
der Einsatz des Neurokinin-Antagonisten
Aprepitant auch nachhaltigen Einfluss auf
das verzögerte Erbrechen nimmt.
 Einsatz des Neurokinin-Antagonisten Aprepitant
– Der inzwischen verfügbare Neurokinin-Antagonist Aprepitant erlaubt eine bessere
Kontrolle des akuten und verzögerten Erbrechens. Die empfohlene Dosierung des
Neurokinin-Antagonisten liegt bei 125 mg
p. o. am Tag der Chemotherapie (Einnahme
60 min vor der Gabe des Zytostatikums)
und jeweils 80 mg p. o. an den Folgetagen
2 und 3 [60]. Bei einer Kombination mit
Dexamethason ist die Dosis des Glucocorticoids anzupassen.
1.3.2
Mukositis
Etwa 1–2 Wochen nach Gabe einer Chemotherapie
kann je nach Dosis und Art des Zytostatikums eine
mehr oder weniger schwere Ulzeration im Mundbereich auftreten. Zum einen beruht diese unerwünschte Begleiterscheinung auf der antiproliferativen Wirkung der Zytostatika auf das Mundschleimhaut-Epithel, zum anderen werden durch
die Chemotherapie verschiedene Zytokine, wie z. B.
der Tumornekrosefaktor, lokal stärker freigesetzt,
der seinerseits die Gewebeschädigung vorantreibt
und über eine Steigerung der Schleimhautdurchblutung das Zytostatikum noch besser an das betroffene Gewebe heranführt (⊡ Abb. 1.1).
Die dabei entstehenden Läsionen und Ulzerationen in der Mundschleimhaut sind in mehrerer
 Therapierefraktäres und antizipatorisches Erbrechen
– Bei Patienten, die bereits vor Gabe des Zytostatikums über Übelkeit klagen oder die diesbezüglich negativ konditioniert sind, ist zur
Vermeidung des antizipatorischen Erbrechens
ein Anxiolytikum (z. B. Lorazepam) vorzuziehen, wenn die Gabe eines Medikaments erfolgen soll. In therapierefraktären Situationen, in denen trotz einer optimalen Abdeckung mit Serotoninantagonisten und
Dexamethason keine ausreichende Kontrolle des akuten und verzögerten Erbrechens
erreicht werden kann, erscheint der Einsatz
ausgewählter Neuroleptika mit anticholinerger, antihistaminischer und dopaminantagonistischer Wirkung sinnvoll zu sein (z. B. Levomepromazin 2-mal tägl. 6,25 mg p. o.)
 Individuelle Risikofaktoren
– Zu den wichtigsten Risikofaktoren, die das
Auftreten eines zytostatikainduzierten Erbrechens begünstigen, zählen: junges Alter,
weibliches Geschlecht, geringer Alkoholkonsum in der Vergangenheit, Anfälligkeit für z. B.
Reiseübelkeit, ängstlich-depressives Verhalten und schlechte Erfahrungen mit dieser Nebenwirkung in den vorangegangen Zyklen.
Hinsicht als sehr ernstzunehmende Komplikation
einer Chemotherapie aufzufassen:
 schmerzhafte Ulzerationen schränken die Lebensqualität des Patienten erheblich ein,
 sie erschweren die orale Aufnahme von Nahrungsmitteln oder Medikamenten und
 sie bilden eine ideale Eintrittspforte für Mikroorganismen wie z. B. den koagulase-negativen
Staphylokokken [91, 100, 101, 122].
Auf keinem anderen Gebiet der Supportivtherapie
der klinischen Onkolgie ist nach einer Vielzahl von
Studien so viel Ernüchterung eingetreten wie in
der Mukositisprophylaxe. Waren noch Mitte und
Ende der 80er-Jahre zahlreiche Empfehlungen zum
lokalen Einsatz des Prostaglandinderivats Misoprostol, zu Sucralfat, zu pflanzlichen Extrakten mit
1.3 · Gastrointestinale Toxizität
11
1
⊡ Abb. 1.1. Zeitlicher Verlauf einer chemo- bzw. strahlentherapieinduzierten Mukositis: (Tag 0) Kurz nach der Behandlung
wird eine Vielzahl von Zytokinen aus den Schleimhautepithelien freigesetzt. Durch die therapieinduzierte Proliferationshemmung wird die natürliche Regeneration von Epithelzellen
beeinträchtigt. (Tag 6–12) Im Rahmen der ulzerativen Phase
entstehen tiefe Erosionen mit fibrösen pseudomembranösen
Belägen. In dieser Phase besteht die höchste Gefahr für eine
systemische Streuung von Keimen über die geschädigte
Schleimhaut. (Ab Tag 12) In der Regenerationsphase wird die
Wiederherstellung des natürlichen Epithels mit seiner physiologischen Barrierefunktion allmählich wieder erreicht.
(Mod. nach [91])
Kamille, zu einem bei Bedarf hergestellten Allopurinol-Gel oder zu einigen desinfizierenden Lösungen mit z. B. Chlorhexidin im Umlauf, so wurde in
den 90er-Jahren in Studien nach Kriterien der EBM
die mangelnde Überlegenheit dieser Maßnahmen
gegenüber Placebo sukzessive herausgearbeitet
[34, 39, 42, 72, 80, 91, 101].
