Avaa tiedosto - Tampereen yliopisto

EPIDERMOLYSIS BULLOSA
PIRKANMAAN SAIRAANHOITOPIIRISSÄ
Olivia Anttila
Syventävien opintojen kirjallinen työ
Tampereen yliopisto
Lääketieteen yksikkö
Helmikuu 2015
__________________________________________________________________________
Tampereen yliopisto
Lääketieteen yksikkö
Perinnöllisten ihotautien tutkimusryhmä
ANTTILA OLIVIA: EPIDERMOLYSIS BULLOSA PIRKANMAAN SAIRAANHOITOPIIRISSÄ
Kirjallinen työ 58 s.
Ohjaajat: Dosentti, perinnöllisyyslääketieteen, ihotautien ja allergologian el Satu-Leena Laasanen,
iho- ja sukupuolitautien ja allergologian el Marja-Leena Tuomi
Helmikuu 2015
Avainsanat: ihotaudit, esiintyvyys, kliininen kuva, geeni, KRT5, KRT14, COL17A1, COL7A1
___________________________________________________________________________
Epidermolysis bullosa (EB) on harvinainen ihon rakkulointia aiheuttava perinnöllinen ihosairaus.
Suomessa EB-potilaita on arvioitu olevan noin 200. EB jaetaan neljään pääryhmään: EB simplex
(EBS), junktionaalinen EB (JEB), dystrofinen EB (DEB) ja Kindlerin syndrooma. Yleisimmät EB:n
aiheuttajamutaatiot ovat geeneissä KRT5 ja KRT14 (EBS), Col17A1, LAMA3, LAMB3, LAMC2
(JEB) ja Col7A1 (DEB).
Tutkimuksessa kerättiin tietoa 53:n Tampereen yliopistollisessa sairaalassa 14.5.1973-13.2.2013
hoidossa olleen EB-potilaan sairauskertomuksista. EBS-potilaiden iho-oireet olivat keskimäärin
lieviä ja keskittyivät pääasiassa kehon kärkiosiin. JEB-potilaiden iho-oireet olivat vaikeita ja
tyypillisiä liitännäisoireita olivat alopesia ja hampaiden kiillehäiriöt. DEB-potilaiden iho-oireiden
vaikeusaste vaihteli suuresti ja kynsimuutokset olivat yleisiä. Kaikkien EB-luokkien perushoitoon
kuului perusrasvaukset ja erilaiset sidetaitokset. Lisäksi antibakteeristen paikallisvalmisteiden
käyttö oli yleistä kaikissa luokissa.
Tutkimusaineiston EB-potilaista 20:lle oli tehty diagnostinen geenitutkimus. Suurimmalla osalla
EB-suvuista oli omat ainutkertaiset EB-mutaationsa. Poikkeuksellisesti Länsi-Suomen JEBpotilaiden keskuudessa toistui Col17A1-geenin peittyvästi periytyvä mutaatio 2944del5. Havainto
saattaa kertoa kyseisen mutaation korkeammasta esiintyvyydestä Länsi-Suomen väestössä
verrattuna muuhun Suomeen.
Pääsääntöisesti EB-potilaat pärjäsivät arjessa hyvin ja mittavampia yhteiskunnan tukitoimia
tarvitsivat vain vaikeista oireista ja komplikaatioista kärsivät potilaat.
Sisällysluettelo
1 JOHDANTO...................................................................................................................................... 1
1.1 Genodermatoosit................................................................................................................... 1
1.2 Ihon rakenne..........................................................................................................................2
1.2.1 Epidermis.......................................................................................................................3
1.2.2 Tyvikalvovyöhyke......................................................................................................... 4
1.2.3 Dermis........................................................................................................................... 4
1.3 Epidermolysis bullosa (EB).................................................................................................. 5
1.3.1 Epidermolysis bullosan luokittelu................................................................................. 5
1.3.2 Epidermolysis bullosa simplex (EBS)...........................................................................7
1.3.2.1 Esiintyvyys............................................................................................................ 7
1.3.2.2 Alamuodot............................................................................................................. 7
1.3.2.3 Periytymismallit ja geenit...................................................................................... 8
1.3.2.4 Kliininen kuva....................................................................................................... 9
1.3.2.4.1 Paikallinen EBS............................................................................................. 9
1.3.2.4.2 EBS, Dowling-Meara (EBS-DM).................................................................. 9
1.3.2.4.3 Muut yleistyneet EBS:in muodot.................................................................10
1.3.3 Junktionaalinen epidermolysis bullosa (JEB).............................................................11
1.3.3.1 Esiintyvyys...........................................................................................................11
1.3.3.2 Alamuodot............................................................................................................11
1.3.3.3 Periytymismallit ja geenit.................................................................................... 11
1.3.3.4 Kliininen kuva..................................................................................................... 12
1.3.3.4.1 JEB-Herlitz.................................................................................................. 12
1.3.3.4.2 JEB, non-Herlitz.......................................................................................... 12
1.3.4 Dystrofinen epidermolysis bullosa (DEB).................................................................. 13
1.3.4.1 Esiintyvyys.......................................................................................................... 13
1.3.4.2 Alamuodot........................................................................................................... 13
1.3.4.3 Periytymismallit ja geenit.................................................................................... 14
1.3.4.4 Kliininen kuva..................................................................................................... 14
1.3.4.4.1 Dominantisti periytyvä DEB (DDEB)......................................................... 14
1.3.4.4.2 Resessiivisesti periytyvä DEB, vaikea yleistynyt (RDEB-SG)...................15
1.3.4.4.3 Resessiivisesti periytyvä DEB (RDEB), muu yleistynyt............................. 16
1.3.5 Kindlerin syndrooma................................................................................................... 17
1.4 EB:n diagnostiikka.............................................................................................................. 17
1.4.2 Molekulaariset eli geneettiset tutkimukset.................................................................. 19
1.4.3 Erotusdiagnostiikka..................................................................................................... 20
1.5 Hoito....................................................................................................................................20
1.5.1 Synnytys ja vastasyntynyt........................................................................................... 20
1.5.2 Iho-oireiden hoito........................................................................................................ 21
1.5.3 Kivun ja kutinan hoito................................................................................................. 22
1.5.4 Ihon ulkopuolisten oireiden hoito................................................................................23
1.5.5 Geeniterapia.................................................................................................................24
1.5.5.1 Paikallisen geeniterapian strategiat......................................................................24
1.5.5.2 Allogeeninen kantasolusiirto............................................................................... 26
1.5.6 Perinnöllisyysneuvonta .............................................................................................. 27
1.6 Elämänlaatu.........................................................................................................................27
1.6.1 EB:n vaikutukset elämänlaatuun................................................................................. 27
1.6.1 EB:n vaikutus lasten ja nuorten henkiseen hyvinvointiin...........................................28
2 AINEISTO JA MENETELMÄT..................................................................................................... 30
3 TULOKSET.....................................................................................................................................31
3.1 Epidermolysis bullosa simplex (EBS)................................................................................ 32
3.1.1 Iho-oireet..................................................................................................................... 32
3.1.2 Muut oireet.................................................................................................................. 33
3.1.3 Muut sairaudet............................................................................................................. 34
3.1.4 Diagnostiikka...............................................................................................................34
3.1.5 Hoito............................................................................................................................ 35
3.1.6 Kuolleisuus.................................................................................................................. 35
3.1.7 Periytyminen............................................................................................................... 36
3.1.8 Sosiaaliset näkökulmat................................................................................................ 36
3.1.9 Esiintyvyys ................................................................................................................. 37
3.2 EBS Dowling-Meara (EBS-DM)........................................................................................ 38
3.2.1 Iho-oireet..................................................................................................................... 38
3.2.2 Muut oireet.................................................................................................................. 38
3.2.3 Muut sairaudet............................................................................................................. 39
3.2.4 Diagnostiikka...............................................................................................................39
3.2.5 Hoito............................................................................................................................ 39
3.2.6 Kuolleisuus.................................................................................................................. 40
3.2.7 Periytyminen............................................................................................................... 40
3.2.8 Sosiaaliset näkökulmat................................................................................................ 40
3.2.9 Esiintyvyys.................................................................................................................. 40
3.3 Junktionaalinen epidermolysis bullosa (JEB)..................................................................... 41
3.3.1 Iho-oireet..................................................................................................................... 41
3.3.2 Muut oireet.................................................................................................................. 42
3.3.3 Muut sairaudet............................................................................................................. 42
3.3.4 Diagnostiikka...............................................................................................................42
3.3.5 Hoito............................................................................................................................ 43
3.3.6 Kuolleisuus.................................................................................................................. 44
3.3.7 Periytyminen............................................................................................................... 44
3.3.8 Sosiaaliset näkökulmat................................................................................................ 44
3.3.9 Esiintyvyys.................................................................................................................. 45
3.4 Dystrofinen epidermolysis bullosa (DEB).......................................................................... 45
3.4.1 Iho-oireet..................................................................................................................... 45
3.4.2 Muut oireet.................................................................................................................. 46
3.4.3 Muut sairaudet............................................................................................................. 47
3.4.4 Diagnostiikka...............................................................................................................47
3.4.5 Hoito............................................................................................................................ 48
3.4.6 Kuolleisuus.................................................................................................................. 49
3.4.7 Periytyminen............................................................................................................... 49
3.4.8 Sosiaaliset näkökulmat................................................................................................ 49
3.4.9 Esiintyvyys.................................................................................................................. 50
4 POHDINTA..................................................................................................................................... 50
Lähteet................................................................................................................................................ 55
1 JOHDANTO
1.1 Genodermatoosit
Epidermolysis bullosa (EB) on periytyvä, ihon rakkulointia aiheuttava sairaus, joka kuuluu
genodermatoosien tautiryhmään. Genodermatooseilla tarkoitetaan periytyviä, useimmiten
monogeenisia eli yhden geenin mutaatiosta aiheutuvia ihosairauksia, joiden periytyminen noudattaa
klassisia Mendelin periytymissääntöjä. Mutaatio voi olla epidermiksen keratinosyyttien, niiden
välisten liitosten, tyvikalvovyöhykkeen rakenneproteiinien tai epidermiksen entsyymiproteiinien
geeneissä (1). Myös DNA-ketjun korjausmekanismit voivat olla mutaation vuoksi puutteellisia (2).
Genodermatooseihin kuuluukin keskenään hyvin erilaisia, harvinaisia ihosairauksia. Toisaalta
genodermatooseihin kuuluvilla taudeilla on monia niitä yhdistäviä piirteitä, kuten valoherkkyys,
muutokset ihon pigmentissä tai kohonnut ihosyöpäriski (2). Lievimmissä tautimuodoissa muutokset
rajoittuvat iholle. Laajemmissa muodoissa on kyse pikemminkin oireyhtymistä, jolloin iho-oireet
ovat vain pieni osa taudinkuvaa (1).
EB:n eri alatyypit ovat heterogeenisiä ja niiden taustalla tunnetaan useita kymmeniä geenivirheitä.
DNA-kaksoiskierre koostuu kromosomeissa sijaitsevista geenipareista, joita ihmisellä on noin 20
000. Kypsiä sukusoluja lukuun ottamatta geenit esiintyvät pareittain, toinen isältä ja toinen äidiltä
periytyneenä. Saman geeniparin eri geenejä kutsutaan toistensa alleeleiksi. Jos mutaatio sijaitsee
autosomeissa eli kromosomeissa 1-22, tauti ilmenee samalla tavalla sukupuolesta riippumatta. Tätä
kutsutaan autosomiseksi periytymiseksi. Autosominen periytyminen jaetaan dominanttiin eli
vallitsevaan ja resessiiviseen eli väistyvään periytymistapaan (3). Kaikki EB:n alatyypit periytyvät
autosomaalisesti dominantisti tai resessiivisesti.
Dominantisti periytyvän sairauden ilmenemiseen fenotyypissä eli yksilön ilmiasussa riittää, että
toinen tietyn geeniparin alleeleista on mutatoitunut. Dominantisti periytyvää EB:aa sairastava
potilas on voinut periä sairauden samaa EB-muotoa sairastavalta vanhemmaltaan tai mutaatio voi
olla suvussa uusi (de novo) (4). De novo -mutaatio syntyy sattumalta yksittäisessä sukusolussa, eli
potilaan vanhemmat ja sisarukset ovat yleensä terveitä. Mikäli toinen vanhemmista sairastaa
1
dominantisti periytyvää EB:aa, on kullakin hänen jälkeläisellään 50 %:n riski periä kyseistä EB:aa
aiheuttava geenivirhe.
Resessiivisesti periytyvä sairaus ilmenee vain, jos molemmilta vanhemmilta perityt saman
geeniparin alleelit ovat mutatoituneita. Vanhemmat ovat silloin oireettomia geenivirheen kantajia eli
heillä mutaatio esiintyy vain toisessa geeniparin alleeleista ja heillä ei-mutatoitunut geenialleeli
riittää ylläpitämään proteiinin tuotannon, jolloin heillä ei ilmene oireita resessiivisestä sairaudesta.
Resessiivisessä periytymisessä sairautta aiheuttavat mutaatiot alleeleissa voivat olla täsmälleen
samat (homotsygootti) tai alleelit voivat olla mutatoituneet eri tavoin (heterotsygootti).
Resessiivisesti periytyvässä EB:ssä kantajavanhempien jokaisella jälkeläisellä on 25 %:n
mahdollisuus periä yhtäaikaisesti sairautta aiheuttavat mutaatiot molemmilta vanhemmiltaan ja
sairastua EB:aan. 75 %:a resessiivisesti periytyvän EB:n kantajavanhempien jälkeläisistä on
terveitä; heistä 2/3 on perinyt toiselta vanhemmaltaan EB:aan liittyvän geenivirheen ja on kantajia
vanhempiensa tapaan ja 1/3 on perinyt molemmilta vanhemmiltaan yhtäaikaisesti ei-mutatoituneen
geenialleelin. Kulttuurit, joissa puolison valitseminen suvun sisältä on yleistä, ovat otollisia
resessiivisten sairauksien ilmenemiselle (4). Toisaalta harvaanasutussa Suomessa vanhemmat voivat
olla tietämättään sukua toisilleen useankin sukupolven takaa, jolloin heidän kantamiensa
resessiivisten mutaatioiden ilmenemisriski jälkeläisissä on kasvanut.
1.2 Ihon rakenne
Ihon perusrakenteen tuntemus on tärkeää EB:n alamuotojen luokittelun ymmärtämiseksi. Ihon
muodostavat pinnallinen epidermis eli orvaskesi ja syvempi dermis eli marraskesi, jotka
tyvikalvovyöhyke liittää toisiinsa. Ihon rakenne on esitetty kuvassa 1.
2
Kuva 1. Kaavakuvassa esitetty ihon mikroskooppinen rakenne basaalisen epidermiksen ja
tyvikalvovyöhykkeen alueelta. Kuvan oikeassa reunassa on nimetty ihon elektronimikroskooppiset
rakenteet. Kuva: Kirjassa Ihotaudit, s. 254. Duodecim 2011.
1.2.1 Epidermis
Epidermis on keratinosyyteistä muodostunutta kerrostunutta levyepiteeliä, jonka tehtävä on suojata
elimistöä fysikaalisilta ja kemiallisilta ärsykkeiltä sekä erilaisilta taudinaiheuttajilta. Valtaosa
epidermiksestä on hyvin ohutta (75-150um), mutta kämmenissä ja jalkapohjissa epidermis voi olla
jopa 0,4-0,6mm paksu. Ihon paksuus on tavallisesti kokonaisuudessaan 1-4mm. Epidermis uusiutuu
tyvisolukerroksestaan, ja solut kypsyvät noustessaan kohti ihon pintaa. Tytärsolujen siirtyessä
ylöspäin okasolukerrokseen ja edelleen jyväissolukerrokseen niiden sytokeratiinisäikeet tiivistyvät
ja pakkautuvat solukalvolle. Tämän erilaistumisprosessin tuloksena ihon pinnalle muodostuu
suojaava sarveissolukerros. Ihon syvempien kerrosten soluissa (tyvi- ja okasolut) on tiivis,
keratiineiksi kutsutuista proteiineista muodostuva tukiranka, joka kiinnittyy viereisten solujen
tukirankaan desmosomeiksi kutsuttujen rakenteiden välityksellä. Desmosomin solukalvonsisäiset
proteiinit (desmoplakiinit, plakoglobiini ja plakofiliini) muodostavat solukalvon sisäpinnalle plakin,
johon solun keratiinitukiranka kiinnittyy. Plakista solukalvon läpi ulottuvat proteiinit (desmogleiinit
3
ja desmokolliinit) kiinnittyvät soluvälitilassa viereisten solujen vastaaviin molekyyleihin. (6,7).
1.2.2 Tyvikalvovyöhyke
Tyvikalvovyöhyke koostuu tyvikalvosta (lamina densa) ja siihen kiinnittyvistä proteiineista, jotka
muodostavat hemidesmosomeiksi kutsuttuja rakenteita. Tyvikalvo ja hemidesmosomit kiinnittävät
epidermiksen dermikseen.
Hemidesmosomit ovat proteiinikomplekseja jotka muodostuvat mm. laminiineista, kollageeni XVII
ja α6β4-integriinistä, ja ne kiinnittävät epidermiksen tyvisolut eli basaaliset keratinosyytit
tyvikalvoon (2). Tyvikerroksen keratinosyyttien keratiinitukiranka kiinnittyy solujen basaalisella
solukalvolla sijaitseviin hemidesmosomien solunsisäisiin osiin kuten plektiiniin. Hemidesmosomien
solunulkoiset proteiinit (mm. integriini α6β4) muodostavat yhdessä laminiini-332 kanssa
ankkurifilamentteja, jotka kiinnittävät hemidesmosomit tyvikalvon rakenteisiin (1).Varsinainen
tyvikalvo muodostuu mm. tyypin IV kollageenista sekä erityyppisistä laminiineista. Tyvikalvo
kiinnittyy sen alla olevaan dermiksen sidekudokseen tyypin VII kollageenista koostuvien
ankkurifibrillien välityksellä (1).
1.2.3 Dermis
Dermis muodostuu sidekudossoluista eli fibroblasteista ja niiden tuottamasta säikeisestä
sidekudoksesta, joka koostuu kollageeneista (I, III, IV), elastiinista ja proteoglykaaneista. Dermis
antaa iholle mekaanista tukea, sekä tuo ihon soluille ravintoa ja hermotuksen (1).
4
1.3 Epidermolysis bullosa (EB)
1.3.1 Epidermolysis bullosan luokittelu
EB-tautiperheeseen kuuluu lukuisia geneettisesti ja kliiniseltä kuvaltaan toisistaan eroavia
alamuotoja, joille kaikille on ominaista ihon ja tietyissä alamuodoissa myös limakalvojen
jonkinasteinen rakkulointi (1). Nykyisin käytössä olevan luokittelun mukaan EB on jaettu neljään
pääryhmään sen mukaan, minkä ihon proteiinia tuottavan geenin mutaatio on kyseessä ja mihin
ihokerrokseen rakkulat muodostuvat: 1.) EB simplex (EBS), 2.) junktionaalinen EB (JEB), 3.)
dystrofinen EB (DEB) ja 4.) Kindlerin syndrooma. Neljä pääryhmää on jaettu edelleen useisiin
alaryhmiin ihomuutosten vaikeusasteen, periytymistavan, liitännäisoireiden sekä
elektronimikroskooppilöydösten perusteella (6,7). Pääryhmät ja niiden yleisimmät alatyypit on
esitetty taulukossa 1. Kaikkien EB-ryhmien yhteenlasketun esiintyvyyden arvioidaan vaihtelevan
Yhdysvalloissa ja Euroopassa välillä 1:20 000-1:100 000 (2). Suomessa arvioidaan olevan noin 200
EB-potilasta (1).
