1. No category

ONKOLOGIJA / prikazi primera
leto XIX / št. 1 / junij 2015
S kapecitabinom povzročen transmuralni
miokardni infarkt
Miroslav Vujasinović, Marko Boc, Zdenko Kikec, Cirila Slemenik Pušnik
Izvleček
Fluoropirimidinisocitostatiki,kijihuvrščamomedtako
imenovaneantimetabolite(zaviralceceličnepresnove).
Pomembnapredstavnikateskupinesta5-fluorouracil(5-FU)
inkapecitabin(peroralnianalog5-FU),kispadatavskupino
t.i.pirimidinskihanalogov.Obapredstavljatatemeljvseh
kemoterapevtskihshem,kijihuporabljamoprizdravljenju
solidnihtumorjevprebavilinstakottakanepogrešljivapri
zdravljenjule-teh.Medredkejšeneželeneučinkeobehspada
kardiotoksičnost,meddrugimtudimiokardniinfarkt.Spekter
skapecitabinomoz.5-FUpovzročenekardiotoksičnostije
širokinmeddrugimpolegmiokardnegainfarktavključuje
anginopektoris,aritmije,kongestivnoodpovedsrca,kardiogenišokinnenadnosrčnosmrt.Zaradimnožičneuporabev
onkološkemzdravljenjurazličnihsolidnihtumorjev,moramo
bitipozornitudinamožnostkardiotoksičnosti,šeposebejpri
bolnikihzpridruženoznanoishemičnoboleznijosrca.
Predstavljamoprimerbolnicebrezpredhodnoznanihkardiovaskularnihbolezni,prikaterijeprišlodorazvojatransmuralnegamiokardnegainfarktatekomterapijeskapecitabinom.
Uvod
Kapecitabin,peroralnianalog5-fluorouracila(5-FU),je
širokouporabljenperoralnikemoterapevtik(antimetabolit)iz
skupinepirimidinskihanalogov.Spadamedosnovnecitostatike,kijihuporabljamoprizdravljenjusolidnegarakaprebavil
(dopolnilnozdravljenjeinzdravljenjemetastatskebolezni),
meddrugimpasegavelikouporabljatudiprizdravljenju
metastatskegarakadojke.Miokardniinfarktpredstavljaredek
neželenučinekzdravljenjaskapecitabinom.Predstavljamo
primerbolnicebrezpredhodnoznanihkardiovaskularnih
bolezni,prikaterijeprišlodorazvojatransmuralnegamiokardnegainfarktatekomterapijeskapecitabinom.
Opis primera
Bolnica,stara59let,jebilafebruarja2012napotenana
Internističnoprvopomoč(IPP)zaradipetdnitrajajočihdrisk,
bruhanjainbolečinvspodnjemdelutrebuha.Težavesose
začelestopimibolečinamivpodročjuspodnjegadelaprsnice
inzgornjegadelatrebuha.Bolečinesotekomnaslednjihdneh
omilileinsovospredjeprišleprebavnetežave,zobčasnim
bruhanjeminpogostimidriskami.Anamnestičnosmoizvedli,
dajebilabolnicavmesecuoktobru2011zdravljenana
Oddelkuzakirurgijozaradislabodiferenciranegaadenokarcinomaprečnegadeladebelegačrevesa,spremerom8cm
indebelino2,5cm,terzenimzasevkomv24pregledanih
bezgavkah(zamejitevpoTNMklasifikacijipT3N1M0).
Kirurškemuzdravljenjujesledilozdravljenjeskapecitabinom.Bolnicajeuspešnoprestalaprvetricikluseadjuvantne
terapije.Tekomčetrtegaciklusasoserazviliprvineželeni
učinkivoblikikožnihsprememb(»sindromroka-noga«).
