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Clinical Chemistry
Q&A
Clinical Applications for Vitamin D Assays:
What Is Known and What Is Wished for
Moderator: Michael Kleerekoper1,*,
Experts: Rosemary L. Schleicher2, John Eisman3.4.5, Roger Bouillon6, Ravinder J. Singh7 and
Michael F. Holick8
Aplicações Clínicas para Testes da Vitamina D:
O que é Conhecido e o que se Deseja
Michael Kleerekoper1,*, Moderador
Rosemary L. Schleicher , John Eisman3.4.5, Roger Bouillon6, Ravinder J. Singh7 and Michael F.
Holick8, Experts
2
1
Wayne State University, St. John River District Hospital, East China, MI;
Nutritional Biomarkers Laboratory, Division of Laboratory Sciences, National Center for Environmental Health,
Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA;
3
University of New South Wales, Sydney, Australia;
4
St. Vincent's Hospital, Sydney, Australia;
5
Osteoporosis and Bone Biology Research Program, Garvan Institute of Medical Research, Sydney, Australia;
6
Experimental Medicine and Endocrinology Section, K.U.Leuven, Leuven, Belgium;
7
Endocrine Laboratory, Clinical Biochemistry and Immunology, Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, MN;
8
General Clinical Research Center, Boston University School of Medicine, Boston, MA.
2
* Envie correspondência para esse autor para : Wayne State University, St. John River District Hospital, 4014 S.
River Rd., Bldg. 2B, East China, MI 48054. Fax 810-329-8810; e-mail [email protected].
Vitamina D é um “tópico quente,” com o número de citações na PubMed excedendo 2400 em
2009, um aumento de 3 vezes em 1 ano. Nos
Estados Unidos, o número de testes pedidos de
25-hidroxivitamina D (25-OHD)9 está aumentando exponencialmente. Nem todo o material
publicado tem validade, entretanto. Um painel
de peritos foi convidado para abordar uma série
de questões pertinentes aos métodos laboratoriais e aplicações clínicas dos testes disponíveis
para 25-OHD e 1,25-dihidroxivitamina D (1,25OHD).
OHD3— juntamente com recentes dados de
ingestão de alimentos e suplementos, dados de
questionários sobre atividade física, comportamento de proteção contra o sol e tipo de pele, e
informação demográfica relacionada com raça/etnia, estação, latitude, e idade — fornecem
informação valiosa sobre as fontes de vitamina
D para aqueles na população americana civil
não institucionalizada. Além disso, nós estaremos separando e quantificando o epímero C3
da 25-OHD3, que pode não ser tão biologicamente ativo quanto a 25-OHD3.
Qual nós devemos medir: 25-OHD3, 25-OHD2,
ambas, ou 1,25-OHD?
John Eisman: 25-OHD2 e
25-OHD3 devem ser medidas na maioria das situações clínicas, embora em
muitos países suplementos de vitaminas e fortificação alimentar estão se
movendo da vitamina D2
para D3. Eu não estou
Rosemary L. Schleicher: Nosso interesse está em fornecer
dados da 25-OHD para o Levantamento Nacional do
Exame de Nutrição e Saúde
(NHANES). Estimativas separadas para 25-OHD2 e 25-
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ciente das necessidades clínicas necessárias
para se conhecer a 25-OHD2 e a 25-OHD3 separadamente, ou o epímero C3. Existem poucas
situações clínicas onde conhecer as concentrações de 1,25-OHD seja clinicamente crítico ou
demasiadamente útil.
