LÆS INDE I BLADET
DANSK BIOTEK Nr. 1 marts 2015 11. årgang ISSN Nr. 1903-0940 MAGASINE T FOR DANSK BIOTEK www.danskbiotek.info Mediepartner: & BIOKEMISK FORENING LÆS INDE I BLADET Leder AF FORMAND FOR DANSK BIOTEK MARTIN BONDE Rugekasse og vækthus for biotek-virksomheder AF JOURNALIST GORDON VAHLE Warrants AF PHD, PARTNER STEN VERLAND, ADVOKATERNE KARIN ABSALONSEN OG HENRIETTE LA COUR Den fortsatte digitalisering i det offentlige AF STATSAUTORISERET REVISOR, PARTNER KASPER VINDELEV Patent & Life Science Plesner er anerkendt som det førende danske advokatfirma inden for patent og life science. orienteret rådgivning - også på de komplekse områder. Vi yder strategisk rådgivning til såvel virksomheder som offentlige institutioner inden for pharmaindustrien, biotek og medicinsk udstyr. Tilmeld dig vores LinkedIn-gruppe Plesner IP Update, hvor du kan holde dig opdateret om den nyeste lovgivning inden for patent, life science, persondatabeskyttelse og it. Vores patent- og life science-gruppe består af førende juridiske rådgivere inden for alle områder af patent og life science. Vores mangeårige rådgivning på området af en lang række førende danske og internationale virksomheder, og vores ambition om altid at være på forkant med udviklingen, giver os mulighed for at yde en helheds- www.plesner.com Læs mere om vores forretningsområde på www.plesner.com. Redaktion Dansk Biotek: Ansvarshavende: John Vabø, cand. polit. e-mail: [email protected] Fagredaktør: Christian Quaade e-mail: offi[email protected] Fagredaktion: Martin Bonde EpiTherapeutics ApS (formand) Søren Møller Novozymes A/S Peter Wulff Sentinext Therapeutics Peter Nordkild, CEO, Adenium Biotech Alejandra Mørk, Klifo Lars Christian Hansen, Novozymes Europa Birgitte Thygesen, Director, Adm. & Govt. Relations, Biogen Idec Inc. Anders Weber, CEO, Biogasol INDHOLD 3/15 4 6 8 Der er penge i biotek – det er ganske vist! AF FORMAND FOR DANSK BIOTEK MARTIN BONDE Rugekasse og vækthus for biotek-virksomheder AF JOURNALIST GORDON VAHLE, SCIENCEJOURNALIST.DK Dansk biotek gennem 25 år AF ANALYSECHEF DITTE RUDE MONCUR Salg: John Vabø e-mail: [email protected] Warrants – skat og værdiansættelse ved exit med milepælsbetalinger Udgiver: SCANPUBLISHER A/S Forlaget John Vabø A/S Emiliekildevej 35 2930 Klampenborg Tlf. 39 90 80 00 Fax 39 90 82 80 www.scanpublisher.dk ISNN Nr. 1904-4771 Vil du ombord på EU’s store flagskib, Graphene Flagship? AF PHD, PARTNER STEN VERLAND, ADVOKATERNE KARIN ABSALONSEN OG HENRIETTE LA COUR Biotek klar til børsdebut AF PARTNER CHRISTIAN SCHWENN JOHANSEN, EY IPO – en mulighed for danske biotekselskaber? AF HEAD OF LISTING & CAPITAL MARKETS CARSTEN BORRIN, NASDAQ COPENHAGEN Abonnement: 4 udgaver i 2015 (incl. moms) kr. 150,Bestilling på [email protected] Adresseændringer m.v. bedes mailet til Hanne Solberg på [email protected] Ved henvendelse bedes abonnementsnummer oplyst (otte cifre, påtrykt bag på magasinet). Administration: Tina Brage Vabø e-mail: [email protected] Den fortsatte digitalisering i det offentlige AF STATSAUTORISERET REVISOR, PARTNER KASPER VINDELEV LAF og ventilation AF PRODUKTSPECIALIST SØREN THUESEN LabDays 2015 The most trusted specialty logistics company in the world AF COUNTRY MANAGER KENNETH SKOVGAARD 12 15 16 18 22 24 26 28 Layout og tryk: Scanprint A/S Svanholm.com Nordic Pharma and Analyzer Center Get analyzers, sensors and cell imaging for biogas, stem cells, fermentation and cell culture www.svanholm.com [email protected] - 7026 5811 Optical DO and pressurized pH. Optical Density and Viable Cell Density for online monitoring. Mass spectrometres for offgas DANSK BIOTEK 1 3 LEDER AF MARTIN BONDE DER ER PENGE I BIOTEK – DET ER GANSKE VIST! AF FORMAND FOR DANSK BIOTEK MARTIN BONDE KO M M E N D E M E D LE M S M Ø D E R (sæt kryds i kalenderen): 5. maj 2015 kl. 15 Årsmøde i DANSK BIOTEK. Vært: TFS Denmark Nyheder på www.danskbiotek.dk. Der har været rigtig gode penge at tjene de senere år ved at investere i noterede biotekaktier. Et vidnesbyrd om dette er nemt af få idet man blot kan kigge på f.eks. NASDAQs biotekindeks. Dette indeks er fra januar 2005 til januar 2015 er steget med hele 358 % svarende til en årlig stigning på 14%! En ganske imponerende stigning for den samlede noterede biotekindustri i USA under et og et betydelig bedre afkast end de 130 % (svarende til 3 % stigning per år) som er det 10-årige afkast for NASDAQ børsen under et. Mens der er rigeligt med gode og lettilgængelige historier fra biotekbørsmarkederne, så har vi indtil for ganske nyligt i Danmark derimod savnet en solid opgørelse over afkastet i de ikke-noterede, venturefinansierede biotekselskaber. Heldigvis har Vækstfonden prisværdigt kastet energi ind i sagen og offentliggjorde kort før jul en meget grundig analyse med titlen ”Dansk biotek gennem 25 år- ventureinvesteringer, afkast og excitter”. Denne analyse beskæftiger sig bl.a. med at undersøge, hvorledes det er gået med afkastet i 85 danske life science virksomheder, som har modtaget venturefinansiering i perioden 1998-2013, enten direkte eller indirekte fra Vækstfonden. Her viser det sig, at kategorien af biotekselskaber med fokus på lægemiddeludvikling giver den højeste multipel på 2,03 (en multipel på 1,00 betyder at tilbageløb matcher investeringer). I biotekselskaberne vil vi naturligvis altid arbejde for at få en endnu højere multipel, men tallet fra Vækstfonden dokumenterer, at det er tid til at forsangerne i det klagekor, der af og til bryder ud i en sang om at biotekindustrien i Danmark kun har tabt penge, må stikke piben ind. Dansk Biotek havde på medlemsmødet den 4. februar inviteret Vækstfondens direktør Christian Motzfeldt til at fremlægge rapporten i større detaljer efterfulgt af direktør Jeppe Christiansen fra Maj Invest, der i et indlæg om verdensøkonomien belyste udviklingen i bioøkonomien og endelig gav Carsten Borring fra NASDAQ sammen med Christian Johansen fra E&Y et bud på IPO-markedets udvikling og robusthed, både her og i USA. Læs indlæggene inde i bladet. De ovennævnte pæne afkast for biotek giver naturligvis DANSK BIOTEK endnu mere blod på tanden med henblik på at forbedre rammevilkår for nye biotekselskaber. Vi glæder os i den sammenhæng over, at Copenhagen Spin-Outs, et initiativ som blev stiftet for at facilitere stiftelse af nye biotekselskaber, er kommet succesfuldt gennem sine første 3 leveår. I alt 16 biotekvirksomheder er blevet stiftet i dette regi ud fra Københavns Universitet (KU), Danmarks Tekniske Universitet (DTU) og Region H (Reg H). Men nok så vigtigt er der blandt de potentielle investorerne til disse mulige akademiske spin-outs enighed om at de potentielle nye virksomheder, som har været ”i gennem møllen” i Copenhagen Spin-out er bedre forberedte og mere parate end andre start-ups, som søger penge. Endelig er der heller ikke tvivl om, at Copenhagen Spin-outs har været kulturforandrende på de respektive tech trans kontorer hos KU, DTU og Reg H. Man er simpelthen blevet mere vænnet til at se og forstå de behov som et startup firma har, og vi er i DANSK BIOTEK ikke i tvivl om, at der hermed at tale om et betydeligt kvalitetsløft hos tech trans kontorerne. Det er derfor med glæde, at vi noterer os, at de tre institutioner KU, DTU og Reg H har ønsket at fortsætte Copenhagen Spin-Outs, indtil videre for midler fundet i egne rækker og i den sammenhæng har foretaget en række fastansættelser til at understøtte det forsatte arbejde. Vi er også glade for at være blevet bedt om at 2 fortsætte det formandskab for Copenhagen Spin-outs som DANSK BIOTEK har løftet siden starten af projektet i november 2011. Men en ting er jo at blive bedre til at få skabt nye lovende biotekvirksomheder. Der skal også i bioteklandskabet være rimelige finansieringsmuligheder. DANSK BIOTEK har adskillige gange påpeget det stærkt uhensigtsmæssige i, at de statslige Innovationsmiljøer alle som med en mund undsiger sig investeringer i biotek, som har fokus på lægemiddeludvikling. Ikke alene er eksport af lægemidler Danmarks suverænt største eksportindustri med DKK 73 mia. i 2013. Nu har vi også Vækstfondens tal for, at det faktisk er muligt at skabe et anstændigt tilbageløb til Staten fra sådanne ventureinvesteringer. Så selvom denne investeringstype er en ganske langsigtet investering, så mener vi i DANSK BIOTEK, at det er tvingende nødvendigt at der er penge fra Innovationsmiljøerne til sådanne investeringer som kan hjælpe nye selskaber på den første farefulde færd. For hvor farefuldt er det nu egentlig, set med Statens øjne? Tillad mig at bringe et regnestykke som tager afsæt i undertegnedes eget selskab, Epitherapeutics. I dette selskab har vi siden starten i oktober 2008 brugt DKK 116 mio. fra vores investorsyndikat, som består af 5 private investorer (tre danske, en japansk og en schweizisk biotekinvestor). Vi har haft indtægter på DKK 46 mio. fra et samarbejde med et amerikansk pharmaselskab. Vi har udbetalt lønninger til medarbejdere i Danmark på DKK 51 mio. og heraf er der betalt kildeskat til Staten på DKK 21 mio. Siden starten i 2008 har Epitherapeutics fået i alt DKK 7 mio. i offentlige penge (DKK 4 mio. fra et Innovationsmiljø og DKK 3 mio. fra Højteknologifonden). Så i dette regnestykke har Staten allerede fået et direkte afkast på tre gange den investerede kapital. I virkeligheden er afkastet måske helt op til 10 gange den af Staten investerede kapital – jævnfør beregninger fra Lægemiddelindustriforeningen (LIF) som viser, at et job skabt i biotekindustrien skaber 3.4 jobs i alt. Så hvor farefuldt er det egentlig for Staten at investere i tidlig biotek? Naturligvis kan man indvende, at ikke alle selskaber er så heldige som Epitherapeutics at lykkedes med at komme videre fra den helt spæde start. Men når Staten, som i dette eksempel, kan få pengene hjem igen 10 gange uden at der er betalt en krone tilbage til aktionærerne i selskabet, så er det klart, at Statens risikoprofil er en helt anden end en privat investors, hvorfor Staten også burde være langt mere villig til at løbe en risiko med hensyn til tidlige investeringer i biotek. DANSK BIOTEK vil i hvert tilfælde fortsætte anstrengelserne for at overbevise vore politikere om det fornuftige i at få nogen stærke Innovationsmiljøer med penge og kompetencer til at investere i biotekselskaber, også dem med fokus på lægemiddeludvikling. Vi vil henover foråret fortsætte vores arbejde med at identificere uhensigtsmæssigheder i biotekværdikæden med henblik på at færdiggøre en ”biotek-pakke” med forslag til forbedringer, til inspiration for vore politikere og andre beslutningstagere. Der er kommet et rigtig godt momentum i 2014. Der bliver masser at lave i 2015. Godt Nytår! DANSK BIOTEK 1 5 RUGEKASSE OG VÆKTHUS FOR BIOTEK-VIRKSOMHEDER Gode ideer inden for biotek bliver plejet og stimuleret til vækst af Novo A/S’ to kapitalstærke investeringsteams, Novo Ventures og Novo Seeds AF JOURNALIST GORDON VAHLE, SCIENCEJOURNALIST.DK I Danmark er der efterhånden meget få muligheder for at finde en investor, hvis man vil starte en biotek-virksomhed. Der er dog heldigvis stadig muligheden at gå til Novo Seeds, som netop investerer i opstart af biotekvirksomheder. De, der har et mere modent selskab, kan få hjælp til udvikling hos Novo Ventures, der ofte vil kunne gøre biotekvirksomheden attraktiv for investorer og være med til at sætte yderligere fart i udviklingen. Begge selskaber har primært et finansielt formål, men herudover har især Novo Seeds det sekundære formål at støtte udviklingen af biotek i Danmark og resten af Skandinavien. Derfor er biotek-ideer og biotekvirksomheder velkomne. Ja faktisk bliver alle andre brancher pænt afvist, hvis de ikke kan dokumentere, at de ønsker at udvikle nye lægemidler, nye procedurer for diagnosticering og behandling, nyt medicinsk udstyr, nye medicinske Søren Carlsen instrumenter eller anden form for bioteknologi. – Vi investerer udelukkende i Life Science-området – og det har vist sig særdeles lukrativt for os – men vi lægger også vægt på at være med til at styrke det bioteknologiske miljø i Skandinavien – det er nemlig på den lange bane meget vigtigt, hvis de store selskaber som Novo Nordisk, Novozymes og Chr. Hansen fortsat skal have en meget væsentlig del af deres forskningsaktiviteter i Danmark, forklarer Managing Partner i Novo Ventures og Novo Seeds, Søren Carlsen. NUMMER ÉT I VERDEN Novo Ventures har i 2014 udviklet tre biotek-selskaber til salg og fået yderligere otte virksomheder børsnoteret på NASDAQ i USA, og det er er helt unikke resultater i venture-branchen. Faktisk er Novo Ventures nummer ét i verden, når man sammenligner disse resultater med tilsvarende virksomheder. Og selv om mange af de virksomheder, som Novo Ventures har fået videre, opererer på det amerikanske marked er der også succeshistorier i Danmark. – Eksempelvis har salget af virksomheden Santaris Pharma til Roche bevirket, at den verdensomspændende medicin-koncern har placeret sit innovationscenter for RNA-teknologi i Hørsholm, hvor Santaris’ hovedsæde lå. Det har betydet vækst i danske arbejdspladser og knowhow, fortæller Søren Carlsen. Santaris-handelen, der fandt sted i 2014, var på 250 mio. dollars up front og med et potentielt stort beløb til senere udbetaling, når virksomheden opnår nogle forud opstillede mål. Men selv om en potentiel betaling på næsten en halv milliard dollars er et betydeligt beløb, er der dog langt til den største handel fra Novo Ventures portefølje i 2014. Den californiske virksomhed