Unbestritten ist der Vorteil einer Calciumfolinatgabe (z. B. Leucovorin) in Verbindung mit
einer mittel- bis hochdosierten Methotrexattherapie oder das Lutschen von Eiswürfeln im
Rahmen der Bolusgabe von 5-Fluorouracil. Grundsätzlich empfohlen wird eine regelmäßige und
gründliche Mundhygiene (z. B. Spülungen mit
macrogolhaltigen Lösungen, wie z. B. Glandomed)
und ein intermittierender Einsatz von Antiseptika
mit einer Wirkung gegen grampositive Bakterien,
z. B. auf der Basis von 0,05% Cetylpyridiniumchlorid (z. B. Dobendan). Ein ähnliches Konzept wird
mit dem Produkt en3247 verfolgt, das sich derzeit
noch in der klinischen Prüfung befindet und
0,1% Triclosan enhält, einem Stoff mit entzündungshemmender, antimikrobieller und leicht analgetischer Wirkung [46, 103]. Generell ist darauf
zu achten, dass definierte, präventiv wirksame
Ess- und Trinkgewohnheiten eingehalten werden
(⊡ Tabelle 1.6) [127]. Darüber hinaus wird intensiv
nach weiteren Strategien zur Mukositisprophylaxe
gesucht.
So gelang es z. B. mit dem Parasympatholytikum Propanthelin (Gabe beginnend kurz vor der
Infusion von hochdosiertem Etoposid) die Inzidenz der Mukositis signifikant zu reduzieren. Dabei dürfte die Reduktion des Speichelflusses und
die damit verbundene reduzierte Verteilung des
Zytostatikums in die Mundschleimhaut von entscheidender Bedeutung gewesen sein. Wie kontrovers allerdings Studienergebnisse in diesem Zusammenhang sein können, zeigen die Ergebnisse
von Awidi et al., die auch mit dem Parasympathomimetikum Pilocarpin – also dem genau entgegengesetzten Prinzip des Propanthelin – eine signifikante Reduktion der Mukositisausbreitung erreichen konnten [7, 18, 98].
Die Problematik uneinheitlicher Studienergebnisse zur Mukositisprophylaxe zieht sich in der
wissenschaftlichen Literatur fort. So existieren
kontroverse Ergebnisse sowohl zum Einsatz von
gluatminhaltigen Darreichungsformen [4, 5, 23,
69, 102] als auch zum lokalen Einsatz von zytokinhaltigen Mundspüllösungen auf der Basis von
G-CSF oder GM-CSF [71, 121], so dass es derzeit
schwer fällt, eine entsprechende Anwendung zu
empfehlen.
12
I
Kapitel 1 · Supportive Therapie und Begleitmaßnahmen beim Einsatz von Zytostatika
⊡ Tabelle 1.6. Diätetische Maßnahmen, deren Vernachlässigung zu einer Verstärkung der Mukositis führen.
(Mod. nach [127])
Allgemeine Maßnahmen
Nahrungsmittel so lange kochen, bis sie zart und leicht zu kauen sind; Nahrungsmittel in möglichst kleine Stücke schneiden und mit Flüssigkeit versetzen; Benutzen
eines Strohhalms beim Trinken von Flüssigkeiten
Hilfreich kann der Einsatz enteraler Zusatznahrung (z. B. BIOSORB ENERGIE 200 ml)
sein
Art der Nahrung
Einsatz von pürierten Speisen, Pudding, Milkshakes, weichen Früchten mit niedrigem
Säuregehalt (z. B. Bananen, Wassermelonen, Pfirsichen, Hüttenkäse, Rühreiern, Eis am
Stiel
Vermeiden
Grobe oder trockene Nahrungsmittel (z. B. Toast, Rohgemüse, Biscuits), stark gewürzte
und gesalzene, heiße Speisen; Zitrusfrüchte (z. B. Orangen, Grapefruits, Mandarinen);
Alkohol; Zigarettenrauchen
Bezüglich der Anwendung von Zytokinen wird
in den letzten Jahren dem Palifermin (KGF, »Keratinocyte Growth Factor«) große Aufmerksamkeit
im Rahmen der Mukositisprophylaxe geschenkt.
Dieses Zytokin stimuliert das Wachstum von Epithelzellen und wird insbesondere in der Wundheilung in hohem Maß neu gebildet. Erste Untersuchungen zur Anwendung von KGF (z. B. 40 µg/kg/
Tag i. v. über 3 Tage) hatten zum Ergebnis, dass eine
prophylaktische Anwendung eine niedrigere Rate
der Mukositis Grad 2–4 bei Patienten mit kolorektalem Karzinom zur Folge hatte. Mittlerweise liegen auch Phase-III-Studienergebnisse vor, die belegen, dass Palifermin eine beachtliche Wirksamkeit bei Lymphompatienten aufweist, die das
HD-Beam-Protokoll erhalten hatten [95].
Wird im Rahmen der Tumortherapie (z. B. bei
Kopf-Hals-Tumoren) auch etwa ein Drittel der
Mundhöhle bestrahlt, so bestehen mit der lokalen
Anwendung von Sucralfat oder einer AntiinfektivaKombination (z. B. PTA-Lutschtabletten mit 20 mg
Polymyxin E, 1,8 mg Tobramycin und 10 mg Amphotercicin B) weitere Möglichkeiten zur Senkung
des Mukositisrisikos. Allerdings kommt die Arbeitsgruppe um El-Fayed et al. im Rahmen ihrer
groß angelegten Phase-III-Studie zu dem Schluss,
dass diese Lutschtabletten keinen signifikanten
Einflus auf den Schweregrad der Mukositis haben.
Damit ist die klinische Bedeutung solcher
Lutschtabletten wieder völlig offen [33, 99]. Die ge-
nannten Beispiele machen deutlich, dass die Reduktion des Mukositisrisikos weiterhin eine große
Herausforderung darstellt und derzeit noch nicht
zufrieden stellend gelöst ist [85].