5
Taulukko 1. Taulukkoon on koottu EB-alatyypit, niiden periytymismallit, virheelliset proteiinit ja
taustalta löytyvät geenivirheet (2,6,8,9). Taulukon lyhenteet: 1Letaalinen akantolyyttinen EBS,
2
superfikiaalinen EBS, 3EBS Dowling-Meara, 4alueittain (mottled) pigmentoitunut EBS, 5EBS ja
muskulaarinen dystrofia, 6EBS ja pyloruksen artresia, 7autosomaalinen resessiivinen EBS, 8EBS ja
migratorinen eryteema, 9JEB ja pyloruksen artresia, 10Larynks-onykoosi-kutaani-syndrooma,
11
DDEB ja vastasyntyneen rakkuloiva dermolyysi (bullous dermolysis of the newborn, BDM)
EB-tyyppi
Suprabasaalinen
EBS
Basaalinen EBS
Alatyyppi
EBS-LA1
Plakofiliinipuutos
EBSS2
Paikallinen EBS
EBS-DM3
Muut yleistyneet
EBS-MP4
EBS-MD5
EBS-PA6
Periytymis-malli
Peittyvä
Peittyvä
Vallitseva
Vallitseva
Virheellinen proteiini
Desmoplakiini
Plakofiliini-1
?
K5, K14
Vallitseva
Peittyvä
Peittyvä (?)
K5, K14
K5
Plektiini
Plektiini, α6β4-integriini
EBS-AR7
EBS-Ogna
EBS-migr8
Peittyvä
Vallitseva
Vallitseva
Peittyvä
Yleistynyt
Peittyvä
JEB Herlitz
JEB-non Herlitz
Paikallinen
JEB-PA9
Inversa
DDEB
RDEB
Kindlerin
syndrooma
Myöhään alkanut
LOC-syndrooma10
DDEB, yleistynyt
Vallitseva
DDEB, akraalinen
DDEB, pretibiaalinen
DDEB, pruriginosa
DDEB, vain kynnet
DDEB-BDN11
RDEB, vakava
Peittyvä
yleistynyt
RDEB, muut yleistyneet
RDEB, inversa
RDEB, pretibiaalinen
RDEB, pruriginosa
RDEB, sentripetaalinen
RDEB-BDN11
Peittyvä
KRT5, KRT14
KRT5, KRT14
KRT5
PLEC1
PLEC1, ITGA6,
ITGB4
K14
KRT14
Plektiini
PLEC1
K5
KRT5
Laminiini-332
LAMA3, LAMB3,
LAMC2
Laminiini-332, tyypin 17 LAMA3, LAMB3,
kollageeni
LAMC2, COL17A1
Tyypin 17 kollageeni
COL17A1
α6β4-integriini
ITGA6, ITGB4
Laminiini-332
LAMA3, LAMB3,
LAMC2
?
?
Laminiini-332 α3-ketju
LAMA3
Tyypin 7 kollageeni
COL7A1
Kindliini 1
6
Geenivirhe
DSP
PKP1
KIND1
Kuva 2. Kaavakuvassa esitetty ihon mikroskooppinen rakenne basaalisen epidermiksen ja
tyvikalvovyöhykkeen alueelta. Kuvan oikeassa reunassa on nimetty ihon elektronimikroskooppiset
rakenteet sekä niihin liittyvät EB alatyypit. Kuva: Mukailtu kirjasta Ihotaudit, s. 254. Duodecim
2011.
1.3.2 Epidermolysis bullosa simplex (EBS)
1.3.2.1 Esiintyvyys
EBS on EB:n yleisin muoto: Yhdysvalloissa jopa puolet EB-tapauksista on simplex-muotoa.
Taudinkuva on usein lievä, eivätkä kaikki EBS:iä sairastavat hakeudu lainkaan hoidon piiriin, joten
simplex-muodon osuus EB-tapauksista on luultavasti vieläkin suurempi (10). Esiintyvyysarviot
vaihtelevat eri puolilla maailmaa. USA:ssa EBS:in esiintyvyyden arvioidaan olevan 1/250 000,
Skotlannissa puolestaan esiintyvyysarvio on 1/35 0 00 (11).
1.3.2.2 Alamuodot
EBS luokitellaan alaryhmiin sen mukaan, mihin tasoon rakkula epidermiksessä muodostuu.
Tavallisimmissa EBS:in muodoissa (paikallinen EBS, EBS-DM, muut yleistyneet EBS:in muodot)
7
rakkula muodostuu aivan tyvikalvon yläpuolelle eli basaalisesti. Basaaliseen EBS-alaryhmään
lukeutuu myös useita harvinaisia EBS-alamuotoja, kuten lihasatrofiaa (EBS-MD) tai
mahanportinumpeumaa (EBS-PA) aiheuttavat muodot. Suprabasaalisiksi kutsutaan muotoja, joissa
rakkula muodostuu epidermiksen ylempiin kerroksiin (6), esimerkiksi erittäin harvinainen
akantolyyttinen EBS-muoto, jonka nimi viittaa okasolukerroksen solujen irtoamiseen toisistaan.
EBS-potilaan ennuste on yleensä hyvä ja monilla potilailla oireet vähenevät iän myötä (2), mutta
esimerkiksi EBS-PA tai vaikeaoireinen EBS-DM voivat johtaa jopa potilaan kuolemaan (12).
1.3.2.3 Periytymismallit ja geenit
Tavallisimmat EBS-muodot periytyvät pääasiassa autosomaalisesti vallitsevasti, jolloin taustalla on
useimmiten keratiinisäikeitä 5 (K5) ja 14 (K14) koodittavien geenien mutaatiot (6). K5- ja K14mutaatiot aiheuttavat keratinosyyttien tukirangan heikentymisen. K5 ja K14 kuuluvat välikokoisten
filamenttien proteiiniryhmään, ja ne ilmentyvät erityisesti basaalisten keratinosyyttien tukirangassa
(7,13). Keratiinitukiranka kiinnittyy solukalvon seinämässä oleviin desmosomeihin, jotka
kiinnittävät solut toisiinsa antaen kudokselle mekaanista tukea (5). Keratiinisäikeet toimivat myös
solujen kasvun ja erilaistumisen tärkeinä säätelijöinä (2,13). Virheelliset keratiinisäikeet aiheuttavat
epiteelisolujen hajoamista ja irtoamista toisistaan, mikä johtaa epiteelin rakkulointiin spontaanisti
tai mekaanisen rasituksen vaikutuksesta (13). Mutaation sijainti KRT5- tai KRT14-geenissä
määrittää EBS:in fenotyypin eli ilmiasun (10). Oireet voivat esiintyä iholla joko paikallisesti tai
yleistyneenä kaikkialla ihossa. Joskus rakkulointia esiintyy myös limakalvoilla. Yleensä rakkulat
paranevat ilman arpia ja miilioita (2). EBS:in harvinaisissa alatyypeissä mutaatio voi olla
esimerkiksi plakofoliini-1:stä koodittavassa geenissä PKP1 tai plektiiniä koodittavassa geenissä
PLEC1. Harvinaisimpien EBS-muotojen oirekuvaan kuuluu rakkuloinnin lisäksi juuri näille
muodoille tyypillisiä oireita, kuten hyperpigmentaatiota (EBS-MP), lihasatrofiaa (EBS-MD) tai
mahanportin umpeumaa (EBS-PA) (10). Osa edellä mainituista harvinaisemmista alamuodoista
periytyy autosomaalisesti peittyvästi, kuten EBS-MD sekä suprabasaalisista muodoista
akantolyyttinen ja plakofiliinin puutoksesta johtuva EBS (Taulukko 1) (12). Akantolyyttisestä
muodosta on toistaiseksi kuvattu vain yksi potilastapaus. Mutaatioon liittyi vaikea ihon ja
limakalvojen rakkulointi, joka johti potilaan kuolemaan vastasyntyneisyyskaudella.
Liitännäisoireina oli mm. ihokarvojen ja kynsien lähteminen. Plakofiliinipuutoksesta johtuva EBS
on sekin harvinainen, ja aiheuttaa ihon rakkuloinnin lisäksi muutoksia mm. kynsissä,
8
ihokarvoituksessa ja hikoilussa (2).
1.3.2.4 Kliininen kuva
1.3.2.4.1 Paikallinen EBS
Paikallinen EBS on yleisin EBS:in muodoista (2,12,10), sen esiintyvyyden on arvioitu olevan
Skotlannissa 1:35 000 (35,4). Oirekuva on tavallisesti lievä ja taudista aiheutuu useimmille
potilaille vain vähäistä arkielämän haittaa. Rakkuloita muodostuu tavallisesti vain kämmeniin ja
jalkapohjiin, mutta ihon riittävän mekaanisen rasituksen tai kuumuuden ja hikoilun seurauksena
rakkuloita voi ilmaantua myös muualle kehoon (2,7). Tyypillisesti potilaan ensioireet ilmaantuvat
konttausiässä polviin. Ensioireet voivat myös ilmetä vasta nuoruusiässä esimerkiksi kilpaurheilussa
tai asepalveluksessa ihon joutuessa alttiiksi kovalle mekaaniselle rasitukselle. Suun limakalvojen
vaikea rakkulointi on harvinaista, mutta jopa 25 % pienistä lapsista kehittää ajoittain pieniä leesioita
suuhun, erityisesti pulloruokinnan yhteydessä (10). Tyypillisesti ihon rakkulointitaipumus vähenee
potilaan ikääntyessä (2). Paikallisessa EBS:ssä ei esiinny kynsien dystrofiaa, mutta jos suuri rakkula
muodostuu kynnen alustaan, voi potilaalta satunnaisesti irrota kynsi (7). Potilaiden hampaat ja
hiukset ovat tavallisesti paikallisessa simplex-muodossa normaalit (10).
1.3.2.4.2 EBS, Dowling-Meara (EBS-DM)
EBS-DM:n maailmanlaajuista esiintyvyyttä ei tunneta, mutta Skotlannissa esiintyvyysarvio on 1 : 1
700 000 (14). EBS-DM periytyy autosomaalisesti dominantisti (14). Se oireilee yleensä jo
vastasyntyneisyyskaudella ja taudinkuva on varhaislapsuudessa usein vaikea (2,7). Erityisesti
tyypillinen oire EBS-DM:lle on rakkuloiden esiintyminen ryhmittäin. Tästä alamuodosta onkin
aikaisemmin käytetty kuvailevaa nimitystä EB herpetiformis (10). Vaikeassa vaiheessa rakkulointi
voi kuitenkin olla hyvin laaja-alaista ja potilailla voi olla limakalvo- ja kynsioireita, jotka saattavat
vaikeuttaa EBS-DM:n erottamista muista EBS:in muodoista (10). EBS-DM:ssa rakkulat saattavat
jättää parantuessaan lievää hyperpigmentaatiota ja atrofisia arpia esiintyy jopa 40 %:lla potilaista
9
(10). Lapsen kasvaessa rakkulointioireet usein vähenevät ja aikuisella iho-oireiden sijaan
vallitsevina piirteinä on useammin kämmenten ja jalkapohjien hyperkeratoosi eli
liikasarveistuminen (2,7). Liikasarveistumista voi pahimmissa tapauksissa esiintyä muuallakin
kehossa haitaten lopulta jopa nivelten liikkuvuutta (10). Iho-oireiden väliaikaista häviämistä on
raportoitu kuumeen ja lämpimien suolaliuoskylpyjen yhteydessä (10). Toisin kuin muille EBS:in
alaluokille on tyypillistä, EBS-DM:ssa iho-oireet eivät yleensä pahene kesällä.
1.3.2.4.3 Muut yleistyneet EBS:in muodot
Muiden yleistyneiden EBS:in muotojen esiintyvyyden on arvioitu olevan Skotlannissa 1:35 000
paikallisen EBS:in tapaan (15). Muissa yleistyneissä EBS:in muodoissa rakkulat eivät esiinny
ryhmittäin (7). Arviolta jopa 60 %:lla potilaista rakkulat arpeutuvat ja 16 %:lla potilaista muodostuu
miilioita, vaikkakin ilmiöt ovat yleensä lieviä (10). Tyypillisimmin rakkulointi alkaa
vastasyntyneenä tai muutaman ensimmäisen elinkuukauden aikana takaraivosta, selästä ja jaloista,
lapsuudessa puolestaan kehon kärkiosiin keskittynyt rakkulointi on tavallista. Paikallisesta EBS:stä
poiketen kämmenet ja jalkapohjat eivät kuitenkaan tavallisesti oireile lainkaan (10). Osalla
potilaista rakkulointi vähenee jonkin verran murrosiän jälkeen (10), mutta useimpien muiden EBStyyppien tapaan lämmin sää pahentaa oireita aikuisiälläkin (2). Hiusten, hampaiden ja kynsien
kehitys on yleensä normaalia, ja irronnut kynsi kasvaa tavallisesti takaisin eikä kynsien dystrofiaa
esiinny (10). Limakalvo-oireita sekä kämmenten ja jalkapohjien hyperkeratoosia esiintyy vain
satunnaisesti (2,7). Joskus yleistyneitä EBS-muotoja on kliinisen kuvan perusteella vaikea erottaa
paikallista EBS:iä sairastavan potilaan pahenemisvaiheesta (10). Hyvin harvinaisissa resessiivisesti
periytyvissä EBS:in muodoissa suun limakalvo- ja hammasoireet sekä kynsidystrofia ovat yleisiä
piirteitä (10).
10
1.3.3 Junktionaalinen epidermolysis bullosa (JEB)
1.3.3.1 Esiintyvyys
JEB on hyvin harvinainen. Sen esiintyvyyden on arvioitu olevan alle 1:1 000 000 (16). Oireettomia
JEB:n geenivirheen kantajia arvioidaan olevan yhdysvaltalaisessa väestössä 1:350 (9).
1.3.3.2 Alamuodot
JEB luokitellaan Herlitz (aikaisemmin letaali JEB) ja non-Herlitz alamuotoihin. Non-Herlitz
puolestaan luokitellaan vielä useampaan alamuotoon jotka on eritelty taulukossa 1 (6,10). JEBpotilaiden kliininen kuva vaihtelee suuresti eri alamuotojen välillä. Paikallinen non-Herlitz EB voi
olla hyvinkin lievä tauti, kun taas Herlitz-potilaat menehtyvät usein jo ensimmäisten elinkuukausien
aikana (2). JEB:n aiheuttajaproteiinit (virheelliset laminiinit, kollageeni XVII ja α6β4-integriini)
muodostavat hemidesmosomeiksi kutsuttuja komplekseja, jotka sitovat epidermiksen tyvikalvoon.
Kaikissa JEB:n muodoissa rakkula muodostuu tyvikalvovyöhykkeelle (1).
1.3.3.3 Periytymismallit ja geenit
JEB periytyy autosomaalisesti resessiivisesti. Yleisimmissä alamuodoissa sen taustalla on mutaatio
jossakin kolmesta laminiini-332 koodaavista geenistä (LAMA3, LAMB3, LAMC2) tai kollageeni
XVII koodaavassa geenissä (COL17A1). Myös muita harvinaisempia JEB:n mutaatioita tunnetaan,
kuten mahanportinumpeumaa aiheuttava mutaatio α6β4-integriinin geenissä (10). JEB:n
vaikeusaste riippuu virheellisten hemidesmosomien määrästä ja rakennevirheen merkittävyydestä.
Vaikeista iho-oireista kärsivillä JEB-potilailla hemidemosomeja on ihossa vähän ja ne ovat kooltaan
pieniä, kun taas lievemmissä non-Herlitz tyypeissä muutokset ihon proteiineissa voivat olla
hyvinkin vähäisiä (10). Lisäksi hiirimallissa on osoitettu kollageeni XVII:n osallistuvan kehittyvän
hampaan kiillettä tuottavien solujen erilaistumisen säätelyyn, minkä vuoksi kollageeni XVII:n
vähäisyys tai virheellinen rakenne saattaa aiheuttaa hammaskiilteen epämuodostumia ( 17).
11
1.3.3.4 Kliininen kuva
1.3.3.4.1 JEB-Herlitz
Yhdysvaltojen ja Italian potilasrekisteritietojen mukaan 20 % JEB-potilaista sairastaisi Herlitztyyppiä (18). Esiintyvyyden arvellaan tällöin olevan 1:14 000 000 (19). JEB-Herlitzissä mutaatiot
on jossakin laminiini-332:n polypeptidiketjuja koodaavassa geenissä (LAMA3, LAMB3, LAMC2)
(10,20). Suuri osa JEB-Herlitzin taustalla olevista mutaatioista johtaa tavallista lyhyemmän
proteiinin syntyyn, minkä vuoksi toimiva laminiini-332 puuttuu tyvikalvon alueelta lähes kokonaan
(2,12). Lähes poikkeuksetta syntymästä alkava ihon ja limakalvojen rakkulointi on laaja-alaista ja
vaikeaa (7). Rakkulahaavaumat paranevat hitaasti ja infektoituessaan voivat johtaa sekundaariseen
miiliamuodostukseen ja arpeutumiseen (10). Suun limakalvon ja ruokatorven rakkulointia esiintyy
usein ja ilmiö voi johtaa pahimmillaan jopa henkeä uhkaavaan ruokatorven ahtautumiseen (10).
Menehtyminen varhaislapsuudessa on tavallista. Yleisimpiä kuolinsyitä ovat laaja-alaisen
rakkuloinnin aiheuttama sepsis ja proteiinikato (2). Alkuvaiheista selviytyneiden potilaiden kynnet
irtoavat usein pysyvästi ja mm. suun ympärille ja pakaroihin voi muodostua granulaatiokudosta (2).
Muita tähän alatyyppiin liitettyjä poikkeavuuksia ovat kiillehäiriöt, mahanportin umpeuma,
virtsaputken ahtaumat eli striktuurat ja virtsaretentio komlikaatioineen (7,10).
1.3.3.4.2 JEB, non-Herlitz
JEB non-Herlitzin esiintyvyyden arvioidaan olevan Yhdysvalloissa 1:2 500 000 ja Italiassa 1:1 470
000 (18). Non-Herlitz-tyyppisissä JEB:n muodoissa geenivirhe voi löytyä laminiini-332:n,
kollageenin XVII:n tai α6β4-integriinin geenistä. Toimivia ihon proteiineja muodostuu JEB nonHerlitz potilailla vaihtelevia määriä, ja potilaiden ennuste on yleensä huomattavasti parempi kuin
JEB Herlitzissa. Oirekuvat voivat JEB non-Herlitz -potilailla vaihdella syntymässä alkavasta
yleistyneestä rakkuloinnista myöhemmin alkaneeseen, hyvinkin paikalliseen tautiin (2). Vaikka
varhaisvaiheen taudinkuva olisi vaikea, suurin osa JEB non-Herlitz -potilaista selviytyy aikuisikään.
Aikuisiässä vaikea rakkulointi tyypillisesti vähenee (10). Kynnet ovat lähes poikkeuksetta
dystrofisia tai puuttuvat usein varsinkin varpaista (10). Miilioita ei esiinny, mutta rakkula-alueiden
paraneminen aiheuttaa tyypillisesti atrofista arpeutumista ja jopa 5 %:lla potilaista esiintyy sormien
ja varpaiden yhteenkasvamista eli syndaktyliaa, mikä vaikeuttaa kliinistä erotusdiagnostiikkaa
dystrofisen EB:n suhteen (10). Arpeutuneiden alueiden hypopigmentaatiota ja kämmenten sekä
12
jalkapohjien hyperkeratoosia voi esiintyä (7,10,12). Hiusten huono kasvu ja alopesia ovat hyvin
yleisiä piirteitä JEB:ssa ja niiden tulisikin ohjata kliinistä diagnostiikkaa JEB:n suuntaan. Myös
ripsien, kulmakarvojen ja ihokarvoituksen vähäisyys on JEB:lle tyypillistä (10). Limakalvojen
rakkulointi on mahdollista ja ruokatorven ahtautumista voi esiintyä, mutta nämä oireet eivät ole
yhtä vaikeita kuin Herlitz-tyypissä (7,10). Liitännäispoikkeavuuksina on raportoitu myös
sarveiskalvon haavaumia, huonokuuloisuutta, virtsateiden striktuuroita sekä hampaiden
kiillevaurioita ja runsasta kariesta (7,10).