Alios BioPharma, der forsker i identifikation af vira og behandling af virussygdomme, er blevet toptunet i samarbejde med Novo Ventures og blev i november 2014 solgt til Johnson & Johnson for 1,75 mia. dollars. Værdien af handler og børsnoteringer, hvor Novo Ventures har været involveret, var i 2014 på knap 5 mia. dollars. VIDEN ER NØGLEN TIL SUCCES Hemmeligheden bag Novo Ventures succes er blandt andet et dybt kendskab til biotek-branchen. På hjemmesiden omtaler venture-virksomheden sig selv som risikovillig, men risikoen kan netop begrænses meget med den rette ekspertise og branchekendskab. Det er kun en lille del af henvendelserne til Novo Ventures, der resulterer i en venture investering – typisk 1-1,5 procent af de selskaber, de ser på. Til gengæld er samarbejdet tæt, når det først er etableret. – Ud over kapital stiller vi en række ekspertiser inden for såvel ledelse, markedsføring, finansiering mv. som biotek-faglige discipliner til rådighed for virksomhederne, og i fællesskab udvikler vi produkter og ydelser til markedet. På den måde bliver de virksomheder, vi samarbejder med, interessante for investorer, som både kan være aktionærer og andre virksomheder, der ønsker at udvide sine forretningsområder eller kompetencer, oplyser Søren Carlsen. Virksomhederne får således al mulig støtte i bestræbelsen på at kapitalisere deres ideer og viden. Til gengæld for denne hjælp skal virksomheden præstere og nå nogle forud fastlagte milestones på vejen. FRA IDÉ TIL VIRKSOMHED Ideen med, at begge parter skal præstere og hver i sær bidrage med sine kompetencer, gælder også for de virksomheder eller enkeltpersoner, der sam- arbejder med Novo Ventures’ søsteraktivitet Novo Seeds. I venture-selskabet måtte man i starten ofte sige nej til projekter, som endnu ikke var modne til at indgå i et egentligt venture-samarbejde. Dette sammenholdt med det faktum at kilderne for finansiering af nye biotekselskaber i Danmark begyndte at tørre ud gjorde, at Novo Seeds blev etableret i 2007, så Novo A/S også kunne yde en målrettet støtte til biotek-ideer og virksomheder i et tidligere stade. Novo Seeds er således en rugekasse for biotek-virksomheder. »Forskere og iværksættere sår frøene, og Novo Seeds er sat i verden for at hjælpe dem med at gro,« som det bliver udtrykt på virksomhedens hjemmeside. – ’Frøene’ behøver ikke at være virksomheder. Forskere fra universiteter, hospitaler eller andre, der har gode ideer inden for biotek, er velkomne til at henvende sig. Hvis vi kan se et potentiale, kan vi hjælpe med at opstille mål og milestones. Vores Novo Seedsteam kan sparre omkring det strategiske arbejde og vi kan tilbyde netværk og gode råd, der i princippet er gratis. Hvis udviklingen går som forventet, og vi ser muligheder, så kan vi også støtte med penge, fortæller Søren Carlsen. TIDLIG KAPITAL INDSPRØJTNING OG SPARRING Novo Seeds yder finansiel støtte på to forskellige måder. Den ene måde for støtte er i form af ’preSeed grants’ og ’explorative preSeed grants’, der gives i en tidlig fase til banebrydende forskning med et kommercielt potentiale. Støtten tildeles på vegne af Novo Nordisk Fonden til forskere på universiteter eller hospitaler. Formålet er at gøre projekterne modne til en senere investering. I 2014 blev der uddelt 20 portioner à en halv million kroner plus syv portioner à 2,5 millioner kroner. Den anden form for støtte sker til ideer, der er så kommercielt interessante, at de kommer med i Novo Seeds portefølje, hvor finansiel investering og strategisk sparring med Novo Seeds’ team af eksperter går hånd i hånd. Der er pt en lille snes virksomheder fra fortrinsvis Skandinavien, men også det øvrige Norden og en enkel fransk i Novo Seeds portefølje. – Novo Seeds’ investeringer sker på et tidligere og mere risikabelt stade end Novo Ventures. Men det er fortsat vores mål at udvikle virksomhederne til at blive interessante for investorer, hvad enten det er aktionærer eller andre biotek-virksomheder. I nogle tilfælde som for eksempel Contera Pharma, der udvikler medicin og behandling til blandt andre Parkinson-patienter, bliver virksomhederne stærke nok til at kunne sælges til virksomheder hvor projekterne kører videre. I andre tilfælde bliver de attraktive for internationale ventureselskaber, som fx Novo Ventures, som kan udvikle dem yderligere til kommercielt attraktive partnere, forklarer Søren Carlsen. De virksomheder, som får hjælp til at gro i samarbejde med Novo Seeds eller Novo Ventures, er nærmere beskrevet på hjemmesiderne novo.dk/seeds og novo.dk/ventures, hvor du også kan se mere om de to selskaber og fx finde kontaktpersoner, som kan hjælpe med at forvandle dit biotek-projekt til en kommerciel succes… DANSK BIOTEK 1 7 uden lling illing ksten ik på gang DANSK BIOTEK GENNEM 25 ÅR AF ANALYSECHEF DITTE RUDE MONCUR DANSK BIOTEK VISER GODE TAKTER Dansk biotek har de sidste 25 år gennemgået en markant udvikling. Det er lykkedes for en håndfuld danske biotekselskaber at få produkter helt frem til godkendelse og markedsføring, og fremtiden for de etablerede biotekselskaber tegner lys. Flere af selskaberne har lovende produktkandidater i porteføljen, og samtidig har branchen i 2012 for første gang samlet set leveret et positivt resultat (EBIT). I dag beskæftiger de danske biotekselskaber mere end 1.000 medarbejdere i Danmark, og deres omsætning er på mere end 4 mia. kr., hvoraf de 3 mia. kr. er eksport. Adgangen til risikovillig kapital – både i form af venturekapital og/eller kapital rejst på børsen – har været afgørende for denne udvikling. Samlet set ca. 100 danske biotekselskaber fået tilført 5 mia. kr. fra danske ventureinvestorer i perioden 2000-2013. Og en række po- sitive tendenser i form af øget risikoappetit, positive aktiemarkeder, et åbent IPO vindue og gode M&A-vilkår gør, at ventureinvestorerne nu kan begynde at høste frugterne af mange års tålmodige investeringer. Optimismen på aktiemarkederne har ført til, at NASDAQs biotekindeks er steget med hele 358 pct. i perioden januar 2005 til januar 2015. Det svarer til en årlig vækstrate på 14% pct., mens det generelle NASDAQ indeks kun har præsteret årlige vækstrater på 3 pct. i samme periode. Opsvinget er godt hjulpet på vej af den makroøkonomiske udvikling, og særligt den lave rente gør, at de amerikanske investorer er villige til at påtage sig en højere risiko for at opnå et attraktivt afkast. Derfor ser vi også et rekordhøjt antal børsnoteringer i USA, jf. figur 1. Tilsvarende gælder det, at markedet for opkøb ligeledes har været gunstigt Fortsættes side 10 Figur 1: Exitter af venturefinansierede biotek selskaber i USA, IPO og trade-sales , antal Figur 1. Exitter af venturefinansierede biotek selskaber i USA, IPO og trade-sales, antal 60 veau 50 kift veau veau ste veau ste veau 40 Antal selskaber ste 30 20 ste tekst lling, eau’ kriftft og farve 10 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 IPOs Kilde: Vækstfonden, Dansk biotek gennem 25 år 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Trade sales tirsdag den 3. marts 2015 / Side 2 DANSK BIOTEK 1 9 Fortsat fra side 8 Figur 2. Afkastet af Vækstfonden investeringer i life sciences selskaber, bruttopengemultipel Kilde: Vækstfonden, Dansk biotek gennem 25 år de sidste 10 år, jf. figur 1. Det skyldes bl.a., at pharma-industrien i stigende grad accepterer, at særligt den tidlige udvikling af lægemidler foregår bedst hos specialiserede biotekselskaber. Således står biotek produkter for 70 pct. af den samlede omsætning i 2012, når man ser på de bedst sælgende lægemidler. I 2001 var denne andel kun 7 pct. Desuden står flere pharmaselskaber over for patentudløb på nogle af deres bedst sælgende produkter de kommende år, hvilket gør dem endnu mere villige til at søge mod biotek i konkurrencen om at få nye produkter på markedet. Udviklingen i USA har haft en afsmittende effekt på de danske biotekselskaber, og 2014 bød derfor på mange positive exitter af danske venturefinansierede virksomheder som fx Egalet (IPO), Forward Pharma (IPO) og Santaris (M&A). Og denne positive tendens kan ses på investorernes afkast. De 53 biotekselskaber, som har modtaget venturefinansiering fra Vækstfon- den – enten direkte eller indirekte – i perioden fra 1998 til 2013, har samlet set genereret en bruttopengemultipel på 1,45. Og biotekselskaber, som har specialiseret sig i lægemiddeludvikling, har givet den højeste multipel på 2,03, jf. figur 2. Alt afhængigt af hvor længe virksomhederne ligger i fondenes porteføljer, skal vi formodentligt se en samlet multipel på 2,5-3, før det årlige procentvise afkast helt står mål med de private investorers forventninger. På trods af de mange positive tendenser inden for biotek er det er uvist, om den positive udvikling kan vare ved. Det store antal børsnoteringer og de stigende aktiekurser bringer tankerne tilbage til boblen i 2000, hvor biotekselskaber kunne børsnoteres med kun få år på bagen til høje priser. Men der er tegn på, at den nuværende positive udvikling er mere robust end sidst. Opturen i 2000 var trukket af færre selskaber med en høj værdisætning, bl.a. som følge en stor tro på DNA-afkodningen som en vigtig value-driver, mens den i dag er spredt ud på flere selskaber. De selskaber, der børsnoteres i dag, er i gennemsnit også kommet betydeligt længere. I 2000 gik selskaberne på børsen efter kun fire år efter første ventureinvestering, og de blev i gennemsnit prissat til 3 mia. kr. efter noteringen. I dag går de på børsen efter ca. 8 år og bliver prissat til ca. 1,5 mia. kr. efter noteringen. LÆS H E LE VÆ KS T F O ND E NS A NA LYSE HER: http://www.vf.dk/nyheder-og-analyser/analyser/2014/dansk-biotek-gennem-25-aar.aspx INNO-X Healthcare: Værdiskabende innovationskompetencer BioMedical Design – Lær at drive processen fra klinisk behov til markedsrelevant produkt BioMedical Design er et uddannelsesforløb, der giver deltagerne kompetencerne til at drive innovation fra behovsanalyse på en hospitalsafdeling til produkt med inddragelse af regulatoriske krav, sundhedsøkonomisk evaluering og forretningsforståelse til at guide udviklingsprocessen. I forløbet lærer deltagerne: – at arbejde i interdisciplinære teams – at skabe dokumentation for kliniske behov med brug af videnskabelige metoder – at udvikle innovative ideer med afsæt i Design-thinking metoder – metodisk at undersøge, filtrere og udvælge først behov og senere løsninger – at anvende regulatoriske krav, sundhedsøkonomiske evalueringer samt kommercielle markedsforhold tidligt i sortering og udvælgelse af kliniske behov og løsninger – hvordan man skaber den evidens, der skal lægges til grund for implementering af løsninger i sundhedssektoren – nyeste metoder til at udvikle og teste en bæredygtigt forretningsmodel til de udviklede løsninger Kompetencer, der bagefter direkte kan bruges i produktudvikling i private virksomheder, i innovationsarbejde i den offentlige sundhedssektor eller til start af egen virksomhed. Vi rekrutterer deltagere til BioMedical Design 2015 igen fra januar 2015 – Læs mere på www.innox.au.dk Du kan også følge vores nuværende deltagere på facebook INNO-X Healthcare. WARRANTS – SKAT OG VÆRDIANSÆTTELSE VED EXIT MED MILEPÆLSBETALINGER INDLEDNING OG PROBLEMSTILLING AF PHD, PARTNER STEN VERLAND, SUNSTONE, ADVOKATERNE KARIN ABSALONSEN OG HENRIETTE LA COUR, NYBORG & RØRDAM ADVOKATFIRMA Mange biotekvirksomheder anvender tegningsretsprogrammer (warrants) for at tiltrække og incentivere medarbejdere, direktør og bestyrelse samt konsulenter og founders m.fl. og dermed sikre langsigtet værdiskabelse for aktionærerne. Warrants er et egnet instrument til på både kort og langt sigt at skabe en høj grad af interessesammenfald mellem ledelse, medarbejdere og aktionærer. Samtidig er warrants eller anden aktieaflønningsform ofte også den eneste reelle mulighed for vederlæggelse i biotekvirksomheder med stram likviditet, hvor udbetaling af kontant løn/bonus ikke er muligt i tilstrækkeligt omfang. Warrants påvirker ikke virksomhedens driftsresultat, hvilket er vigtigt ved værdiansættelsen i en exit. Endelig gør skatte- og ansættelsesretlige regler ofte kontante bonustyper mindre attraktive for biotekvirksomheder. Et uheldigt samspil mellem forskellige skatteregler kan dog medføre, at der i nogle situationer sker en uforudset beskatning af warrants ved exit. Det gælder, f.eks. hvis købesummen i aftalen om salg af selskabets aktier er sammensat af en up-front betaling på en mindre del af købesummen og en række efterfølgende milepælsbetalinger, som først senere betales, såfremt de aftalte milepæle opnås. Denne model er meget anvendt ved exit i biotekselskaber. Problemet er, at personer, der i denne situation udnytter tildelte warrants i forbindelse med exit, bliver beskattet af en del af købesummen, som de enten endnu ikke har modtaget eller måske aldrig får. Hvad er problemstillingen med be skatning ved udnyttelse og exit? Personer, der modtager warrants, bliver som hovedregel lønbeskattet af hele deres ”up-side” på det tidspunkt, hvor warrants udnyttes, hvilket oftest sker i forbindelse med exit. Ved ”exit” menes i denne sammenhæng et salg af virksomheden i form af overdragelse af aktierne. Det gælder, uanset hvordan salgsprisen for aktierne er sammensat. Hvis warrantmodtageren ved udnyttelsen af warrants betaler kr. 100 for at tegne en aktie (á kr. 1), som straks herefter sælges til køber for kr. 1.000 pr. aktie, lønbeskattes warrantmodtageren af gevinsten på kr. 900 med ca. 56 % eller en skat på ca. kr. 