Kommt es trotz Prophylaxe zu einer mehr oder
weniger schweren Mukositis, so gilt es zuerst, die
damit verbundene Schmerzsituation zu beheben
und die individuelle Gefahr für systemische Infektionen abzuschätzen. Folglich wird generell der
Einsatz von lokal wirksamen Antiseptika bei manifester Mukositis intensiviert. Zur lokalen Schmerzbehandlung ist die Anwendung von Lokalanästhetika empfehlenswert (z. B. 100 mg Tetracain-HCl,
50 mg Aminoquinurid-HCl in 10 ml Glycerol 85%;
Zusammensetzung des früher handelsüblichen
Herviros), in dem z. B. einige Tropfen in den Mund
gegeben und mit der Zunge verteilt werden. Bei Bedarf kann diese Lösung rezepturmäßig von Apotheken hergestellt werden. In die gleiche Richtung
geht die Zusammensetzung des »Magic Mouthwash« auf der Basis von z. B. AluminiumhydroxidSuspension (z. B. Maalox 5 mL), DiphenhydraminLösung (z. B. Benadryl 5 mL [12,5 mg]) und viskösem Lidocain (z. B. Xylocain viskös 2% 5 ml), der
6-mal am Tag alle 3 h angewendet wird [122, 127].
Eine weitere interessante Alternative zur lokalen
symptomatischen Schmerzlinderung wurde von
Cerchietti et al. [21] vorgestellt. Sie empfahlen den
Patienten die lokale Anwendung einer Morphinlösung (15 ml 2%) 6-mal am Tag im Abstand von 3 h
13
1.3 · Gastrointestinale Toxizität
für etwa 2 min im Mund zu belassen und anschließend zu schlucken. Die genannten Strategien machen deutlich, dass bei manifester Mukositis die
orale Mundhygiene, der angemessene Einsatz von
Anästhetika und Analgetika und die Behandlung
von Infektionen die wichtigsten Eckpunkte der
Therapie darstellen [28].
1.3.3
Xerostomie
Eine abnorme Trockenheit der Mundhöhle (Xerostomie) ist relativ häufig nach der fraktionierten
Bestrahlung des Kopf-Hals-Bereiches zu beobachten. Während die akute Xerostomie vor allem mit
der lokalen Entzündungsreaktion in Zusammenhang steht, beruht die etwa ein Jahr später auftretende Xerostomie auf der allmählichen Fibrose von
Speicheldrüsen. Für den Patienten ist nicht nur die
starke, schmerzhafte Mundtrockenheit, sondern
sind auch die damit verbundenen Sprach-, Essund Geschmacksstörungen sehr unangenehm.
Gleichzeitig ist die Xerostomie auch Wegbereiter
für eine höhere Infektionsgefahr im Mundbereich
(z. B. Karies).
Zur symptomatischen Behandlung stehen u. a.
elektrolythaltige, künstliche Mundspeichellösungen auf der Basis von Carmellose (z. B. Glandosane), Lösungen mit Mucinen tierischen Ursprungs
(z. B. Saliva Medac) oder enzymhaltige Lösungen
zur Verfügung. Oft stellt sich allerdings in der klinischen Praxis das Problem, dass die Compliance
mit zunehmender Anwendungsdauer für SpeichelSubstitutionsmittel immer schlechter wird.
Hilfreich kann bei Patienten mit einer Restspeichelbildung der Einsatz des Parasympathomimetikums Pilocarpin sein. So ließ sich mit 3- bis 4-mal
täglich 5 mg Pilocarpin (z. B. Salagen) eine signifikante Verbesserung der Speichelbildung erreichen,
wobei die als Nebenwirkung zu erwartende, übermäßige Schweißbildung von den Patienten gut toleriert wurde [70, 119, 123].
Was die Prophylaxe der Xerostomie betrifft, so
zeigen mehrere Studien, dass der begleitende Einsatz des Aminothiolderivats Amifostin während
der Strahlentherapie die Inzidenz der akut und
spät auftretenden Xerostomie bei Patienten mit
Kopf-Hals-Tumoren signifikant um etwa 15–20%
1
reduzieren kann. Die American Society of Clinical
Oncology (ASCO) kommt deshalb zu dem Schluss,
dass Amifostin für diese Indikation eingesetzt werden kann.
1.3.4
Gastrointestinale
Motilitätsstörungen
Neben verschiedenen Tumoren, wie z. B. den Vipomen oder den Gastrinomen, neben strahlentherapeutischen Interventionen oder einer »Graft-vs.Host-Disease« sind auch bestimmte Zytostatika,
wie z. B. Irinotecan (CPT-11), 5-Fluorouracil und
seine Derivate oder Cisplatin, in der Lage, Diarrhoen unterschiedlichen Schweregrades zu induzieren [19].
Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Diarrhoen ist der Wirkstoff Loperamid, der über die
Bindung an intestinale Endorphinrezeptoren zu
einer Motilitätshemmung führt. Da Loperamid die
Blut-Hirn-Schranke kaum überwinden kann, sind
im Gegensatz zu strukturverwandten Verbindungen, wie z. B. Diphenoxylat, weniger ZNS-Nebenwirkungen zu erwarten. Je nach Schweregrad kann
die Loperamidgabe auf bis zu 2 mg alle 2 h intensiviert werden [19].
Insbesondere bei therapierefraktären Situationen hat sich die Anwendung des Somatostatinderivats Octreotid (z. B. Sandostatin) bewährt, welches
hierzu – je nach Schweregrad – in Dosen von 2- bis
3-mal täglich 50–500 µg s. c. eingesetzt wird [20, 25].
In der Studie von Wasserman et al. reichte in etwa
der Hälfte der Fälle eine Gabe von 3-mal 100 µg/Tag
aus [125]. Ob neben der Loperamidgabe und der Injektion von Octreotid auch die Gabe von Opiumtinktur (z. B. 4-mal tägl. 0,3–1 ml p. o.) hilfreich sein
kann, wurde bisher in klinischen Studien nicht untersucht. Werden ausschließlich motilitätshemmende Maßnahmen eingeleitet, so ist selbstverständlich
auszuschließen, dass Infektionserreger, wie z. B. Salmonella spp., E. coli oder Clostridium difficile an
dieser Begleiterscheinung beteiligt sind [62].