Roger Bouillon: Nós precisamos conhecer a concentração combinada de 25OHD3 e 25-OHD2 porque
ambos os produtos podem
ser convertidos no hormônio ativo 1,25-OHD. Em
países onde suplementação
de vitamina D2 não está
disponível, a medição da 25-OHD3 sozinha seria suficiente, desde que haja muito pouca vitamina D2 no alimento natural não suplementado, e esse é o caso da maioria dos países europeus. Em países onde vitamina D2 é prontamente usada, ou como aditivo alimentar ou
como suplemento dietético, a concentração de
25-OHD2 deve ser incluída na medição. Não
existem razões clínicas sólidas para se medir
25-OHD2 e 25-OHD3 separadamente. O teste
desejado seria aquele que reconhecesse igualmente 25-OHD2 e 25-OHD3 para fornecer
25-OHD total. Alternativamente, existe um método que permite a medição, de ambos os
componentes, que então podem ser somados.
Medições separadas podem responder perguntas específicas de pesquisa.
Insuficiência rena progressiva é a principal razão para baixas concentrações de 1,25-OHD,
contudo sua utilidade clínica nessa doença ainda não está estabelecida. Medição do soro
1,25-OHD pode ser útil para avaliar a origem de
concentrações anormais de cálcio, especialmente hipercalcemia. Essa medição é essencial para
diagnosticar hipercalcemia devido à produção
excessiva de 1,25-OHD extra renal, tais como
em sarcoidose ou hipercalcemia guiada por inflamação. Soro 1,25-OHD é ligeiramente elevado na hipercalcemia devido ao excesso de hormônio paratireóide (PTH), ao passo que ele é
reduzido na maioria das outras causas não relacionadas com PTH de hipercalcemia.
Q&A
Ravinder J. Singh: Realmente depende do diagnóstico diferencial. Para
deficiência nutricional,
definitivamente ambas
as formas, vitamina D2 e
D3, devem ser medidas.
O fígado converte vitamina D2 e D3 rapidamente em 25-OHD2 e 25OHD3, que são convertidas em 1,25-OHD2 e 1,25-OHD3, respectivamente, num ciclo de retroalimentação negativa
baseada no PTH e no cálcio. Visto que 25-OHD3
e 25-OHD2 circulam em concentrações de
ng/mL (nmol/L), é mais fácil desenvolver métodos para medi-las do que os metabolitos 1,25OHD2 e 1,25-OHD3 (pg/mL, pmol/L). A maioria
dos estudos mediu apenas 25-OHD3 e 25-OHD2
e demonstrou associações com elas. 1,25-OHD2
e 1,25-OHD3 são medidos em pacientes com
insuficiência renal e pacientes com sarcoidose e
outras doenças granulomatosas.
Michael F. Holick: Para
determinar o status da
vitamina D de uma pessoa, é importante conhecer a concentração total
de sangue de 25-OHD,
que inclui 25-OHD2 e 25OHD3. Nos Estados Unidos, a única forma de
prescrição farmacêutica de vitamina D é vitamina D2, e portanto medir 25-OHD2 pode ser
de grande valor em indivíduos tratados para
deficiência de vitamina D. Se a 25-OHD2 do
paciente não aumentar, isso pode ser devido a
não conformidade ou a uma silenciosa síndrome de má absorção intestinal, tal como doença
celíaca.
O teste para 1,25-OHD não deve ser usado para
determinar o status da vitramina D de uma pessoa, já que pacientes com deficiência de vitamina D e hiperparatireoidismo secundário frequentemente possuem concentrações normais
ou elevadas de 1,25-OHD. Entretanto, esse teste é de grande valor para avaliar o diagnóstico
diferencial para uma variedade de distúrbios
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inatos e adquiridos de cálcio, vitamina D e metabolismo ósseo. É especialmente valioso em
pacientes com doença renal crônica, hiperparatireoidismo primário, sarcoidose, osteomalácia
oncogênica, raquitismo resistente à vitamina D,
raquitismo por deficiência de pseudo vitamina
D, e raquitismo hipofosfatêmico.
Existe um teste preferido para a medição dos
metabolitos da vitamina D?
