November 2015 - Institut for Rationel Farmakoterapi
l Rationekoterapi = Farma November 2015 11 Behandling med protonpumpehæmmere − forbrugsmønstre, indikationer og behandlingsvarighed Af Peter Fentz Haastrup* og Dorte Ejg Jarbøl* Protonpumpehæmmere (PPI) er den mest effektive type syrehæmmende medicin på markedet i Danmark. Der findes forskellige typer PPI, der alle virker på samme måde ved at hæmme det enzym i ventriklen, der producerer mavesyre. Brug af PPI er udbredt, og på trods af, at PPI gennem årene er blevet Figur 1. Udvikling i totalt forbrug af PPI i Danmark 2003-2013. Statens Serum Institut, www.medstat. dk, 7. april 2015. ling med syrehæmmende medicin, ligesom der er risiko for udvikling af komplikationer, bl.a. i form af strikturer og dysplasi. Patienter med lette grader af erosioner (Los Angeles grad A-B) kan behandles med laveste dosis Definerede døgndoser (DDD) 140.000 PPI, der giver symptomkontrol, eller 120.000 overgå til symptomstyret behandling 100.000 (p.n.-behandling). Patienter med svæ- markant billigere, og næsten al PPI- 80.000 forbruget udgøres af generiske læge- 60.000 midler, omsatte man i 2013 i primær- 40.000 sektoren PPI for 117 mio. kr. (heraf med PPI i en dosis, der sikrer sym- 20.000 ptomkontrol. blev der udbetalt 45 mio. kr. i regio- rere grader af erosioner (Los Angeles grad C-D) bør behandles kontinuerligt 13 20 11 20 09 20 07 20 05 nalt tilskud). I alt indløser over en 20 03 0 20 B Ef fekt ris ger × p ivirknin Rationel Farmakoterapi halv million danskere en recept på PPI Den anden gruppe, hvor langtidsbehandling med PPI er indiceret, er patienter med behov for forebyggelse på bare et år. Kun 3 % af det samlede køber 224 døgndoser PPI på et år. Det forbrug købes i håndkøb, og 94 % af af ulcus/ulcuskomplikationer forårsa- tyder på, at antallet af langtidsbrugere forbruget stammer fra primærsekto- get af behandling med ulcerogen me- (ofte defineret som patienter, der ta- ren. dicin som f.eks. acetylsalicylsyre ger PPI i mere end to ud af seks må- (ASA)/NSAID, og hvor seponering el- neder) er stigende. ler skift til anden behandling ikke er Lige siden omeprazol som den første PPI blev introduceret på markedet mulig. Samtidig behandling med PPI sidst i 1980’erne, er salget steget støt Hvornår er langtidsbehandling hvert år. Det totale salg af PPI i pri- indiceret? mærsektoren i Danmark er på ti år ulcus i relation til ASA/NSAID-behand- Der er primært to grupper af patien- steget med 213 % (Figur 1). Samtidig ling. ter, hvor der er god evidens for lang- er den gennemsnitlige individuelle tidsbehandling (Tabel 1). mængde indløst PPI steget med 52 %, så hver medicinbruger i gennemsnit *F orskningsenheden for Almen Praksis, Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet Udgivet af: Institut for Rationel Farmakoterapi Sundhedsstyrelsen Islands Brygge 67 DK-2300 København S kan halvere risikoen for udvikling af Der findes flere risikofaktorer for udvikling af ulcuskomplikation hos pa- Den første gruppe er patienter tienter i ASA/NSAID-behandling (Tabel med svær erosiv reflukssygdom 2), og risikoen for ulcus stiger med (refluksoesophagitis). Omkring 80 % antallet af risikofaktorer. Risikoprofil af disse patienter vil opleve symptom- og vurdering af behov for ulcusprofy- recidiv indenfor et år, hvis ikke de lakse må altid foretages individuelt for sættes i fast vedligeholdelsesbehand- hver enkelt patient. Det er vigtigt Tlf.: 72 22 74 00 Mandag - fredag 9.30-15.00 E-mail: [email protected] www.irf.dk Redaktør: Marlene Øhrberg Krag Redaktionskomité: Helene Probst (ansvarshavende) Jakob Dahl Bjarne Ørskov