500 pr. aktie. Da udnyttelse jo sker i forbindelse med exit, har warrantmodtageren som udgangspunkt likviditeten til at betale skatten. Så selvom en aktieavancebeskatning (27/42 %) ville være at foretrække frem for en lønbeskatning, er der dog midler til at dække skattebetalingen. Problemet opstår, når købesummen for selskabets aktier er sammensat af en ”up-front” betaling og en række milepælsbetalinger, hvoraf nogle typisk ligger langt ude i fremtiden. Når dette er tilfældet, værdiansættes aktierne på exit-tidspunktet ikke kun til up-front betalingen, men tillige til den kapitaliserede værdi af alle fremtidige betalinger efter exit-året (afståelsesåret). I det efterfølgende eksempel sælges en virksomhed til en up-front betaling på kr. 150 pr. aktie med en yderligere up-side i form af et antal milepælsbetalinger på i alt op til kr. 1.850 pr. aktie, som vil komme til udbetaling over de næste 10 år under forudsætning af opnåelse af visse milepæle. Hvis den kapitaliserede værdi af de fremtidige milepælsbetalinger er kr. 850 pr. aktie, udgør den skattemæssige værdi ved salget kr. 1.000 pr. aktie (150 + 850). For investorer og andre sælger-aktionærer, der ejer aktierne i selskabsregi1), betyder det ikke noget, at aktiernes skattemæssige salgssum er ”forøget” med de fremtidige milepælsbetalinger i exit-året, fordi avancen alligevel er skattefri for et sådant selskab uanset konkret ejerandel. For warrantmodtagere derimod, som i personregi tegner aktier, er det et stort problem. Hvis en person i ovenstående eksempel udnytter sine warrants og tegner eksempelvis aktier for kr. 100 pr. stk., modtager personen i forbindelse med salget af virksomheden alene en begrænset up-front betaling på kr. 150 pr. aktie. Kontantgevinsten er således kr. 50 pr. aktie, men skattepligten af hele up-siden (inkl. den fremtidige usikre up-side) indtræder dog allerede i exitåret. Det gør den, selvom størstedelen af købesummen først betales løbende over de næste 10 år, og i øvrigt betinget af opnåelse af milepæle. Up-front betalingen tillagt den kapitaliserede værdi af fremtidige milepælsbetalinger udgør i eksemplet kr. 1.000, og den skattepligtige gevinst er derfor kr. 900 (50+850) pr. aktie. Det betyder, at skatten er kr. 500 pr. aktie i exit-året, og det selvom kontantgevinsten i første omgang ved exit alene var de kr. 50 pr. aktie. Der ”mangler” altså kr. 450 pr. aktie til skattebetaling. Milepælsbetalingerne har warrantmodtageren jo endnu ikke ”i hånden” til at kunne dække betalingen. Dertil kommer risikoen for, at en eller flere milepæle ikke opnås, hvorved betalingerne slet ikke vil finde sted. Der sker altså en ”eksplosion” i den skattepligtige gevinst for personer, der udnytter warrants, fordi aktien allerede i exit-året – hvor udnyttelse og beskatning sker – værdiansættes inkl. den kapitaliserede værdi af alle fremtidige betalinger. Selvom de løbende betalinger rent faktisk bliver betalt efterfølgende, afhjælper det ikke, at likviditetsbehovet er der, lang tid før pengene kommer ind på kontoen. Worst-case scenariet er, at de løbende betalinger aldrig kommer, og/ eller selskabet evt. går konkurs. Konsekvensen kan derfor blive, at warrantmodtageren må afstå fra at udnytte sine warrants eller kun udnytter delvist. Kan man undgå den uhensigts mæssige beskatning og i givet fald hvordan? Den uhensigtsmæssige beskatning kan under visse forudsætninger undgås, såfremt warrantmodtageren overdrager sine warrants til et selskab2). Warrants ydes typisk til personer som modydelse for en arbejdsindsats for virksomheden. Modtageren kan overdrage sine warrants til et 100 % ejet selskab, medmindre warrantprogrammet specifikt indeholder forbud herimod. Overdragelse af warrants til et selskab er interessant, fordi: • Selskabet ikke beskattes ved erhvervelse af warrants på markedsvilkår. • Selskabet ikke beskattes ved udnyttelse af warrants – derved undgås uhensigtsmæssig ”eksplosion” i skattepligtig gevinst, når der indgår løbende, fremtidige betalinger. • Selskabet ikke beskattes, selvom ændringer af warrantprogrammets løbetid og udnyttelseskurs vil anses som skattemæssig afståelse. • Selskabet ikke beskattes af gevinster på porteføljeaktier i et ikke-børsnoteret selskab. Efterfølgende udlodninger fra selskabet til personlig kapitalejer er skattepligtigt udbytte. For personer, der overdrager warrants til et selskab, gælder følgende: Personen er skattepligtig af den købesum, som selskabet skal betale til personen for at modtage warrants på overdragelsestidspunktet. Det hænger sammen med, at personen normalt ikke betaler nogen præmie for warrants og heller ikke beskattes ved tildeling af warrants. En person lønbeskattes (56 %) derfor af sin gevinst ved at overdrage warrants til sit eget selskab. Købesummen for warrants skal udgøre den reelle markedsværdi, fordi en hovedaktionær er skattemæssigt interesseforbundet med sit eget selskab. Hvis SKAT mener, at der ikke er sket overdragelse til reel markedspris, kan de skønsmæssigt beskatte både personen og selskabet. Fastsættelse af markedspris for en warrant er ikke nogen eksakt videnskab og beror på et skøn. SKAT har dog accepteret, at markedsværdien af warrants i unoterede selskaber kan fastsættes på baggrund af den såkaldte ”Ligningsrådets formel”, forudsat at der er en vis naturlig, begrundet sammenhæng mellem den aktuelle markedskurs og udnyttelsesprisen, og der er en vis løbetid3). Ligningsrådets formel er en stærkt forenklet værdiansættelsesmodel. Efter den beregnes en kapitaliseret værdi af rentefordelen ved en udskudt aktieinvestering. Da renteniveauet p.t. er lavt (diskontoen er 0), har det naturligvis indflydelse på værdiansættelsen af warrants i nedadgående retning. Da der altid er en vis grad af retlig usikkerhed i værdiansættelsesspørgsmål, fordi transaktioner mellem interesseforbundne parter primært er båret af skattemæssige hensyn, bør en eventuel overdragelsesaftale mellem personen og pågældendes selskab som minimum indeholde et skatteforbehold. Anmodning om et bindende svar hos SKAT bør også overvejes. Vi ser tilfælde, hvor arbejdsgiverselskabet udsteder warrants direkte til personens selskab. Dette tilrådes ikke. Warrants er afledt af ansættelses-/ engagementsforholdet og er derfor et personligt anliggende. Direkte udstedelse til selskabet kan i værste fald føre til dobbeltbeskatning, fordi medarbejderen stilles, som om pågældende først har modtaget warrants personligt og derefter vederlagsfrit overdraget warrants til selskabet som en gave (tilskud). Overdragelse af warrants til et selskab er normalt kun en løsning for ledende medarbejdere, bestyrelsesmedlemmer og eventuelle konsulenter, der modtager større warrantportioner. Da der både er en up-front personbeskatning – om end ofte begrænset – ved overdragelse af warrants til et selskab og administration forbundet med at stifte et selskab og overholde regnskabsregler mv., er det urealistisk at forestille sig, at overdragelse af warrants til et selskab kan anvendes af alle medarbejdere. Dertil kommer, at warrants til medarbejdere ofte tildeles i flere (mindre) portioner efter bestemte vestingperioder, bl.a. som følge af reglerne i aktieoptionsloven. Alternative incitamentsordninger i relation til exit Som alternativ til warrants kan man udbetale kontant bonus på betingelse af, at exit gennemføres. Modtageren vil blive beskattet af exit-bonussen som lønindkomst (56 %), når den udbetales. Problemet er dog, at der skal være kontante midler til udbetalingen af exit -bonussen, og at selskabet som hovedregel ikke kan få fradrag for udgiften til en sådan bonus. Herudover er der risiko for, at SKAT vil anse en exit-bonus for afholdt udelukkende i aktionærernes interesse og dermed risiko for maskeret udlodning. For selskabsaktionærer med en ejerandel på under 10 % samt for personlige aktionærer vil dette i givet fald udløse beskatning. Derudover vil en exit-bonus påvirke virksomhedens resultat i negativ retning. Et andet alternativ kunne være en fastholdelsesbonus, men der gælder snævrere grænser for denne type bonus, og den skal udbetales, uanset om exit gennemføres. Udløber fastholdelsesperioden efter en gennemført exit, må bonusbeløbet evt. reguleres i købsprisen. For begge typer bonus gælder, at medarbejdere er berettiget til DANSK BIOTEK 1 13 en forholdsmæssig andel ved fratræden uanset årsag. I praksis ender det derfor ofte med, at exit-bonus betales ud af exit-provenuet på lige fod med andre transaktionsomkostninger, før der sker distribution til sælgerne. KONKLUSION Vi har de seneste to-tre år set et antal succesfulde exits i dansk biotek, hvilket er meget positivt og understøtter betydningen af biotek som én af Danmarks vigtige innovative og værdiskabende brancher. I hovedparten af disse exits har beskatningen af warrants været et betydeligt problem og oftest et problem, som først bliver tydeligt, når betingelserne i salgsaftalen er tæt på at være forhandlet på plads. Det er et kritisk tidspunkt i forhandlingerne og kræver en hurtig løsning, hvis det ikke skal ødelægge handlen. Ofte betyder det, at medarbejdere og ledelse må afstå fra at udnytte deres warrants og derfor ikke får noget ud af de mange års arbejde. Det kan hverken investorerne eller dansk biotek være tjent med, og i en del tilfælde søger man derfor fra investors side at erstatte warrantprogrammet med exitbonusprogrammer, eller investorerne køber warrants tilbage fra ledelse og medarbejdere. Dette kan skabe yderligere skatteproblemer. Da det som nævnt normalt kun er en løsning for visse ledende medarbejdere at overdrage warrants til et selskab, er det urealistisk at forestille sig, at modellen kan anvendes af alle medarbejdere. Biotek-branchen står derfor i dag uden effektive aktieinstrumenter til at incentivere ledelse og medarbejdere, selvom der er et stort behov. NOTER 1) Kapitalselskaber med begrænset hæftelse som A/S, ApS eller IVS. 2) Typisk ApS eller IVS. 3) I en skatterådsafgørelse fra januar 2015 har man i en situation, hvor udnyttelsesprisen var 3-4 gange større end den aktuelle markedspris for aktierne, i stedet for at bruge ligningsrådets formel anvendt og fået godkendt en markedsværdi på warrants beregnet efter Black-Scholes-modellen med en skønnet volatilitet. Afgørelsen er dog ikke udtryk for, at Ligningsrådets formel ikke kan benyttes. Den er som udgangspunkt fortsat mere egnet til værdiansættelse af warrants til unoterede aktier, end BlackScholes-modellen er. Pollution is a waste of resources The apple falls from the tree. The worm eats the apple. The bird eats the worm. When the bird dies it falls to the earth and replenishes the soil from which another apple tree may grow. Nothing is wasted. What is left from one thing will nourish another. It’s the cycle of life. Just as in nature, we have the ability to utilize waste as a valuable resource. We can create products, and energy from the waste we create. It’s a science fact. Not science fiction. Read more about the biobased economy on Novozymes.com Novozymes is the world leader in bioinnovation. Together with customers across a broad array of industries we create tomorrow’s industrial biosolutions, improving our customers’ business and the use of our planet’s resources. VIL DU OMBORD PÅ EU’S STORE FLAGSKIB, GRAPHENE FLAGSHIP? f a c u lt y o f h e a lt h a n d m e d i c a l s c i e n c e s university of copenhagen Materialet grafen er omdrejningspunktet i EU’s store satsning, Graphene Flagship. Graphene Flagship søger nu industrielle partnere, der kan bidrage til at realisere visionen om at gøre grafen til det nye mirakelmateriale. Fristen for at komme ombord på flagskibsinitiativet er den 16. marts 2015. OM GRAFEN Grafen er et materiale, der består af kulstofatomer bundet sammen i et lag, der kun er ét atom tykt. OM GRAPHENE FLAGSHIP Graphene Flagship samler forskere fra universitetet og industrien inden for grafen. Med et budget på 1 milliard euro skal de i fællesskab sikre at forskning i grafen i laboratorierne kommer ud i industrien og her skaber nye produkter, muligheder, job og vækst. NOGET FOR DIG? Arbejder du i den farmaceutiske and bioteknologiske industri, så har du nu mulighed for at blive tilknyttet Graphene Flagship som industriel partner. Fristen for at indsende en interessetilkendegivelser er netop blevet forlænget til den 16. marts 2015 kl. 08:00. Du skal sende din interessetilkendegivelsen (maksimalt tre A4 sider) til Katarina Boustedt på e-mail: katarina. [email protected] Topic description: Biomedical Technologies Development of graphene and related materials (GRM) for medicine is considered an area of immense potential and a rich playground for fundamental and applied sciences. The utilisation of GRM and their properties in specific medical applications constitutes a key remit in the next H2020 phase of the Graphene Flagship. The technology area that the Core project will emphasise during its initial phase is in the design of new-generation biomedical implants with the intention to spatially and temporally interrogate neural circuits of interest and therapeutically intervene at specific nodal points that will provide tailored therapeutic interventions. The potential of such interventions can be envisaged as first-line treatment options alongside small molecules, biopharmaceuticals and vaccines, or offer synergistic benefits that will address key health care issues of non-compliance/adherence to current medical treatments. We seek a clinical translation partner company, preferably