Insbesondere bei dem Topoisomerase-IHemmstoff Irinotecan (CPT-11) ist zu berücksichtigen, dass bis zu 90% der behandelten Patienten im Laufe der Therapie subakute Diarrhoen entwickeln, die meistens zwischen dem
14
I
Kapitel 1 · Supportive Therapie und Begleitmaßnahmen beim Einsatz von Zytostatika
4. und 10. Behandlungstag auftreten. Diese Diarrhoen sind von denjenigen zu unterscheiden,
die bereits am Tag der Chemotherapie auftreten
(akute Diarrhoen), da letztere vom Pathomechanismus mit einer vorübergehenden CPT-11-induzierten Hyperaktivität des Parasympathikus in
Zusammenhang stehen und sehr gut prophylaktisch mit z. B. 0,4 mg Atropin verhindert werden
können. Die subakuten Diarrhoen hingegen hängen mit einer wirkstoffinduzierten Hypersekretion des Darmes zusammen, wie sie in ähnlicher
Form bei Cholera-Erkrankungen beobachtet werden kann.
Kommt es unter CPT-11 zu subakuten Diarrhoen, die sich mit einer intensivierten Loperamidgabe nicht beherrschen lassen, so werden inzwischen verschiedene therapeutische Optionen,
wie z. B. Budesonid, oral anzuwendende Aminoglykoside, alkalisierende Lösungen oder der Enkephalinase-Hemmstoff Racecadodril (z. B. Tiorfan),
angeboten. Immer wieder ist allerdings die Gabe
von Octreotid unvermeidlich [66, 113].
Generell ist zur Vorbeugung chemotherapieinduzierter Diarrhoen darauf zu achten, dass der Patient auf würzige Speisen, Alkohol, coffeinhaltige
Nahrungsmittel, zu fetthaltige Speisen, zu ballaststoffreiches Essen und motilitätsfördernde Medikamente verzichtet. Zum Einsatz von L-Glutamin
(z. B. 3-mal täglich 6 g oral) zur Reduktion der Inzidenz und Schwere der Diarrhoen sind die Daten
immer noch widersprüchlich, so dass es derzeit
schwer fällt, hierzu eine endgültige Empfehlung
abzugeben [78, 96].
Akute Enteropathien sind auch bei Patienten
nach Strahlentherapie nicht selten. Diese strahleninduzierte Beeinträchtigung der Darmepithelzellen hat u. a. zur Folge, dass es zu Diarrhoen, Veränderungen der Darmflora und einem Malabsorptionssyndrom kommen kann.
Neben verschiedenen antiphlogistischen Interventionen (z. B. Steroide, 5-Aminosalicylsäurederivate) und einigen Adsorbentien (z. B.: Smektit, Bolus alba) wird dem Einsatz von Sucralfat (z. B. 6-mal
1 g/Tag über mehrere Wochen) in diesem Bereich
eine immer größere Bedeutung eingeräumt [19, 54,
92, 124]. Möglicherweise ist dieser Komplex aus
Aluminiumhydroxid und sulfatierter Sucrose in
der Lage, ähnlich wie im Bereich des Magens auch
auf der strahlengeschädigten Mucosa einen Schutzfilm zu bilden, der weitere Irritationen durch Gallensäuren oder Nahrungsbestandteile unterbinden
kann. Derselbe Wirkstoff wurde in den letzten Jahren immer wieder auch mit Erfolg bei chronischen,
strahlentherapieinduzierten Proktitiden verwendet, insbesondere dann, wenn andere Strategien
versagten [93].
1.3.5
Die chemotherapieinduzierte
Obstipation
Im Gegensatz zu den Diarrhoen spielt die Obstipation als gastrointestinale Nebenwirkung einer
Strahlen-/Chemotherapie eine eher untergeordnete Rolle. Sie ist oft die Folge einer anderen Medikamentenanwendung, wie z. B. von Opioiden,
trizyklischen Antidepressiva, aluminiumhaltigen
Antazida, Diuretika oder Folge unausgewogener
Ernährung. Unter den Zytostatika sind es vor allem die Vinca-Alkaloide, die mit einer wirkstoffinduzierten Obstipation in Verbindung zu bringen
sind, da sie toxisch auf das autonome Nervensystem wirken. Es erscheint deshalb ratsam, bei entsprechend behandelten Patienten einen prophylaktischen Einsatz eines Gleitmittels, wie z. B.
Lactulose, vorzusehen, und im Bedarfsfall Metoclopramid als motilitätsfördernde Verbindung zu
verwenden. Bei Patienten, die über 70 Jahre alt
sind, wird in den meisten Fällen die maximale Vincristindosis auf 1 mg absolut begrenzt, um das
neurotoxische Risiko so gering wie möglich zu
halten [44].
1.3.6
Myelosuppression
Im Rahmen der zytostatikainduzierten Knochenmarkstoxizität kommt es je nach Dosis und Art
des Zytostatikums zu einem mehr oder weniger
starken Abfall der neutrophilen Granulozyten
(Neutropenie, Granulozytopenie), der Lymphozyten (Lymphozytopenie) und der Blutplättchen
(Thrombozytopenie). Ist auch die Biosysnthese der
Erythrozyten betroffen, so wird dies mit zeitlicher
Verzögerung an einem Abfall des Hämoglobinwerts sichtbar (⊡ Tabelle 1.7).