1.3.4 Dystrofinen epidermolysis bullosa (DEB)
1.3.4.1 Esiintyvyys
Kaikkien DEB:n alamuotojen yhteenlasketun esiintyvyyden arvioidaan olevan 1‒9:1 000 000 (21),
vaihdellen alatyyppien välillä vaikeusasteen mukaisesti. Vaikeimmat muodot saattavat johtaa
vastasyntyneisyyskaudella potilaan kuolemaan ja toisaalta varhaisvaiheista selvinneet DEB-potilaat
menehtyvät keskimääräistä aikaisemmin mm. levyepiteelikarsinoomaan selittäen vaikeimpien DEBmuotojen alhaisemmat esiintyvyysluvut.
1.3.4.2 Alamuodot
Kolmen pääryhmän (dominantti, resessiivinen vaikea yleistynyt, muut resessiiviset) lisäksi
kirjallisuudessa on kuvattu useita muita paikallisia DEB:n alatyyppejä, kuten pretibiaalinen DEB
sekä DEB pruriginosa (Taulukko 1) (2,10). Tutkijat eivät kuitenkaan ole löytäneet yksiselitteisiä
tekijöitä, jotka erottaisivat nämä harvinaiset alatyypit dominantista tai muista kuin vakavasta
resessiivisesta DEB:stä (2), ja sen vuoksi tässä katsauksessa käsitellään vain edellä mainittuja
kolmea pääryhmää.
13
1.3.4.3 Periytymismallit ja geenit
Kaikkien dystrofisten EB:n muotojen taustalla on mutaatio tyypin VII kollageenia koodittavassa
geenissä (COL7A1). Mutaatioiden laajan kirjon ansiosta monilla suvuilla on omat, ainutlaatuiset
mutaationsa (6), jotka periytyvät autosomaalisesti dominantisti (DDEB) tai resessiivisesti (RDEB).
Kollageeni VII on tyvikalvon ja dermiksen yhteenliittävien ankkurifibrillien tärkein rakennusaine
(22). Ankkurifibrillit nimensä mukaisesti ankkuroivat tyvikalvon sen alla olevaan dermiksen
sidekudokseen. Dystrofisessa EB:ssa ankkurifibrillit ovat geenimutaation vuoksi muuntuneet,
vähentyneet tai vaikeimmissa alamuodoissa kokonaan hävinneet myös kliinisesti terveeltä
vaikuttavalta ihoalueelta (2,22). Rakkulanmuodostus tapahtuu dermiksen ylimmässä osassa, aivan
tyvikalvon alapuolella (23). Koska tyvikalvo ja sen alainen sidekudos vaurioituvat, rakkuloiden
parantuessa iho tyypillisesti arpeutuu (24).
1.3.4.4 Kliininen kuva
1.3.4.4.1 Dominantisti periytyvä DEB (DDEB)
DDEB on paikallisen EBS:in jälkeen yleisin epidermolysis bullosan muoto (12). Siinä toimivan
tyypin VII kollageenin ilmentyminen on vähentynyt ja elektronimikroskoopissa todetaan
rakenteeltaan poikkeavia ankkurifbirillejä tai niiden määrän vähentymistä (2). Oireet voivat alkaa
vastasyntyneisyyskaudella tai vasta muutaman vuoden iässä, mutta rakkulointi- ja
arpeutumistaipumus tyypillisesti vähenevät aikuisiällä (2,7,10). Rakkuloita esiintyy lähinnä
kovemman mekaanisen rasituksen alaisina olevilla ihoalueilla, kuten kyynärpäissä, polvissa,
sormissa ja varpaissa, mutta myös laaja-alainen rakkulointi on mahdollista (7). On arveltu, että
DDEB:tä sairastavan potilaan iho kestää mekaanista rasitusta EB-tyypeistä parhaiten, eikä
rakkuloita synny lievästä hankauksesta. Tämä saattaa jopa vaikeuttaa oikeaoppisen ihobiopsian
ottamista ja siten diagnosointia (10). Ihon rakkulat jättävät parantuessaan atrofisen tai
paksuuntuneen arven, ja miilioiden muodostuminen on yleistä (7,12). Tärkein diagnostinen piirre on
kynsien dystrofia: kynnet ovat surkastuneita tai korvautuneet kokonaan arpikudoksella (10). Suun
14
limakalvoilla rakkuloita on harvoin, hampaat ovat yleensä normaalisti kehittyneet ja terveet, ja
sormien tai varpaiden yhteen kasvamista ei esiinny (2,7). Puhtaasti kliinisten piirteiden perusteella
saattaa olla vaikeaa erottaa DDEB paikallisista resessiivisistä DEB-muodoista, joten sukuhistoria ja
molekulaariset tutkimukset ovat erotusdiagnostiikassa avainroolissa (10). Harvinaisena
komplikaationa DDEB:aan liittyviin kroonisiin rakkuloihin tai haavoihin voi kehittyä
levyepiteelikarsinooma (7).
1.3.4.4.2 Resessiivisesti periytyvä DEB, vaikea yleistynyt (RDEB-SG)
Vaikean yleistyneen RDEB:n esiintyvyysarviot vaihtelevat vain vähän: Yhdysvalloissa arvio on 1:2
381 000 ja Skotlannissa 1:2 350 000 (25). Vaikea yleistynyt muoto (RDEB-SG, aikaisemmin
Hallopeau-Siemens) on RDEB:n muodoista vaikein, sillä ihosta puuttuvat ankkurifibrillit lähes
kokonaan. Iho on hyvin hauras ja rakkuloita muodostuu jopa täysin spontaanisti (23). Rakkulointi
alkaa yleensä syntymästä, jonka jälkeen rakkulat laajenevat ja rakkulointialue leviää kuin itsestään
(7). Syntyessä iho saattaa paikoin puuttua kokonaan (”Bart syndrome”) (10) kohdunsisäisen
rakkuloinnin seurauksena. Potilaiden iho on kauttaaltaan hauras, mutta vaikeinta rakkulointi on
jatkuvalle mekaaniselle rasitukselle ja hankaukselle altistuvilla alueilla kuten polvissa,
kyynärpäissä, jaloissa ja selässä (10). Rakkulat paranevat aluksi jättäen atrofisen arven, mutta isojen
nivelten kohdalle voi muodostua paksuuntuneita, pahimmillaan jopa nivelten liikettä rajoittavia
arpia (10). Miilioita muodostuu jatkuvasti (10) ja ihon kutina, kynsien irtoaminen ja alopesia on
potilaiden joukossa yleistä (2). Kutisevan ihon raapiminen tai hierominen pahentaa rakkulointia.
Joskus iho paranee jättäen jälkeensä liiallista granulaatiokudosta, mikä on tyypillisempää Herlitztyyppiselle JEB:lle (10). Toimintakyvyn kannalta tuhoisin piirre RDEB-SG:ssä on syndaktylian
kehittyminen, eli viereisten sormien tai varpaiden fuusioituminen ohuen arpikudoksen sisälle
jatkuvan, hoitamattoman rakkulanmuodostuksen ja arpeutumisen seurauksena (2).
Limakalvojen rakkulointi ja arpeutuminen on RDEB-SG -potilailla yleistä ja aiheuttaa mm.
ruuansulatuskanavan kureutumista, kielijänteen lyhenemistä, pienisuisuutta ja silmäoireita (7).
Syöminen hankaloituu huonon syljenerityksen, pienen suun ja ruokatorven oireiden takia (10).
Tämän lisäksi varovainenkin hampaiden harjaus saattaa vaurioittaa ikeniä ja siksi
hammashygieniasta huolehtiminen on tavallista vaikeampaa. Näistä syistä karieksen
muodostuminen on potilaiden keskuudessa tavallista (10). Peräaukon seudun oireet aiheuttavat
15
ulostamiskipuja, mikä huonoon syömiseen ja varovaiseen liikkumiseen yhdistettynä edistää
kroonisen ummetuksen kehittymistä (2,10). Jatkuva uusiutumisprosessi iholla huonon
ravitsemustilan kera voi johtaa anemian, osteoporoosin tai immuunipuutoksien kehittymiseen, sekä
kasvun ja kehityksen hidastumiseen (10,12). Ihon haavautuminen on jatkuvaa ja haavaumat
paranevat hitaasti, mikä lisää huomattavasti RDEB-SG -potilaiden riskiä sairastua
levyepiteelikarsinoomaan (12). Karsinooma kehittyy yleensä 20‒40 ikävuoden välillä raajojen
kroonisiin haavaumiin ja on RDEB-SG -potilaiden yleinen ennenaikaisen kuoleman syy (7,12).
Ihon ja haavaumien huolellinen seuranta tulisi aloittaa jo potilaan ollessa vasta 10-vuotias ja
koepala tulisi ottaa epäilyttävistä haavaumista tai ihomuutoksista hyvin herkästi. Kliinisesti
epäilyttävältä ihoalueelta otetun koepalan ollessa normaali saattaa uuden näytteen ottaminen olla
aiheellista, sillä alkava karsinooma ei välttämättä näyttäydy ensimmäisessä näytteessä. DEBpotilaiden levyepiteelikarsinoomat lähettävät etäpesäkkeitä hyvin varhaisessa vaiheessa (10,23),
minkä vuoksi niiden varhainen toteaminen on potilaan ennusteen kannalta ensiarvoisen tärkeää.
1.3.4.4.3 Resessiivisesti periytyvä DEB (RDEB), muu yleistynyt
Tässä toiseksi yleisimmässä DEB:n resessiivisessä muodossa (26) (aikaisemmin non-HallopeauSiemens) oireisto on samankaltainen kuin RDEB-SG:ssä, mutta selvästi lievempi. Iho ja limakalvot
ovat potilailla tässäkin alatyypissä hyvin hauraat, mutta rakkulointi, kynsideformiteetit, miilioiden
muodostuminen ja ihon arpeutuminen on paikallisempaa (10). Myös hampaiden, hiuspohjan ja
peräaukon seudun oireet ovat samankaltaisia mutta lievempiä kuin RDEB-SG:ssa (23). Rakkulointi
alkaa yleensä vastasyntyneenä ja jatkuu läpi elämän, mutta paikallisessa taudissa oireet yleensä
vähenevät iän myötä. Vaikeusaste vaihtelee potilaiden välillä kuitenkin suuresti: osalla rakkulointi
on todella laaja-alaista ja toisilla taas keskittynyt vain kärkiosiin, jolloin kliininen kuva on hyvin
samankaltainen kuin dominantisti periytyvässä DEB:ssa (23). Ruokatorvioireiden esiintyminen,
sekä syndaktylian ja levyepiteelikarsinooman kehittyminen on mahdollista, mutta nämä ilmiöt ovat
harvinaisempia kuin RDEB-SG:ssa (10). Anemisoituminen ja kasvun hidastuminen on yleensä
melko vähäistä (10).
16
1.3.5 Kindlerin syndrooma
Kindlerin syndrooma luokiteltiin EB:n alatyypiksi vasta vuonna 2008 (6). Syndrooma aiheutuu
mutaatiosta kindliini-1-proteiinia koodittavassa geenissä (KIND1). Mutaatio periytyy resessiivisesti
(6) ja on hyvin harvinainen maailmanlaajuisesti: tapauksia tunnetaan vain yli 250 (27). Kindliini-1
ilmentyy basaalisissa keratinosyyteissä, ja kiinnittää solujen aktiinitukirangan solunulkoiseen
aineeseen. Muista EB-tyypeistä poiketen Kindlerin syndroomassa rakkuloita voi muodostua
useampaan ihokerrokseen, tavallisimmin basaaliseen epidermikseen tai tyvikalvon alueelle (28).
Kindlerin syndroomaa sairastavan lapsen syntyessä pääoireena on tyypillisesti vain yleistynyt
rakkulointi (28), mikä vaikeuttaa oikeaan kliiniseen diagnoosiin päätymistä. Lapsen kasvaessa
rakkulonti saattaa kuitenkin jopa loppua kokonaan ja oirekuvaa alkaa hallita auringolle altistuneille
alueille ilmaantuva yleistyvä poikiloderma (28). Myös rakkuloiden arpeutumista, ihon
hyperkeratoosia ja valoherkkyyttä saattaa esiintyä, kuten myös limakalvojen poikkeavuuksia:
ikenien hypoplasiaa, virtsateiden kureutumista sekä paksusuolen ja ruokatorven tulehduksia.
Levyepiteelikarsinooman riski on kohonnut myös Kindlerin syndroomaa sairastavilla potilailla (29).
Harvinaisempia liitännäisoireita ovat henkinen jälkeenjääneisyys ja luuston poikkeavuudet (12).
1.4 EB:n diagnostiikka
Oikean EB-tyypin diagnosoiminen pelkän kliinisen kuvan perusteella voi olla hankalaa oirekuvien
samankaltaisuuden vuoksi. Tarkkaan diagnoosiin päätyminen on ensisijaisen tärkeää, sillä
periytyvyys, patogeneesi, oireet, hoito ja ennuste vaihtelevat suuresti eri EB:n alatyyppien välillä.
Tällä hetkellä EB:n diagnosointiin on käytössä kolme erilaista työkalua:
transmissioelektronimikroskooppitutkimus (TEM), immunofluoresenssiantigeenikartoitus (IF) sekä
geenitutkimukset (30). Kaksi ensimmäistä tutkimusmenetelmää edellyttävät ihobiopsian ottamista
potilaalta. Tavallisimmin koepala otetaan terveeltä ihoalueelta, jota on kevyesti hangattu tuoreen
mikroskooppisen rakkulan aikaansaamiseksi (30). Näytteenottoa vanhojen rakkuloiden alueelta
tulisi välttää, sillä niissä jo tapahtunut antigeenien hajoaminen, rakkulakaton alainen
paranemisprosessi, sekä useat repeämistasot heikentävät näytteen tulkintatarkkuutta ja voivat johtaa
väärään diagnoosiin (10). Rakkulan puuttuminen näytteestä hankaloittaa TEM:in tulkintaa
17
entisestään, kun taas IF-diagnostiikka ei ole yhtä riippuvaista rakkulasta tai sen tasosta (30).
Suomessa TEM-tutkimuksia ei enää käytetä niiden huonon saatavuuden vuoksi, mutta IFtutkimusta käytetään valikoiduissa tapauksissa. Useimmiten diagnostiikka perustuu kliiniseen
kuvaan, perhehistoriaan ja geneettisiin tutkimuksiin.
1.4.1 Ei-molekulaariset laboratoriotutkimukset
Elektronimikroskooppitutkimus on pisimpään käytössä ollut menetelmä EB:n diagnostiikassa (6).
Transmissioelektronimikroskopian (TEM) avulla voidaan tarkastella solun hienorakennetta ja
arvioida rakkulanmuodostuksen tasoa sekä EB:n patogeneesin kannalta keskeisten molekyylien
rakennetta ja määrää (30). Rakkula muodostuu EB simplexissä intraepidermaalisesti ja
keratinosyyttien tonofilamenteissa voi näkyä tyypillisiä muutoksia. Simplex-muodoista
elektronimikroskoopilla havaittavat muutokset ovat merkittävimpiä EBS-DM:ssä. Junktionaalisissa
EB-muodoissa rakkula muodostuu basaalisten keratinosyyttien ja hemidesmosomien väliin ja
hemidesmosomit voivat olla pieniä tai määrältään vähentyneitä. Dystrofisessa EB:ssa rakkula
muodostuu tyvikalvon alle ja ankkurifibrillien määrässä tai rakenteessa voidaan nähdä muutoksia
(10). Elektronimikroskooppitutkimusnäytteet ovat kuitenkin haastavia tulkita. Maailmanlaajuisesti
vain muutama laboratorio pystyy valmistamaan ja näytteet ja tulkitsemaan tulokset luotettavasti (6).
Ihokoepalasta tehdyn immunofluoresenssitutkimuksen (IF) avulla voidaan spesifejä vasta-aineita
käyttäen määrittää rakkulanmuodostuksen taso, todennäköisimmin mutatoituneet proteiinit ja niiden
alentunut määrä ja siten useimmat EB:n alatyypit (6,10). Joidenkin tutkimusten mukaan IF on
oikein toteutettuna jopa parempi diagnostinen tutkimus kuin TEM (30). Lisäksi IF-tutkimus on
elektronimikroskooppitutkimukseen verrattuna laajasti saatavilla, nopea ja edullinen. IF:n avulla ei
kuitenkaan voida tarkastella solujen makromolekyylejä ja niiden rakenteellisia vikoja kuten
elektronimikroskopiassa. Tämä vuoksi joitakin EB:n alatyyppejä ei pystytä diagnosoimaan IF:n
avulla (6,30).
18
1.4.2 Molekulaariset eli geneettiset tutkimukset
EB:n aiheuttavan geenivirheen selvittäminen on yksiselitteisin menetelmä alatyypitykseen. Tällöin
potilaan taudinkuvan kehitystä voidaan ennustaa, millä on suuri merkitys yksittäisille potilaille.
Geenitutkimuksilla saadaan tarkkaa tietoa taudin periytymismallista. Etenkin yksittäiseltä
vaikuttavan EB-tapauksen luokittelu kliinisesti resessiiviseksi tai dominantiksi voi olla vaikeaa,
jolloin geneettiset tutkimukset ovat tärkeässä roolissa (10). Myös perheen toivoessa sikiö- tai
alkiodiagnostiikkaa, sekä tulevaisuudessa mahdollisesti geeniterapiaa suunniteltaessa tulee EB:n
aiheuttaman geenimutaation olla tiedossa (6). Geenitutkimuksiin ei tarvita kudosnäytteitä ja yleensä
tutkimukset tehdään potilaalta otetusta verinäytteestä.
Epidermolysis bullosan sikiödiagnostiikka (prenataalidiagnostiikka PND) aloitettiin 80-luvulla,
jolloin sikiön ihokoepalaa oli mahdollista arvioida raskauden toisella kolmanneksella TEMtekniikan avulla (31). Kun opittiin tuntemaan EB:n taustalla olevat mutaatiot, mahdollistui 90luvulla sikiön geenitutkimukset, jotka on mahdollista tehdä jo ensimmäisen raskauskolmanneksen
aikana istukkavillusnäytteestä eristetystä DNA:sta (32). Sikiötutkimukset tulevat kyseeseen vain
vaikeiden tautimuotojen kohdalla ja ovat aina täysin vapaaehtoisia. Tutkimukset antavat
vanhemmille mahdollisuuden valmistautua sairaan lapsen syntymään. Vaikeimpien tautimuotojen
ollessa kyseessä osa perheistä päätyy raskaudenkeskeytykseen. Tulevaisuuden kliinisessä työssä
sikiödiagnostiikan merkitys voi korostua, jos onnistutaan kehittämään hoitomuoto, joka estäisi
mutaatiota kantavan sikiön sairastumisen kliiniseen tautiin (33).
Geenitutkimuksia käytetään myös EB:n alkiodiagnostiikassa (preimplantaatiodiagnostiikka (PGD).
Sen avulla on mahdollista välttää sikiön vaikeaa EB:aa aiheuttavista mutaatioista johtuvat
raskaudenkeskeytykset ja toisaalta mahdollistaa terveiden lasten syntyminen vanhemmille, joilla on
kohonnut riski saada vaikeaa EB:aa sairastava lapsi. PGD-menetelmä perustuu
koeputkihedelmöityshoitoihin sekä alkiosta tehtäviin geenitutkimuksiin. Kohtuun istutettavaksi
valitaan vain sellaiset alkiot, joista kehittyvillä lapsilla ei ole geenitutkimuksella todettu kohonnutta
riskiä EB:n suhteen. PGD on kuitenkin teknisesti haastavampaa, kalliimpaa ja raskauden
onnistumisprosentti on pienempi kuin PND:ssä (31). Lisäksi vain muutamat laitokset maailmassa
tarjoavat preimplantaatiodiagnostiikkaa, ja useat maat suhtautuvat siihen varautuneesti monisyisten
eettisten kysymysten vuoksi (33). Alkiodiagnostiikkatekniikat ovatkin sikiödiagnostiikan tavoin
19
sovellettavissa vain vakaviin perinnöllisiin tautitiloihin (31).