Rosemary L. Schleicher: Nós definitivamente
preferimos testes baseados na química nos
quais os diferentes metabolitos da vitamina D
são separados. Para quantificação, nós preferimos espectrometria de massa conjunta
(MS/MS) usando padrões internacionais estáveis marcados por isótopos para corrigir resultados de recuperação. Em teoria, diluição do
isótopo fornece a melhor combinação de materiais para a correção de resultados. Entretanto,
outros têm mostrado que detecção ultravioleta
(UV) fornece resultados que são comparáveis
àqueles da espectrometria de massa. Para o
NHANES, a disponibilidade do soro é limitada
porque muitos testes clínicos são realizados no
sangue de cada participante. Espectrometria de
massa é mais sensível do que detecção UV, e
desse modo ela se adapta melhor às nossas necessidades.
Ravinder J. Singh: Historicamente, vários testes
foram usados, incluindo RIA, testes protéicos de
ligação de vitamina D, HPLC-UV, e métodos de
cromatografia líquida/MS/MS (LC-MS/MS). Cada método possui vantagens e desvantagens, e
é impraticável para cada laboratório realizar o
método de referência. É importante, contudo,
que os testes sejam padronizados e harmonizados. Levou 50 anos para se atingir a padronização para as medições do colesterol, mas até
que isso seja atingido para o teste da vitamina
D, o valor de vários estudos publicados que usaram testes atuais é limitado. Infelizmente, nenhum limite de erro clínico foi definido para o
teste da vitamina D para se tomar decisões de
desempenho clínico ou analítico.
Q&A
Michael F. Holick: Meu teste de escolha para
medir 25-OHD é LC-MS/MS, que quantitativamente mede as concentrações circulantes tanto
de 25-OHD2 quanto de 25-OHD3, que então dá
a concentração total de 25-OHD. Muitos dos
testes de quimiluminescência usam anticorpos
para medir 25-OHD em soro não extraído. Isso é
problemático já que esses anticorpos reconhecem outros metabolitos da vitamina D, tais como 24,25-OHD, e portanto o teste não apenas
fornece a concentração total de 25-OHD mas
também inclui outros metabolitos da 25-OHD.
Além disso, a partir de minha experiência clínica
eu descobri que esses testes nem sempre reconhecem 25-OHD2 e 25-OHD3. Desse modo, pacientes sendo tratados com vitamina D2 para
deficiência de vitamina D podem ser informados por seus médicos que eles não estão respondendo à terapia já que seu 25-OHD do total
do plasma não aumentou, quando de fato ele
aumentou. O CDC e o NIH estão usando agora
o teste de LC-MS/MS como o teste preferido
para testes clínicos.
Quão estáveis são a 25-OHD e o 1,25-OHD durante o transporte?
Rosemary L. Schleicher: Os metabolitos 25hidroxilados que nós medimos são muito estáveis no soro. Quando o soro foi mantido descongelado em temperaturas de até 37 °C por
mais de uma semana, as concentrações de 25OHD2, 25-OHD3, ou epi-25-OHD3 não mudaram. Em nosso laboratório, dados de congelamento/degelo mostram excelente estabilidade
desses 3 analitos por pelo menos 5 ciclos.
John Eisman: Os metabolitos 25-OHD são muito
estáveis, assim como 1,25-OHD no soro. Entretanto, eles não são tão estáveis uma vez que
foram extraídos.
Roger Bouillon: De acordo com dados publicados confirmados por dados pessoais não publicados, metabolitos da vitamina D são muito
estáveis à −20 °C e após ciclos de congelamento/degelo. Eles também são estáveis por 24 hs
ou o equivalente em temperatura ambiente.
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Ravinder J. Singh: A concentração de 25-OHD3
em seu estado natural ligada à proteína de ligação da vitamina D é muito estável em temperatura ambiente, mesmo para sangue total não
processado. Tanto para as amostras processadas quanto para as não processadas, atrasos de
várias horas antes da análise tiveram efeitos
desprezíveis sobre as concentrações. Mesmo as
amostras “esquecidas” ou aquelas recebidas em
estado descongelado parecem estar adequadas
para análise. As reduções nas concentrações
notadas após 3 dias sob condições usuais de
laboratório em temperatura ambiente foram
menores do que a imprecisão analítica interteste. Não parece haver necessidade de que o
soro seja congelado para transporte, e o sangue
total pode até mesmo ser a amostra de escolha
para transporte para até 3 dias. Condições de
armazenagem de soro à 4 °C por pelo menos 7
dias e até 4 ciclos de congelamento/degelo são
admissíveis. Concentrações de 25-OHD3 parecem ser estáveis em temperatura ambiente e
sob as condições pré-analíticas comuns experimentadas nos laboratórios médicos.