1
15
1.3 · Gastrointestinale Toxizität
⊡ Tabelle 1.7. Klassifikation der zytostatikainduzierten Myelosuppression in die Schweregrade I–IV. (Nach den
Common Toxicity Criteria, CTC)
Parameter im Blut
Norm
Grad I
Grad II
Grad III
Grad IV
Leukozyten/µl
≥4.000
<4.000–3.000
<3.000–2.000
<2.000–1.000
<1.000
Thrombozyten/µl×1.000
≥100
<100–75
<75–50
<50–25
<25
Granulozyten/µl
≥2.000
<2.000–1.500
<1.500–1.000
<1.000–500
<500
Lymphozyten/µl
≥2.000
<2.000–1.500
<1.500–1.000
<1.000–500
<500
Hämoglobin (g/100 ml)
≥11,0
<11,0–10,0
<10,0–8,0
<8,0–6,5
<6,5
1.3.7
Neutropenie
Der Einsatz intensivierter Chemotherapien in Verbindung mit einer Transplantation von Knochenmark oder peripheren Stammzellen zählt heute zu
einer etablierten kurativen Strategie bei der Behandlung verschiedener Tumoren. Allerdings sind
solche Protokolle mit einer schweren und teilweise
über Tage und Wochen andauernden Neutropenie
mit Neutrophilenwerten unter 100–500/µl verbunden. Da durch den Einsatz von Wachstumsfaktoren,
z. B. G-CSF, Dauer und Schwere der Neutropenie
signifikant reduziert werden kann, sind solche
Wachstumsfaktoren heute aus der hochdosierten
Chemotherapie überhaupt nicht mehr wegzudenken.
Die derzeit handelsüblichen Zytokine Filgrastim und Lenograstim sind hinsichtlich ihrer physikochemischen Eigenschaften nicht völlig identisch
(⊡ Tabelle 1.8). Das gilt auch für das rekombinante
GM-CSF (INN: Molgramostim), das inzwischen in
Deutschland nicht mehr verfügbar ist, da es u. a.
Verträglichkeitsnachteile gegenüber G-CSF-haltigen Präparaten aufweist [68, 112]. Ein analoges Präparat befindet sich allerdings noch in den USA mit
dem Wirkstoffnamen Sargramostim (Leukine) auf
dem Markt.
Aufgrund der relativ hohen Kosten, die für den
prophylaktischen Einsatz von G-CSF aufzubringen
sind, ist es wichtig, dass mit Hilfe von Leitlinien der
Gebrauch dieser Faktoren auf ein pharmakoökonomisch sinnvolles Maß eingeschränkt wird. Eine
gesicherte Indikation, G-CSF primär prophylaktisch bereits im ersten Chemotherapie-Zyklus zu
geben, besteht dann, wenn ein neutropenisches
Fieber zu erwarten ist, das bei mindestens 40% der
behandelten Patienten auftritt. Für die meisten
konventionell dosierten Chemotherapie-Protokolle, wie sie zur Behandlung solider Tumoren vorgesehen sind, kommt deshalb ein routinemäßige Einsatz von G-CSF nach diesen Vorgaben nicht in Frage [8, 9, 50].
Weisen die Patienten allerdings schon eine
deutlich eingeschränkte Knochenmarksreserve
auf, ist ihre Immunfunktion bereits eingeschränkt
und ihre Gesamtverfassung schlecht, so müssen
darüber hinaus auch individuelle Entscheidungen
zum Einsatz von G-CSF fallen, auch wenn die Chemotherapie per se nicht mit der oben genannten
Wahrscheinlichkeit der febrilen Neutropenie verbunden ist. Die Hauptindikation für den prophylaktischen Einsatz von G-CSF besteht üblicherweise dann, wenn Fieber in der Neutropenie im
vorangegangenen Zyklus beobachtet wurde [8, 9,
15, 50].
In den letzten Jahren häufen sich Berichte, in
denen gezeigt wurde, dass selbst nach hochdosierter Chemotherapie die G-CSF-Gabe nicht bereits
24 h nach erfolgter Zytostatikagabe erfolgen muss,
sondern um 3–5 Tage verzögert werden kann, ohne
dass es zu einer signifikanten Beeinträchtigung der
Parameter Fieber unbekannter Genese, Antiinfektiva-Verbrauch oder Krankenhausaufenthalt kam.
Allerdings darf diese erste Gabe nicht allzu lange
16
I
Kapitel 1 · Supportive Therapie und Begleitmaßnahmen beim Einsatz von Zytostatika
⊡ Tabelle 1.8. Eigenschaften der Zytokine Filgrastim, Lenograstim und Pegfilgrastim im Vergleich
Parameter
Filgrastim
Lenograstim
Pegfilgrastim
Pharmakologische
Hersteller
Amgen
Chugai
Amgen
Art der Herstellung
E. coli (ge)
CHO (ge)
E. coli (ge)
Glykosyliert
Nein
Ja
Nein
spezifische Aktivität
30 Mio. E./300 µg
13,4 Mio. I.E./105 µg
Hämatopoetische
Endzellen
Neutrophile
Granuloyzten
Neutrophile
Granulozyten
Neutrophile
Granulozyten
Dosierung s.c.
I: 5 µg/kg/Tag
II: 10 µg/kg/Tag
I und II: 150 µg/m2/Tag
I: einmal 6 mg s. c. nach
Chemotherapie
Halbwertszeit
ca. 3,5 h
3–4 h
15–80 h
Darreichungsformen
300 und 480 µg Fertigspritze
13,4 und 34 Mio. I.E.