1.4.3 Erotusdiagnostiikka
Erotusdiagnostiikassa on EB:n eri alatyyppien lisäksi otettava huomioon myös muut rakkulointia
aiheuttavat ihosairaudet. Ne voivat olla perinnöllisiä kuten tietyt epidermolyyttiset keratinopatiat,
incontinentia pigmenti tai synnynnäinen ihon puutos tai hankittuja kuten stafylokokin aiheuttama
Ritterin tauti, rakkuloiva märkärupi, vastasyntyneen yleistynyt herpes simplex -infektio ja pemfigus
(10). Imeväisillä, vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla jotkin autoimmuunitaustaiset rakkulasairaudet
kuten pemfigoidi voivat muistuttaa junktionaalista tai Dowling-Meara-EB:tä. (10)
1.5 Hoito
Toistaiseksi epidermolysis bullosaan ei ole onnistuttu kehittämään parantavaa, kaikkien potilaiden
saatavilla olevaa hoitoa. Nykyisissä hoitokäytännöissä korostuu iholle kohdistuvan mekaanisen
rasituksen välttäminen, jolla pyritään minimoimaan rakkulanmuodostus. Sopivien kenkien ja
vaatteiden sekä atraumaattisten harrastusten valitseminen, ihoon kohdistuvien kolhujen ja
hiertymien, sekä liiallisen lämmön ja kosteuden välttäminen ovat ainakin lievemmissä EBmuodoissa tehokkaita tapoja vähentää rakkulointia (1).
1.5.1 Synnytys ja vastasyntynyt
Epidermolysis bullosa -potilaan synnytystavan valinta tulisi tehdä potilaskohtaisesti oireiden
levinneisyyden ja vaikeusasteen perusteella. EB:aa sairastavan naisen kannalta tulisi
lähtökohtaisesti pyrkiä alatiesynnytykseen kun siihen on edellytykset, sillä synnytykseen liittyviä
vaikeita limakalvokomplikaatioita ei ole raportoitu (34,35). Toistaiseksi on kuitenkin vain vähän
20
tietoa EB:n tyypin ja vaikeusasteen vaikutuksesta synnytyksen kulkuun ja jälkiseurauksiin (36). Jos
kuitenkin EB:sta johtuvien tai obstetristen syiden vuoksi päädytään keisarinleikkaukseen, tulee
kaikessa toiminnassa teippien valinnasta lähtien ottaa huomioon äidin ihon hauraus. Suositeltava
anestesiamuoto on selkäydinpuudutus, jolloin vältytään intuboinnin aiheuttamilta suun ja
henkitorven limakalvovaurioilta (14,34). Valtaosa EB-äideistä pystyy imettämään ongelmitta, jos
nännipihat ovat alkutilanteessa terveet ja imetystekniikka oikea (35). Imetys on myös EB:aa
sairastavalle lapselle suun limakalvorakkuloinnin kannalta hellävaraisin ruokintamuoto, ja nännin
kostuttaminen viileällä vedellä vähentää limakalvojen tarttumista äidin ihoon. Lapsen huulia
voidaan suojata valkovaseliinilla (37). Kitalakihalkiolapsille kehitetyt silikonivalmisteiset tuttipullot
(mm. Haberman Feeder) sopivat myös EB-lapsille tavallisia tuttipulloja paremmin.
Vastasyntyneet EB-potilaat hoidetaan ja siirretään pehmeällä alustalla. Tämä mahdollistaa lapsen
pitelemisen, ruokkimisen ja hoidon ilman tarpeetonta rasitusta iholle (10). Lasta käsitellessä
suositellaan käyttämään ”kieritä ja nosta” -tekniikkaa, jolloin voidaan parhaiten välttää käden
liukumista lapsen alla ja muuta turhaa hankausta (37). Vaikeimmissa muodoissa iho ja limakalvot
ovat kuitenkin niin hauraita, että ihorikkojen syntymistä ei käytännössä voida täysin välttää. Lapsen
kylvetykset voidaan aloittaa kun synnytyksestä aiheutuneet rakkulat ovat parantuneet (37). Laajaalaiset ihorikkoumapotilaat hoidetaan vastasyntyneiden teho- ja tarkkailuosastolla rakkulointiin
mahdollisesti liittyvien systeemioireiden vuoksi.
1.5.2 Iho-oireiden hoito
Säännölliset perusrasvaukset ovat yksi EB-ihon hoidon ehdottomista kulmakivistä. Perusrasvat
lievittävät ja estävät ihon kuivumista, kutinaa ja parantavat ihon kuntoa (38). Rakkulat puhkaistaan
puhtaalla tekniikalla siten, että rakkulan katto jätetään paikoilleen suojaamaan rakkulan pohjaa.
Näin estetään rakkulansisäisen paineen aiheuttama rakkulan laajeneminen sekä ehkäistään
rakkuloiden infektoitumista (8). Rakkulanpohjien infektiot voivat johtaa arvenmuodostukseen
sellaisissakin EB:n muodoissa, joissa arpia ei tyypillisesti muodostu. Erityisesti dystrofisen EB:n
hoidossa vaikean arpeutumisen aiheuttaman nivelten jäykistymisen estäminen esimerkiksi
fysioterapian keinoin on toimintakyvyn kannalta tärkeää.
21
Haavojen hoitoon on tarjolla useita erilaisia sidostyyppejä, joista voi valita kullekin EB-tyypille ja
yksittäiselle potilaalle parhaiten sopivan (39). Sidosten käytössä tulee ottaa huomioon ympäröivän
ihon rakkulointitaipumus mm. kiinnitysmenetelmää valittaessa, sillä iho usein rakkuloi sidoksen
ympäriltä teippien, hankauksen ja sidoksen aiheuttaman lämmön vuoksi (39). Kotona
antibioottivoiteiden paikallinen ja lyhytaikainen käyttö sekundaaristen bakteeri-infektioiden
ehkäisemiseksi on yleensä tehokasta ja turvallista (10). Myös mm. hopeakyllästetyt sidokset
auttavat hillitsemään bakteerien kasvua haavoissa (39). Hyvästä kivunlievityksestä on huolehdittava
erityisesti lapsipotilaiden sidoksia vaihdettaessa (39).
Ihosiirteitä ja viljeltyjä keratinosyyttejä on kokeiltu usean eri EB-alatyypin hoidossa osin
ristiriitaisin tuloksin. Osassa tutkimuksista siirteistä on saatu pidempiaikaistakin hyötyä kroonisten
haavaumien hoidossa. Kaikissa tutkimuksissa hoidot eivät kuitenkaan merkittävästi nopeuttaneet
kroonisten haavojen paranemista, mutta näissäkin tapauksissa hoito lievitti kipua osan potilaista
kohdalla (10). Laskimoperäisiin ja diabeettisiin kroonisiin haavaumiin käytetystä keinoihosta
(Apligraf) ei ole toistaiseksi riittävästi laadukasta tutkimusta EB:n iholeesioiden hoidossa.
Nykykäsityksen mukaan keinoiho on tehoton hoitomuoto ja siitä saatava hyöty on lyhytaikaista
(10).
Syndaktylian ja kontraktuurien ilmaantumista tulee pyrkiä ehkäisemään riittävän varhain aloitetun
fysioterapian avulla, mutta usein niiden kehittymistä ei voida ainakaan RDEB-SG-potilaiden
kohdalla täysin estää (10). Sormia voidaan vapauttaa toisistaan kirurgisesti, mutta ilmiöllä on
taipumus uusiutua ja useimmiten hoito joudutaan uusimaan muutaman vuoden kuluttua (10).
Varpaiden kohdalla kirurgista vapauttelua ei suositella, sillä varpaiden yhteen fuusioitumien harvoin
haittaa potilaan liikkumista merkittävästi (10).
1.5.3 Kivun ja kutinan hoito
Vaikeimpia muotoja sairastavat EB-potilaat kärsivät vaihtelevan tasoisesta kivusta lähes jatkuvasti
(40,41). Tehokas kivunhoito on ensisijaisen tärkeä osa EB:n hoitoa, sillä se ylläpitää potilaiden
fyysistä toimintakykyä ja auttaa heitä jaksamaan henkisesti kroonisen sairauden kanssa.
Rajoitetussa määrin kipua voi ehkäistä pyrkimällä välttämään rakkuloita aiheuttavia elintapoja ja
22
harrastuksia sekä suojelemalla ihoa erilaisin sitein ja pehmustein (42). Lääkkeistä parasetamoli ja
tulehduskipulääkkeet riittävät helpottamaan lieväksi koettua kipua, mutta kovaan kipuun näiden
teho ei aina ole riittävää. Amitriptyliini, jotkin pahoinvointilääkkeet sekä rentoutus- ja kognitiivisbehavioraaliset tekniikat ovat tehokkaita kivun ja epämukavuuden vähentämisessä osalla potilaista.
(10,42).
EB-potilaiden kokeman kutinan hoidossa on käytetty ensisijaisesti antihistamiineja, mutta niiden
tehosta EB-potilailla ei ole tieteellistä näyttöä (42). Kutiavan EB- ihottuman paikallishoitona
voidaan käyttää kortisonivoidetta kuureittain. Liian pitkään yhtäkestoisesti käytettynä
kortisonivoiteet aiheuttavat ihon ohenemista. EB pruriginosan jäkälöityneen ihottuman hoidossa
takrolimuusivoiteelle on raportoitu myönteistä hoitovastetta (43). Jo yhden viikon kestäneen hoidon
jälkeen havaittiin kutinan ja ihon raapimisen vähentyneen. Myös jäkälöityminen, miilioiden
muodostuminen ja ihon haavautuminen ja arpeutuminen pysähtyivät. Paikoin jäkälöityneet
ihoalueet jopa pienenivät.
1.5.4 Ihon ulkopuolisten oireiden hoito
Vaikeimmissa epidermolysis bullosa -muodoissa tarvitaan moniammatillista potilaiden hoitoa.
Kasvukäyrän seuranta ja säännölliset silmä- ja hammaslääkärikäynnit kuuluvat hyvään ja kattavaan
seurantahoitoon. Muu seuranta suunnitellaan potilaan liitännäissairauksien mukaan. Päivittäinen
fluoridivalmisteiden ja mm. klooriheksidiiniä sisältävän suuveden käyttö ehkäisee
hammasongelmien kehittymistä. Tämän lisäksi säännöllinen hammaskiven poisto, karieksen hoito
ja aikuisilla kruunujen ja hammasimplanttien asettaminen on todettu hyväksi hoitokäytännöksi
hampaiden osalta myös EB-potilailla. (10).
Ihon jatkuva paranemisprosessi kuluttaa runsaasti energiaa ja tämän lisäksi rakkuloista erittyvän
kudosnesteen mukana menetetään jatkuvasti proteiinia. Lisäksi nielemisvaikeudet, -kipu ja
ruokatorven ahtaumat vaikeuttavat riittävän ja täysipainoisen ravinnon saamista. Huolellisestikaan
suunniteltu ravitsemus ei aina riitä turvaamaan EB:aa sairastavan lapsen normaalia kasvua,
haavaumien paranemista sekä riittävää hemoglobiini- ja albumiinitasoa. Yhteistyö
ravitsemusterapeutin kanssa vaikeimmissa EB:n muodoissa onkin hyödyllistä. Osteoporoosi on EB23
potilaiden keskuudessa yleistä puutteelliseen ravitsemukseen, vähäiseen liikkumiseen ja
aikaisemmin enemmän käytettyyn pitkäaikaiseen glukokortikoidihoitoon liittyen. EB-potilaiden
osteoporoosi tulee hoitaa asianmukaisesti kalsiumlisällä ja bisfosfanaateilla. EB-potilaiden
refluksitauti tulee hoitaa tehokkaasti protonipumpun estäjillä, jotta vältytään happaman
mahansisällön aiheuttamilta ruokatorven lisävaurioilta. (10). Kroonista ruokatorven ahtaumaa
voidaan hoitaa endoskooppisella pallonlaajennuksella tai kirurgisella ohitusleikkauksella.
Pallonlaajennus tarjoaa harvoin pysyvän ratkaisun ruokatorven ahtaumasta kärsivälle, ja toimenpide
joudutaankin pahimmissa tapauksissa uusimaan jopa useita kertoja vuodessa. (10). Mikäli suun
kautta ei saada riittävästi ravintoa, voidaan vaikeimmissa tapauksissa mahalaukun avanteen avulla
täydentää ravitsemusta. Myös suonensisäistä ravitsemusta on käytetty vaikeaa DEB:aa sairastavien
potilaiden hoidossa (10).
Osa EB-potilaista kärsii kroonisesta ummetuksesta, jota voidaan pyrkiä helpottamaan noudattamalla
kuitupitoista ruokavaliota ja käyttämällä erilaisia kuitulisiä. Jos elämäntapaohjeistus ei helpota
ummetusvaivaa, osmoottisia ja suolistoa stimuloivia laksatiiveja tulee myös harkita
potilaskohtaisesti (10).
1.5.5 Geeniterapia
Geeniterapia on paljon tutkittu ja kokeiltu hoitomuoto yksittäisillä EB-potilailla, mutta se ei
toistaiseksi sovellu laajaan käyttöön. Ihon helppo visualisointi sekä tieto sen rakenteesta ja
uusiutumisesta tekee periytyvistä ihotaudeista otollisen kohteen geeniterapian kehitystyössä (44,
45).
1.5.5.1 Paikallisen geeniterapian strategiat
Iholle kohdistetussa geeniterapiassa voidaan hyödyntää kahta erilaista strategiaa. In vivotoimintamallissa korjattu geneettinen materiaali annetaan suoraan iholle esimerkiksi injektion
avulla. Ex vivo -mallissa geneettinen materiaali siirretään virusvektorin avulla potilaan
24
ihonäytteestä viljellyille kantasoluille, jotka palautetaan ihosiirteenä potilaalle. Resessiivisesti
periytyvissä taudeissa riittää, että toinen potilaan mutatoituneista alleeleista onnistutaan korvaamaan
virheetöntä proteiinia tuottavalla kopiolla. Dominanteissa EB:n muodoissa puolestaan pyritään
teoriassa inaktivoimaan dominantti virheellistä proteiinia tuottava alleeli (10). Käytettävissä olevilla
tekniikoilla ei ole toistaiseksi mahdollista hoitaa potilaan koko vartalon ihoa. Kuitenkin jopa
pienehköjen ihoalueiden, kuten käsien, hoitaminen voisi ehkäistä esimerkiksi syndaktylian
kehittymistä ja parantaa merkittävästi yksittäisten RDEB-SG -potilaiden toimintakykyä ja
elämänlaatua. Hoitomuoto ei kuitenkaan ole täysin riskitön: ihon solujen genomiin satunnaisesti
liitetyt DNA-osat voi teoriassa johtaa syöpäsolujen muodostumiseen (46).
Ensimmäisen kerran geeniterapiaa kokeiltiin italialaisen työryhmän hoitaessa resessiivistä JEBpotilasta geeniterapian keinoin vuonna 2006 (47). Tulokset olivat rohkaisevia. Suuri osa potilaan
kehosta oli kivuliaiden, huonosti paranevien ja herkästi infektoituvien rakkuloiden peitossa.
Geeniterapian ex vivo -menetelmällä tuotettujen ihosiirteiden ansiosta potilaan iho muuttui
paikallisesti normaalisti toimivaksi ja uusiutuvaksi, ilman rakkulointitaipumusta. Vaikutus kesti läpi
12 kuukautta kestäneen seuranta-ajan.
Englantilainen työryhmä julkaisi vuonna 2008 tulokset viiden RDEB-potilaan in vivo
-geeniterapiasta (48). He injisoivat vastasyntyneen esinahasta kerättyjä fibroblasteja
kertaluontoisesti viiden RDEB-potilaan iholle ja havaitsivat, että potilaiden kudosnäytteiden tyypin
VII kollageenipitoisuus kohosi. Vaste säilyi kolme kuukautta kestäneen seuranta-ajan, vaikka
injisoituja fibroblasteja ei löytynyt potilaiden iholta enää kaksi viikkoa injektion jälkeen. Suotuisat
muutokset näkyivät myös mikroskooppisella tasolla ankkurifibrillien määrän kasvuna ja mikä
tärkeintä: hoito lisäsi ihon kestävyyttä myös kliinisesti arvioituna.
Mesenkymaaliset kantasolut (MSC) ovat aikuisen elimistön multipotentteja soluja, joilla on yhä
kyky erilaistua eri kudostyyppien soluiksi (49). Perinteisesti MCS-solut kerättiin luuytimestä, mutta
nykyisin niitä on mahdollista eristää myös muista kudoksista. Kun luuytimestä kerättyjä
mesenkymaalisia kantasoluja viljellään käyttäen tiettyjä kasvutekijöitä, ne erikoistuvat
epidermaalisiksi soluiksi (49). Vuonna 2010 kahden RDEB-potilaan kroonisten haavojen hoitoon
sovellettiin mesenkymaalista kantasoluterapiaa (50). Kyseisessä tutkimuksessa viljellyt solut
injektoitiin potilaiden kroonisiin haavaumiin. Ennen hoitoa potilaiden oma kollageeni VII:n
tuotanto oli olematonta. Viikko hoidon jälkeen hoidetuilla ihoalueilla oli havaittavissa tyypin VII
kollageenia. Kliinistä paranemista tapahtui vain mesenkymaalisella kantasoluterapialla hoidettujen
25
kroonisten haavojen alueella. Uusiutunut iho ei kutissut ja iho kesti jopa mekaanista rasitusta
aikaisempaa paremmin. Vaste säilyi neljän kuukauden ajan.
Vaikka ensimmäisten EB:n geeniterapiatutkimusten tulokset ovat innostavia, on
geeniterapiahoidossa yhä paljon ratkaisemattomia ongelmakohtia, kuten mahdolliset
immuunireaktiot. Jos EB:n taustalla on jonkin ihon rakenneproteiinin täydellinen puuttuminen, voi
geeniterapian avulla saavutettu proteiinimuodostus laukaista potilaassa haitallisen immuunireaktion,
sillä kyseinen proteiini on potilaan immuunijärjestelmälle vieras molekyyli (45). Monessa EBmuodossa oireita on ihon lisäksi myös limakalvoilla, joihin geeniterapia ei sovellu. Lisäksi yli
puolet EB-potilaista sairastaa dominantista mutaatiosta aiheutuvaa tyyppiä, joiden hoitoon ei
toistaiseksi ole onnistuttu kehittämään käytännössä toimivaa geeniterapian muotoa (51).
1.5.5.2 Allogeeninen kantasolusiirto
Allogeenisessä kantasolusiirrossa kantasolut kerätään luovuttajalta, jonka kudostyyppi on riittävän
lähellä potilaan kudostyyppiä (52). Allogeenistä kantasolusiirtoa käytettiin ensimmäisen kerran EBpotilaiden hoidossa vuonna 2009 julkaistussa tutkimuksessa (53). Tutkimuksessa tehtiin
allogeeninen luuytimensiirto viidelle RDEB-potilaalle. Kantasolusiirron jälkeisessä histologisessa
tutkimuksessa selvisi, että potilaiden ihosta löydetyt luovutetut solut hakeutuivat
tyvikalvovyöhykkeelle ja syntetisoivat ankkurifibrillejä. Tutkimukseen osallistuneista seitsemästä
potilaasta kaksi menehtyi hoidoista aiheutuneisiin komplikaatioihin. On vielä epäselvää, kuinka
luuydinsiirrolla potilaan elimistöön saatetut solut päätyvät iholle korjaamaan kollageenituotantoa,
tai olisiko hoitoa mahdollista tehostaa esimerkiksi valitsemalla tietyn erilaistumisasteen kantasoluja
(54).
Allogeenisiin kantasolusiirtoihin liittyy vakavia komplikaatioriskejä, ja ne sopivat vain
kuolemaanjohtaviin tai vaikeasti invalidisoiviin tautitiloihin. Hoidot ovat raskaita ja niihin liittyy
jopa yli 30 % kuolleisuus pääasiassa esihoitojen toksisuuden sekä hoidon jälkeisten infektioiden,
käänteishyljinnän ja verenvuotojen vuoksi (55,56). Kevyemmällä esihoidolla hoitoihin liittyvä
kuolleisuus on saatu laskettua 16 %– 23 %:iin myelofibroosin ja Hodgkinin lymfooman hoidossa
(57,58). Vaikeaan EB:aan sinänsä liittyy kohonnut infektioriski kroonisten haavaumien vuoksi. EB26
potilaiden kantasolusiirtohoitoihin liittyvät riskit lienevät siis tavanomaistakin korkeammat (59).