from the pharmaceutical and biotechnology industries, with a proven track record of discovery, preclinical and clinical development, as well as marketing and authorisation of diagnostic and/or therapeutic agents. The prospective industrial partner should also be able to demonstrate activities and strategic investment in the area of implanted device technologies for the treatment of human disease prior to any activity within the framework of the Flagship. The role of the company we seek to partner with will be to offer guidance and leadership in the required technological, biological and regulatory steps towards clinical development of the implanted devices. Therefore, their experience in pharmaceutical development and clinical translation will be considered crucial. Get insight in and overview of the entire drug development process from molecule to market access MASTER OF d e t s u n d h e d s v i d e kø b e n h av n s u n i v e r s i t INDUSTRIAL DRUG DEVELOPMENT Developed in close collaboration between Copenhagen University and the pharmaceutical industry Courses combine outstanding academic based researchers with and extensive contribution from leading experts from the pharmaceutical industry Enroll in the programme or take individual courses Courses in 2015 Pharmacology Clinical Pharmacology and Biostatistics Quality by Design Market Access for Pharmaceutical Products – Trends and Challenges Chemical Process Development and Production of Active Pharmaceutical Ingredients (API) QA, QC, GXP for Pharmaceutical Production Discovery and Development of Medicines Read more on www.mind.ku.dk Or contact [email protected] BIOTEK KLAR TIL BØRSDEBUT Går det godt, rækker ambitionerne videre og vokser potentialet dag for dag? Så er det på tide at gå på kapitaljagt. En børsnotering kan være en nyttig og fornuftig vej frem, og efter alt at dømme står en række biotekselskaber overfor en børsdebut de kommende år. Biotek var hot i 2014, og det ser ud til at fortsætte ind i 2015 I biotek-branchen kender man kun alt for godt til, at funding-vinduet åbner og lukker i et tempo, man ikke kender til i andre brancher. Årsagen er at biotek er ensbetydende med risiko; vejen til succes er lang, hård og kræver meget kapital. Netop derfor er investorers afkast ofte også stort, når det lykkes. Efter flere år med lille appetit på risiko i aktiemarkedet kom der for alvor gang i dette marked i 2014. Vi så næsten dobbelt så mange Health Care børsnoteringer på europæisk niveau i 2014, og med syv gange så meget kapital rejst i forhold til 2013, er der for alvor kommet fokus på biotek. AF PARTNER CHRISTIAN SCHWENN JOHANSEN, EY ER EN BØRSNOTERING DEN RIGTIGE VEJ? I grunden er det de samme overvejelser et selskab skal igennem inden en beslutning om en børsnotering som ved et helt eller delvist frasalg til en industriel køber. Vækst kræver kapital, og investorer stiller sig spørgsmålet om, hvordan de under hensyntagen til fordele og ulemper for både investor og virksomhed bedst muligt skaffer denne. Her bør investorerne vurdere, hvilket kapitalmarked der er mest attraktivt og hvilke administrative opgaver, virksomheden påtager sig i det givne kapitalmarked. Mange investorer finder på den ene side det amerikanske kapitalmarked European biotechnology financings by year (€m) 2004 2005 2006 IPOs Follow-on and other Debt for biotek meget attraktivt qua investorernes sammensætning og indsigt i de komplicerede forretningsmodeller, men på den anden side også kompliceret i forhold til krav til regnskabsaflæggelse, governance, etc. Hvis en børsnotering skal være en farbar vej for selskabet, skal man som investor være indstillet på i en periode ikke fuldstændig at give slip på selskabet. De kommende investorer vil typisk kræve, at de oprindelige investorer fortsat har ’hånden på kogepladen’ og med andre ord stadig er afhængige af selskabets performance og udvikling. Det betyder, at det typisk kun er en del af selskabet, som kan blive frasolgt i forbindelse med en notering. I flere tilfælde vil det som hovedregel slet ikke være muligt at sælge egne aktier i en periode efter børsnoteringen, som betegnes ”lock-up perioden”. Den fortsatte kontrol med selskabet er således et stærkt argument for en børsnotering sammenholdt med et ”salg”, idet de oprindelige investorer fortsat vil have mulighed for kontrol over virksomheden efter børsnoteringen og selv kan vurdere, hvilken retning forskningen skal gå. Det fortsatte engagement betyder, at man skal have hjerte for en børsnotering, da det ellers kan blive et besværligt liv som hovedaktionær. Man skal have evnen og lysten til at informere om sin virksomhed – både i gode, men også i mindre gode tider. VEJEN TIL EN NOTERING ”Orden i penalhuset” er kodeordet til en børsnotering. Orden er vigtig. Hvad enten selskabet overvejer en børsnotering på Nasdaq i København eller Nasdaq i New York. Blandt de forhold som 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 365 800 763 745 77 103 172 43 31 191 1 398 511 998 1 331 2 350 564 1 341 1 258 725 738 1 247 2 347 1 288 358 1 389 1 238 102 494 379 404 1 562 1 870 1 693 Venture 1 531 1 439 1 641 1 352 1 057 808 1 053 987 988 1 173 1 529 Total 3 696 3 595 5 124 5 684 1 801 2 745 2 862 2 159 3 318 4 481 6 968 Kilde: EY, BioCentury, Capital IQ and VentureSource. skal afdækkes i lyset af en potentiel notering er som tidligere nævnt investeringscasen, men også andre forhold bør indgå, såsom struktur, markedsforhold, regnskabsaflæggelse og finansfunktion, interne systemer og processer mm. En succesfuld noteringsproces beror på forberedelse og klargøring. Nasdaq København virker nærliggende og det amerikanske kapitalmarked kan forekomme meget uovervindeligt, men der er sket ændringer de seneste år. Den 5. april 2012 blev Jumpstart Our Business Startups ( JOBS ) Act1 vedtaget af den amerikanske regering. Den ny lovgivning havde til hensigt at skabe en mere omkostningseffektiv adgang til kapital for virksomheder i alle størrelser og reducere omfanget af meget komplicerede regler. Med dette regelsæt er indført en ny kategori af børsnoterede selskaber – nemlig emerging growth companies (EGCs2) – som kan anvende reglerne under JOBS Act. For at kvalificere til EGC skal virksomheden bl.a. have under USD 1 milliard i omsætning. EGC status kan maksimalt anvendes i 5 år, hvorefter selskabet ikke længere kan anvende de lempelige regler under JOBS Act. Netop dette nye regelsæt har været afgørende for mange investorers beslutning om at forfølge mulighederne i det amerikanske kapital-marked, og siden implementeringen af JOBS Act er mere end 100 biotek-selskaber blevet børsnoteret. Reglerne finder anvendelse dels for amerikanske selskaber dels Foreign Private Issuers (FPIs)3, hvilket vil sige ikke-amerikanske selskaber, der opnår finansiering på det amerikanske kapitalmarked. Danske virksomheder, der ønsker at tilgå det amerikanske kapitalmarked, kan således drage nytte af reglerne i JOBS Act – under forudsætning om at virksomheden kvalificerer sig som FPI4. Ved vurderinger heraf anbefaler vi, at virksomheden søger assistance fra rådgiver. Blandt fordelene ved anvendelsen af JOBS Act kan nævnes – udover muligheden for adgangen til det amerikanske kapitalmarked: • Muligheden for konfidentiel indsendelse af udkast til børsprospekt til de amerikanske myndigheder (SEC) med henblik på at få deres kommentarer. Derved reduceres risikoen for efterfølgende påtale som følge af misledende eller manglende information. • Muligheden for at gennemføre ”test-the-waters (TTW)” aktiviteter med potentielle investorer for derved at få input i forhold til virksomhedens attraktivitet overfor investorer. • Virksomheden skal ikke have sine interne kontroller og procedures underlagt attestation af eksterne revisor i henhold til Sarbanes-Oxley Act 404b, men derimod skal udelukkende ledelse selv afrapportere på designet og effektiviteten af virksomhedens interne kontroller og procedurer. • Færre sammenligningstal i forbindelse med børsprospektet. Anvendelsen af disse regler kræver indgående kendskab til dels regelsættet dels virksomhedens specifikke forhold, hvorfor vi anbefaler, at virksomheden søger assistance fra rådgiver. TRE GODE RÅD Tre gode råd til en virksomhed som vælger børsnoteringsvejen er • Forberedelse • Find de rigtige rådgivere og rette markedsplads • Vælg den rette timing. NOTER 1https://www.sec.gov/spotlight/jobs-act.shtml 2http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/BILLS-112hr3606enr/pdf/BILLS112hr3606enr.pdf 3http://www.sec.gov/divisions/corpfin/internatl/foreign-privateissuers-overview.shtml 4I hovedtræk kendetegnes en FPI som et selskab, hvor: – Mindre end 50% af stemmerne på aktierne kontrolleres af amerikanske investorer – Kun en mindre del af bestyrelse og direktion er amerikanere – Mindre end 50% af virksomhedens aktiver er i USA – Administrationen af virksomheden foretages i USA HORNBÆK - Hyldevej 32 Velindrettet og rummeligt sommerhus God beliggenhed i eftertragtet kvarter på ugeneret grund m. flere gode terrasser. Indeh.: Entré, stor og lys oph.stue m. brændeovn, spiseafd. i åben forb. m. lyst køkken, 3 vær. og 2 pæne badevær. Sag: A7562 Kontant/udb: 2.995.000/150.000 Brutto/Netto: 15.625/14.040 Alternativ finansiering: Delvist afdragsfrit 10.735/9.354 Bolig m² 91 Grund 1.001 Stue/vær 1/3 Opført 1992 Nybolig Peter Leander Havnevej 23 3100 Hornbæk Tlf. 4970 2304 Som markedet ser ud lige nu, er det vigtigste at komme i gang. DANSK BIOTEK 1 17 IPO – EN MULIGHED FOR DANSKE BIOTEKSELSKABER? AF HEAD OF LISTING & CAPITAL MARKETS CARSTEN BORRIN, NASDAQ COPENHAGEN Selskaber som bliver børsnoteret får store overskifter i medierne og i de seneste år har vi kunnet læse om det ene store selskab efter det andet, der rejser kapital eller sælges på børsen. Rent faktisk ser vi i dag en strøm af selskaber, der finder vej til børserne, og især inden for biotek går det stærkt for tiden. Men inden vi dykker ned i mulighederne lige her og nu, bør vi kort zoome ud på baggrunden for udviklingen. Københavns Fondsbørs har til alle tider tilrettet sig markedsvilkårene siden 1600-tallet gennem innovation, og er i dag den danske del af den mest moderne børskoncern i verden, Nasdaq, med børser over hele verden. Københavns Fondsbørs har således over de seneste 10 år taget rejsen fra at være en national børs, til at blive en nordisk børs i 2005 ved sammenslutningen med børserne i Sverige, Finland, Island og de baltiske lande til at blive en global børs i 2008. Internationaliseringen af børsmarkedet er en naturlig følge af virksomhedernes og investorernes kapitalbehov samt behovet for kapitalens frie bevægelighed på tværs af landegrænser. I dag er Københavns Fondsbørs således en del af Nasdaq, hvor over 3.500 selskaber er børsnoteret globalt og hvor der hver dag bliver handlet aktier og rejst kapital for enorme summer globalt. Alene i Danmark blev der i januar 2015 handlet aktier for over DKK 5 mia. om dagen, hvilket er på niveau med de allerbedste år før 2008. Så aktiviteten er i den grad tilbage på Nasdaq København. I løbet af de sidste par år har aktiemarkedet i København vokset sig til det næststørste marked i Norden, kun overgået af børsen i Stockholm, og udenlandske investorer er gået fra at stå for en mindre del af handlen til i dag at repræsentere langt over 50 pct. Således er børs-modellen med til at fordre at udenlandske investeringer i danske virksomheder har vundet indpas. I Norden, hvor Danmark ellers er Health Care-marked nummer et, blev det i Danmark til ingen børsnoteringer, mens det i Sverige tog det fart og hvor således 12 healthcare selskaber fandt vejen til Stockholmsbørsen, som også er del af Nasdaq. På det amerikanske børsmarked har der været en stor interesse for healthcare i 2014 og Nasdaq US noterede i 2014 over 100 selskaber i Health Care, hvoraf størstedelen var decideret biotek-selskaber. Blandt disse, kom to med danske rødder – nemlig Egalet og Forward Pharma. Herhjemme drøftes ofte, hvornår man som investor ser afkast på sine biotekinvesteringer, og måske med rette. Faktum er, at Nasdaq’s Biotek Indeks out-performede en række amerikanske hovedindeks sidste år med et afkast på over 34 pct. mod S&Ps afkast i omegnen af 11 pct. har investorerne opnået fornuftige afkast af deres investeringer. Det skal i den sammenhæng ydermere bemærkes, at 2014 blev det femte år i træk, at Nasdaq Biotech Indeks out-performede Dow Jones Industrial Averageindekset. Årsagen til dette stærke afkast skyldes en række årsager herunder en stærk M&A aktivitet, stærk indtjening, succesfulde produktlanceringer og rekordmange FDA-godkendelser. Vi ser ingen tegn på, at den udvikling ikke vil forsætte i 2015, specielt i lyset af et renteniveau tæt på nul, hvilket gør aktieinvesteringer mere attraktive for investorerne for at få et afkast af deres investeringer. Således har 2015 allerede budt på et par biotek-børsnoteringer i Sverige. I Danmark er biotek-investorerne meget fokuseret på de muligheder det amerikanske kapitalmarked tilbyder og i 2015 er Ascendis Pharma allerede blevet børsnoteret på Nasdaq i New York. Vi forventer således at se flere noteringer af danske biotek-selskaber i 2015. HVORFOR LADE SIN VIRKSOMHED BØRSNOTERE? I grunden passer aktiemarkedet perfekt til biotek-virksomheder, da disse søger Kilde: Nasdaq og Bloomberg; top deals list based on the proceeds raised; *Year end – End of calendar year when company went public løbende mulighederne for effektiv kapitalfremskaffelse