Lindhardt Gitte Krogh Madsen Birgitte Klindt Poulsen Jens Søndergaard Sats og layout: Datagraf Communications Tryk: Scanprint, Viby J. Design: Alice Graybill ISSN 2245-9936 RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 11 • NOVEMBER 2015 Tabel 1. Indikationer for PPI ifølge European Medicines Agency. • Mavesår (behandling og fore byggelse af tilbagefald (hvis Helicobacter pylori-negativ eller resistent Helicobacter pylori)) • Refluksoesophagitis • Eradikation af Helicobacter pylori i kombination med antibiotika • Symptomatisk refluks • Zollinger-Ellisons syndrom • Profylakse mod NSAID-associeret ulcus hos risikopatienter* med behov for NSAID-behandling *se Tabel 2 Tabel 2. Risikofaktorer for ulcuskomplikation ved ASA/NSAID-behandling. • Alder (specielt >60 år) • Tidligere ulcus • Tidligere ulcusblødning/-perforation • Dyspepsi • Anden systemsygdom (herunder særligt diabetes og hjertekar-sygdom) • Anden samtidig behandling (SSRI, trombocytaggregationshæmmere, AK-behandling, systemisk glukokortikoid) Hvornår er langtidsbehandling mende medicin til patienter med dys- ikke indiceret? pepsi uden faresignaler. På trods af Den hyppigste årsag til dyspepsi i dette bruges en kort behandling med form af smerter eller ubehag i den PPI af og til som et diagnostisk red- øvre del af maven er funktionel dys- skab, forstået på den måde, at hvis pepsi, dvs. symptomer uden organisk patienten oplever effekt af behandlin- forklaring. Her kan beroligelse og gen, vil det støtte ideen om, at pa- grundig information om tilstandens tientens symptomer er syrerelaterede. godartede natur være den bedste be- Sådan en »PPI-test« er dog ikke i handling, og farmakologisk behand- stand til hverken at diagnosticere eller ling er ofte kun marginalt bedre end udelukke årsager til symptomer fra placebo. øvre mavetarmkanal. Et positivt re- Den næsthyppigste årsag til dys- spons på behandlingsforsøget er ikke pepsi er reflukssygdom. Patienter med ensbetydende med, at symptomerne milde eller sporadiske symptomer kan skyldes en syrerelateret lidelse, men behandles med syreneutraliserende kan være et udtryk for placeboeffekt antacida eller skumdannende algina- eller for anden underliggende årsag til ter, der hindrer tilbageløb af mavesyre symptomerne. til spiserøret. Ved svære og hyppige Anbefalingen i dag er derfor, at pa- reflukssymptomer behandles med PPI, tienter med faresignaler henvises til hvor symptomstyret behandling anbe- gastroskopi eller speciallæge (tabel fales. Symptomstyret behandling er 3). Til udredning af voksne patienter tidligere vist at kunne reducere PPI- med dyspepsi uden faresignaler er en forbruget til en tredjedel, uden det Helicobacter pylori-test-and-eradicate- går ud over symptomkontrollen. strategi sikker og omkostningseffektiv. Patienter, der får konstateret Ved at benytte en prøvebehandling ukompliceret ulcus (dvs. ulcus uden med PPI til patienter med dyspepsi er blødning, perforation eller penetra- der risiko for, at patienter fastholdes i tion), tilbydes PPI som led i behand- et behov for vedvarende PPI-behand- lingen i op til fire uger. Herefter ophø- ling, selvom der måske egentlig ikke rer behandlingen, medmindre såret er behov for syrehæmning. ikke er helet, eller patienten fortsat har symptomer. Behandling af mave- Er PPI som langtidsbehandling sår er således i langt de fleste tilfælde problematisk? kortvarig, og kun ganske få patienter PPI er generelt veltolererede læge- med mavesår har behov for langvarig midler med få bivirkninger, men sær- behandling. ligt ved langtidsbehandling kan der være risici. Epidemiologiske studier Er empirisk