Quais são as indicações clínicas para medição
da 25-OHD em distúrbios do metabolismo mineral e ósseo, ou outras situações?
John Eisman: Nossa experiência, apoiada por
outros estudos internacionais e usando testes
apropriados, é que concentrações de 25-OHD
são muito baixas em muitas pessoas com osteoporose e em muitas pessoas por outro lado
saudáveis.
Michael F. Holick: Nós desenvolvemos testes de
LC-MS/MS e HPLC para vitamina D que têm
sido valiosos em avaliar o papel da irradiação
UV em elevar as concentrações sanguíneas de
vitamina D. Eles também têm sido de valor para determinar o grau de má absorção da vitamina D em pacientes com doença inflamatória
intestinal, fibrose cística, e colite ulcerada, e
após cirurgia gástrica de bypass.
Todos os peritos: Em outras situações, não há
necessidade de medição específica da própria
vitamina D para propósitos clínicos fora de um
cenário de pesquisa que aborde uma questão
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sobre a origem ou metabolismo da própria vitamina D, ou estudos populacionais. Os muitos
estudos epidemiológicos que ligam deficiência
de vitamina D com condições/doenças específicas ou para prever resultados adversos de saúde são intrigantes contudo até agora de pouca
relevância clínica.
Quais intervalos de referência devem ser usados para relatar resultados de 25-OHD, e eles
devem ser estratificados por sexo, etnia, idade,
e estação?
Rosemary L. Schleicher: Para levantamentos
populacionais, nós estamos interessados em
diferenças demográficas. Nossos dados do
NHANES mostram que existem diferenças entre
os sexos (2% de diferença entre homens e mulheres), na raça/etnia (67% de diferença entre
brancos não Hispânicos e negros não Hispânicos), na idade (33% de diferença entre crianças
e idosos) e na estação/latitude (8% de diferença
entre inverno no sul e verão no norte).
John Eisman: Medir os valores numa população
e presumir que isso é o que deve ser é tão racional quanto aceitar obesidade, hipertensão,
diabetes, dano renal, e osteoporose significativos como sendo “normais.” Na ausência de
qualquer dado sobre o que seja uma concentração apropriada de latitude/etnia/sexo ou idade,
eu creio que nós temos que usar apenas os dados sazonais. Uma pessoa com uma 25-OHD
limítrofe no fim do inverno pode estar bem durante o verão e desse modo provavelmente
bem durante todo o ano. Uma pessoa cuja 25OHD esteja limítrofe no fim do verão quase certamente estará baixa no inverno e desse modo
merece cuidado e consideração para substituição e investigação para excluir outras causas,
tais como doença celíaca.
Roger Bouillon: 25-OHD deve ser mais alta do
que 10 μg/L (25 nmol/L), porque tais concentrações persistentemente baixas podem resultar
em depósito mineral prejudicado (raquitismo/osteomalácia). Em adultos, 25-OHD deve
ser mais alta do que 20 μg/L (50 nmol/L) para
evitar mecanismos compensatórios na secreção
do PTH ou absorção de cálcio, e desse modo
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equilíbrio ósseo. Valores são afetados pela estação e exposição ao sol, pigmento de pele, e
etnia.
Ravinder J. Singh: Depende se a fonte de vitamina D for a suplementação ou a exposição ao
sol.