og en løbende værdiansættelse af virksomheden og dens teknologi. Således er kapitalfremskaffelse et vigtigt element i virksomhedernes strategi og fokus. Motiverne er mange for at vælge at lade sin virksomhed børsnotere og samtidig afgive en del af kontrollen over virksomheden. Blandt disse kan nævnes: •Adgang til risikovillig kapital •Generationsskifte •Spredning af ejerrisiko •Effektiv prissætning af virksomheden baseret på markedsudvikling •Kvalitetsstempel / blåstempling af virksomhedens forretningsmodel •Bedre muligheder for options, warrants- og aktieprogrammer •Øget synlighed og kendskab – fx markedsføring over for forretningsforbindelser samt bedre mulighed for at tiltrække arbejdskraft En notering vil i de fleste tilfælde betyde, at selskabet får tilført ny kapital til vækst uden at ejeren øger sin risiko i selskabet yderligere. Dette medfører, at selskabet vil have større operationel handlefrihed, og ikke er afhængig af at enkeltinvestorer eller banker skal godkende planer og strategier på forhånd eller løbende. Omvendt vil en børsnotering også bevirke, at der stilles større krav til transparens om virksomhedens aktiviteter, regelmæssig rapportering til markedet samt øget corporate governance-krav. Selskabet kan efterfølgende løbende rejse ny kapital gennem ny-emissioner, hvilket typisk sker for biotek-selskaber. Med en noteret aktie får et selskab også adgang til sin ”egen” vækstka- pital, da selskabet får mulighed for at erhverve teknologier, pipeline mm. ved vederlæggelse i egen kapitalandele. De eksisterende aktionærer vil indflydelsesmæssigt blive ”udvandet”, men den øgede samlede værdi af selskabet og de nye vækstmuligheder skulle gerne mere end kompensere for dette. Spredning af ejerskabet, og afhængigheden som følger deraf, er ofte en vigtig parameter for investorerne som vælger at børsnotere deres selskab. Der er ingen tvivl om, at en notering fungerer som en blåstempling af selskabet over for selskabets forretningspartnere og omgivelser generelt. Dette skyldes at, den proces som selskabet gennemgår inden noteringen i høj grad er med til, at der skabes en tillid til, at selskabet opfører sig ordentlig og at fyldestgørende oplysninger om selskabet bliver offentliggjort løbende. Omgivelserne kender til den øgede eksterne kontrol det børsnoterede selskab er underlagt, hvilket giver en øget tryghed for at indgå samarbejder. I biotek-branchen er adgangen til kapital også vigtig i forbindelse med forhandlinger med større pharmavirksomheder, der eventuelt skal stå for videreudvikling af lægemiddelkandidater, salg og distribution af produkter mm., da man som mindre virksomhed har en bedre forhandlingsposition, når man egenhændigt har mulighed for at tiltrække tilstrækkelig finansiering. Aflønning af medarbejdere i form af aktier bliver også mere attraktiv for medarbejderne, når værdiansættelsen af aktierne afspejler markedsvilkårene. Der er dermed mange muligheder for at tilbyde aktiebaseret aflønning, eksempelvis i form af aktieoptioner og warrantprogrammer. Øget presseomtale følger typisk i kølvandet med en børsnotering, og selskaber oplever ofte at det bliver lettere at tiltrække medarbejdere – og ofte mere kvalificerede medarbejdere – end tidligere. Samtidig vil nuværende og potentielle kunder have et bedre førstehåndsindtryk af selskabet, og det vil ofte ”åbne” flere døre og muligheder end da selskabet var unoteret. Før notering • Selskabet skal have eksistensberettigelse på kort og lang sigt som ”investerings-case” • Selskabet skal være parat – ledelsesmæssigt og strategimæssigt • Evne til at fortælle ”aktiehistorien” på en forståelig og enkel måde for at tiltrække aktionærer Efter notering • Evne og vilje til at følge de oplysningsforpligtelser og regelsæt som Nasdaq har • Opfylde markedets krav til gennemsigtighed og forudselighed • Opfylde markedets krav om tilgængelighed • Evne til at ”holde gryden i kog” over for eksisterende og nye aktionærer via et nyheds-flow, aktiv profil på selskabets hjemmeside, nyhedsbreve, selskabspræsentationer ved aktiemesser og lignende, og eventuelt likviditetsstiller-ordning Idet modne biotek-selskaber typisk har været gennem flere kapitalrejsninger inden en notering, kan visse dele af processen forekomme lettere end for andre typer virksomheder. For biotekselskaber er det typisk timing af børsnoteringen som er svær DANSK BIOTEK 1 19 – og da kapital er essentiel for biotekselskabers overlevelse skal man være klar til at rykke hurtigt. Timingen bør fastlægges i lyset af dels virksomhedens aktuelle kapitalbehov dels timing af forskellige begivenheder, der forventes at påvirke værdien af virksomheden, eksempelvis klinisk data, myndighedsgodkendelser, mm. Man taler meget om børsnoteringsvinduer i aktiemarkedet, og det betyder at der ofte er en defineret periode hvor man kan finde investorer til mere risikobetonede børsnoteringer. Når børsnoteringsvinduet er åbent er finansieringsmulighederne typisk også gode og derfor er det vigtigt, at man tør beslutte sig for en børsnotering hurtigt. HVAD KRÆVER EN BØRSNOTERING? En børsnotering vil i de fleste tilfælde medføre en stor omvæltning i de fleste virksomheder med mindre virksomheden allerede er stor og har været igennem et eller to generationsskifter eller eksterne kapitalrejsninger. Mange selskaber har beskrevet processen med at blive børsnoteret, som en professionalisering af virksomheden. Strategier, visioner og mål bliver skrevet ned og testet af andre udefrakommende. Selskabet skal dokumentere dets eksistensberettigelse på kort og lang sigt – også kaldet ”investerings-casen”. Den skal være tydeligt defineret og er afgørende for, at investorerne finder investeringen interessant og dermed om en aktieemission lykkes. Det vil ofte være vigtigt, at selskabet kan demonstrere, at det er førende inden for sin branche eller har en unik teknologi eller forretningsmodel, som gør det til en vigtig nichevirksomhed og sikrer dets markedsposition. de rigtige svar. Det kan også handle om, at overveje: 1. Hvor er der risikovillig kapital? 2. Er der nogen, der vil handle din virksomhed? 3. Er der andre finansieringsmuligheder? 4. Er I klar til en virkelighed som børsnoteret? 5. Hvad er andres erfaringer med en børsnotering? Man kan ikke undervurdere værdien af god forberedelse, og det kan i første omgang handle om at tænke situationen grundigt igennem og træffe de første vigtige beslutninger – senere kan en mere detaljeret ”køreplan” sætte retningen mod en børsnotering på skinner. HVAD ER FØRSTE SKRIDT? ’Hvorfor’ og ’hvordan’ er de to grundlæggende spørgsmål, og de er værd at stille flere gange, indtil man har fundet LBKPATENT should be seen as a preferred and estimated sparring partner on all aspects of patent consulting and should also be seen as a creative sparring partner who provides a positive environment of inspiration and development of ideas and inventions. LBKPATENT APS, Ole Maaløes Vej 3, 2200 Copenhagen N Tlf.: 30 50 38 78 · [email protected] · www.lbkpatent.dk LBKPATENT is very flexible and visits the client and work ‘on site’ within Denmark and southern part of Sweden. This provides a better interaction with inventors and scientists and decision makers in the companies. In this respect, LBKPATENT should also be seen as ‘an extra set of hands’ during times with high work loads or lack of employees. As its primary business area LBKPATENT is focusing on providing IP, in particular, Patent consulting to Pharmaceutical companies, Biotechnology companies having focus within the therapeutic area as well as start-up companies having focus within the therapeutic area. The main areas of expertise are organic chemistry, peptides, polypeptides and proteins. LBKPATENT is also able to provide patent consulting within the broader life science area and the chemistry area, as well as mechanical area. Patent consulting includes (but should by no means be seen as a limitation): Drafting & development of Patent strategies Analysis of State-of-the-art (landscape) Analysis of patentability Analysis of inventorship Drafting of patent applications Analysing & developing patent prosecution strategies n Managing patent strategies of R&D projects n Analysing & developing life cycle management patent strategies n Analysis of potentially dominating third party patent rights n n n n n n LBK-Patent_Logo top.indd 1 n Claim construction & interpretation n Analysis of scope, strength & validity of patent rights n Risk analysis in respect of patent rights n Analysis of data needed to provide strong patent protection n Infringement analysis n Freedom-to-operate work n Drafting oppositions n Patent due diligences n Second set of eyes (quality check) on all of the above 03/12/14 11.05 www.holm-halby.dk Ny geNeratioN af verdeNs sikreste sikkerhedskabiNet Berner CLAIRE® Mindre end 46 dB(A), - laveste lydniveau for godkendt 2-filterbænk - uden at gå på kompromis med sikkerheden Unikt styresystem med markedets laveste energiforbrug Brugervenligt og konfigurerbart touchscreen display Bedst i test: Bestod den komplekse test metode ”Performance Envelope Testing” med fremragende resultater. Adgang til markedets bedste serviceafdeling: Vores serviceafdeling servicerer idag langt over 2.500 LAF-kabinetter om året. Alle vores LAF-teknikere har certificeret uddannelse hos leverandøren - det gælder din sikkerhed i laboratoriet. www.lafbaenk.dk Info uden støj BERNER DEN FORTSATTE DIGITALISERING I DET OFFENTLIGE I vores seneste artikel beskrev vi hvordan de offentlige myndigheder i højere og højere grad benytter digitale løsninger til kommunikation med de danske virksomheder. Fokus var på virksomhedens skattemappe på SKATs hjemmeside. Men der findes mange andre eksempler på myndighedernes øgede brug af digitale løsninger i deres relationer til virksomhederne. I denne artikel vil vi kort følge op på noget af det vi beskrev i den tidligere artikel, og ellers komme ind på flere områder hvor digitaliseringen gør sit indtog både på det skattemæssige men også hos Erhvervsstyrelsen. DIGITALISERING HOS SKAT AF STATSAUTORISERET REVISOR, PARTNER KASPER VINDELEV, PKF MUNKEBO VINDELEV STATSAUTORISERET REVISIONSAKTIESELSKAB I vores seneste artikel i Dansk Biotek 4-2014 beskrev vi, hvordan danske selskaber risikerer at miste fremførte underskud fra tidligere år, hvis disse ikke er indberettet til SKAT senest 1. august 2015. Det lader dog til, at de potentielle følgevirkninger er gået op for skatteministeren, som nu har fremsat et lovforslag om, at sanktionen i stedet for skal være et kontrollovstillæg på 5.000 kr. Samtidig har man fremlagt en ny køreplan for digitaliseringen af selskabsskatten, da man åbenbart er kommet i tvivl om, hvorvidt de offentlige systemer vil være klar til at modtage indberetninger allerede fra midten af marts måned som først forventet. Forventningen er nu, at systemerne vil være klar i maj 2015. Dette har medført, at den tidligere frist for indberetning af selskabsselvangivelser for 2014 flyttes fra 1. august 2015 til 1. september 2015. YDERLIGERE DIGITALISERING HOS SKAT I forbindelse med digitaliseringen af selskabernes selvangivelse, er der andre oplysninger end blot selskabets skattepligtige indkomst, der bliver berørt. Alle de oplysninger, som før blev klaret med et kryds på selvangivelsen, får fremover sin egen selvstændige indberetning. Det omfatter f.eks. skattefrie omstruktureringer. Fremover skal man huske at foretage indberetning til SKAT senest 1 måned efter, at omstruktureringen er endeligt gennemført. Hvis man glemmer det eller overskrider fristen af andre årsager, kan man risikere, at omstruktureringen bliver skattepligtig! Tilsvarende gælder det, hvis et sel- skab indtræder i eller udtræder af en sambeskatning. Ændringen skal indberettes til SKAT senest 1 måned efter, at den overdragelse af ejerandele, som medfører ændringen i sambeskatningen, er indberettet til selskabet. Hvis overdragelsen medfører et skift fra en sambeskatningskreds til en anden, er det administrationsselskabet i den nye sambeskatning, der har indberetningspligten. Administrationsselskabet i den sambeskatning, selskabet forlader, skal efterfølgende bekræfte / godkende ændringen via sin skattemappe. DIGITALISERING HOS ERHVERVSSTYRELSEN Det offentlige ejerregister er et tiltag, som egentlig var en del af den selskabslov, som blev vedtaget i maj 2009. Formålet er at skabe øget gennemsigtighed omkring ejerforholdene i danske selskaber og derigennem øge tilliden til samme. Det er sammen med andre reguleringer en del af et EU initiativ, til at modarbejde hvidvaskning og økonomisk kriminalitet. På trods af at registreringspligten blev vedtaget ved lov i maj 2009, er den først trådt i kraft med virkning fra 14. december 2014. Årsagen er ganske enkelt den, at de offentlige IT-systemer først skulle gøres i stand til at håndtere de store mængder af data. Gældende fra den 14. december 2014 har alle danske selskaber, som bestod på det tidspunkt, en 6 måneders frist til at registrere sine ejerforhold. Alle ændringer i ejerforholdene, som er sket eller sker efter den 14. december 2014 skal registreres indenfor 14 dage fra det tidspunkt, hvor selskabet har modtaget besked om ændringen fra den pågældende kapitalejer. Nystiftede selskaber har en tilsvarende 14 dages frist til at registrere sine ejerforhold. Hvis fristerne ikke overholdes, kan det straffes med bøde. Det er dog ikke alle ændringer, som skal registreres. Ejerregistret er opbygget i intervaller, og det er alene hvis en kapitalejer flytter sig fra et interval til et andet, at ændringen skal registreres. En kapitalejer skal registreres første gang, når denne besidder 5 % eller mere af den samlede kapital. Herefter skal ændringer registreres, såfremt en kapitalejer når grænserne på 10, 15, 20, 25, 50, 90 eller 100 % samt når ejerandelen krydser andelene 1/3 og 2/3 af den samlede kapital. Grænserne gælder naturligvis tilsvarende, hvis en kapitalejer afhænder andele. Det offentlige ejerregister er ikke en erstatning for selskabets ejerbog, som fortsat er lovpligtig at føre. Heri skal fremgå en oversigt over selskabets samlede ejerkreds og de præcise kapitalbesiddelser for den enkelte kapitalejer. DIGITALISERING I ERHVERVSRETTEN I ØVRIGT En nyligt vedtaget ændring i bogføringsloven medfører, at danske virksomheder nu, uden forudgående ansøgning til det offentlige, kan opbevare regnskabsmateriale i udlandet, hvis materialet er i elektronisk form. Tidligere krævede det en dispensation. Selskaber med internationale koncernforbindelser vælger ofte at lade bogføringen foregå i udlandet. Dermed giver det ingen mening, at regnskabsmaterialet opbevares i Danmark. Der er dog betingelser forbundet med ændringen, som alle skal være opfyldt: 1.Regnskabsmaterialet skal opbevares i overensstemmelse med bogføringslovens almindelige regler. 