Kaiken tämän lisäksi kantasolusiirrot vaimentavat potilaan omia immuunireaktioita, mikä nopeuttaa
mahdollisen aiemmin havaitsemattoman syövän kasvua. Toisaalta kantasolut saattavat suuren
jakautumis- ja erilaistumiskykynsä ansiosta muuntautua itse syöpäsoluiksi. Riski on huomattavasti
suurempi käytettäessä alkiosta kerättyjä kantasoluja, joiden jakautumiskyky on rajaton (60).
1.5.6 Perinnöllisyysneuvonta
Perinnöllisyysneuvontaa tarjotaan vanhemmille, joilla on EB:aa sairastava lapsi ja nuorille
aikuisille, jotka itse sairastavat EB:aa. Sitä voidaan tarjota myös terveille perheenjäsenille, jotka
ovat mahdollisesti EB:n oireettomia kantajia (9). Perinnöllisyysneuvonnassa on tärkeää tarjota
potilaalle ja tämän perheelle luotettavaa ja ymmärrettävässä muodossa olevaa tietoa taudista ja sen
periytymisestä sekä ilmentymisriskistä jälkeläisissä (3). Tilanteen mukaan keskustellaan myös
perhesuunnittelusta, kantaja- ja sikiödiagnostiikasta (3,9), jolloin ihanteellinen ajankohta EB:aa
sairastavan henkilön perinnöllisyysneuvonnalle on ennen raskauden suunnittelua (9).
1.6 Elämänlaatu
1.6.1 EB:n vaikutukset elämänlaatuun
Epidermolysis bullosaan liittyvä ihon haavaumataipumus, kipu, kutina, poikkeava ulkonäkö sekä
runsaasti aikaa vaativa haavaumien hoito vaikuttavat väistämättä potilaan harrastuksiin,
ihmissuhteisiin, itsetuntoon sekä koulutukseen ja työllistymiseen. EB:n alatyypit vaikuttavat eri
tavoin yllämainittuihin hyvinvoinnin osa-alueisiin. DLQI:n (Dermatology Life Quality Index)
avulla vertailtaessa RDEB-SG on yksi voimakkaimmin elämänlaatua huonontavista ihotaudeista.
EBS:iä on perinteisesti pidetty EB-muodoista lievimpänä, mutta ainakin osa tutkimuksista osoittaa
sen aiheuttavan suurempia rajoituksia fyysisille ja sosiaalisille aktiviteeteille kuin DDEB. (61).
27
Eräässä tutkimuksessa päivittäisten toimintojen (ADL, activities of daily life), eli kävelemisen,
syömisen, WC:ssä käymisen, peseytymisen ja siistiytymisen kannalta itsenäisimpiä olivat DDEB- ja
sitten EBS-lapsipotilaat (41). Kävelyä lukuun ottamatta lapset molemmissa ryhmissä olivat täysin
itsenäisiä kullakin ADL:n osa-alueella, ja sairaus ei todennäköisesti merkittävästi heikennä heidän
toiminta- ja työkykyään aikuisena (41). JEB:aa ja RDEB:aa sairastavat lapset tarvitsivat enemmän
avustusta etenkin siistiytymisessä, pukeutumisessa ja peseytymisessä (41). Tämä tulisi ottaa
huomioon myös koulussa etenkin niiden lasten kohdalla, jotka tarvitsevat apua lisäksi syömisessä ja
WC:ssä käymisessä (41). Monien EB-potilaiden oirekuva lievittyy jonkin verran iän myötä, mutta
osalla EB:n haitalliset vaikutukset elämänlaatuun säilyvät voimakkaina läpi elämän (61). Useissa
tutkimuksissa on havaittu, että EB-potilaat sopeutuvat hyvin elämään sairautensa kanssa ja osaavat
antaa arvoa elämänalueille, joihin EB ei vaikuta kuten koulu, perhe ja ystävät (62). Hyvät henkiset
voimavarat auttavat potilaita hyväksymään sairauteen liittyvät rajoitukset. Psykiatriset oireet ovat
kuitenkin sekä aikuis- että lapsipotilaiden keskuudessa huomattavan yleisiä. Jopa 80 % potilaista
kärsii jonkinasteisesta henkisestä oireilusta (62).
1.6.1 EB:n vaikutus lasten ja nuorten henkiseen hyvinvointiin
Elimistön suojaamisen, lämmönsäätelyn ja monien muiden tehtävien ohella iho on tärkeä aistinelin.
Kosketus ja fyysinen läheisyys ovat ihmiselle tärkeitä kaikissa elämänvaiheissa, mutta niiden
merkitys korostuu erityisesti lapsuudessa. Iho on tärkeä kommunikointiväylä sylilapsen ja tämän
hoivaajan välillä, ja kosketuksen kautta lapsi oppii käsittelemään ja säätelemään negatiivisia
tuntemuksiaan (1). Epidermolysis bullosaa sairastavan lapsen kohdalla ihokommunikaation
häiriintyminen voi olla seurausta äidin liiallisesta varovaisuudesta tai hoitotoimenpiteiden
aiheuttamasta epämiellyttävästä tunteesta ja kivusta.
Nuoruusvuodet ovat puolestaan tärkeä vaihe minä- ja ruumiinkuvan kehittymisen kannalta.
Oireileva EB erityisesti kasvoissa, päänahassa, sukuelinten ja rintojen alueella voi vaurioittaa
erityisen herkästi nuoren potilaan ruumiinkuvaa ja voi myötävaikuttaa jopa sosiaalisten pelkojen
kehittymiseen (1). Nuoren omat mielikuvat sairauden merkityksellisyydestä ovat tärkeimmässä
asemassa myönteisen minäkuvan kehittymisessä, mutta myös muiden käsitykset ja reaktiot
28
vaikuttavat paljon.
Eräässä tutkimuksessa (40) selvitettiin haastatteluiden avulla kuinka 6‒18-vuotiaat lapset ja nuoret
kokevat EB:n vaikutukset elämässään. Suurimmiksi ongelmakohdiksi osoittautui kutina, kipu,
fyysiset rajoitukset, taudin näkyvyys sekä erilaisuudentunne. Suuri osa lapsista nimesi nämä samat
ongelma-alueet, mutta vaikeusjärjestys vaihteli EB:n vaikeusasteen mukaan. Potilaan EB:n
vaikeusaste vaikutti myös siihen, minkä vuoksi jokin tietty ongelma-alue koettiin muita
vaikeammaksi. Esimerkiksi vaikeimpia muotoja sairastavat lapset kokivat fyysiset rajoitteet
sinällään vaikeimmin hyväksyttäväksi asiaksi, lievemmissä EB-muodoissa rajoitteista seuraavat
sosiaaliset vaikutukset olivat ikävimpiä ja kaikista lievimmät EB-potilaat kärsivät jo jatkuvasta
varovaisuuden tarpeesta (40). Tuijotus ja tunkeilevat kysymykset häiritsivät sekä vaikeasti että
lievemmin sairaita lapsia, mutta lievää EB:aa sairastavat suhtautuivat kyseiseen ilmiöön
raskaammin. Kiusaamisen välttämiseksi jotkut lapsista vetäytyivät tietynlaisista harrastuksista kuten
uimisesta, ja useimmat kertoivat yrittävänsä jatkuvasti piilotella iho-oireitaan (40). Vaikka
haastatellut olivat 18-vuotiaita tai nuorempia, osa heidän kokemistaan ongelmistaan koskee
varmasti myös vanhempia potilaita.
Vakavia tautimuotoja sairastavat lapset nimesivät ihon jatkuvan kutinan yhdeksi merkittävimmistä
EB:n aiheuttamista ongelmista (40). Kutina häiritsee lapsen keskittymistä, nukkumista ja se myös
kuluttaa potilaan henkisiä voimavaroja. Lievempiä EB-muotoja sairastavat lapset eivät kärsineet
ihon kutinasta yhtä suuressa määrin, ja he mainitsivat sen vain satunnaiseksi vaivaksi haavojen
paranemisvaiheessa. Sekä vakavia että lieviä muotoja sairastavat lapset kärsivät fyysiseen
aktiivisuuteen liittyvästä kivusta, mutta lievissä tapauksissa kivun kokemus oli vähäisempää. Osa
lapsista kuvaili olevansa tottuneita kipuun ja kertoivat omaavansa tavallista korkeamman
kipukynnyksen. Sidosten vaihtoon liittyvä kipu oli erityisen hankalaa laaja-alaista EB:aa
sairastavilla lapsilla, joilla saattoi pahimmillaan olla koko keho haavoihin tarttuneiden sidosten
peitossa. He eivät sopeutuneet hoitotoimenpiteiden aiheuttamaan kipuun, ja lisäksi osalla lapsista
pelko ja tieto tulevasta kivusta oli itse kipuakin epämiellyttävämpi asia (40). Eräässä toisessa
tutkimuksessa ihokipu korreloi EB:n laaja-alaisuuden kanssa siten, että RDEB-potilaista vain 5 %
(lapset) ja 9 % (aikuiset) olivat täysin kivuttomia, kun taas muissa EB-muodoissa luku oli 12 %‒13
% ikäryhmästä riippumatta (41). Lisäksi 32 % RDEB:aa sairastavista lapsista koki kovempaa kipua
kuin 5 VAS-asteikolla (0‒10) mitattuna. Muita EB-muotoja sairastavilla lapsilla vastaava osuus oli
vain 14 %‒19 % (41).
29
Kaikki yllämainitut arjen vaikeudet huomioonottaen on ymmärrettävää, että useimmat EB-lapsista
tuntevat olevansa erilaisia kuin muut ikäisensä. Harvinaisena sairautena EB saattaa olla monelle
lapsen lähipiiriinkin kuuluvalle outo ja vieras asia, minkä johdosta lapset kokivat jäävänsä usein
vaille ymmärrystä ja tukea (40). Lapsia myös kyllästytti sairauden laadun selittäminen yhä
uudelleen uusille tuttavuuksille. Vaikeimmaksi koettujen asioiden skaala vaihteli lasten kesken
suuresti: aina lamauttavasta kutinasta syrjään jäämiseen ja itsenäisen toimintakyvyn puuttumiseen.
EB-lasten lähtökohdat elämään ovat siis parhaimmillaankin haastavat, ja EB asettaa vaikeuksia ja
rajoituksia heille läpi elämän. Hyvä itsetunto, hyvät henkiset voimavarat ja sosiaalinen tukiverkosto
ovat ensisijaisen tärkeitä EB-lasten kasvaessa aikuisiksi.
Lapsen sairastuminen epidermolysis bullosaan saattaa vaikuttaa negatiivisesti myös vanhempien
välisiin suhteisiin. Erään tutkimuksen mukaan (63) vaikeimpia muotoja (JEB, RDEB) sairastavien
lasten vanhemmat saattavat kokea, että aikaa ja energiaa ei sairaan lapsen syntymän myötä riitä
enää parisuhteen hoitamiseen. Pahimmillaan vanhempien toisistaan etääntyminen voi
myötävaikuttaa avioliiton päättymiseen, kun vanhemmat eivät saa toisiltaan tarvitsemaansa tukea.
Toisaalta samankaltainen ilmiö voidaan havaita joskus myös täysin terveen lapsen syntymän
jälkeen. Saman tutkimuksen mukaan monet vaikeaa EB:aa sairastavan lapsen vanhemmat päättävät
olla hankkimatta lisää lapsia mahdollisesti aikaisemmista suunnitelmistaan poiketen (63).
Vanhempien ja perheen tuki on niin lapselle kuin aikuisillekin EB-potilaille tärkeää, ja siksi EB:n
hoidossa tulee huomioida myös potilaan läheisten tilanne (62,63) ja tarjota heille tietoa ja
sopeutumisvalmennusta.
2 AINEISTO JA MENETELMÄT
Tämän retrospektiivisen rekisteritutkimuksen aineisto kerättiin vuosina 2011‒2012 hyödyntäen
Tays:n tiedonhallinnan suorittamaa rekisteriajoa, jolla poimittiin diagnoosikoodeilla 7573F (vuoteen
1995 asti) ja Q81-alkuisilla ICD-10 koodeilla (vuodesta 1996 lähtien) Tays:ssa 14.5.1973‒
13.2.2013 hoitoa saaneiden EB-potilaiden henkilötiedot (nimi, syntymäaika ja kotipaikka). Lisäksi
30
hyödynnettiin Tays:n ihotautiklinikan perinnöllisten ihotautien poliklinikan sähköistä
potilasrekisteriä, johon on pyritty tallentamaan kaikki ihotautiklinikassa vuodesta 1973 lähtien
käyneet genodermatoosipotilaat. Tutkimuksessa löytyi 53 EB-potilasta (Taulukko 2), jotka
muodostivat tutkimuksen aineiston.
Tutkimuksessa käytiin yksityiskohtaisesti läpi aineiston potilaiden sairauskertomukset. Niistä
kerättiin tiedot EB:n alaluokista, oireiden ilmaantumisiästä ja siitä diagnoosiin kuluneesta ajasta,
EB-muutosten sijainnista ja vaikeusasteesta, ihon ulkopuolisista oireista (mm. kynsimuutokset,
silmäoireet, limakalvo-oireet, karies, hammaskiillevauriot, nivelkontraktuurat, syndaktylia,
esofagusstenoosi, vatsanportin ahtaus, vatsaoireet mm. ummetus, lihasdystrofia), EB:n kulusta,
ihottumanäytteiden histopatologisista ja elektronimikroskooppitutkimustuloksista sekä DNAanalyysista. Lisäksi kerättiin tiedot potilaan muista sairauksista, oireista ja sukuhistoria EB:n osalta.
Tutkimuksessa analysoitiin näiden muuttujien esiintyvyyttä ja vaikeusastetta. Sairauskertomusten
perusteella potilaiden taudinkuvan vaikeusaste jaettiin kolmeen luokkaan: 'lievä', 'keskivaikea' ja
'vaikea'. Potilaiden ulkopuolisen avun tarpeesta, heille myönnetyistä sosiaalisista etuisuuksista,
perhetilanteesta sekä koulutuksesta ja ammatista kerättiin tietoja.
3 TULOKSET
Taulukossa 2 on esitetty koko aineiston jakautuminen EB-alatyyppien, sukupuolen ja EB:n
vaikeusasteen mukaan. Taulukossa 3 on esitetty aineiston elossa olevien potilaiden ikäprofiili.
Taulukko 2. Aineiston jakautuminen eri EB-alaluokkien, sukupuolen ja vaikeusasteiden suhteen.
N
Miehiä
Naisia
Lievä
Keskivaikea
Vaikea
EBS
20
9
11
15
5
0
EBS-DM
2
1
1
0
1
1
JEB
6
1
5
0
1
5
DEB
25
15
10
17
5
3
Yhteensä
53
26
27
32
12
9
31
Taulukko 3. Elossa olevien EB-potilaiden ikäprofiili.
N
Vaihteluväli (v)
Keskiarvo (v)
Mediaani (v)
Lievä EBS
14
6-87
32,8
19
Keskivaikea EBS
5
1-87
30,4
24
EBS-DM
2
2-15
8,5
8,5
Keskivaikea JEB
1
10
10
10
Vaikea JEB
5
16-49
29
27
Lievä DEB
16
4-47
24,3
30
Keskivaikea DEB
5
23-63
46,2
49
Vaikea DEB
1
46
46
46
Yhteensä
49
3.1 Epidermolysis bullosa simplex (EBS)
3.1.1 Iho-oireet
EBS-potilaita oli aineistossa 20. Heistä 15:sta taudinkuva oli lievä ja 5:llä keskivaikea. Iho-oireiden
ilmaantumisikä selvisi sairauskertomuksista 8/15 lievää ja kaikilta keskivaikeaa EBS:iä
sairastavalta potilaalta. Lievää EBS:iä sairastavista neljällä oireet ilmaantuivat heti syntymän
jälkeen tai 1‒2 viikon ikäisenä. Kahdella potilaalla oireet alkoivat konttausiässä tai sen jälkeen, ja
kahdella potilaalla oireet alkoivat vasta kouluiässä tai myöhemmin. Kaikilla EBS-potilailla, joiden
taudinkuva luokiteltiin keskivaikeaksi, iho-oireet ilmaantuivat heti syntymän jälkeen tai viimeistään
alle kuukauden iässä. Aikaviive oireiden alkamisesta diagnoosin asettamiseen selvisi 9/20 potilaan
kohdalla ja vaihteli keskimäärin viiden vuorokauden ja neljän vuoden välillä. Linjasta poiketen
kahdella potilaalla viiveet olivat 14 ja 42 vuotta.
Lievää EBS:iä sairastavien potilaiden iho-oireet painottuivat pääasiassa kämmeniin, jalkateriin ja
hankausalueille. Rakkulointitaipumus lievittyi iän myötä ja aikuisilla potilailla rakkuloiden
muodostuminen liittyi selkeämmin ihon mekaaniseen rasitukseen, kuten luistinten tai epäsopivien
jalkineiden käyttöön. Valtaosalla (n=11/15) lievää EBS:iä sairastavista potilaista ei esiintynyt iho32
oireiden vuodenaikavaihtelua. Keskivaikeaa EBS:iä sairastavilla potilailla (n=5) rakkulointia
esiintyi kehon kärkiosien lisäksi myös vartalolla tai hiuspohjassa. Heillä kaikilla kesähelteet
pahensivat iho-oireita. Rakkulat eivät primaaristi arpeutuneet kenelläkään EBS-potilaalla, mutta
infektioiden myötä arpeutumista tapahtui satunnaisesti.
Miilioita todettiin kahdella potilaalla. Jalkapohjien tai kämmenten hyperkeratoosia ilmeni kahdella
potilaalla, joista toinen sairasti EB:n lisäksi psoriaasia. Parantuneiden rakkula-alueiden
hyperpigmentaatiota esiintyi kahdella potilaalla (Taulukko 4).
Taulukko 4. EBS-potilaiden oireet.
Luokka
N
Rakkulointi
Miiliat
Hyperpigmentaatio
Palmoplantaarihyperkeratoosi
Kynsimuutokset
Suun
limakalvooireet
Lievä
15
14
2
1
1
5
4
Keskivaikea
5
5
0
1
1
3
3
Yhteensä
20
19
2
2
2
8
7
3.1.2 Muut oireet
Kynsimuutoksia oli viidellä lievää EBS:iä sairastavalla potilaalla ja kolmella keskivaikeaa EBS:iä
sairastavalla. Dystrofisia kynsimuutoksia oli neljällä potilaalla.
Suun limakalvoleesioita esiintyi seitsemällä EBS-potilaalla. Yhdellä lievää EBS:iä sairastavalla
potilaalla suun limakalvon mainittiin olevan arpeutunut. Lievää EBS:iä sairastavista potilaista
yhdellä oli kariesta ja kahdella potilaalla oli karieksen lisäksi hammaskiveä ja herkkää
reikiintymistä.
33
3.1.3 Muut sairaudet
Atooppinen ekseema, astma, eläin- tai siitepölyallergia oli seitsemällä potilaalla. Tavallisimpia
infektioita olivat välikorvatulehdukset (n=2), ylähengitystieinfektiot (n=2) sekä keuhkokuume
(n=3). Yksi potilas oli sairastanut vastasyntyneenä yleistyneen HSV1-infektion ja yksi potilas
keuhkotuberkuloosin, virusmeningiitin sekä munuaistulehduksen. Kahdella potilaalla oli
lapsuudessa ollut syyliä tai molluskoita. Aknea todettiin kahdella potilaalla ja yksi potilas sairasti
psoriaasia. Yhdellä potilaalla oli todettu kosketusallergia kenkäliimalle, valoherkkyys, urtikaria ja
dermografismus. Yhdellä tupakoivalla potilaalla todettiin kurkunpäänsyöpä, jonka hoidot
aiheuttivat ruokatorven arpeutumista ja nielemisvaikeuksia. Kurkunpäänsyöpä uusiutui myöhemmin
ja potilaalle kehittyi pernisiöösi anemia ja osteomalasia. Kallomurtuma oli kahdella EBS-potilaalla,
toisella vain parin kuukauden ikäisenä. Lisäksi yksittäisillä potilailla oli verenpainetauti,
hyperkolesterolemia, sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, TIA-kohtaus, urtikaria, toistuva
kynsisilsa, sappikivitauti, prostatan liikakasvu, silmänpainetauti, kaihi, aktiinikeratoosi, nivustyrä,
napatyrä, vastasyntyneen lonkkaluksaatio tai anuksen fisteli. Yksi monisairas EBS-potilas sairasti
vaikean depressiivisen psykoosin ja yksi potilas oli alkoholiriippuvainen.