behandling har bl.a. påvist en øget risiko for en- forud for ordination af ASA/NSAID at med PPI problematisk? teriske infektioner og pneumoni. Yder- identificere risikofaktorer og at gen Danske studier har vist, at hverken mere er der fundet associationer mel- overveje indikationen hos risikopatien- praktiserende læger eller gastroente- lem langtidsbrug af PPI og øget risiko ter. Hos risikopatienter, hvor ASA/ rologer ud fra anamnese og objektiv for frakturer og hypomagnesiæmi, li- NSAID-behandling er velindiceret, på- undersøgelse er i stand til at forud- gesom langtidsbrug indebærer risiko begyndes samtidig profylaktisk be- sige, hvad gastroskopi vil vise hos en for polyfarmaci og mulige lægemiddel handling med PPI, da en væsentlig del patient med dyspepsi. Alligevel anbe- interaktioner af ulcustilfældene ses hos patienter, fales det hverken i danske eller uden- Vi ved endnu ikke nok om, hvad der netop er påbegyndt ulcerogen me- landske guidelines at gastroskopere der ligger bag den kraftige stigning i dicin. Kortvarig behandling med NSAID alle patienter med dyspepsi. Vejled- PPI-forbruget, men fra flere steder pe- giver ikke garanti for at undgå at indu- ningerne fremhæver test for og be- ges der på et muligt overforbrug. cere ulcus hos risikopatienter, ligesom handling af infektion med mavesårs- Forekomsten af mavesår er stagne- ulcusprofylaktisk behandling med PPI bakterien Helicobacter pylori som an- rende, og det samme gælder for be- kan reducere, men ikke fjerne risikoen befalet udredningsstrategi frem for handling med ulcerogene lægemidler for ulcuskomplikation. empirisk behandling med syrehæm- til ældre. En mulig forklaring på stig- RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 11 • NOVEMBER 2015 ningen kan være en øget opmærk- ning. Dette rebound-fænomen kan somhed på at identificere risikopatien- altså være en medvirkende årsag til, ter og ordinere PPI som ulcusprofy- at patienten bliver »afhængig« og fast- lakse. holdes i et behov for vedvarende PPIbehandling, selvom der måske slet Rebound-fænomen ikke er noget reelt behov. Nyere dansk forskning viser, at behandling med PPI i otte uger eller Kan patienter i langtidsbehandling mere kan inducere et rebound- stoppe igen? fænomen af ventriklens syreproduk- En nylig gennemgang af litteraturen tion, som i sig selv kan give syrerela- på området (inklusive to danske stu- terede symptomer efter ophør med dier) viser, at det er muligt at identifi- medicinen. Disse symptomer kan fort- cere et betydeligt antal patienter, der sætte i mindst fire uger efter sepone- bliver behandlet med PPI uden oplagt ring af PPI. Årsagen til rebound- årsag. Efter forskellige tiltag (f.eks. fænomenet skal findes i den hormo- information og vejledning i aftrapning) nelle styring af ventriklens syreproduk- er mellem 14 og 64 % af disse pa- tion. Under normale omstændigheder tienter i stand til at ophøre med medi- styres parietalcellernes syreproduktion cinen uden forværring i symptomer. af hormonet gastrin, der indgår i en Dertil kommer, at mellem 30 og 50 % feedback-mekanisme med pH-værdien kan nedsætte dosis af behandlingen. i mavesækken. Når man gennem læn- Langsom aftrapning af medicinen ser gere tid har taget PPI og dermed ud til at være mere effektivt end brat bremset mavesyreproduktionen, opho- ophør, hvilket kan afspejle den klini- bes gastrin i blodet. Når hæmningen af ske relevans af hypergastrinæmi og syrepumpen forsvinder, fremkaldes en rebound-hypersekretion. Dette støttes meget kraftig syreproduktion, der kan yderligere af, at serum-gastrin-niveau forårsage syrerelaterede symptomer. findes