2.Der skal til enhver tid kunne gives adgang til materialet her i landet. 3.Systembeskrivelser og adgangskoder skal opbevares i Danmark. 4.Regnskabsmaterialet skal kunne ud- skrives i klarskrift eller stilles til rådighed i et anerkendt filformat. Ved opfyldelse af ovenstående betingelser slipper virksomhederne fremover for bøvlet med at indhente tilladelse til at opbevare regnskabsmaterialet i udlandet. De begrænsninger, der i dag eksisterer for så vidt angår opbevaring af regnskabsmateriale på papir, videreføres uændret. Frem til ikrafttrædelsen af de nye regler skal der fortsat søges om dispensation efter de nuværende regler. SOLUTIONS FOR BIOTECH/PHARMA Protein Production Bacterial and mammalian production - from process development to purified product. From Active Compound To Administration Drug characterization, analysis and formulation development. Immune Models In vitro models for prediction of immunoregulatory effects of compounds. Biomarkers Identification, validation and documentation of disease relevant biomarkers. Molecular Histology Service In situ detection of microRNA. Image analysis - quantitative ISH. Combined IHC and ISH service. Stem Cell Technology Adult – and pluripotent stem cell characterization. Stem cell models for regenerative medicine. Cell (stem) motility models. Bioneer A/S Kogle Allé 2 DK- 2970 Hørsholm t +45 45 16 04 44 f +45 45 16 04 55 e [email protected] w www.bioneer.dk DANSK BIOTEK 1 23 LAF OG VENTILATION AF PRODUKTSPECIALIST SØREN THUESEN BEGREBSAFKLARING LAF, Steril eller Sikkerhedskabinet I daglig tale anvendes LAF kabinet om kabinetter, der beskytter produkt (Sterilkabinetter), men også om kabinetter der beskytter både produkt og person (Sikkerhedskabinetter klasse II). Der er stor forskel på de 2 kabinetter, med hensyn til beskyttelsesniveau, omfang af installation samt pris, så disse parametre skal afklares grundigt inden indkøb/projektering. STERILKABINETTER •Produktbeskyttelse •Hepa filter – Vertikalt eller Horisontalt placeret laminar airflow •0,9 – 1,2 – 1,5 – 1,8 m (typisk bredde på kabinet) •Arbejdsåbning 350-450 mm for Vertikale flowkabinetter og 650-950mm for Horisontal versionen •Støjniveau på Steril kabinetter ligger typisk på 55-60 dB Sterilkabinet Klasse I = Produktbeskyttelse Sikkerhedskabinet Klasse II = Produkt og Personbeskyttelse Installationskrav Sterilkabinetter Sterilkabinetter kræver som regel ikke den store installation. Kabinetter tager rumluft og filtrere denne igennem HEPA filter, for at opnå den ønskede produktbeskyttelse. Dvs. kabinettet har ikke indflydelse på den eksisterende rumventilationen, og vil bidrage til en forbedring/oprensning af den samlede luft i lokalet. Ved installation af en stor mængde kabinetter i samme lokale skal man være opmærksom på varmeudvikling fra disse kabinetter, da de recirkulere rumluften. Vær opmærksom på at nogen kabinetter er forsynet med AC motorer, som har en større varmeudvikling, samt strømforbrug. Moderne kabinetter vil være forsynet med EC eller DC ventilatorer, som forbruger ca. 60 % mindre energi. SIKKERHEDSKABINETTER •Yder Produkt og Personbeskyttelse •2 eller 3 Hepafiltre (H-14) •Hæve/sænke stativ •Typisk støjniveau for 2 filter < 54 dB, og for 3 filter < 57 dB •0,9+1,2 +1,5+1,8m typisk indvendig bredde på kabinet •EN 12469 Godkendelse for 2 filtre og DIN 12980 for 3 filter versionen Installationskrav Sikkerheds kabinetter Ved installationer her i landet, skal man imødekomme arbejdstilsynets lokale krav til laboratoriet, de fleste installationer vil som regel kræve, at kabinettet tilsluttes fast ventilation. Sikkerhedskabinetter er konstrueret og indstillet til et bestemt flowmønster, hvor sammenspillet imellem flow ind og ud af kabinettet skal balancere for at produkt og person beskyttelse er intakt. Luftmængde for afkast er afhængig fra fabrikat men nedenstående skema kan anvendes som vejledende. Kabinet størrelse i meter 0,9 1,2 1,5 1,8 Luftmængde i m3/h 300 400 500 600 Sikkerhedskabinetter som er konstrueret og har EN 12469 certifikat, vil have indbygget visuel og akustisk alarm ved svigt i inflow/afkast og downflow. For at kabinettet skal bibeholde sit flowmønster, samt forhindre utilsigtede alarmer, vil afkastmængder skulle indstilles til oplyste mængde ± 10 %. For at imødekomme denne præcise og stabile luftmængde, vil en installation typisk kræve følgende: ON/OFF SPJÆLD On/off spjæld, som er tilsluttet kabinettets styring. Herved vil kabinettet åbne og lukke for ventilation, når kabinettet er i brug, og lukke når det er stand-by eller slukket. Dette sikre at der automatisk er udsugning, når kabinettet er i brug, men også at der ikke suges rumluft igennem kabinettet, når det er slukket eller i stand-by. Da kabinettet fjerner luft fra lokalet, og derved har indflydelse på trykbalancen i rummet, vil denne funktion også anvendes til at regulere indblæsningsluft til laboratoriet, dvs. opretholde det ønskede tryk i lokalet uanset om kabinettet er i drift eller slukket. VOLUSTAT En on/off spjæld kan ikke indreguleres til et præcist luftflow, så ved installationer med sikkerhedskabinetter vil dette kræve en kombination med en volustat. En volustat holder luftstrømmen konstant ved den indregulerede mængde. I forbindelse med installation af kabinetter vil det optimale forløb være, at afkastmængde og test af kabinet udføres samtidig, så dette indreguleres i samarbejde imellem ventilations- og LAF-tekniker. UDVIDET INSTALLATIONSTEST Ki – discus testen anbefales ved ny installation af mikrobiologiske sikkerhedskabinetter, som beskrevet i BS 5725 – 1992 og En 12469 standard. •Ki – Discus systemet er designet til at give vished om person eller produktbeskyttelses faktoren. •Denne udvidede sikkerhedstest tager højde for den fysiske placering af sikkerhedskabinettet og vil reagere, hvis ventilationen, indblæsningsarmatur eller andet ødelægger flowet i sikkerhedskabinettets arbejdsåbning. •Ki-discus gør det muligt at: •Teste uden bakteriel forurening for sikkerhedskabinettet •Teste uden bakteriel forurening for laboratoriet •Resultaterne er til stede umiddelbart efter testens afslutning. SIKKERHEDSKABINETTER OG HÆVE/SÆNKE STATIVER Her i landet anvender vi i stigende grad Sikkerhedskabinetter med Hæve/sænke stativ. Her skal man være opmærksom på indbygningshøjden af kabinettet inklusiv tilslutning til ventilation og den lofthøjde der er til rådighed. Et sikkerhedskabinet til siddende arbejde vil have en bordhøjde på 70-75 cm. Hvis man anvender et Hæve/sænke stativ vil den typiske vandring være 2-30 cm. Den optimale installation, som kan imødekomme både siddende og stående arbejde vil være imellem 75-109 cm. Se evt. EN/ISO 14738 En generel indbygningshøjde for et sikkerhedskabinet inklusiv ventilationstilslutning, vil være 235 cm. Huskeliste ved installationer af sikkerhedskabinetter: 1.Få oplyst afkastmængde, og afstemme dette med den ventilation der er til rådighed 2.Sikre at installation er med on/off spjæld samt volustat 3.230V forsyning til kabinet 4.Evt. 230V forsyning til Hæve/sænke stativ 5.Tilslutning af samstyring imellem kabinet og on/off spjæld 6.Kontroller lofthøjde vs. højde på kabinet, især ved installationer med Hæve/sænke stativ 7.At kabinettet har certifikat (EN 12469 eller DIN 12980) 8.Installation skal afsluttes med installationstest iht. EN 12469. Bedst hvis indregulering af volustat udføres sammen med denne test 9.Evt. udvidet installationstest, KIdiscus SIKKERHEDSKABINETTER OG ENERGI Sikkerhedskabinetter har modsat f.eks. stinkskabe altid en fast rudehøjde under drift. Denne højde er afhæng af fabrikat, men ligger som regel mellem 170-200 mm. Når der skal vælges kabinet, skal dette være forsynet med EC eller DC ventilatorer, som forbruger mindre energi. Et eksempel 1,2 kabinet med AC motor forbruger ca. 600 watt/timen 1,2 kabinet med EC motor forbruger ca. 2-300 watt/ timen Dvs. en besparelse på 3-400 watt/ timen!! De fleste sikkerhedskabinetter har også en ”sparefunktion”. Denne kan anvendes når kabinettet ikke er i brug, men hvis der stadig er behov for beskyttelse af produkt og person. Ved denne funktion nedsættes flowet i kabinettet, og ved nogle fabrikater begrænses rudehøjden også. Ved denne funktion forbruger kabinettet 40-80 watt. Denne ”spare funktion” er en manuel indstilling på kabinettet. Det optimale ville være en automatiseret løsning for denne ”sparefunktion”, men der er endnu ikke fremstillet et godkendt sikkerhedskabinet med denne overvågningsfunktion. Et sikkerhedskabinet skal som minimum have certifikat, EN 12469 eller DIN 12980 og evt. ekstra krav i forhold til funktion. Man skal dog også have følgende med i sine overvejelser i forbindelse med installation og arbejde med sikkerhedskabinetter: •Et sikkerhedskabinet er kun sikkert når det er korrekt installeret og efterfølgende testet •Et sikkerhedskabinet er kun så sikkert, som den måde det bliver anvendt på Dvs. en korrekt installation skal følges op med en korrekt undervisning og instruktion i anvendelse at dette sikkerhedsudstyr. DANSK BIOTEK 1 25 PRESSENYT LABDAYS 2015 Ny fagmesse for laboratorie-teknik i Århus. Som noget helt nyt etableres der nu en fagmesse med fokus på laboratorieteknik placeret i Scandinavian Congress Center i Århus i dagene 23. – 24. september 2015. ”Vi er blevet enige med brancheforeningen DiaLab, om at lave en fagmesse der skal tilgodese det vestdanske marked” siger Bo Rasmussen der er en af personer bag LabDays, og fortsætter ” Nu er der ingen traditioner for en decideret laboratorie messe i Vestdanmark, så vi var meget spændte på hvorledes lanceringen ville forløbe. Men vi er blevet modtaget særdeles positivt, og har fået rigtig fin opbakning fra de førende virksomheder i branchen. I den korte tid der er gået siden lanceringen i slutningen af januar er vi tæt på at have lejet halvdelen af arealet ud, så vi er sikre på at vi kan nå en tilstrækkelig mængde af markedets leverandører, og dermed sikre en flot messe til glæde for de besøgende. LabDays 2015 arrangeres af J.B. Exhibitions, som også stod bag sidste års store messesucces CPH LabMed, som blev afviklet i et fyldt Lokomotivværkstedet centralt i København. PKF Munkebo Vindelev Statsautoriseret Revisionsaktieselskab Accountants & business advisers REGNSKAB REVISION BOGFØRING LØNADMINISTRATION BUDGET Vi har mange års erfaring med assistance til biotekvirksomheder For os er det naturligt at levere høj kvalitet på en nærværende måde Kontakt statsautoriseret revisor Kasper Vindelev Tel (+45) 40 81 16 69 | [email protected] PKF Munkebo Vindelev Statsautoriseret Revisionsaktieselskab Tel (+45) 43 96 06 56 | www.pkf.dk VI ER medejere af skatterådgivningsfirmaet Revitax medlem af RevisorGruppen Danmark internationalt en del af PKF International FIRMAPROFIL THE MOST TRUSTED SPECIALTY LOGISTICS COMPANY IN THE WORLD WORLD COURIER – REBRANDED AF COUNTRY MANAGER KENNETH SKOVGAARD TILLID FORPLIGTER Hos World Courier er vores kunder det absolut vigtigste. Hver dag arbejder vi for at skabe nye relationer, dele vores viden, og udvikle eksisterende relationer til vores kunder, og deres kunder. Ofte er der flere interessenter, hver med unik risiko, behov, og kravprofil. Behovene er lige så alsidige som det vi får i vores varetægt – vores kunders ofte dyrebareste eje. Derfor har vi en særlig forpligtigelse, til ærligt at udarbejde og formidle realistiske muligheder, løsninger, og synliggøre risici og begrænsninger, inden for de lovmæssige rammer. Vi sælger tillid – og det forpligter. Siden World Courier blev en del af AmerisourceBergen, ICS Specialty Group, har vi arbejdet for at blive en integreret, og naturlig del af et større sammenhæng. 