Ravinder J. Singh: Está claro que valores de cutoff clínicos e críticos serão diferentes para pacientes em diferentes latitudes, raças e doenças. Por exemplo, prevenção de raquitismo em
neonatos e perda óssea em adultos terão valores de cutoff muito diferentes. Para doenças
tais como diabetes e doença cardiovascular,
será muito difícil determinar valores de cutoff,
já que essas doenças são distúrbios complexos
e sendo multifatoriais terão amplos valores de
intervalos de referência nessas populações.
Michael F. Holick: Se o filtro solar for usado
adequadamente, ele reduzirá acentuadamente
a síntese de vitamina D na pele. Por exemplo,
um filtro solar com um SPF de 30 por definição
deve absorver aproximadamente 98% da radiação incidente de UVB e desse modo reduzirá a
capacidade da pele de produzir vitamina D em
aproximadamente 98%. Eu sempre encorajo o
uso de filtro solar no rosto e o uso de um chapéu de sol para proteger a face dos efeitos prejudiciais da excessiva exposição à luz solar. Já
que o rosto é a área do corpo mais exposta ao
sol, ele é mais propenso à dano solar e elevado
risco de câncer de pele não melanoma. Também, ele representa apenas cerca de 9% da superfície do corpo e desse modo fornece muito
pouca vitamina D. Por todas essas razões,
quando alguém é exposto à luz solar, algum tipo
de proteção solar da face é encorajada.
Michael F. Holick: Eu não acredito que uma
concentração de plasma de 25-OHD deva ser
baseada no sexo, etnia, idade, ou estação. Eu
acredito que todas as crianças e adultos devam
manter uma concentração de plasma de 25OHD de pelo menos 30 μg/L (75 nmol/L) e até
100 μg/L (250 nmol/L) seja seguro. A única exceção é em pacientes com produção extrarenal
de 1,25-OHD, incluindo pacientes com distúrbios crônicos de granuloma e alguns linfomas.
Quão importantes são os filtros solares e chapéus de sol na regulação da síntese da vitamina D?
Rosemary L. Schleicher: Filtros solares e vestuário efetivamente previnem síntese cutânea da
vitamina D. No NHANES, o soro total 25-OHD
estava significativamente mais alto naqueles
que frequentemente ou algumas vezes praticaram comportamentos de proteção contra o sol,
comparados com aqueles que não praticaram.
John Eisman: Em um estudo da Victoria, Austrália, uso do filtro solar num teste clínico randomizado não estava associado com significativas
diferenças nas concentrações de 25-OHD. Isso
pode estar relacionado com o cumprimento e
adoção de outras práticas de proteção contra o
sol na Austrália.
Roger Bouillon: Ambas as proteções diminuirão
a produção de vitamina D por radiação UVB e
concentração de 25-OHD.
Quão válidos são os dados epidemiológicos
que relacionam a vitamina D com doenças fora
do esqueleto?
John Eisman: Existem dados interessantes, mas
não é possível separar o status da saúde do estilo de vida e desse modo estabelecer relações
causais.
Roger Bouillon: Tomando como base a secional
cruzada e apenas até um certo ponto dados
epidemiológicos prospectivos, baixo status da
vitamina D é geralmente um indicador de mau
status de saúde ou resultado. Grande parte dos
dados epidemiológicos fornece informação conflitante. A maioria dos estudos controlados randomizados não relata efeitos benéficos líquidos
nos tecidos extra- esqueléticos.
Michael F. Holick: Tem havido muita discussão
e debate sobre estudos de associação e estudos
de observação que têm sugerido que viver em
latitudes mais altas e estando com um risco
mais alto de deficiência de vitamina D aumenta
o risco de doenças autoimunes, doença cardiovascular, diabetes do tipo II, doenças infeccio-
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sas, pré-eclâmpsia, cesariana e cânceres mortais. Tomados como um todo, os dados são
muito fidedignos e claramente merecedores de
investigação adicional. Existem agora vários testes controlados randomizados demonstrando
que elevada ingestão de vitamina D reduz o
risco de ataques de asma, rigidez vascular do
músculo liso, influenza, infecção e melhora a
sensibilidade à insulina, achados que ajudam a
apoiar muitas das reivindicações feitas por estudos de associação e de observação.