som en uafhængig prædiktor, Hvis man ikke er opmærksom på dette for at seponeringsforsøg mislykkes. fænomen, kan både patient og be- Ved forsøg på seponering/dosisreduk- handler tænke, at symptomer opstået tion er det derfor relevant at gøre pa- ved seponering af medicinen må be- tienten opmærksom på risikoen for tyde et fortsat behov for syrehæm- syrerelaterede symptomer i mindst Tabel 3. Faresignaler hvor henvisning til gastroskopi eller speciallæge anbefales. • Synkebesvær/synkesmerter > 2 ugers varighed • Vedvarende opkastninger uden forklaring • Gastrointestinal blødning • Anæmi • Betydende vægttab uden forklaring • Abdominal udfyldning • Nyopståede og vedvarende dyspepsi- eller reflukssymptomer hos patienter >45 år fire uger efter ophør, hvilket ikke nødvendigvis er udtryk for behov for at genoptage behandlingen. Ofte kan det være relevant med antacidum/alginat til at kupere syresymptomerne. Ved behov for genoptagelse af PPI-behandling kan symptomstyret behandling ofte være tilstrækkeligt. Korrespondance Dorte Ejg Jarbøl, [email protected]. Litteraturreferencer og habilitet Se artiklen med alle referencer samt forfatterens habilitetserklæring på www.irf.dk. Enterocoating eller PPI-profylakse ved lavdosisbehandling med acetylsalicylsyre og risiko for ulcuskomplikation? evidens for, at enterocoated ASA Af Peter Fentz Haastrup og Dorte Ejg Jarbøl nedsat trombocythæmmende effekt skulle være at foretrække fremfor ikke-coated ASA. Derimod tyder flere studier på at enterocoating af ASA kan medføre pga. nedsat biotilgængelighed. Der er således ikke evidens for, at enterocoa- Næsten halvdelen af de 2.000 patien- hos patienter i behandling med ASA ting er forbundet med nedsat risiko ter, der årligt får konstateret ulcus- skyldes en lokal direkte påvirkning af for gastrointestinale bivirkninger, blødning, er i behandling med acetyl- slimhinden, har man udviklet entero- tværtimod kan denne formulering mu- salicylsyre (ASA). Behandling med coatede formuleringer af ASA, hvor ligvis føre til en nedsat effekt af ASA. ASA øger den relative risiko for ulcus- ASA først frigives i det basiske miljø i Ved bivirkninger til ASA-behandling blødning med en faktor 2-3, afhæn- tyndtarmen. I en nyere litteraturgen- eller høj risiko for gastrointestinale gigt af dosis og behandlingsvarighed. nemgang fandt vi, at enterocoated komplikationer anbefales derfor enten Ulcusblødning er en alvorlig tilstand ASA ikke entydigt er forbundet med seponering og skift til anden trombo- med en 30-dages mortalitet i Dan- en lavere forekomst af gastrointesti- cythæmmer (f.eks. clopidogrel) eller mark på omkring 11 %. Med en hypo- nale bivirkninger end ikke-coated dosisreduktion af ASA, hvis muligt, tese om, at den øgede ulcusforekomst ASA, og der foreligger således ikke og/eller tillæg af PPI. RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 11 • NOVEMBER 2015 Skal patienter i dipyridamol-acetylsalicylsyretromboseprofylakse altid skiftes til clopidogrel? Af Andreas J. T. Pedersen*, Ulla Hedegaard*, Per Damkier* Lægemiddelinformationen på Odense ridamol og clopidogrel gruppen, HR plus dipyridamol-depotkapsler effekt- Universitetshospital har modtaget et 1,03; 95% CI 0,95-1,11). Ifølge Basis- mæssigt ligeværdige. Flere forhold ta- spørgsmål fra en alment praktise- listen for Region Syddanmark samt In- ler for anbefaling af clopidogrel som 1. rende læge om, hvorvidt nuværende stitut for Rationel Farmakoterapis Na valgsbehandling, herunder fordele for- guidelines anbefaler skift til clopido tionale Rekommandationsliste bør dipy- bundet med monoterapi, en lavere grel fra