1. oktober 2014 fik World Courier nyt logo og nye farver – en global udrulning som nu, også visuelt, knytter os tættere til ikke bare vores ejere, men også en helt ny verden af services – til fordel for vores kunder. Hvor vi tidligere udelukkende fokuserede på transport og til dels opbevaring; depoter for klinisk studie medicin, med 13 strategiske lokationer globalt, tilbyder vi nu blandt andet, via ICS Specialty Group, produktlancering, distribution til apoteker og slutbrugere, samt ompakning / opmærkning. Velkommen til World Courier! SIMON NORD, SALGSANSVARLIG Jeg møder ofte kunder, der er usikre på transportprocessen og som føler, at de ikke kan leve op til de stadigt større krav og muligheder, der er forbundet med sende prøver mv.: Derfor prøver jeg altid at tegne et billede af, hvordan World Courier arbejder: vores procedurer, risikovurdering, kvalitetssystem, viden om dokumentation og så videre, og mange kunder drager bogstaveligt talt et lettelsens suk, når de hører, at vi har den nødvendige viden om alle relevante aspekter, og at vi bruger den viden til at levere den optimale service, der er skræddersyet til den enkelte transportopgave. Det giver kunderne ro til at fokusere på deres forskning i stedet for transport. I bund og grund sælger vi tillid: tillid til vores ekspertise, kvalitet og service, og jeg tror, at det i virkeligheden er det, folk køber. ANDREAS SKENSVED, KVALITETSKOORDINATOR Efter vi i 2009 integrerede EU’s vejledning om god distributionspraksis som en del af vores allerede omfattende kvalitetsstyringssystem (QMS), har World Courier været velforberedt i forhold til at imødekomme vores kunders krav og forventninger om professionel og effektiv håndtering af alle transportopgaver i overensstemmelse med god distributionspraksis (GDP). Gennem ordentlig, grundig og dokumenteret videreuddannelse får alle medarbejdere uddannelse i en global standard, hvilket betyder, at vores kunder får samme professionelle service uanset hvor i verden, de befinder sig. Ved at opsøge information og viden via fokusgrupper, konferencer, nyhedsbreve fra myndighederne mv. tilstræber vi at forbedre os hver eneste dag, således at vi også fremover er i stand til at imødekomme de krav, der efterspørges. ASKE JANSSON, PROJEKTLEDER I World Courier anser vi os som specialister i temperaturer under transport og tidsfølsomme forsendelser på globalt plan. Vi gør brug af vores omfattende netværk til at få viden om lokal lovgivning, forhold i lufthavne og på vejene og andre faktorer, der kan have betydning for kundernes forsendelser. Denne videndeling er vigtig i forhold til vores risikoanalyse og bør til syvende og sidst minimere/eliminere enhver risiko for afvigelser. Videndeling, både internt og eksternt, er en væsentlig faktor i World Couriers netværk. Uanset om det drejer sig om kundespecifikke seminarer om kravene til importdokumentation i USA eller kendskab til love og regler om kliniske forsøg i lande som Rusland, Indien eller Kina. Vi er til for at hjælpe dig – så stol på os, når du skal sende lægemidler eller biologiske stoffer. tilstedeværelse og indsigt i de enkelte lokale markeder, der kræves for at sikre optimal håndtering, transport og levering af livsvigtige sundhedsprodukter. STRATEGISK TILPASNING Med mere end 40 års erfaring inden for tilrettelæggelse og tilpasning af transport- og supply chain-opgaver for vores kunder ved World Courier, at det kræver indgående kendskab – og tilpasning – til kundernes forretningsmæssige mål at indgå et reelt samarbejde med kunderne. Inden for forskning og udvikling på sundhedsområdet og speciallægemidler betyder det en forpligtelse til at forbedre sundhedstilstanden på globalt plan gennem skræddersyede løsninger, der styres af en tilbundsgående risikovurdering og fokus på den enkelte transportopgaves integritet. Det indebærer også, at der er tilknyttet en dedikeret account manager til hver enkelt kunde, og at der er en tilgang til samarbejdet, der bidrager til at maksimere det økonomiske udbytte af kundens investering i forskning og udvikling, og som giver tillid til vores evne til at hjælpe kunderne med at opnå deres forretningsmæssige mål. UOVERTRUFFEN VIDEN WORLD COURIER TILBYDER Virksomheder har tillid til at World Courier kan transportere og opbevare deres tids- og temperaturfølsomme produkter, fordi de sætter pris på den ro, der følger med vores uovertrufne viden, globale rækkevidde og fejlfrie udførelse af transportopgaver. Det tillidsfulde samarbejde, vi har med vores kunder, er dybt forankret i vores fælles vision om at forbedre den globale sundhedstilstand, og udgangspunktet er en helhedsopfattelse af virksomhedens strategiske forretningsmæssige mål. På baggrund af den viden tilrettelægger og planlægger vi en logistikproces, der begrænser risici, maksimerer udbyttet af investeringer i forskning og udvikling og fremmer lægevidenskaben. Ingen anden leverandør af specialtransportløsninger har de erfarne medarbejdere, den globale Specialtransport er en risikofyldt branche. World Couriers indgående kendskab til kompleksiteten i kliniske forsøg og tids- og temperaturfølsomme produkter, der er nødvendige for at drive lægevidenskaben fremad, betyder, at vores kunder trygt kan gøre brug af vores ekspertise inden for transportstyring, love og regler globalt set, god produktionspraksis og temperaturstyringsløsninger, der sikrer, at produkter og prøver leveres til tiden og i perfekt stand. Det er denne viden, der gør vores kunder i stand til at maksimere produkters succes på alle stadier i produktets levetid ved at minimere risici og optimere forsyningskæden. GLOBAL RÆKKEVIDDE Når det drejer sig om skræddersyede transportløsninger, er ensartethed i drift og proces altafgørende. World Courier sikrer en ensartet kundeoplevelse alle steder i verden ved hjælp af lokale ressourcer, der udgør et netværk, der er næsten 10 gange større end andre kurerfirmaers. Med 13 strategisk placerede lagerdepoter, mere end 2.000 associerede selskaber på lokale markeder og mere end 140 firmaejede kontorer i mere end 50 lande kan vores kunder finde tryghed i vores evne til at drive virksomhed på de lokale sprog og i de lokale tidszoner, mens kunderne udbygger deres distributionsstrategi med globale standardprocedurer. FEJLFRI UDFØRELSE Adgang til produkter er måske det vigtigste element i kundernes mulighed for at forbedre den globale sundhedstilstand. World Courier sikrer, at højt kvalificerede medarbejdere varetager den optimale håndtering af produkterne og levering af højværdiprodukter til tiden ved anvendelse af globale best practices og standardprocedurer, transport og lagring i overensstemmelse med god produktions- og distributionspraksis samt temperaturstyring under transport og avanceret sporings- og lagerteknologi. Disse processer og medarbejdere giver tilsammen bedre adgang til livsvigtig behandling og betroet transport, der fremskynder og forbedrer kliniske forsøg fra produktintegritet uden afstikkere til forbedret synlighed, der hjælper kunderne til at træffe bedre forretningsmæssige beslutninger. FREMTIDEN Fremtiden for skræddersyede transportløsninger, er et fokusområde i det kommende år. Udviklingsmarkeder forbliver en mulighed og en udfordring. Der er i dag mere end 178.000 registrerede kliniske forsøg, der finder sted forskellige steder i verden, og globalt set er pharma mere end fordoblet inden for de seneste ti år. Med udviklingsmarkeder, der forventes at opleve eksplosiv vækst i 2016, kan speditører og sponsorer af kliniske forsøg forvente fortsat at se lovgivningsmæssige og generelle logistiske DANSK BIOTEK 1 29 kompleksiteter, der skaber efterspørgsel efter lokale ressourcer verden over. Tag for eksempel Kina. Mens landet er langt fremme i forhold til at strømline processer for speditører af alle former for produkter med initiativer som gruppeclearing af fragtbreve, har prispres fra kinesiske transportleverandører i nogen grad dæmpet væksten hos ikke-kinesiske transportfirmaer i 2014. Det er måske derfor, at producenter verden over investerer mere i deres forsyningskæder. Pharmaceutical Commerce forventer en stigning på $15 milliarder i udgifter til transport af lægemidler fra 2012 til 2018. RISIKOSTYRING Kvalitetsafdelinger hos lægemiddelproducenter får mere og mere indflydelse på udvælgelse af leverandører af alt fra emballage til transportløsninger. Hvorfor? Fordi der i forsyningskæden er indbyggede risikofaktorer, der øges, når der investeres flere penge i at skabe mere effektive forsyningskæder. Og de penge, der bruges på transportløsninger – skønnet $64 milliarder i 2014 – giver uden tvivl opmærksomhed fra nye interessenter. Det er denne risikobaserede tilgang, der får producenter og deres samarbejdspartnere i forsyningskæden til at fokusere på at skabe processer og bruge værktøjer, der gør det muligt at øge synligheden og gøre styringen mere effektiv i hele forsyningskæden. teknologi til high-touch transportløsninger og fokus på strategisk tilpasning til producenternes mål. SAMARBEJDE Produkter, der kræver temperaturstyret transport, bevæger sig i stigende grad temperaturmæssigt i alle retninger. Uanset om det drejer sig om kropstemperatur eller den omgivende temperatur, resulterer forskning og udvikling i nye temperaturer, der skal tages hensyn til og kontrolleres under transport. Producenter af denne type produkter vil drage nytte af en fremgang i nye former for emballage og nye opbevaringsmetoder, der gør det muligt at mindske afhængigheden af forsyningskæden. Hvis transportbranchen skulle holde en tale til nationen, ville det gode samarbejde være omdrejningspunktet. Speditører rapporterer fortsat om de besparelser, der opnås ved samarbejde, outsourcing og styring af udgifter til transport, som de sætter i forhold til den samlede omsætning. Hvad outsources? Indenlandske og internationale transportopgaver samt lagring står øverst på listen over outsourcede logistikydelser. Blandt speditører, der bruger 3PL services, udtaler 80%, at de outsourcer indenlandske transportopgaver og 70%, at de outsourcer internationale transportopgaver. I samme undersøgelse svarede 67% af speditørerne, at de i stigende grad ville outsource, mens 53% ville reducere eller sammenlægge antallet af de 3PLleverandører, de bruger. Til gengæld gør transportleverandører en større indsats for at komme ind på supply chain-markedet med alt fra bedre TEMPERATURSTYRING When trust is absolutely essential, there’s only one choice: World Courier. Learn why more leading pharmaceutical companies rely on World Courier than any other specialty logistics company in the world. Visit worldcourier.com Do you havE hav ThE RiG GhT ExEcuT Tiv ivE SE SEa aRch & SELE SELEc cTio ioN N Pa PaRTNER WiThiN N Li LiFE Sci SciENcEE? Best Talent is specialized within Life Science and is a member of the international Global Executive Search Network Enex. Best Talent has more than 15 years of experience in assessing candidates skills, talents and potentials. We have a solid knowledge of the market conditions and a very attractive executive network, in which we employ search strategies that attract highly qualified candidates. Best Talent performs Executive Search & Selection assignments across all functional areas within Medical Device, Pharmaceutical, Biotechnology and Food Science Pharmaceutical. Please do not hesitate to contact Best Talent for further information on +45 4556 5300. Read more at www.besttalent.dk Nærumvang · Skodsborgvej 234 · 2850 Nærum · T: +45 4556 5300 · [email protected] · www.besttalent.dk Best Talent is a member of Enex Global Executive Search Network and is represented worldwide in more than 30 countries. Bruker Optics Infrared Protein Analysis made easy! Protein concentration determination Structural changes in proteins Protein stability Secondary structure Temperature ramps Investigation of water soluble and membrane proteins Start to use FT-IR spectroscopy for protein analysis. Using Bruker‘s dedicated CONFOCHECK system, protein concentration and conformational changes in proteins are determined easily. The system is internally calibrated for protein content and secondary structure. Due to its user-friendly software, this analytical device can be operated without any experience in vibrational spectroscopy. Bruker Optics Scandinavia AB Vallgatan 5 SE-170 67 SOLNA Tel: 08-655 25 30 E-Mail: [email protected] Contact us for more details: www.brukeroptics.com think forward FT-IR CLEVER IDEAS SMART MONEY The great ideas of today are the blockbuster drugs of tomorrow. Through Novo Seeds and Novo Ventures, Novo A/S invests in individuals and companies with pioneering ideas. And we offer the industry insight, life science network and managerial support that bring the visions to life. Got clever ideas? Get even smarter with us at www.novo.dk. Novo Seeds offers financing to Scandinavian life science preseed and seed projects. Novo Ventures provides venture capital globally to companies with pioneering life science ideas or products. Novo A/S is the holding company of the Novo Group and is wholly owned by the Novo Nordisk Foundation. Novo A/S Tuborg Havnevej 19 2900 Hellerup Denmark www.novo.dk NO. 1 2015 VOLUME 17 DANISH SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY – WWW.BIOKEMI.ORG BioZoom BioZoom Medlemsblad for Biokemisk Forening. BioZoom er en uafhængig kvartårlig publikation. Artikler giver udtryk for forfatternes egne holdninger og ikke redaktionens. Forfatterne har copyright og artikler kan gengives med angivelse af kilde. Redaktion Steen Gammeltoft Hellerupvej 8, 4tv 2900 Hellerup Mobil: 40 68 21 30 E-mail: [email protected] Indlæg sendes til redaktionen Steen Gammeltoft Hellerupvej 8, 4tv 2900 Hellerup Tel: 4068 2130 E-mail: steen@[email protected] The Danish Stem Cell Landscape DanStem – The Center for Stem Cell Research: BasicStem and TransStem Stem cell-derived beta cells to treat diabetes Mediepartnerskab med Dansk Biotek BioZoom har indgået et