3.1.4 Diagnostiikka
Kuudelta EBS-potilaalta oli otettu ihokoepala histopatologista tutkimusta varten. Heistä kahdella
tulos yksiselitteisesti tuki EBS-diagnoosia. Ihokoepalan IF-tutkimusta ei ole tehty kenellekään
aineiston EBS-potilaalle.
Ihokoepalan TEM-tutkimus oli tehty kuudelle potilaalle. Heistä kolmelta löytyi EBS:in viittaavia
löydöksiä, kuten intraepidermaalinen rakkula. Kahdella potilaalla muutoksia näkyi myös
ankkurifibrillien määrässä, mikä yleensä liittyy EB:n dystrofisiin muotoihin. Kolmelle potilaalle oli
tehty sekä ihokoepalan histopatologinen että TEM-tutkimus. Heistä kahdella histopatologisessa
näytteessä ei näkynyt rakkulasairauksiin viittaavia löydöksiä, ja TEM:ssa muutoksia havaittiin vain
ankkurifibrillien määrässä, mikä yleensä liittyy EB:n dystrofisiin muotoihin. Yhdellä potilaalla sekä
TEM- että histopatologista tutkimusta varten otettu ihokoepala oli liian huono tulkintaa varten.
34
Diagnoosi oli varmennettu geenitutkimuksin kahdessa suvussa (suvut 1 ja 4), joihin kuului yhteensä
10 potilasta. Mutaatiot ja sukujen 1 ja 4 kliiniset kuvat on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 5. EBS-sukujen 1 ja 4 mutaatiot ja niihin liittyvät kliiniset kuvat.
Suku
Yksilömäärä
1
4
4
6
Mutaatio
Taudinkuva
Erityispiirteet
KRT14 R134P
Lapsuudessa runsaasti rakkuloita.
Suun limakalvo-
(c.401G>C)
Aikuisiässä iho vähäoireinen.
oireet.
KRT5 pArg331His Oireet alkaneet lapsuudessa tai
Kesä pahentaa
(c.992G>A)
oireita.
nuoruudessa. Jalkaterät rakkuloivat
jalkineisiin liittyen.
3.1.5 Hoito
Oireiltaan lievimmät potilaat eivät tarvinneet lainkaan EB:aan liittyvää säännöllistä hoitoa (n=9).
Rakkuloiden puhkaisun, perusvoiteiden ja rasva- ja silikonitaitosten lisäksi käytettiin eniten
metyleenisinipenslausta sekä fusidiinihappovoidetta tai muita antiseptivalmisteita säännöllisesti tai
tarvittaessa ihotulehdusten ehkäisyyn ja hoitoon. Pienellä osalla (n=3/20) EBS-potilaista oli käytetty
hoidossa kortisonivoiteita. Lisäksi kahdella potilaalla oli käytetty kortisonikuureja suun kautta.
Yksittäisillä potilailla oli lisäksi kokeiltu mm. sinkkisulfaattikääreitä, valohoitoa, salisyylikaakaomanteliöljyä sekä kaliumpermangaattikylvetyksiä.
Apuvälineiden tarve oli EBS-potilaiden keskuudessa vähäistä. Yksittäiset potilaat käyttivät erilaisia
pehmusteita ja erikoisvalmisteisia jalkineita.
3.1.6 Kuolleisuus
Yksi lievää EBS:iä sairastava potilas menehtyi alkoholin aiheuttamaan haimatulehdukseen 48vuotiaana.
35
3.1.7 Periytyminen
Valtaosalla (n=19/20) EBS-potilailla oli tiedossa suvussa rakkulointitaipumusta, joissain tapauksissa
jopa viiden sukupolven ajalta. Vain yhdellä EBS-potilaalla, jolla oli lievä ja paikallinen ihon
rakkulointitaipumus, sukuhistoria EB:n osalta oli negatiivinen.
3.1.8 Sosiaaliset näkökulmat
EBS-potilaiden koulutustausta, opiskeluala tai ammatti kävi ilmi 10 potilaan tiedoista. Näitä olivat
paperityöntekijä, diplomi-insinööri, toimistovirkailija, sekatyömies, liiketalouden opiskelija,
vaatetusompelija, maatalon emäntä, kauppa- ja liiketalouden merkonomi, vuorittaja ja
autonkuljettaja. Sekatyömies oli tehnyt elämänsä aikana monenlaista työtä muuraamisesta maalausja pinnoitustöihin. EBS:in vuoksi tapahtuneita ammatinvaihdoksia ei potilasasiakirjoista tullut
esille, mutta ainakin kaksi miespotilasta oli aikoinaan vapautettu asepalveluksesta EB:n vuoksi.
Kukaan EBS-potilaista ei ollut EB:n vuoksi sairaseläkkeellä.
Kolme aineiston keskivaikeaksi luokiteltua EBS-potilasta sai yhteiskunnan sosiaalisia tukia (alle
16-vuotiaan hoitotuki tai korotettu vammaistuki) EB:aan liittyen (Taulukko 6). Yhdelle
lapsipotilaalle oli haettu erityislapsen hoitopaikkaa päivähoitoon siirryttäessä.
Taulukko 6. EB-potilaille myönnetyt tukiluokat.
Ei tukea
Perustuki-luokka
Korotettu
Ylin tukiluokka
tukiluokka
EBS
17
2
1
0
EBS-DM
0
0
1
1
JEB
0
2
3
1
DEB
16
5
3
1
Yhteensä
33
9
8
3
36
3.1.9 Esiintyvyys
Kuvassa 3 on esitettynä kartalla koko aineiston potilaiden synnyin- tai asuinpaikat. 16 EBS-potilaan
synnyinpaikka kävi ilmi potilasasiakirjoista, loput neljä potilasta on merkitty kartalle asuinpaikan
mukaan. EBS-muodon ehdoton esiintymishuippu on Tampereen seudulla (n=14/20).
Kuva 3. EB-potilaiden synnyin- ja asuinpaikat.
37
3.2 EBS Dowling-Meara (EBS-DM)
3.2.1 Iho-oireet
Aineistosta löytyi 2 EBS-DM -potilasta. Heistä molemmilla oli todettavissa ihopuutokset
vastasyntyneenä. Keskivaikeista oireista kärsivällä potilaalla EB-diagnoosi asetettiin nopeasti
syntymän jälkeen ja vaikeammista oireista kärsivällä potilaalla diagnoosi oli asetettu alle 9 kk iässä.
Keskivaikeaa tautia sairastavalla EBS-DM -potilaalla syntymän jälkeiset ihopuutokset rajoittuivat
kämmeniin ja jalkapohjiin. Vaikeaa tautia sairastava potilas syntyi sektiolla ja hänellä ihopuutokset
olivat laajoja. Molemmat potilaat kärsivät myöhemmin vastasyntyneisyyskaudella vartalon ja
raajojen laaja-alaisesta ihon rakkuloinnista. Vaikeammassa tapauksessa haavaumat infektoituivat
herkästi. Kummankaan potilaan tiedoissa ei ollut mainintaa rakkuloiden esiintymisestä erityisesti
ryhmittäin. Vaikeammista oireista kärsivän potilaan iho muuttui aikuisiällä kestävämmäksi, mutta
rakkulointia esiintyi jatkuvasti. Lievemmässä tapauksessa kesäaika provosoi rakkulointia ihooireiden muuten rauhoituttua.
Vaikeampaa taudinkuvaa sairastavalla EBS-DM-potilaalle kehittyi sormien syndaktylia ja
jalkapohjaan kehittyi kipeä hyperkeratoosi, joka provosoi rakkulointia. Miilioita tai
hyperpigmentaatiota ei esiintynyt kummallakaan potilaalla.
3.2.2 Muut oireet
Molemmilla Dowling-Meara -potilailla laajat iho-oireet johtivat ensimmäisten elinkuukausien
aikana painonlaskuun ja kasvun viivästymään. Vaikeammin oireileva potilas sairasti useita
keuhkokuumeita ja verenmyrkytyksiä. Laajan kipulääkityksen vuoksi hänelle kehittyi lisäksi
korjaantuva maksavaurio. Vaikea kiputilanne ja satunnainen suun limakalvon rakkulointi aiheuttivat
hänelle syömisvaikeuksia, ja hankalan kasvun viivästymän vuoksi hänelle asetettiin gastrostooma.
38
Leikkausarpeen kehittyi myöhemmin pieni tyrä. Molempien EBS-DM-potilaiden kynnet olivat
deformoituneita.
3.2.3 Muut sairaudet
Molemmat Dowling-Meara -potilaat olivat aineiston keräämisen aikaan nuoria, eikä heillä todettu
muita sairauksia.
3.2.4 Diagnostiikka
EBS-DM -potilaiden diagnoosi perustui kliiniseen kuvaan eikä heiltä ole otettu ihokoepaloja tai
tehty geenitutkimuksia.
3.2.5 Hoito
Molempien potilaiden ihon perushoitoon kuului perusrasvaukset, iholle tarkoitetut antisepti- ja
antibioottivalmisteet sekä sinkkisulfaatti- tai keittosuolakompressit. Keskivaikeaa EBS-DM:aa
sairastavan potilaan syntymänjälkeisiä ihopuutosalueita oli hoidettu keinoiholla. Hän tarvitsi
nuoruusiässä erikoisvalmisteisia sisä- ja ulkokenkiä, ja maissitärkkelys oli hänen hoidossaan koettu
hyödylliseksi. Vaikeampaa EBS-DM:aa sairastavan potilaan tapauksessa varpaiden väliin asetettiin
rasvalappuja syndaktylian ehkäisemiseksi ja toimintakykyä pyrittiin ylläpitämään fysioterapian
avulla. Hän käytti toisessa kädessään lepolastaa ihon arpeutumisesta aiheutuneen virheasennon
hoitamiseksi ja lisäksi hänellä oli käytössään pyörillä varustettu erikoistuoli, rollaattori ja vesisänky.
39
3.2.6 Kuolleisuus
Tietojen keräämisen aikaan molemmat EBS-DM-potilaat olivat elossa.
3.2.7 Periytyminen
Keskivaikeaa EBS-DM:aa sairastavan potilaan isän suvussa on esiintynyt kynsimuutoksia ja EB:na
pidettyä, melko lievää rakkulointitaipumusta. Vaikeammasta oireistosta kärsivän potilaan
vanhemmat ja vanhempi sisarus ovat terveitä, eikä suvussa ole tiedossa ihon rakkulasairauksia.
3.2.8 Sosiaaliset näkökulmat
Molemmille potilaille oli myönnetty alle 16-vuotiaan vammaistuen korkein luokka. Lisäksi
keskivaikeaksi luokitellulle potilaalle oli myönnetty maksusitoumus sopivien kenkien hankkimiseen
ja vaikeaa EBS-DM:aa sairastava sai osakorvauksen asunnon vaatimiin laajoihin korjaustöihin.
3.2.9 Esiintyvyys
Potilaat olivat syntyneet Pohjois-Savossa ja Varsinais-Suomessa (Kuva 3).
40
3.3 Junktionaalinen epidermolysis bullosa (JEB)
3.3.1 Iho-oireet
Aineistossa oli 6 JEB-potilasta, joiden taudinkuva oli keskivaikea (n=1) tai vaikea (n=5). Kaikilla
potilailla oireet alkoivat vastasyntyneenä tai pian syntymän jälkeen ihon rakkulointina ja
ihopuutoksina. Aikaviive oireiden alkamisen ja diagnoosin asettamisen välillä oli keskimäärin 1-6
vuorokautta (n=3). Kolmen potilaan kohdalla aikaviive ei ollut selvitettävissä.
Myöhemmin JEB-potilaiden iho-oireet keskittyivät erityisesti raajoihin, kasvoihin ja
hankausalueille. Osalla potilaista (n=2/6) rakkulointia esiintyi säännöllisesti myös vartalon alueella.
Kahdella JEB-potilaalla hiuspohjan oireet olivat erityisen hankalia. Kahdella JEB-potilaalla oireet
iän myötä jonkin verran lieventyivät tai muuttuivat paikallisemmiksi. Kesähelteet pahensivat neljän
potilaan iho-oireita. Yhden potilaan sormet olivat sylilapsena taipuvaisia kasvamaan yhteen, mutta
varsinaista syndaktyliaa ei kuitenkaan kehittynyt. Kunkin JEB-potilaan iho-oireet on esitetty
tarkemmin taulukossa 7.
Taulukko 7. JEB-potilaiden oireet. V=Vaikea, K=Keskivaikea
Potilas Vaikeus- Krooniset Miliat
HyperInfektio- Vuodenaika- Alopesia Kynsiaste
haavaumat
pigmentaatio herkkyys
vaihtelu
muutok
set
Kiillehäiriöt
23
V
+
-
+
+
+
+
+
+
24
K
-
+
-
-
-
-
+
+
25
V
-
-
-
-
-
+
NA
+
26
V
+
+
+
+
+
+
+
+
27
V
-
-
-
-
+
-
+
+
28
V
+
-
-
+
+
+
+
+
41
3.3.2 Muut oireet
Kynnet olivat epämuodostuneita tai puuttuivat kokonaan 5/6:sta JEB-potilaasta. Yhden potilaan
kynsioireista ei ollut merkintöjä. Kynsideformiteetit muodostuivat varpaisiin varhaisemmin ja olivat
vaikeampia kuin sormien kynsissä. Selviä alopesia-alueita oli neljällä potilaalla ja yhden potilaan
hiukset olivat harventuneet. Heistä kahdella potilaalla myös ripsien tai muun karvoituksen kasvu oli
tavallista vähäisempää. Aineiston ainoalla miespotilaalla JEB ei vaikuttanut merkittävästi hiusten
kasvuun.
Suun limakalvon rakkulointia esiintyi spontaanisti tai karkean ruoan syömisen jälkeen viidellä
potilaalla. Heistä yhdellä potilaalla suun ja nielun rakkulointi aiheutti nielemisvaikeuksia.
Hampaiden kiillevaurioita ja kariesta oli kaikilla kuudella potilaalla. Kolmella potilaalla hampaat
olivat lisäksi hypoplastiset tai niiden muoto oli muutoin poikkeava. Neljä potilasta kärsi
ummetuksesta. Peräaukon seudussa rakkuloita oli kolmella potilaalla. Vaginan limakalvon
rakkulointia kuvattiin yhdellä JEB-potilaalla.
3.3.3 Muut sairaudet
Kaksi JEB-potilasta oli lapsuudessa sairastanut toistuvia välikorvatulehduksia ja
nielurisatulehduksia. Yhdellä potilaalla oli lapsuudessa syyliä. Epäselvää kuumeilua ja ajoittaista
verivirtsaisuutta esiintyi yhdellä potilaalla. Yhdellä potilaalla luuston tiheys oli alentunut ja häneltä
oli aikaisemmin hoidettu nilkkamurtuma. Kyseisen potilaan lihaskunto oli huono ja nivelten
liikelaajuudet olivat rajoittuneet. Lisäksi yksi potilas sairasti verenpainetautia.
42
3.3.4 Diagnostiikka
Neljälle JEB-potilaalle oli tehty ihokoepalan histopatologinen tutkimus, joka heillä kaikilla tuki
JEB-diagnoosia. Ihokoepalan IF-tutkimus tehtiin kolmelle potilaalle, joista kahdella oli nähtävissä
JEB:aan viittaavia löydöksiä.
Ihokoepalan TEM-tutkimus oli tehty viidelle potilaalle. Yksi näytteistä oli laadultaan liian huono
diagnostiseen tulkintaan, mutta loput TEM-tutkimukset tukivat JEB-diagnoosia rakkulan tason ja
hemidesmosomien ulkonäön perusteella.
Geenitutkimus oli tehty neljälle JEB-potilaalle (Taulukko 8). Heillä kaikilla oli mutaatio Col17A1
-geenissä, joka oli yhdellä potilaista homotsygoottinen ja kolmella potilaalla
yhdistelmäheterotsygoottinen.
Taulukko 8. JEB-potilaiden (n=6) mutaatiot. Äidiltä peritty alleeli on esitetty ensin.
Potilas
Suku
Sukupuoli
Vaikeus-aste
Mutaatio geenissä
Col17A1
23
5
Nainen
Vaikea
2944del5/Q1023X
24
5
Nainen
Keskivaikea
2944del5/Q1023X
25
Nainen
Vaikea
NA
26
Nainen
Vaikea
2944del5/2944del5
28
Mies
Vaikea
NA
29
Nainen
Vaikea
c1834G>A/c.3800dupC
3.3.5 Hoito
JEB-potilaiden ihon perushoitoon kuuluivat perusvoiteet, pesut sekä erilaiset sidokset ja taitokset.
Antibioottivoiteita käytti potilaista 2/3 (n=4) ja metyleenisinipenslauksia 1/3 (n=2). Yksittäiset
potilaat käyttivät lisäksi hydrokortisonivoidetta, antihistamiinivalmistetta, salisyylivoidetta,
ureapropyleeniglykolia ja kortisonikuureja suun kautta . Yhdeltä potilaalta oli jouduttu kirurgisesti
poistamaan kroonisia haavaumia ja käyttämään niiden hoidossa ihosiirteitä. Ummetuksen
43
ruokavaliohoito oli ohjeistettu kahdelle potilaalle, joista toinen käytti pahimmissa
ummetusvaiheissa lisäksi suolistoa stimuloivaa valmistetta.
Alopesiapotilaista 3/4:stä käytti peruukkia. Muita JEB-potilaiden käyttämiä apuvälineitä olivat
vesisänky (n=2) ja tuki- tai geelipohjalliset (n=2). Kaksi potilaista ei käyttänyt säännöllisesti mitään
apuvälineitä. Heistä toisella oli käytettävissään henkilökohtainen kouluavustaja ensimmäisten
kouluvuosin ajan ja toinen potilaista koki yksilöllisen allasterapian hyödylliseksi.
3.3.6 Kuolleisuus
Tietojen keräämisen aikaan kaikki JEB-potilaat olivat elossa.
3.3.7 Periytyminen
Kaikkien JEB-potilaiden vanhemmat olivat terveitä ja suurimman osan (n=5/6) sukuhistoriassa ei
ollut tiedossa minkäänlaista rakkulointitaipumusta. Potilailla oli sekä terveitä että JEB:aan
sairastuneita sisaruksia. Kahden potilaan sisaruksista yhteensä kolme oli menehtynyt lapsena JEB:n
komplikaatioihin. Vain yhdellä JEB-potilaista on omia lapsia, jotka olivat syntyneet sektiolla ja ovat
EB:n suhteen terveitä.
3.3.8 Sosiaaliset näkökulmat
Opiskeluala tai ammatti selvisi kahden vaikeaa JEB:aa sairastavan potilaan asiakirjoista. Toinen
potilaista oli tehnyt toimistotyötä, mutta ollut elämänsä aikana myös työttömänä. Toinen potilaista
oli opiskellut merkonomiksi ja ompelijaksi, ja hän oli parhaillaan kouluttautumassa sihteeriksi.
44
Kaikki JEB-potilaat saivat katkeamatta oman ikäryhmänsä mukaista Kelan vammaistukea, suurin
osa (n=4/6) korotettuna (Taulukko 6). Yhdelle potilaista oli myönnetty korkein tukiluokka ja
jatkuvasti matalinta tukea sai yksi potilas. Lisäksi potilaille oli myönnetty maksusitoumuksia
peruukkeihin ja yhdelle oli myönnetty nuorten kuntoutusrahaa.
3.3.9 Esiintyvyys
JEB-potilaista 4/6 oli syntynyt Etelä-Pohjanmaalta (Kuva 3). Ainoan itäisessä Suomessa asuvan
potilaan vanhemmat ovat kotoisin Viipurin seudulta.