John Eisman: Essa ainda é uma área em desenvolvimento no sentido que polimorfismos no
VDR, entre aqueles em muitos genes, eventualmente desempenharão um papel na farmacogenética com relação às escolhas de terapia.
Entretanto, nós ainda não estamos lá. Polimorfismos do VDR têm sido relatados possuir um
efeito nos fenótipos ósseos em muitos estudos
e aparecem nas listas de genes possivelmente
associados nos grandes estudos de associação
genômica.
Quais são os mecanismos que controlam a
produção de 1,25-OHD fora do rim?
Roger Bouillon: O impacto do polimorfismo do
VDR não é grande e certamente não é uniforme em diferentes populações, contudo efeitos
menores não podem ser excluídos e são até
mesmo prováveis — portanto nenhum valor
clínico atualmente.
John Eisman: Existe boa evidência de produção
extra-renal de 1,25-OHD na pele e nos tecidos
hematopoiéticos entre outros. É provavelmente
nesses locais que 1,25-OHD exerce algum papel
regulador parácrino. Muitas moléculas reguladoras têm sido invocadas como sendo importantes na regulação do 1,25-OHD extra-renal.
Entretanto, está claro que existe uma perda de
feedback negativo do 1,25-OHD e nenhuma
evidência de regulação por PTH naqueles locais.
Roger Bouillon: Síntese extra-renal é regulada
por fatores diferentes daqueles no rim, que estão melhores documentados no monócito e no
sistema imune e, em menor grau, nos queratinócitos.
Michael F. Holick: Agora está bem documentado que macrófagos ativados possuem a capacidade de produzir 1,25-OHD, que desempenha
um importante papel para ajudar a célula a destruir agentes infecciosos, tais como tuberculose,
aumentando a produção de catelicidina. Nós,
assim como muitos outros investigadores, temos demonstrado que queratinócitos humanos,
células do cólon, células da próstata e outros
expressam a enzima que é capaz de produzir
1,25-OHD. Mais pesquisa é necessária para entender quão importante a produção local de
1,25-OHD é para regular o crescimento celular e
uma ampla variedade de outras atividades gênicas.
Existe um papel para se determinar polimorfismos no receptor da vitamina D (VDR)?
Ravinder J. Singh: Já que grandes números de
pacientes estão sendo tratados com doses mais
altas de vitamina D, será ótimo ter o conhecimento não apenas dos polimorfismos do VDR
mas também dos genes envolvidos na farmacogenômica.
Michael F. Holick: A literatura sobre polimorfismo do VDR possui uma história diversificada.
Originalmente, se pensava que a causa principal
da osteoporose era devido à um polimorfismo
do VDR. Entretanto, isso acabou não sendo verdade. Parece haver alguma associação com outros polimorfismos do VDR e elevado risco de
doenças crônicas, incluindo câncer de próstata.
Mais pesquisa é necessária para se definir melhor a relação causa/efeito do polimorfismo do
VDR nas doenças crônicas. Existe evidência
crescente de que o polimorfismo para a proteína de ligação da vitamina D pode desempenhar
um papel muito importante para determinar o
status da vitamina D de uma pessoa. Isso precisa de investigação adicional.
Numa área de poucos recursos no tratamento
da saúde e devido aos estudos populacionais e
clínicos existentes, você apóia a medição da
vitamina D na prática geral em indivíduos com
nenhum sinal ou suspeita clínica de doença
óssea?
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John Eisman: Insuficiência de vitamina D é comum em pessoas por outro lado saudáveis ao
redor do mundo, mesmo perto do equador, e é
provavelmente mais comum naqueles indivíduos com pele escura , naqueles com pouca
exposição da pele (frequentemente culturalmente determinado), e naqueles que possuem
limitada exposição à luz solar, por exemplo, relacionado com compromissos de trabalho. Em
tais indivíduos, uma medição da 25-OHD, particularmente no fim do inverno, fornece clareza
sobre sua precisa situação e se ou não eles podem se beneficiar da substituição de longo prazo da vitamina D. Isso é crítico naqueles com
qualquer sugestão ou evidência de má absorção
ou doença óssea.