Predintekomterapijeniimelasimptomovkardiovaskularnih
bolezni,arterijskehipertenzije,hiperlipidemijealisladkorne
bolezni.Vpreteklostijekadila,vendarjerazvadoopustila
nekajletpredpojavomrakavebolezni.Vdružinskianamnezi
nibilosvojcevskardiovaskularnimiboleznimi.Redne
terapijerazenkapecitabinaniimela.ObpregleduvIPPje
bilakliničnohipovolemična,ssuhimiustnicamiinjezikomin
blagoizraženobolečinovzgornjemdelutrebuhanagloboko
palpacijo.Vitalniparametrisobilivmejahnormale(saturacija
nasobnemzraku,frekvencadihanja,krvnipritisk,frekvenca
srca).Velektrokardiografskem(EKG)zapisujebilvidensinusniritemsfrekvenco73/min,srednjaos,elevacijeSTveznice
vodvodihD2,D3,AVFinQzobecvomenjenihodvodihter
denivelacijeSTveznicevodvodihD1,AVLin
V2.Vlaboratorijskihizvidihjebilpovišannivovisoko
senzitivnegatroponinaT,zvrednostjo1,23ng/ml(referenčna
vrednost<0,014ng/ml).Ehokardiografskapreiskavasrca
jepokazalaohranjeniztisnideležlevegaprekata(55%)s
hipokinezijobazalnegainsrednjegasegmentaspodnjestene,
zblagodiastolnodisfunkcijolevegaprekata(S8,4cm/s,E
5,4cm/s,E/Em10).Ugotovilismosubakutnitransmuralni
miokardniinfarkt(STEMI)inzačelizdravljenjeznizkomolekularnimheparinominantiagregacijskoterapijoinprekinili
terapijoskapecitabinom.NakontrolnemEKGposnetkuso
bilividninegativniTvalovivodvodihspodnjestene.Odloženakoronarografijajepokazalanormalnovelikleviprekatz
akinetičnimbazalnimdelomspodnjestene,okludiranoRCA
vdominantnemdesnemsistemu,50%bifurkacijskozožitev
naD2indistalnokratko70%zožitev.Perkutanakoronarna
intervencijanibilaizvedena.Perfuzijskascintigrafijamiokarda
jepokazalafiksnomotnjoperfuzijenabazispodnjestenein
inferolateralnegapodročja.Bolnicajetrenutnobrezobremenitveneanginepektorisinbrezznakovsrčnegapopuščanja
(zadnjikontrolnipregledvkardiološkiambulantijebil
opravljenoktobra2014).Zadnjikontrolnipregledvonkološki
ambulantijeimelamarca2015;izvidjebilvmejahnormalnega(brezznakovmalignebolezni).
Razprava:
Vprispevkuopisujemoprimerbolnice,prikaterijeprišlodo
razvojatransmuralnegamiokardnegainfarktamedterapijo
skapecitabinom.Kapecitabin,takokot5-FUspadamed
fluoropirimidine(antimetabolite,t.i.pirimidinskeanaloge)in
jeperoralnianalogoz.prekurzor5-FU,kiseprekoencimskih
mehanizmovznotrajtumorskecelicepretvorivaktivnoobliko
5-FU.Le-tazavirasintezoDNAinstemzavirarasttumorskih
celic.Spekterneželenihučinkovobehjetakopodoben.
Kardiotoksičniučinkikapecitabinaoz.fluiropirimidinovso
znani,njihovspekterješirok(anginapektoris,miokardni
infarkt,kongestivnaodpovedsrca,kardiomiopatija,artimije,
nenadnasrčnasmrt,kardiogenišok,koronarnadisekcija).1
Sammehanizemnastankakardiotoksičnostininatančno
znan,medmožnemehanizmespadajokoronarnivazospazem,avtoimunapoškodbamiokarda,direktnapoškodba
33
ONKOLOGIJA / prikazi primera
leto XIX / št. 1 / junij 2015
endotelija,trombogeniefektterapije,direktnatoksičnost
namiokardznekrozo,globalnadisfunkcijainakumulacija
metabolitov.1,2,4Dosedajjebiloopravljenihcca.30raziskav,vkaterihsoocenjevalikardiotoksičneučinke5-FUin
kapecitabina.Najboljpogostkardialnisimptom,kotposledica
zdravljenjazfluoropirimidinijeanginapektoris.Letaselahko
pojaviprido20%bolnikovzdravljenihz5-FU.5,Kadargreza
infuzijskoaplikacijo5-FU(razpolovnadoba10-12min)lahko
učinektrajatudiše12urpoprenehanjuinfuzije,medtemko
ječastrajanjazaradiakumulacijemetabolitovinprekurzorjev
vtelesuprikapecitabinulahkošedaljši.Boljpogostajepri
podaljšaniinfuziji5-FU.5Značilnajebolečinazaprsnico,
ponavadisoprisotnespremembeSTspojnicevEKG,porast
troponinapaninujnoprisoten.Verjetnostnastankajeseveda
večjapribolnikihzžeprisotnimikardiovaskularnimiboleznimi,nipatoobvezenpredpogoj.1-8Kotmehanizemnastanka