3.4 Dystrofinen epidermolysis bullosa (DEB)
3.4.1 Iho-oireet
DEB-potilaita oli aineistossa yhteensä 25, joista 17 sairasti lievää, 5 keskivaikeaa ja 3 vaikeaa
DEB:aa. Heistä suurimmalla osalla (n=18/25) EB alkoi ihon rakkuloinnilla tai ihopuutoksina heti
syntymän jälkeen tai viimeistään vuoden ikään mennessä. Aikaviive oireiden alkamisen ja
diagnoosin asettamisen välillä selvisi 17 potilaan asiakirjoista ja vaihteli keskimäärin yhden
kuukauden ja yhdeksän vuoden välillä. Lisäksi kolmella potilaalla viive oli keskimääräistä pidempi:
25, 26 ja 33 vuotta. Rakkulointi painottui erityisesti kehon kärkiosiin, sääriin, polviin ja
kyynärpäihin. Osalla suvuista oli omia tyypillisiä rakkula-alueita, kuten suvulla 7 korvalehdet ja
-käytävät. Taulukossa 11 on esitetty DEB-sukujen kliinisen kuvan erityispiirteitä.
Ihon arpeutumista esiintyi 13 potilaalla ja miilioita 15 potilaalla (Taulukko 9). Rakkula-alueiden
hyperpigmentoitumista ei esiintynyt ja ihoinfektioherkkiä potilaita oli kaksi. Hikoilu pahensi ihooireita tai aiheutti ihon kutinaa seitsemällä potilaalla. Kahdella potilaalla jalkaterien lisääntynyt
rakkulointi liittyi erityisesti kesäkenkien käyttöön. Kesä ja auringonvalo helpottivat kahden potilaan
iho-oireita.
45
Taulukko 9. DEB-potilaiden oireet.
Luokka
N
Rakkulointi
Arvet
Miiliat
Kynsimuutokset
Syndaktylia Levyepiteelikarsinooma
Lievä
17
17
6
10
12
0
0
Keskivaikea
5
5
4
3
5
0
0
Vaikea
3
3
3
1
3
2
3
Yhteensä
25
25
13
14
20
2
3
3.4.2 Muut oireet
DEB-potilailla oli runsaasti kynsimuutoksia: vain viidellä lievää tautimuotoa sairastavalla ei ollut
lainkaan kynsien deformiteetteja (Taulukko 9). Tyypillisesti varpaiden kynnet deformoituivat
aikaisemmin ja vaikeammin kuin sormenkynnet. Hiuspohjan oireita oli yhdellä DEB-potilaalla.
Suun limakalvon oireita oli 10 DEB-potilaalla. Suun limakalvo rakkuloi tyypillisesti mekaanisen
rasituksen, kuten karkean ruuan tai hampaidenharjauksen seurauksena. Kahdella vaikeaa muotoa
sairastavalla potilaalla suuoireet johtivat kielen jäykistymiseen, ruokatorven arpeutumiseen ja
lopulta nielemisen vaikeutumiseen. Samoilla potilailla oli oireita ja kaventumia virtsaputken tai
vaginan limakalvoilla. Kahdella keskivaikeaa muotoa sairastavalla potilaalla oli peräaukon seudun
fissuuroita ja yhdellä lievää muotoa sairastavalla potilaalla peräsuolen haavaumia. Seitsemän
potilasta kärsi ummetuksesta. Kahdeksalla potilaalla oli hampaisiin liittyviä oireita, yleisimpinä
(n=7/8) hampaiden tavallista herkempi reikiintyminen ja karieksen muodostuminen. Lisäksi yhdellä
potilaalla oli havaittavissa merkkejä hammaskiilteen kehityshäiriöstä.
Levyepiteelikarsinoomia esiintyi kaikilla vaikeaa tautimuotoa sairastavilla DEB-potilailla (n=3).
Yhdellä heistä oli erityisen hankala taipumus kehittää levyepiteelikarsinoomia kroonisten haavojen
reunoille. Syndaktyliaa esiintyi kahdella vaikeaa DEB:aa sairastavalla potilaalla, toisella sormiin ja
toisella varpaisiin painottuen. Vaikeaa muotoa sairastavien DEB-potilaiden kliininen kuva on
esitetty taulukossa 10.
46
Taulukko 10. Vaikeaa dystrofista epidermolysis bullosaa (n=3) sairastavien potilaiden oirekuvat.
Potilas
Alkamisikä
Iho-oireet
Limakalvo-oireet
Kynnet
Syndaktylia
Karsinooma
51
Syntymä
Kämmenet,
polvet,
korvalehdet
Ei oireita
Ei kynsiä
Sormet ja
varpaat
Kantapään
okasolusyöpä
52
Syntymä
Vartalo, raajat
Suu, ruokatorvi,
virtsaputki,
häpyhuulet
Ei kynsiä
Varpaat
Kroonisiin
haavaumiin
toistuvasti levyepiteelikarsinooma
53
Lapsuus
Lapsuudessa
ihon rakkulointi
Suu, ruokatorvi
Deformiset
Ei syndaktyliaa
Suun levyepiteelikarsinooma
3.4.3 Muut sairaudet
DEB-potilailla oli EB:n ohella runsaasti muita sairauksia. Muita potilaiden ihosairauksia olivat akne
(n=2), silsa (n=2), ruusu (n=2), tali-ihottuma (n=1), punajäkälä (n=1) ja savipuoli (n=1). Suun
sammas oli todettu kahdella potilaalla. Astmaa sairasti kaksi DEB-potilasta, laskimovajaatoimintaa
kaksi potilasta ja aikuistyypin diabetesta yksi potilas. Yhdellä potilaalla oli perinnöllinen,
leikkauksella korjattu mitraaliprolapsi. Yksittäiset potilaat olivat sairastaneet vesirokon, otiitin,
sinuiitin, herpeskeratiitin, kiveksen kiertymän ja kaularangan välilevypullistuman. Masennuksesta
tai ahdistuneisuushäiriöstä kärsi yhteensä kolme potilasta. Lisäksi yksi potilas kärsi unettomuudesta
sekä pakko- ja harhaluuloisuushäiriöstä. Kaksi DEB-potilasta sairastui lymfoomaan. Yksi vaikeaa
DEB:aa sairastava potilas oli sairastanut alaraajatromboosin, kaksi keuhkoemboliaa ja kaksi
keuhkokuumetta, ja hänellä oli lisäksi kilpirauhasen vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta (IgAnefriitti) ja hormonaalisia häiriöitä.
3.4.4 Diagnostiikka
Seitsemälle DEB-potilaalle oli tehty ihokoepalan histopatologinen tutkimus. Kolmessa näytteessä
havaittiin selkeästi DEB:aan viittaavia löydöksiä. Kahdelle potilaalle oli tehty ihokoepalan IFtutkimus. Toinen näytteistä ei ollut tulkittavissa ja toisen potilaan kohdalla tutkimustulos tuki DEBdiagnoosia.
47
Ihokoepalan TEM-tutkimus oli tehty 12 potilaalle. Suurimmassa osassa (n=9/12) TEM-näytteistä
oli havaittavissa tyypilliset DEB:aan viittaavat löydökset: ihon ankkurifibrillien vähäinen määrä tai
niiden muuntunut rakenne.
Geenitutkimus tehtiin viidelle potilaalle neljästä suvusta sekä yhdelle yksittäiselle potilaalle
(Taulukko 11). Kaikki löydetyt mutaatiot olivat vallitsevasti periytyviä ja sijaitsivat kollageeni
VII:ää tuottavassa geenissä Col7A1.
Taulukko 11. DEB-sukujen Col17A1-mutaatiot ja kliiniset erityispiirteet.
Suvun no
Potilaiden lukumäärä
Geenitutkimus
Erityispiirteet
6
3
NA
Ei arpeutumista
7
6
G2614R
Korvalehtien ja -käytävien rakkulointi,
miiliamuodostus
8
3
G2626V
Hyvin lievät iho-oireet, miiliamuodostus
9
3
NA
Hyvin lievät iho-oireet, ei kynsi-muutoksia, ei
arpeutumista
10
2
G2614V
Mekaaninen rasitus
11
2
G2043R
Ei erityistä
Potilas no 48
1
G2043R
De novo -mutaatio
3.4.5 Hoito
Rakkuloiden puhkaisun ja perusrasvauksen lisäksi useat DEB-potilaat (n=11/25) käyttivät ihon
hoidossa antibioottivoiteita ja muita paikallisia antiseptivalmisteita. Potilaiden käytössä olleet
kortisonivoiteet (n=7/25) vaihtelivat vahvuudeltaan hydrokortisonista luokan IV kortisonivoiteisiin.
Muita yleisemmin käytettyjä hoitomuotoja olivat sinkkisukat (n=4), ummetuslääkitys (n=4),
antihistamiinit (n=2) sekä SUP- ja UVB-valohoito (n=2).
Kahden vaikeaa DEB:aa sairastavan potilaan ruokatorviahtaumia hoidettiin toistuvasti dilataatio- eli
laajennushoidoin. Toiselle heistä tehtiin lisäksi yksittäinen ureterdilataatio ja toisella
vulvakiinnikkeiden irrottelu johti virtsa- ja ulosteinkontinenssin ilmaantumiseen.
Apuvälineiden käyttö oli DEB-potilaiden keskuudessa vähäistä. Yksittäiset potilaat käyttivät
48
tarvittaessa suojakäsineitä, pehmusteita urheilupelien aikana sekä geeli-istuintyynyä. Kahdella
potilaalla oli käytössä vesisänky yöllisen mekaanisen hankauksen ehkäisemiseksi.
3.4.6 Kuolleisuus
Potilas 52 menehtyi levinneeseen ihon levyepiteelikarsinoomaan 37-vuotiaana. Suun
levyepiteelikarsinoomaa sairastava potilas 53 menehtyi 58-vuotiaana ilmeisesti suun alueen syövän
residiiviin. Lisäksi yksi lievää DEB:aa sairastava potilas menehtyi 47-vuotiaana EB:aan
liittymättömästä syystä.
3.4.7 Periytyminen
Suurimmalla osalla DEB-potilaista (n=21/25) oli lähisuvussa vähintään yksi DEB:aa sairastava
henkilö. Lievä tai keskivaikea DEB oli tyypillisesti (n=19/22) diagnosoitu vähintään kahdessa
sukupolvessa, ja rakkulointitaipumus oli tiedossa enimmillään jopa seitsemän sukupolven ajalta.
Yksittäisissä tapauksissa (n=2) suvussa oli tiedossa vain yksi DEB-tyyppisesti oireileva henkilö.
Lisäksi yhden lievää DEB:aa sairastavan potilaan sukuanamneesi oli EB:n suhteen negatiivinen.
Vaikeaa tautimuotoa sairastavista potilaista (n=3) kahdella lähisukulaiset olivat oireettomia ja yhden
potilaan suvusta ei ollut tietoa.
3.4.8 Sosiaaliset näkökulmat
16/25 DEB-potilaan sairaskertomuksista selvisi opiskeluala tai ammatti, joita olivat englanninkielen
opiskelija, meijeristi, ompelukonemekaanikko, yhteisöpedagogi, kokki, kuorma-autonkuljettaja,
kauppaedustaja, kiinteistöhuollon työntekijä, rakennusmies, TV-toimittaja, verotoimistovirkailija,
merkonomi, yksityisyrittäjä, siivooja, ammattikorkeakoulun opettaja ja luokanopettaja. Yksittäisten
potilaiden työnkuvaa oli kevennetty erilaisin työjärjestelyin, kuten meijeristin siirtyminen toimistoja päätetyöhön. Yksi potilas oli jäänyt DEB:n vuoksi työkyvyttömyyseläkkeelle siivoojan työstä.
49
Lievää DEB:aa sairastavista potilaista 2/17 sai perusvammaistukea ja yksi korotettua alle 16vuotiaan vammaistukea. Keskivaikeaa DEB:aa sairastavista potilaista (n=5) kaksi sai
perusvammaistukea ja yksi korotettua vammaistukea. Vaikeaa DEB:aa sairastavista potilaista (n=3)
yksi sai eri suuruisia vammais- ja hoitotukia läpi elämänsä. Toinen potilas sai eläkkeensaajan
perustason hoitotukea. Kolmannen potilaan saamista sosiaalisista tuista ei ole tietoa.
Sopeutumisvalmennus- ja kuntoutuskurssille oli osallistunut vain yksi lievää DEB:aa sairastava
potilas. Tiedossa olevien myönnettyjen tukien luokat EB-alatyypeittäin on esitetty taulukossa 6.
3.4.9 Esiintyvyys
Kymmenen DEB-potilaan syntymäpaikkakunta kävi ilmi potilastiedoista. Loput potilaat (n=15) on
merkitty karttaan (Kuva 3) heidän nykyisen kotipaikkakuntansa mukaisesti. DEB-potilaat
jakautuivat varsin tasaisesti pääasiassa Seinäjoen (n=9/25) ja Tampereen (n=8/25) seudulle. 2/3
vaikeaa EB:aa sairastavista potilaista olivat syntyneet muualla kuin Seinäjoen ja Tampereen
seuduilla.
4 POHDINTA
Suomessa on arvioitu olevan noin 200 EB-potilasta, joten tutkimuksen aineisto (n=53) antaa
kattavan kuvan taudin oireistosta ja diagnostisista tutkimuksista. Aineistossa eniten oli DEB:aa
sairastavia potilaita vaikka kirjallisuuden perusteella EBS onkin yleisempi. Tämä voi johtua EBS:in
alidiagnostiikasta ja siitä, että lieväoireisia potilaita ei lähetetä yliopistolliseen sairaalaan hoitoon.
Harvinaista Kindlerin syndroomaa ei aineistossa esiintynyt.
Potilaiden taudinkuva jaoteltiin lievään, keskivaikeaan ja vaikeaan sairaskertomuksista syntyneen
yleiskuvan perusteella. Retrospektiivisessä tutkimuksessa iho-oireiden helpottuminen ajan kuluessa
saattaa vääristää tätä jaottelua. Ilmiö on havaittavissa esimerkiksi EBS-suvussa 1, jossa lasten oireet
saattoivat olla konttausiässä hyvin vaikeita saman suvun aikuisten potilaiden ollessa lähes
50
oireettomia. Yksittäisten potilaiden kohdalla samanaikaiset muut ihosairaudet tai hoidot kuten
psoriaasis tai suun alueen sädehoito, saattavat vaikeuttaa EB-oireiden arviointia, diagnostiikkaa ja
vaikeusasteen määrittelyä. Myös hampaiden oireisiin liittyy runsaasti häiritseviä tekijöitä ja kaikki
oireet eivät välttämättä liity EB:aan.
Aineiston potilailla oli pääosin kullekin EB:n alamuodolle tyypillisiä oireita ja piirteitä. EBSpotilaiden oireet olivat lieviä ja keskittyivät pääasiassa kehon kärkiosiin. EBS-DM potilaiden
sairauden alkuvaiheet olivat vaikeita ja iho-oireet olivat myöhemminkin muita EBS-potilaita
vaikeampia. JEB-potilailla tyypillisiä liitännäislöydöksiä olivat alopesia ja hampaiden kiillehäiriöt.
DEB-potilaiden oirekuvaa hallitsivat iho-oireiden ohella kynsimuutokset. Lisäksi vaikeaa,
resessiivistä DEB:aa sairastavien potilaiden oirekuvaa leimasi syndaktylia ja levyepiteelikarsinoomien kehittyminen.
Tässä aineistossa viive oireiden alusta diagnoosin asettamiseen vaihteli suuresti (1vrk‒42 vuotta).
Viiveeseen vaikuttavat oireiden vaikeusaste ja diagnostisten tutkimusten saatavuus. Aineisto on
kerätty pitkältä aikaväliltä ja diagnosointimenetelmien kehittyminen on tapahtunut aineiston
loppupuolella. Potilaiden muuttoliikkeeseen liittyvät tiedonkulun vaikeudet tai puutteelliset
asiakirjamerkinnät saattoivat vaikeuttaa tai pahimmillaan vääristää oireiden alkamisajankohdan tai
diagnoosin asettamisajankohdan määrittämistä.
EBS-potilaiden kohdalla ei-molekulaarisista tutkimuksista käytetyimmät olivat ihokoepalan
histopatologinen ja TEM-tutkimus. JEB-potilaille oli tehty runsaasti diagnostisia tutkimuksia.
Kahdelle JEB-potilaalle oli tehty kaikki käytettävissä olevat tutkimukset. Toisaalta yhdelle JEBpotilaalle ei ole tehty yhtään diagnostista tutkimusta. DEB-potilailla käytetyin tutkimus oli TEMtutkimus (n=12/25). Käytetyimmissä diagnosointimenetelmissä heijastuu EB:n diagnostisten
menetelmien kehittyminen ja kullakin aikakaudella saatavilla olevat tutkimusmenetelmät. Aineiston
alkuvaiheessa TEM-tutkimusta tehtiin Suomessa aktiivisesti kun taas nykyisin sen saatavuus on
rajoittunut ja ollaan siirrytty geenitutkimusten käyttöön. Pääosin EB-potilaille tehtyjen tutkimusten
tulokset olivat linjassa kliinisen kuvan ja sukuhistorian perusteella tehdyn diagnoosin kanssa.
Joskus EB-alaluokan määrittely ei-molekulaaristen tutkimusten avulla on vaikeaa, kuten aineiston
EBS-sukuun 2 kuuluvan kolmen lieväoireisen potilaan kohdalla. Heistä kahdella ihokoepalan
histopatologisessa tutkimuksessa ei näkynyt mitään rakkulasairauteen viittaavaa ja yhdellä eimolekulaarisia tutkimuksia varten otettu ihokoepala oli liian pinnallinen diagnostiikassa
hyödynnettäväksi. Ihokoepalan TEM-tutkimuksessa heistä kahdella näkyi tonofilamentti- sekä
51
ankkurifibrillipuutoksia. Ei-molekulaariset tutkimukset siis poissulkivat heidän tapauksessaan EB:n
junktionaalisen muodon, mutta eivät tehneet eroa EBS:in ja DEB:n välillä. Geenitutkimuksia heille
ei ole tehty. Ennen diagnostisia tutkimuksia yhden EBS-potilaan epäiltiin ihon rakkuloinnin
herpetiformisen mallin ja parantuneiden rakkula-alueiden kirjavan pigmentaation vuoksi olevan
EBS-DM -potilas lievästä taudinkuvasta huolimatta. TEM-tutkimus kuitenkin poissulki EBS-DM:n
mahdollisuuden. Kahta paikallisoireista DEB-potilasta pidettiin EBS-potilaina, mutta heistä toisella
ihokoepalan TEM-tutkimus tarkensi diagnoosin DEB:ksi ja myöhemmin myös DNA-analyysi
varmensi diagnoosin. Toisen potilaan kohdalla EBS-diagnoosia alettiin epäillä arpimuodostuksen
vuoksi ja noin 20-vuotiaana otettu TEM-tutkimus vaihtoikin diagnoosin DEB:ksi. Niiden aineiston
potilaiden kohdalla, joille ei ole tehty mitään käytettävissä olevissa diagnostisista tutkimuksista
(mm. EBS-DM-potilaat), on olemassa virheellisen kliinisen diagnoosin mahdollisuus.
Kullekin potilaalle oli tehty vain yksi geenitesti eikä yhdenkään potilaan EB-luokitus muuttunut
geenitestin tuloksen myötä. Kahden tutkitun EBS-suvun (Taulukko 5) mutaatiot olivat geeneissä
KRT5 ja KRT14 ja ne olivat aminohappoa vaihtavia. DNA-analyysin avulla tutkituista neljästä JEBpotilaista kolme potilaista oli yhdistelmäheterotsygoottisia kahden Col17A1-mutaation suhteen ja
yksi potilas homotsygoottinen (2944del5/2944del5) (Taulukko 8). Tämän potilaan (numero 26)
vanhemmat ovat kotoisin samalta seudulta Etelä-Pohjanmaalta. Lisäksi sama mutaatio esiintyy
toisessa JEB-perheessä (suku 5) Pohjanmaalla syntyneillä sisarilla yhdistelmähetero-tsygoottisena
(2944del5/Q1023X). Potilaan 26 sukupuu on esitetty kuvassa 4. Perheen viidestä lapsesta kaksi peri
kyseisen resessiivisen JEB-mutaation molemmilta vanhemmiltaan ja sairastui kliiniseen tautiin.