Precisa haver mais consideração cuidadosa sobre o que pode ser considerado como concentrações ótimas de 25-OHD. Eu acredito que o
recente relatório do Instituto de Medicina
(IOM) tenha balançado o pêndulo para longe
demais do outro extremo de defender valores
muito altos. Em minha opinião, nenhuma é
apoiada por evidência muito boa. Para evitar a
situação de “bom no verão mas baixo demais
no inverno”, pareceria que ter como objetivo
ficar mais próximo de 30 μg/L (75 nmol/L) seria
sensato. Provavelmente seria adequado no inverno e improvável de produzir quaisquer problemas de toxicidade no verão.
Roger Bouillon: Uma medição sérica deve de
fato ser realizada na prática geral apenas quando o resultado tenha implicações diagnósticas
ou terapêuticas. Para uma população (Norte
Americana) por outro lado saudável, suplementação de vitamina D deve ser na ordem de 400–
800 IU/dia, dependendo da idade, de acordo
com uma recente declaração do IOM 2010. Se
isso for aplicado na prática, então as concentrações de 25-OHD serão >20 μg/L (5 nmol/L) na
maioria dos indivíduos normais, e medição adicional da 25-OHD não é necessária. Então, teste rotineiro de deficiência de vitamina D como
parte de uma avaliação geral da saúde não é
recomendada. Contanto que não haja prova
formal de que suplementação mais alta do que
a normal de vitamina D tenha efeitos extra-
Q&A
esqueléticos, é duvidoso se as medições da 25OHD possam ter reais implicações práticas.
Notas de Rodapé
9Abreviações
não padronizadas:
25-OHD, 25-hidroxivitamina D; 1,25-OHD, 1,25dihidroxivitamina D; NHANES, Levantamento
Nacional do Exame de Nutrição e Saúde; PTH,
hormônio paratireóide; MS/MS, espectrometria
de massa em conjunto; UV, ultravioleta; LCMS/MS, cromatografia líquida–MS/MS; VDR,
receptor da vitamina D; IOM, Instituto de Medicina.
Contribuições dos Autores: Todos os autores
confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os
3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de
dados, ou análise e interpretação dos dados; (b)
rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo
publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos
de Interesse: Na submissão do manuscrito, todos os autores completaram o formulário de
Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse.
Potenciais conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: Nada a declarar.
Consultor ou Papel Consultivo: M. Kleerekoper,
Johnson & Johnson and Roche Diagnostics; J.
Eisman, Amgen, Lilly, Merck Sharp & Dohme,
Sanofi-aventis, Servier, and Novartis.
Posse dos Valores: Nada a declarar.
Honorários: M. Kleerekoper, Johnson & Johnson; J. Eisman, Amgen, Lilly, Merck Sharp &
Dohme, Sanofi-aventis, Servier, and Novartis.
Fundo de Pesquisas: J. Eisman, Amgen, Eli Lilly,
Merck Sharp & Dohme, deCODE Genetics, Sanofi-aventis, Servier, and Novartis.
Testemunho Hábil: J. Eisman, Merck Sharp &
Dohme.
Papel do Patrocinador : As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no
Clinical Chemistry
design do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou aprovação do manuscrito.
Q&A
Aceito para publicação em 1 de Março de 2011.
© 2011 The American Association for Clinical
Chemistry
Recebido para publicação em 17 de Fevereiro
de 2011.
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views
presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2011; 57 no. 9
1227-1232, by permission of AACC. Original copyright © 2010 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article,
please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2011; 57 no. 9 1227-1232, por
permissão da AACC. Cópia original © 2010 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se
à fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”