anginepektorissepredpostavljakonstrikcijavaskularnihgladkihmišicprekoaktivacijeproteinkinazeC.8Vraziskavi,kije
vključevala1350bolnikovbrezpredhodnihkardiovaskularnih
bolezni,jeimelo1,2%le-tehneželenkardiotoksičenučinek
zdravljenjazfluoropirimidini(miokardniinfarkt,angina
pektoris).9 Aritmije,miokardniinfarktinnenadnasrčnasmrtk
srečispadajomedredkejšezapletezdravljenja.1-3Pribolnikih
zdravljenihzkapecitabinomsekardiotoksičnineželeniučinki
pojavijopri3-35%bolnikov.4Najpogostejšisimptomisobili
torakalnabolečina(0-18,6%),palpitacije(0-23,1%),dispneja
(0-7,6%)inhipotenzija(0-6%).Hudistranskiučinki,kotso
miokardniinfarkt,kardiogenišokinnenadnasrčnasmrt,sose
zgodilipri0-2%bolnikov4.Vprospektivništudiji,vkateroje
bilovključenih153bolnikovzdravljenihskapecitabinomin
oksaliplatinom(zaradinapredovalegarakadebelegačrevesja)
sougotovilikardiotoksičneučinkepri10bolnikih(7%):pri
7bolnikihsougotovilianginopektoris,terpoenprimer
ventrikularnefibrilacije,akutnegasrčnegapopuščanjainnenadne smrti.3Vretrospektivnianalizi78bolnikovzdravljenih
skapecitabinomvmonoterapiji,sonašli9%primerovangine
pektoris,brezdrugihkardiološkihzapletov.2
Kadarpridedokardiotoksičnostiprizdravljenjuzfluoropirimidinijepomembnoprenehanjezdravljenja.Vraziskavah
jeugotovljeno,dareindukcijazdravljenjaprinašatveganje
ponovitvev82-100% in18%tveganjezasmrtzaradi
zdravljenja.11,12
Zaključek:
Miokardniinfarktjeredekneželeniučinekpribolnikihzdravljenihskapecitabinomindrugimifluoropirimidini.Spekter
skapecitabinompovzročenihkardiotoksičnihspremembje
širokinvključujeanginopektoris,miokardniinfarkt,kongestivnoodpovedsrca,kardiomiopatijo,artimije,nenadno
srčnosmrt,kardiogenišokinkoronarnodisekcijo.Zaradi
širokeuporabekapecitabinaindrugihfluoropirimidinovv
onkološkemzdravljenju,moramobitipozorninamožno
kardiotoksičnost,šeposebejčegrezabolnikespridruženimi
srčnimiboleznimi.
Literatura:
1. VanCutsemE,HoffPM,BlumJL,AbtM,OsterwalderB.Incidenceofcardiotoxicitywiththeoralfluoropyrimidinecapecitabine
istypicalofthatreportedwith5-fluorouracil.AnnOncol.2002;
13:484-5.
6. SenturkT,KanatO,evrenselT,AydinlarA.capecitabine-induced
cardiotoxicitymimickingmyocardialinfarction.NethHeartJ
2009;17:277-80.
7. CamaroC,DansePW,BoskerHA.Acutechestpaininapatient
treatedwithcapecitabine.NethHeartJ2009;17:288-91.
2. SaifMW,TomitaM,LedbetterL,DiasioRB.Capecitabine-related
cardiotoxicity:recognitionandmanagement.JSupportOncol.
2008;6:41-8.
3. NgM,CunninghamD,NormanAR.Thefrequencyandpattern
ofcardiotoxicityobservedwithcapecitabineusedinconjunction
withoxaliplatininpatientstreatedforadvancedcolorectalcancer
(CRC).EurJCancer.2005;41:1542-6.
4. PolkA,Vaage-NilsenM,VistisenK,NielsenDL.Cardiotoxicity
incancerpatientstreatedwith5-fluorouracilorcapecitabine:a
systematicreviewofincidence,manifestationsandpredisposing
factors.CancerTreatRev2013;39:974-84.
8. SchimmelKJ,RichelDJ,vandenBrinkRB,GuchelaarHJ.Cardiotoxicityofcytotoxicdrugs.CancerTreatRev2004;30:181-91.9.
MeydanN,etal.JpnJClinOncol,2005;35:265-70
9. TsibiribiP,DescotesJ,Lombard-BohasC,BarelC,Bui-XuanB,
BelkhiriaMetal.Cardiotoxicityof5-fluorouracilin1350patients
withnopriorhistoryofheartdisease.BullCancer2006;93:
27-30.
10.BeckerK,ErckenbrechtJF,HäussingerD,FrielingT.Cardiotoxicity
oftheantiproliferativecompoundfluorouracil.Drugs1999;57:
475-84
5. SorrentinoMF,KimJ,FoderaroAE,TruesdallAG.5-fluorouracil
inducedcardiotoxicity:reviewofliterature.CardiolJ2012;
19:453-8
11.SaifMW,ShahMM,ShahAR.Fluoropyrimidine-associatedcardiotoxicity:revisited.ExpertOpinDrugSaf,2009;8:191-202.
34