Toinen sairastuneista lapsista menehtyi pian syntymän jälkeen vaikean rakkuloinnin aiheuttamiin
komplikaatioihin. Kaksi lapsista on mutaation 2944del5 oireettomia kantajia ja yksi lapsi on perinyt
molemmilta vanhemmiltaan ei-mutatoituneen Col17A1-alleelin. Myös potilaan serkulla on
syntymästään lähtien esiintynyt etiologialtaan tuntematonta ihon rakkulointia. Tutkimuksen JEBpotilaiden keskittyminen Länsi-Suomeen ja mutaation 2944del5 toistuminen aineistossa kahdessa
eri perheessä saattaa kertoa kyseisen peittyvästi periytyvän mutaation korkeammasta
esiintyvyydestä Pohjanmaan väestössä verrattuna muuhun Suomeen. Mutaatiota 2944del5 ei ole
kuvattu kansainvälisessä Human Gene Mutation Databasessa (HGMD®). Edellä mainitut seikat
voisivat viitata siihen, että kyseessä on ns. Col17A1-founder- eli perustajamutaatio, mikä voisi
viitata foundermutaatioon suomalaisessa väestössä. Foundermutaatioita on kuvattu suomalaisessa
väestössä useissa resessiivisesti periytyvissä taudeissa (64,65,66).
52
Kuva 4. Col17A7 -geenin mutaation 2944del5 esiintyminen potilaan nro 26 suvussa.
DEB-potilaiden geenitutkimuksissa löydetyt Col7A1-geenin mutaatiot olivat vallitsevasti
periytyviä. Yhden lievää tautimuotoa sairastavan potilaan (potilas 48, mutaatio G2043R) suvussa
kenelläkään muulla ei esiintynyt EB:n oireita, mikä saattaa viitata de novo -mutaatioon. Sama
mutaatio (G2043R) löytyi suvusta 11, johon kuuluu 2 potilasta (Taulukko 11). Kyseinen mutaatio
on maailmanlaajuisesti DDEB:n yleisin aiheuttajamutaatio ja se tunnetaan sekä periytyvän DDEB:n
aiheuttajana että sporadisissa tapauksissa de novo -mutaationa (67).
Ei-molekulaariset tutkimukset vaativat onnistuneen ihokoepalan oton. Näytteissä näkyviä
muutoksia on yksittäisissä tapauksissa mahdoton tulkita yksiselitteisesti. Alkuvaiheen genetiikan
tutkimukset nopeuttavat EB-alatyypin määritystä ja helpottavat täsmällisen tiedon ja
perinnöllisyysneuvonnan antamista potilaille. Tähän asti geenitutkimusten käyttöä on rajoittanut
niiden huono saatavuus ja korkea hinta. Jatkossa geenitestien kehittyminen (eksonisekvensointi ja
EB-paneelitutkimus) ja geenitestien halpeneminen helpottavat niiden käyttöä. Jo nyt geenitestit ovat
EB:n diagnostiikassa ensisijaisia menetelmiä. Geenitutkimusten lisääntyvä käyttö tulee
tulevaisuudessa avartamaan EB:n genetiikkaan ja ilmentymiseen liittyviä yksityiskohtia.
Perusrasvausten ja erilaisten sidetaitosten lisäksi antibioottivoiteiden ja muiden antibakteeristen
paikallisvalmisteiden käyttö oli yleistä kaikissa EB-luokissa. Lisäksi liitännäisoireiden hoito, kuten
ruokatorvidilataatiot, sekä erilaiset apuvälineet kuten alopesiapotilailla peruukit olivat tärkeä osa
EB-potilaiden hoitoa. Yhteiskunnan sosiaalisia tukia sai hieman yli kolmasosa EB-potilaista
(Taulukko 6). Kahta lievää DEB:aa sairastavaa potilasta lukuun ottamatta kaikki tukia saavat
potilaat kärsivät vähintään keskivaikeista oireista.
53
Sairaskertomuksista sai kattavan kuvan PSHP:n alueen EB-potilaiden fyysisistä oireista. Mitään
yksittäistä liitännäissairautta, jonka esiintyvyys olisi EB-potilailla tavanomaista korkeampi, ei tullut
esille vaan potilailla esiintyi samoja sairauksia kuin väestössä yleensäkin. Henkinen hyvinvointi ja
EB:n vaikutus esimerkiksi ammatinvalintaan tai potilaiden sosiaaliseen elämään ei tule yhtä
selkeästi esille potilasasiakirjojen välityksellä. Myös EB-potilaiden elämänlaatua on vaikea
arvioida, koska sitä ei ole systemaattisesti mitattu. Pääsääntöisesti ainakin lievempää EB:aa
sairastavat potilaat kuitenkin pärjäsivät arjessa hyvin ja laajamittaisempia yhteiskunnan tukitoimia
tarvitsivat vain yksittäiset vaikeaa ja komplikaatioihin johtanutta EB:aa sairastavat potilaat. EBpotilaat ovat hyvin järjestäytynyt potilasryhmä ja tarjolla on vertaistukea ja edunvalvontaa mm.
valtakunnallisen Iholiitto ry:n, Suomen EB-yhdistyksen ja kansainvälisen DEBRA:n (The
Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association of America) kautta.
Pirkanmaan sairaanhoitopiiri kattaa noin viidenneksen Suomen väestöstä, joten tutkimuksella
saatiin varsin kattavasti tietoa suomalaisista EB-potilaista. Tämä tutkimus voisi toimia pohjana
valtakunnallisen aineiston keräämiselle. Geenitutkimusten käyttö EB:n ensilinjan diagnostiikassa on
lisääntymässä, joten tulevaisuudessa tietoa Suomen EB-potilaiden mutaatioista on käytettävissä
enemmän. Olisi tärkeää valtakunnallisesti selvittää onko olemassa ns. suomalaisia EB:n foundermutaatioita. Tietoa voitaisiin hyödyntää suunniteltaessa EB:n geenitutkimuksia suomalaisille
potilaille. Myös EB-potilaiden ammatinvalintaan, sosiaaliseen elämään, sosiaalisiin etuisuuksiin
sekä elämänlaatuun liittyvä tiedonkeruu kyselytutkimusten ja vakioitujen elämänlaatumittareiden
kuten DLQI:n avulla olisi jatkossa mahdollista.
54
Lähteet
1. Hannuksela M, Peltonen S, Reunala T et al. Ihotaudit (2011). Duodecim.
2. Burgdorf, Plewing, Wolff, Landthaler. Braun-Falco’s Dermatology (2009). Springer.
3. Aula P, Kääriäinen H, Palottie A, Aittomäki K. P erinnöllisyyslääketiede (2006). Duodecim.
4. Sybert VP. Genetic counselling in epidermolysis bullosa [Review]. Dermatologic Clinics.
28(2):239-43, viii, 2010 Apr.
5. Ross M, Wojciech P. Histology, A text and atlas (2006). Lippincott Williams & Williams.
6. Fine JD, Eady R, Bauer E et al. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB):
Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB.
Journal of the American Academy of Dermatology. 58(6):931-50, 2008 Jun
7. Sybert, Virginia. Genetic skin disorders (2010). Oxford University Press.
8. Pfendner E, Lucky AW. GeneReviews: Epidermolysis bullosa simplex.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1369/ (27.1.2013)
9. Pfendner E, Lucky AW. GeneReviews: Epidermolysis bullosa junctionalis.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1125/ (27.1.2013)
10. Fine JD, Burge SM. Rook's textbook of dermatology (2010). Blackwell Publishing Ltd.
11. Zambruno G. Epidermolysis bullosa simplex. http://www.orpha.net/consor/cgibin/Disease_Search.php?
lng=EN&data_id=641&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=epidermolysisbullosa&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group of diseases=Epidermolysisbullosa-simplex&title=Epidermolysis-bullosa-simplex&search=Disease_Search_Simple
(27.1.2013)
12. Intong LR, Murrel DF. Inherited epidermolysis bullosa: New diagnostic criteria and
classification [Reviw]. Clinics in Dermatology. 30(1):70-7, 2012 Jan-Feb.
13. Alam H, Sehgal L, Kundu ST et al. Novel function of keratins 5 and 14 in proliferation and
differentiation of stratified epithelial cells. Molecular Biology of the Cell. 22(21):4068-78, 2011
Nov.
14. Zambruno G. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?
lng=EN&data_id=11422&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Dowling-Mearatype&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease%28s%29/group%20of
%20diseases=Epidermolysis-bullosa-simplex--Dowling-Meara-type&title=Epidermolysis-bullosasimplex--Dowling-Meara-type&search=Disease_Search_Simple (26.8.2014)
15. Zambruno G. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?
lng=EN&data_id=11425&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=non-Dowling-Mearatype&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease%28s%29/group%20of
%20diseases=Generalized-epidermolysis-bullosa-simplex--non-Dowling-Mearatype&title=Generalized-epidermolysis-bullosa-simplex--non-Dowling-Mearatype&search=Disease_Search_Simple (26.8.2014)
16. Zambruno G. Junctional epidermolysis bullosa. http://www.orpha.net/consor/cgibin/Disease_Search.php?
lng=EN&data_id=8622&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=epidermolysisbullosa&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease%28s%29/group%20of
%20diseases=Junctional-epidermolysis-bullosa&title=Junctional-epidermolysisbullosa&search=Disease_Search_Simple (27.1.2013)
17. Has C, Kern JS. Collagen XVII. Dermatologic Clinics. 28(1):61-6, 2010, Jan.
18. Zambruno G. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?
lng=EN&data_id=11430&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Herlitztype&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease%28s%29/group%20of
55
%20diseases=Junctional-epidermolysis-bullosa--Herlitz-type&title=Junctional-epidermolysisbullosa--Herlitz-type&search=Disease_Search_Simple (26.8.2014)
19. Zambruno G. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?
lng=EN&data_id=11905&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=non-Herlitztype&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease%28s%29/group%20of
%20diseases=Junctional-epidermolysis-bullosa--non-Herlitz-type&title=Junctional-epidermolysisbullosa--non-Herlitz-type&search=Disease_Search_Simple (26.8.2014)
20. Yancey K, Hintner H. Non-Herlitz junctional epidermolysis bullosa. Dermatologic Clinics.
28(1):67-77, 2010 Jan.
21. Zambruno G. Dystrophic epidermolysis bullosa. http://www.orpha.net/consor/cgibin/Disease_Search.php?
lng=EN&data_id=8623&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=epidermolysisbullosa&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease%28s%29/group%20of
%20diseases=Dystrophic-epidermolysis-bullosa&title=Dystrophic-epidermolysisbullosa&search=Disease_Search_Simple (27.1.2013)
22.Chung HJ, Uitto J. Type VII collagen: the anchoring fibril protein at fault in dystrophic
epidermolysis bullosa. [Review]. Dermatologic Clinics. 28(1):93-105, 2010 Jan.
23. Bruckner-Tuderman L. Dystrophic epidermolysis bullosa: Pathogenesis and clinical features
(Review). Dermatologic Clinics. 28(1):107-14, 2010 Jan.
24. Peltonen S, Saarialho-Kere U, Tasanen-Määttä K ym. Epidermolysis bullosa -opas (EB) (2008).
Iholiitto-ry.
25. Zambruno G. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?
lng=EN&data_id=11434&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=rdeb-severegeneralised&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease%28s%29/group%20of
%20diseases=Severe-generalized-recessive-dystrophic-epidermolysis-bullosa--Severe-generalizedRDEB-&title=Severe-generalized-recessive-dystrophic-epidermolysis-bullosa--Severe-generalizedRDEB-&search=Disease_Search_Simple (28.8.2014)
26. Zambruno G. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?
lng=EN&data_id=11907&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=rdeb&Disease_Disease_Search_
diseaseType=Pat&Disease%28s%29/group%20of%20diseases=Recessive-dystrophicepidermolysis-bullosa-generalized-other--Generalized-mitis-RDEB-&title=Recessive-dystrophicepidermolysis-bullosa-generalized-other--Generalized-mitis-RDEB&search=Disease_Search_Simple (28.8.2014)
27. Zambruno G. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?
lng=EN&data_id=8620&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=kindlersyndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease%28s%29/group%20of
%20diseases=Kindler-syndrome&title=Kindler-syndrome&search=Disease_Search_Simple
(28.8.2014)
28. Ashton GH. Kindler syndrome (Review). Clinical & Experimental Dermatology. 29(2):116-21,
2004 Mar.
29. Qu H, Wen T, Pesch M. Partial Loss of Epithelial Phenotype in Kindlin-1–Deficient
Keratinocytes. American Journal of Pathology. 180(4):1581-92, 2012 Apr.
30. Yiasemides E, Walton J, Marr P. A Comparative Study Between Transmission Electron
Microscopy and Immunofluorescence Mapping in the Diagnosis of Epidermolysis Bullosa.
American Journal of Dermatopathology. 28(5):387-94, 2006 Oct.
31. Shimizu H, Suzumori K. Prenatal diagnosis as a test for genodermatoses: its past, present and
future (Review). Journal of Dermatological Science. 19(1):1-8, 1999 Jan.
32. Rugg E, Baty D, Shemanko CS et al. DNA based prenatal testing for skin blistering disorder
epidermolysis bullosa simplex. Prenatal Diagnosis. 20(5):371-7, 2000 May.
33. Shimizu H. Prenatal diagnosis of epidermolysis bullosa. Prenatal Diagnosis. 26(13):1260-1,
56
2006 Dec.
34. Buscher U. Wessel J. Anton-Lamprecht I et al. Pregnancy and delivery in a patient with
mutilating dystrophic epidermolysis bullosa (Hallopeau-Siemens type). Obstetrics & Gynecology.
89(5 Pt 2):817-20, 1997 May.
35. Hanafusa T, Tamai K, Umegaki N et al. The course of pregnancy and childbirth in three
mothers with recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Clinical & Experimental Dermatology.
37(1):10-4, 2012 Jan.
36. Bianca S, Reale A, Ettore G. Pregnancy and cesarean delivery in a patient with dystrophic
epidermolysis bullosa. European Journal of Obstetrics, Gynecology, & Reproductive Biology.
110(2):235-6, 2003 Oct 10.
37. Tuomi ML. http://intra.sis.pshp.fi/default.aspx?contentid=18660&contentlan=1 (Päivitetty
16.12.2011)
38. Hannuksela M. Tietoa potilaalle: Perusvoiteet (dlk00898). Lääkärikirja Duodecim. (15.3.2012)
39. Denyer JE. Wound management for Children With Epidermolysis bullosa. Dermatologic
Clinics. 28(2):257-64, viii-ix, 2010 Apr.
40. van Scheppingen C, Lettinga AT, Duipmans JC et al. Main problems experienced by children
with epidermolysis bullosa: a qualitive study with semi-structured interviews. Acta DermatoVenereologica. 88(2):143-50, 2008.
41. Fine JD, Johnson LB, Weiner M et al. Assessment of mobility, activities and pain in different
subtypes of epidermolysis bullosa. Clinical & Experimental Dermatology. 29(2):122-7, 2004 Mar.
42. Goldschneider KR, Lucky AW. Pain management in epidermolysis bullosa. Dermatologic
Clinics. 28(2):273-82, ix, 2010 Apr.
43.Banky JP, Sheridan AT, Storer EL. Successful treatment of epdermolysis bullosa pruriginosa
with topical tacrolimus. Archives of Dermatology. 140(7):794-6, 2004 Jul.
44. Uitto J, Pulkkinen L. The genodermatoses: Candidate diseases for gene therapy (Review).
Human Gene Therapy. 11(16):2267-75, 2000 Nov 1.
45. Featherstone C, Uitto J. Ex vivo gene therapy cures a blistering skin disease. Trends in
Molecular Medicine. 13(6):219-22, 2007 Jun.
46. Uitto J, McGrath JA, Rodeck U, Bruckner-Tuderman L, Robinson EC. Progress in
epidermolysis bullosa research: Toward treatment and cure. Journal of Investigative Dermatology.
130(7):1778-84, 2010 Jul.
47. Mavilio F, Pellegrini G, Ferrari S. Correction of junctional epidermolysis bullosa by
transplantation of genetically modified epidermal stem cells. Nature Medicine. 12(12):1397-402,
2006 Dec.
48. Wong T, Gammon L, Liu L et al.Potential of Fibroblast Cell Therapy for Recessive Dystrophic
Epidermolysis Bullosa. Journal of Investigative Dermatology. 128(9):2179-89, 2008 Sep.
49. Wu Y, Huang S, Enhe J, Fu X. Insights into bone marrow-derived mesenchymal stem cells
safety for cutaneous repair and regeneration. International Wound Journal. 9(6):586-94, 2012 Dec.
50. Conget P, Rodriguez F, Kramer S et al. Replenishment of type VII collagen and reepithelialization of chronically ulcerated skin after intradermal administration of allogeneic
mesenchymal stromal cells in two patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa.
Cytotherapy. 12(3):429-31, 2010 May.
51. De Luca M, Pellegrini G, Mavilio F. Gene therapy of inherited skin adhesion disorders: a
critical overview. British Journal of Dermatology. 161(1):19-24, 2009 Jul.
52. Hedman K, Ahola T et al. Immunologia (2011). Duodecim.
53. Wagner JE. Ishida-Yamamoto A. McGrath JA et al. Bone marrow transplantation for recessive
dystrophic epidermolysis bullosa. New England Journal of Medicine. 363(7):629-39, 2010 Aug 12.
54. Bruckner-Tuderman L. Systemic therapy for a genetic skin disease. New England Journal of
Medicine. 363(7):680-2, 2010 Aug 12.
55. Toivari A, Itälä-Remes M, Kauppila M et al. Allogeeninen kantasolusiirto myelofibroosin
57
hoidossa. Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim 2011;127(22):2375-82
56. Rambaldi A. Therapy of myelofibrosis (excluding JAK2 inhibitors). International Journal of
Hematology. 91(2):180-8, 2010 Mar.
57. Kroger N, Holler E, Kobbe G et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity
conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic
Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood.
114(26):5264-70, 2009 Dec 17.
58. Sureda A, Robinson S, Canals C, et al. Reduced-intensity conditioning compared with
conventional allogeneic stem cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: An
analysis from the Lymphoma Working party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation. Journal of Clinical Oncology. 26(3):455-62, 2008 Jan 20.
59. Tolar J, Wagner . Management of severe epidermolysis bullosa by haematopoietic transplant:
principles, perspectives and pitfalls. Experimental Dermatology. 21(12):896-900, 2012 Dec.
60. Prockop DJ, Olson SD. Clinical trials with adult stem/progenitor cells for tissue repair: let’s not
overlook some essential precautions. Blood. 109(8):3147-51, 2007 Apr 15.
61. Horn HM, Tidman MJ. Quality of life in epidermolysis bullosa. Clinical & Experimental
Dermatology. 27(8):707-10, 2002 Nov.
62. Margari F, Lecce PA, Santamato W. Psychiatric Symptoms and Quality of Life in Patients
Affected by Epidermolysis Bullosa. Journal of Clinical Psychology in Medical Settings. 17(4):3339, 2010 Dec.
63. Fine JD, Johnson LB, Weiner M et al. Impact of inherited EB on parental interpersonal
relationships, marital status and family size. British Journal of Dermatology. 152(5):1009-14, 2005
May.
64. Valkonen S, Hietala M, Savontaus ML, Aula P. Origin of Finnish mutations causing
aspartyglucosaminuria. Hereditas. 131(3):191-5, 1999.
65. Laaksovirta H, Peuralinna T, Schymick JC et al. Chromosome 9p21 in amuotrophic lateral
sclerosis in Finland: a genome-wide association study. Lancet Neurology. 9(10):978-85, 2010 Oct.
66. Jaakkola E, Mustonen A, Olsen P e al. ERCC6 founder mutation identified in Finnish patients
with COFS syndrome. Clinical Genetics. 78(6):541-7, 2010 Dec.
67. Wessagowit V, Ashton GH, Mohammedi R et al. Three cases of de novo dominant dystrophic
epidermolysis bullosa associated with the mutation G2043R in COL7A1. Clinical & Experimental
Dermatology. 26(1):97-9, 2001 Jan.
58