Trockensubstanz
6 mg Injektionslösung
Anmerkungen: 50 U sind definiert als die Menge, mit der 50% der maximalen Stimulation der Koloniebildung bei
normalen Knochenmarkszellen erreicht werden kann; Dosierungen (I) nach Chemotherapie; (II) nach myeloablativer
Chemotherapie in Verbindung mit einer KMT oder PBSCT
hinausgezögert werden, da ansonsten der Wiederanstieg der Neutrophilen in ungünstiger Weise verzögert wird [22, 24, 51, 118]. Hilfreich sind in diesem
Zusammenhang die Empfehlungen von Baker et
al., bei einem Chemotherapyiezyklus über Tag 1–3
die G-CSF 48–72 h nach Beendigung der Zytostatikagabe zu beginnen [8, 9]. Nicht empfohlen werden
darf aus Kostengründen eine empirische Senkung
der täglichen Dosis von 5 µg/kg/Tag auf z. B. 2 µg/
kg/Tag, da keine Studienergebnisse vorliegen, die
zeigen, dass bei Patienten mit gesicherter Indikation die niedrigere Dosis zu vergleichbaren Ergebnissen führt [117]. Die G-CSF-Gabe kann dann beendet werden, wenn nach Durchlaufen des Nadirs
wieder Neutrophilenwerte von mindestens 1.000/µl
auf zwei aufeinanderfolgenden Tagen erreicht
werden.
Eine neue Möglichkeit, die täglich subkutane
Gabe des G-CSF zu umgehen, besteht in der Anwendung von pegyliertem Filgrastim (Neulasta
6 mg ⊡ Tabelle 1.8). Pegfilgrastim erlaubt durch
seine lange Eliminationshalbwertszeit eine ein-
malige subkutane Injektion 24 h nach Abschluss
der Chemotherapie, wobei durch die anhaltenden
Plasmaspiegel ein Wachstumsstimulus auf das
Knochenmark von 14 Tagen gewährleistet ist. Folglich sollte keine Chemotherapie innerhalb dieser
14 Tage erfolgen, da ansonsten mit einer erhöhten
Myelotoxizität gerechnet werden muss. Die Gabe
von Pegfilgrastim erfolgt körpergewichtsunabhängig und bietet damit pharmakoökonomisch
besondere Vorteile bei Patienten, die üblicherweise
täglich 480 µg Filgrastim (Neupogen 48) über einen
längeren Zeitraum erhalten müssten. Hinsichtlich
der Wirksamkeit und Verträglichkeit ergeben sich
zwischen dem Einsatz von Pegfilgrastim und Filgrastim nach bisherigen Untersuchungen keine
Unterschiede [63].
1.3.8
Fieber unbekannter Genese
Während der Neutropenie kann es selbst unter GCSF-Gabe zu einem kritischen Anstieg der Körper-
17
1.3 · Gastrointestinale Toxizität
temperatur und der Entzündungsparameter (z. B.
C-reaktives Protein [CRP]) kommen. Möglicherweise begünstigt eine vorangehende Lymphozytopenie das Auftreten febriler Episoden [12]. Die
möglichen Ursachen eines neutropenischen Fiebers sind zwar sehr vielschichtig und möglicherweise nicht unmittelbar an eine mikrobiologisch
dokumentierbare Infektion gekoppelt, jedoch kann
nicht bis zum eindeutig nachweisbaren Befund eines Erregers mit der empirischen Gabe eines antiviralen, antibakteriellen oder antimykotischen
Wirkstoffs gewartet werden. Wichtig für die Therapieentscheidung ist die Einstufung des Patienten
als Hochrisiko- oder Niedrigrisikopatienten, um
darauf die Wahl des geeigneten Antiinfektivums
abzustimmen ( s. nachfolgende Übersicht).
Faktoren, die bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien ein hohes Infektionsrisiko
bedeuten
 Höheres Alter
 Akute myeloische Leukämie, aplastische
Anämie
 Organdysfunktion (z. B. Nieren- oder Leberfunktionsstörung)
 Begleitende Therapie mit Immunsuppressiva
 Lang anhaltende Neutropenie (>10 Tage)
 CD4-T-Zell-Zytopenie (<200/µl)
 Allogene Transplantation von peripheren
Stammzellen oder Knochenmark
 Autologe Transplantation mit weniger als
2 Mio. CD34+-Zellen/kg KG
 Vorangegangene Therapie mit Adenosindesaminase-Hemmstoffen oder hochdosierten Steroiden (>1 mg/kg/Tag über mehr als
2 Wochen)
Bei Niedrigrisikopatienten mit Fieber unbekannter
Genese (FUO) erscheint die Therapie mit einem
intravenös applizierbaren Drittgenerationscephalosporin (z. B. Ceftriaxon oder Cefotaxim) oder die
orale Gabe einer Kombination bestehend aus einem Gyrasehemmer (z. B. 1-mal täglich 500 mg Levofloxacin) und Amoxicillin/Clavulansäure (z. B.
2-mal täglich 1.000 mg) ausreichend zu sein. Aller-
1
dings sollte bei der oralen Therapie zuvor geprüft
werden, ob von einer ausreichend hohen Compliance des Patienten ausgegangen werden kann und
der Gastrointestinaltrakt funktionstüchtig ist, d. h.
keine Zeichen für eine Malabsorption bestehen
[76].
Bei Hochrisikopatienten mit FUO während der
Neutropenie sehen Empfehlungen zur Initialtherapie die Gabe von 3-mal tägl. 4,5 g Piperacillin/Tazobactam vor. Lässt sich damit das Fieber binnen
48–96 h nicht zufriedenstellend senken, so kann
der Zusatz von Vancomycin oder Teicoplanin erforderlich werden. Bei weiter bestehender Therapierefraktärität wird meist die Antiinfektiva-Therapie
verändert und z. B. auf eine Carbapenem-Therapie
gemeinsam mit Vancomycin umgestellt. Ergeben
sich Hinweise auf eine Systemmykose ist so rasch
wie möglich die empirische Therapie mit einem
geeigneten Antimykotikum einzuleiten [3, 64].
1.3.9
Thrombozytopenie
Kommt es nach erfolgter Chemotherapie zu einem
Abfall der Blutplättchen unter 10.000–20.000/µl, so
besteht für den Patienten eine sehr hohe Gefahr
lebensbedrohlicher Blutungen. Ist binnen 24 h ein
Abfall der Thrombozyten in diesen Bereich zu erwarten, so wird frühzeitig eine Thrombozytentransfusion eingeleitet [53, 126].