allerede igangsat behandling ridamol altid gives i kombination med forekomst af behandlingsophør som med acetylsalicylsyre (ASA) plus dipy- 75 mg ASA dagligt, dette af hensyn til følge af bivirkninger, den høje præva- ridamol i depotformulering (Persantin optimal forebyggelse af akut myokar- lens af iskæmisk hjertesygdom blandt Retard) til sekundær profylakse af dieinfarkt. Sidstnævnte reference an- patienter med apopleksi samt en for- nonkardioembolisk iskæmisk apo- befaler følgelig ikke anvendelse af delagtig prisudvikling for clopidogrel pleksi og transitorisk iskæmisk anfald. kombinationspræparatet Asasantin Re- versus ASA-dipyridamol. Patienter, der tard, som kun giver en døgndosis af er i aktuel vellykket, veltålt og velindi- ASA på 50 mg. ceret behandling med ASA og dipyrida- Ifølge aktuelle anbefalinger fra Dansk Selskab for Apopleksi samt Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusme- Afhængigt af individuelle patientfor- mol-depotkapsler, behøver dog ikke dicin er såvel clopidogrel 75 mg dagligt hold såsom co-morbiditet, patientens obligatorisk at få ændret deres plade- som monoterapi eller ASA 50-75 mg præference, compliance og potentielle hæmmerbehandling til clopidogrel. Så- dagligt kombineret med dipyridamol i bivirkninger kan et specifikt behand- fremt der ønskes monoterapi og billi- depotformulering 200 mg to gange lingsregime være særligt velegnet. Clo- gere behandling, kan et sådant terapi- dagligt acceptable 1. linje-valg som pidogrel anbefales ved samtidig perifer skift ske fra dag til dag. pladehæmmerbehandling efter nonkar- vaskulær sygdom, iskæmisk hjertesyg- dioembolisk cerebralt infarkt eller tran- dom og/eller migræne, mens ASA plus sitorisk iskæmisk anfald. Disse anbefa- depot-dipyridamol foretrækkes for pa- linger er hovedsageligt baserede på et tienter med forventet behov for kirurgi- stort head-to-head studie med 20.322 ske indgreb. I en post hoc-analyse af patienter med nylig nonkardioembolisk ovennævnte head-to-head-studie fand- iskæmisk apopleksi. Studiet viste ikke tes signifikant højere forekomst af me- signifikant forskel i forebyggelse af dicinophør i ASA-dipyridamol-gruppen apopleksi mellem ASA plus dipyridamol vs patienter i behandling med clopidog- i depotformulering og clopidogrel rel (18% vs 12,5% efter 90 dage, p = (9,0% vs 8,8%, hazard ratio (HR) 0,006), idet forskellen skyldtes hyppi- 1,01; 95% konfidensinterval (CI) 0,92- gere bivirkninger i ASA-dipyridamol- 1,11) eller for det kombinerede sekun- gruppen, primært i form af hoved- dære endepunkt af apopleksi, myokar- pine. Prismæssigt er behandling med dieinfarkt eller vaskulær død (13,1% vs clopidogrel billigst, idet en defineret 13,1%, HR 0,99; 95% CI 0,92-1,07). daglig dosis af clopidogrel koster ca. Forekomsten af intrakraniel blødning 60 øre i forhold til omtrent 5 kr. for be- var lidt større i ASA plus dipyridamol- handling med ASA plus dipyridamol i gruppen (1,4% vs 1,0%, HR 1,42; depotformulering. Ud fra lægemidler- 95% CI 1,11-1,83), men der var ingen nes kinetik og dynamik kan et terapi- signifikant forskel i den samlede risiko skift ske dag til dag. for ny apopleksi eller alvorlig blødning (11,7% vs 11,4% for hhv. ASA-dipy- Konklusion For sekundær profylakse af nonkardioembolisk iskæmisk apopleksi og transi- *A fdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital torisk iskæmisk anfald er behandling med clopidogrel monoterapi eller ASA Korrespondance Ulla Hedegaard, [email protected]. Litteraturreferencer og habilitet Se artiklen med alle referencer samt forfatterens habilitetserklæring på www.irf.dk.
© Copyright 2024