Während die bereits genannten Wachstumsfaktoren G-CSF und GM-CSF keinen signifikanten
Einfluss auf die Regeneration der Thrombozyten
haben, spielt das endogen gebildete Thrombopoietin (TPO) eine wichtige Rolle beim Wiederanstieg
der Thrombozyten [120].
Aus diesem Grund wurde schon vor Jahren an
der Entwicklung eines rekombinanten TPO geforscht, jedoch mussten die Untersuchungen zu
einem modifizierten TPO-Molekül (PEG-rhMGDF)
aufgrund der beobachteten Bildung von neutralisierenden Antikörpern eingestellt werden. Weiterhin in der Entwicklung befindet sich ein rekombinantes, nichtmodifiziertes Thrombopoietin. Bisherige Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass
sich durch dieses rekombinat herstellbare Zytokin
(z. B. 1,2–3,6 µg/kg/Tag an verschiedenen Tagen)
nicht nur die Dauer und Schwere der Thrombozy-
18
I
Kapitel 1 · Supportive Therapie und Begleitmaßnahmen beim Einsatz von Zytostatika
topenie signifikant reduzieren lässt, sondern auch
die Zahl der notwendigen Thrombozyten-Transfusionen deutlich gesenkt werden kann [75].
In den USA und Europa ist inzwischen auch
gentechnologisch gewonnenes Interleukin-11 (IL11) zur Vermeidung schwerer Thrombozytopenien
nach Chemotherapie bei Patienten mit nichthämatologischen Tumoren zugelassen worden. Hintergrund dieser Zulassung ist die Tatsache, dass IL-11
(INN: Oprelvekin; Neumega 5 mg) die Produktion
von Megakaryozyten-Vorläuferzellen und die Reifung der Megakaryozyten stimuliert. IL-11 wird
dabei in einer Dosierung von 50 µg/kg/Tag s. c. über
etwa 2–3 Wochen eingesetzt. Die erste Gabe erfolgt
6–24 h nach Abschluss der Chemotherapie, die
Gabe wird bei Wiedererreichen von ca. 50.000
Plättchen/µl beendet. Nachteilig erscheint das relativ breite Nebenwirkungsspektrum nach Gabe von
Oprelvekin. Aufgrund seiner plasmaexpandierenden Eigenschaften kommt es zu einer Reihe kardiovaskulärer Begleiteffekte (z. B. Arrhythmien, Palpitationen, Ödeme, dilatationsbedingte Anämie).
Zu beachten sind ferner konjunktivale Infektionen,
Kopfschmerzen, Müdigkeit, Dyspnoe, Arthralgien
und Hautreaktionen [115, 116].
1.3.10
Anämie
Die Ursachen einer Anämie bei Tumorpatienten
sind multifaktoriell:
(1) zum einen kann – basierend auf einer chronischen Erkrankung – ein Eisenmangelzustand
eingetreten sein;
(2) sie kann Folge der zytostatikainduzierten
Myelosuppression oder Nephrotoxizität sein
oder
(3) die maligne Erkrankung löst selbst eine Dysfunktion des haematopoietischen Systems aus.
Ein schlechter Ernährungszustand des Patienten mit einer damit verbundenen verminderten Aufnahme von Vitamin B12, Folsäure und
Eisensalzen ist ebenfalls von klinischer Relevanz [14, 94].
Anfang der 80er-Jahre bestand ausschließlich die
Möglichkeit, Erythrozyten- bzw. Bluttransfusionen
einzuleiten, wenn die Hämoglobinwerte unter die
kritische Marke von 8 g/dl gefallen waren. Mit rekombinantem Erythropoietin (rhEPO) besteht inzwischen eine Alternative, die im Gegensatz zur
Transfusionen von Erythrozyten-Konzentraten zu
keinem erhöhten Risiko immunologischer oder
infektiologischer Folgekomplikationen führt [77].
Die Ansprechraten schwanken je nach Tumorart
und der Art der Chemotherapie zwischen 6% und
86%. Die üblichen Dosen bei therapie- oder tumorinduzierter Anämie liegen bei wöchentlich 3mal 10.000 IU s. c. (entspr. 3-mal 150 IU/kg KG s.c.).
Alternativ kann bei therapieinduzierter Anämie in
Verbindung mit malignen Lymphomen auch eine
einmal wöchentliche Gabe von 30.000 IU s. c. erfolgen. Insbesondere in den USA werden bei Patienten mit soliden Tumoren und dem Risiko einer
schwerwiegenden Anämie auch einmal wöchentlich 40.000 IU s. c. appliziert; jedoch ist dieser Vorgehensweise in Deutschland bisher keine Zulassung erteilt worden. Die Dosierung kann nach
4 Wochen auf das Doppelte gesteigert werden (z. B.
3-mal wöchentlich 20.000 IU s. c.), falls kein Ansprechen erreicht wurde [26, 94].
Bleibt nach 4 Wochen ein Hb-Anstieg von mindestens 0,5 g/l, ein Anstieg der Retikulozyten um
mindestens 40.000/µl und ein Anstieg der Transferrinwerte aus, so ist unter objektiven Gesichtspunkten von einem Nicht-Ansprechen des Patienten auszugehen. Dies gilt insbesondere dann, wenn
gleichzeitig die EPO-Werte im Blut über 200 IU/ml
ansteigen [1]. Allerdings wird immer wieder zu beobachten sein, dass die rhEPO-Therapie zu einer
signifikanten Verbesserung der Lebensqualität des
Patienten und der Verbesserung eines bestehenden
Fatigue-Syndroms (z. B. chronischer Müdigkeit
und Antriebsarmut) beitragen kann, ohne dass
sich diese Verbesserung an objektiv messbaren Parametern festmachen lässt.
Inzwischen steht mit Darbepoetin alfa (Aranesp, [»Novel Erythropoiesis Stimulating Protein«])
ein neuartiger Wirkstoff zur Stimulation der Erythropoese zur Verfügung. Aufgrund seines höheren
Anteils an Sialinsäureresten (Kohlenhydratanteil
NESP: 52% vs. EPO: 38%) ist die Verweildauer im
Serum erhöht, so dass eine einmalige Applikation
des Proteins pro Woche ausreicht. Die empfohlene
Anfangsdosierung liegt bei 2,25 µg/kg KG/Woche,
die nach 4 Wochen, falls das Ansprechen noch nicht
19
1.3 · Gastrointestinale Toxizität
in vollem Ausmaß erfolgte, auf 4,5 µg/kg KG/Woche erhöht wird.
Zur Zeit wird diskutiert, ob es nicht ratsam
sein könnte, ein Front-Loading-Konzept zu entwickeln. Darunter versteht man ein Konzept, bei
dem die Dosissteigerung nicht erst nach 4 Wochen
vorgesehen ist, sondern bereits zu Beginn der Therapie mit höheren Dosen begonnen wird. Denkbar
wäre z. B. beim Darbepoetin eine Gabe von 4,5 µg/
kg/Woche bei Patienten, deren Hb-Wert bereits bei
oder unter 11 g/dl liegt, um rascher den Zielbereich
von 12 g/dl wieder zu erreichen. Anschließend
lässt sich die Dosierung wieder auf z. B. 4,5 µg/
kg KG alle 3 Wochen senken. Darüber hinaus wird
auch geprüft, inwieweit auch eine fixe Dosis verabreicht werden kann, d. h. 325 µg absolut anstelle
von 4,5 µg/kg KG/Woche [61].
Diese Untersuchungen machen deutlich, dass
erheblicher Diskussionsbedarf auf dem Gebiet der
Behandlung der therapie- und tumorinduzierten
Anämie und des Fatigue-Syndroms in Verbindung
mit rhEPO und Darbepoetin entstanden ist. In der
Entwicklung befindet sich derzeit noch eine weitere Verbindung, die mit CERA (»continuous erythropoiesis receptor activator«) abgekürzt wird.
Hierbei handelt es sich um ein rekombinantes Protein mit sehr langer Eliminationshalbwertszeit, das
zu einem raschen, dosisabhängigen Anstieg der
Retikulozyten führen kann [104].
1.3.11
Alopezie
Ist mit einer zytostatikainduzierten Alopezie zu
rechnen, so fallen üblicherweise etwa 2–4 Wochen
nach Beginn der Chemotherapie beim Patienten
die ersten Haare aus. Binnen 3 Monaten wachsen
sie meist wieder nach, wobei sich Form und Farbe
im Einzelfall verändern können. Ausmaß und
Schwere des Haarausfalls sind dosis- und substanzabhängig ( s. nachfolgende Übersicht) [31, 86]. Üblicherweise befinden sich die meisten Haare in der
anagenen Phase (Wachstumsphase), während sich
nur ein Bruchteil in der katagenen (Involution)
oder telogenen Phase (Rest) befindet. Bestimmte
Zytostatika sind in der Lage, die anagene Phase so
nachhaltig zu beeinflussen, dass es zu einem Stillstand des Haarwachstums kommt, der Haarschaft
1
enger wird, das Haar bricht und ausfällt (»anagenes
Effluvium«). In einem kürzlich erschienen Fallbericht von Sofroniadou et al. wurde beobachtet, dass
eine Patientin trotz taxanhaltiger Chemotherapie
keine Alopezie entwickelte. Dabei wurde nachträglich festgestellt, dass die Patientin während der gesamten Chemotherapie eigenmächtig ihre zuvor
regelmäßige Einnahme der Schilddrüsenhormone
unterbrochen hatte und damit während der Chemotherapie hypothyroid geworden war. Da bereits
Erfahrungen vorliegen, dass durch Hypothyrodismus mehr Haare in der Telogenphase vorliegen,
scheint der Effekt der Taxane auf das Haarwachstum vor allem auf die Anagenphase beschränkt zu
sein [107].
Das Ausmaß der Alopezie hängt nicht nur
von der Dosis, sondern auch von der Art des
gewählten Zytostatikums ab. (Mod. nach
[31])
I.
Starker Haarausfall wird induziert durch
Cyclophosphamid, Daunorubicin, Docetaxel,
Doxorubicin, Etoposid, Ifosfamid, Paclitaxel,
Teniposid, Topotecan
II. Mäßiger Haarausfall wird induziert durch
Actinomycin, Amsacrin, 5-Fluorouracil,
Hydroxyharnstoff, Methotrexat, Mitomycin,
Mitoxantron, Procarbazin, Vinca-Alkaloide
III. Geringer Haarausfall wird induziert durch
L-Asparaginase, Carmustin, Bleomycin,
Busulfan, Carboplatin, Lomustin, Chlorambucil, Cisplatin, Cytarabin, Dacarbazin,
Gemcitabin, Melphalan, Mercaptopurin,
Thioguanin, Thiotepa
Auch wenn die Alopezie nicht zu den lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einer Chemotherapie
zählt, so ist sie für die Patienten dennoch mit einer
enormen psychischen Belastung verbunden. Sie
fühlen sich von ihrer gewohnten Umgebung zunehmend abgegrenzt, verlieren an Selbstwertgefühl und werden sichtbar mit der Vergänglichkeit
des Lebens konfrontiert.
Kappen, die mittels Kälte, d. h. konstante Kühlung auf 5 °C über mehrere Stunden, eine vorübergehende Vasokonstriktion im Kopfbereich indu-