mediepartnerskab med Dansk Biotek http://www.danskbiotek. info/ om udgivelsen af BioZoom og udsendelsen af bladet til medlemmerne. Dansk Biotek er et magasin for medicinsk og industriel bioteknologi, diagnostik og laboratorieteknik, som udgives i samarbejde med Foreningen af Bioteknologiske Industrier i Danmark http:// www.danskbiotek.dk/. Induced pluripotent stem cells (iPSC) for modeling of Alzheimer’s disease. Stem cell-derived neurons can create “dementia” in a Petri dish. Annoncer Cand.polit John Vabø E-mail: [email protected] www.danskbiotek.info Biokemisk Forening Sekretær: Vivian Dyrup Juhl, [email protected] Formand: Steen Gammeltoft, [email protected] Copyright BioZoom 2014 ISSN 1398-0823 8 PALLE SERUP, PROFESSOR, JOSHUA BRICKMAN, PROFESSOR, AND HENRIK SEMB, PROFESSOR, DANSTEM, HUMAN STEM CELL BIOLOGY, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, DENMARK. [email protected]; [email protected]; [email protected] Abonnement på BioZoom Pris 300 kr. per år. Udsendes til alle medlemmer af Biokemisk Forening. Abonnementstegning og indmeldelse kan ske på foreningens website: www.biokemi.org E-udgave af BioZoom Artikler i BioZoom kan læses i arkivet på www.biokemi.org 4 CHRISTIAN CLAUSEN, MIKKEL A. RASMUSSEN, MARIANNE S. ANDERSEN, CHRISTIAN B. BRØCHNER OG CHRISTOPHE P. MADSEN, DANISH STEM CELL SOCIETY (DASCS). WWW.DASCS.DK. [email protected] ANNE GRAPIN-BOTTON, PROFESSOR, AND HENRIK SEMB, PROFESSOR. DANSTEM, THE DANISH CENTER FOR STEM CELL RESEARCH, DEVELOPMENTAL BIOLOGY – ENDODERM AND PANCREAS DEVELOPMENT, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, DENMARK. [email protected]; [email protected] KRISTINE FREUDE, VANESSA HALL, MIYA K HØFFDING, SHULING ZHOU, CHRISTIAN CLAUSEN, BJØRN HOLST, BENJAMIN SCHMID, MIKKEL A RASMUSSEN, GUNHILD WALDEMAR, JØRGEN E NIELSEN, TROELS T NIELSEN, KARINA FOG, TINA C STUMMANN AND POUL HYTTEL. BRAINSTEM, DEPARTMENT OF CLINICAL VETERINARY AND ANIMAL SCIENCE, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, DENMARK. [email protected] 12 15 FRONT PAGE: The image shows migration of patient-derived neural progenitor cells from a sphere of neurons. Using new stem cell technology, scientists at the Salk Institute have shown that neurons generated from the skin cells of people with schizophrenia behave strangely in early development, providing a way to detect and treat the disease early. The study, published in April 2015’s Molecular Psychiatry, support the theory that the neurological dysfunction in schizophrenia may begin in the brains of babies still in the womb. Contact: Kristen Brennand, Mount Sinai School of Medicine, New York. [email protected] Credit: Image published by Salk Institute for Biological Studies. http://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2026 Svanholm.com Nordic Pharma and Analyzer Center Get analyzers, sensors and cell imaging for biogas, stem cells, fermentation and cell culture www.svanholm.com [email protected] - 7026 5811 Optical DO and pressurized pH. Optical Density and Viable Cell Density for online monitoring. Mass spectrometres for offgas BIOZOOM 1 3 BioZoom THE DANISH STEM CELL LANDSCAPE CHRISTIAN CLAUSEN, MIKKEL A. RASMUSSEN, MARIANNE S. ANDERSEN, CHRISTIAN B. BRØCHNER OG CHRISTOPHE P. MADSEN, DANISH STEM CELL SOCIETY (DASCS). WWW.DASCS.DK. [email protected] The stem cell field has attracted a lot of attention in the past years. Exciting new research results are frequently published in the media raising the hope for patients, professionals and the public that one day, stem cells can successfully be used to cure life-threatening diseases such as Diabetes and Alzheimer’s disease. This fast growing global attention on stem cell research is also reflected in the Danish research environment. Nationwide, established research groups have expanded their stem cell activities and ventured into new fields such as material science and bioinformatics. New initiatives have furthermore been launched such as the national stem cell centers, DanStem and BrainStem. This boost in basic research has attracted highly skilled researchers from abroad who have chosen to set up their own research groups in Denmark. Moreover, it has spawned an increased interest from the industry. Several biomedical and pharmaceutical companies have now started to develop and utilize humanized disease models based on patient-derived stem cells for discovery of new pharmaceuticals. There is no doubt that this exciting field will continue to develop rapidly over the coming years and with this article, we hope to be able to give an overview of the various research groups working in the Danish stem cell field. STEM CELLS The human body consists of more than 200 different cell types, all of which are carrying out highly specialized functions relative to the tissue they populate. They are the body’s smallest living component and a shared feature is that they all arise from a common cell type: The stem cell. Stem cells are the body’s ultimate manufacturer of cellular building blocks and are able to repair damaged tissues or organs, a feature, which makes them highly attractive for regenerative medicine. Stem cells may be found in the early embryo (embryonic stem cells) or in tissues and organs in young and adult individuals (adult stem cells), for example in skin, blood or nervous and muscle tissues. Stem cells are defined by their capacity to self -renew and through this maintain the pool of stem cells while giving rise to daughter cells specified for differentiation. Pluripotent stem cells. Embryonic stem cells (ESCs) are derived from surplus fertilized eggs from in vitro fertilization treatments. ESCs have the potential to develop into any of the body’s more than 200 different cell types, and are thus termed pluripotent stem cells. They are characterized by practically unlimited growth in the undifferentiated stage, given the right culture conditions. Another way of establishing a pluripotent stem cell line is by induction of pluripotency in an adult cell by enforced expression of a number of pluripotency genes. This type of stem cells is termed induced pluripotent stem cells (iPSCs). The potential for developing human disease models for drug testing, and for generating patient-specific cells for transplantation therapies holds enormous promise for pluripotent stem cell research. To date, more than a thousand different ESC lines have been established, and the first European Bank for iPSCs (EBiSC) was established in 2014. Adult stem cells. For decades, stem cells have been discovered within the majority of our tissues and organs, often clustered in small niches. Most often, the tissue of origin determines the nature of these adult stem cells, and one well-known example is the bone marrow that contains hematopoietic stem cells (HSCs), the predecessors for all different cellular components of blood. Another subtype is mesenchymal stem cells (MSCs), which give rise to bone and cartilage. With successful isolation, these adult stem cells are promising therapeutic tools for regenerative therapies. Moreover, using adult stem cells, scientists are trying to mimic normal human development of different organs, which will lift our understanding of basic human development and disease mechanisms to another level. A HISTORICAL PERSPECTIVE OF STEM CELLS The term “stem cell” was introduced for more than 100 years ago by the Russian histologist Alexander Maksimov. In the early 1960s, McCulloch and coworkers demonstrated self-renewing cells in mouse bone marrow, and a lot of scientific work was undertaken throughout the world related to stem cells. A revolution in medical science came in 1968 with the first successful bone marrow transplant between siblings, and ten years later hematopoietic stem cells (HSCs) were discovered in human umbilical cord blood. Another major breakthrough came in 1981 when embryonic stem cells (ESCs) were derived from the inner cell mass (ICM) of mouse blastocysts in simultaneous studies by Martin J. Evans and Gail Martin, who coined the term ESC to these cells. The Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2007 was awarded jointly to Mario R. Capecchi, Martin J. Evans and Oliver Smithies for ”their discoveries of principles for introducing specific gene modifications in mice by the use of embryonic stem cells”. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2007/ Figure 1 In 1997, evidence of cancer stem cells (CSC) were presented with leukemia as an example of a stem cell derived cancer. A year later, in 1998, James Thomson and coworkers derived the first human embryonic stem cell line from the ICM of human blastocysts. This work BioZoom 2015…Great promise for the use of stem cells in drug discovery and regenerative medicine 2014 EBiSC – The first European Bank for iPSC Figure 1. Time-line for 100 years of research on stem cells with scientific breakthroughs and two Nobel prizes in 2007 and 2012. 2012 Nobel Prize in Physiology or Medicine is awarded jointly to Sir John B. Gurdon and Shinya Yamanaka "for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent” 2012 Danish Stem Cell Society (DASCS) 2011 The Danish Stem Cell Center (DanStem) 2007 iPS cells derived from mature human fibroblasts 2006 Induced pluripotent stem cells (iPS cells) derived from mouse somatic cells (Takahashi and Yamanaka) 1998 First human ES Cells derived from the ICM (Thomson) 1988 First umbilical cord blood transplantation (Gluckmann) ( 1981 First ES Cells derived from mouse embryos (Evans & Kaufman). Evans is awarded the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 2007 1960’s HSC from bone marrow used for treatment of leukemia. 1951 First line of human cells (HeLa cells) to survive in vitro established by George Gey 1908 The term "stem cell” proposed by the Russian histologist Alexander Maksimov (blood cells) promised great potential for establishing stem cell based therapies, and much effort has since been put into work with ESCs. However, due to ethical considerations and technically difficulties when working with ESCs, other avenues were continuously visited. Hence, in 2006, Japanese researchers Takahashi and Yamanaka published a report of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from adult mouse fibroblasts. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012 was awarded jointly to Sir John B. Gurdon and Shinya Yamanaka “for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent”. http://www. nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/ laureates/2012/ In parallel with pluripotent stem cell research, several leaps were made in work with adult stem cells. These cells are clinically and therapeutic a subject of intense investigations due to their great potential for replacement therapies. Continuous work within all fields of stem cell research has led to establishment of numerous stem cells based laboratories and research centers at universities, hospitals and in the private sector throughout all parts of Denmark. DANISH STEM CELL RESEARCH CENTERS In Denmark, stem cell research is rooted in both basic and clinical research and collaboration across these two fields has recently been strengthened. Danish stem cell research is a broad national anchored endeavour with active research groups in Jutland, Funen and the Capital Region. The individual research groups are working on different stem cell types, from pluripotent stem cells (ESC and iPSC) to adult stem cells (e.g. HSC and MSC). Their individual focus is also different; a number of research groups are working on a deeper understanding of stem cells and their early development from an immature cell to a specialized functional cell type, while others examine basic central regulatory mechanisms linked to major diseases like cancer. As the basic understanding has increased in recent years, a number of clinical focused groups have also been established – in particular within heart disease and orthopaedics. Stem cell research also involves other scientific disciplines, including engineering (e.g. biomaterials) and bioinformatics. The combination of biomaterials with stem cells is for example the starting point for the clinical stem cell research in orthopaedic surgery. Stem cell research, both basic and clinical, is important for Denmark and Danish research groups are increasingly active in the field. In 2012, the Danish Stem Cell Society (DASCS) was established as an independent network for stem cell researchers in Denmark. Here we have summarized infor- mation from twelve stem cell research groups in Denmark. Danish Stem Cell Center (DanStem), University of Copenhagen The Danish Stem Cell Center (DanStem), headed by Professor Henrik Semb was established in late 2011 at the Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen. DanStem is composed of two sections; a section for basic research in development and stem cell biology (BasicStem) and a section for translational research (TransStem). BasicStem explores fundamental mechanisms governing the ontogeny, renewal and differentiation of stem and/or progenitor cells in both development and in adult homeostasis. They also study how these processes become disturbed in disease states and TransStem facilitates the translation of such findings into clinical practice. Their research covers basal mechanisms behind various cancer types, basal regulatory elements of pancreatic development, and translational aspects with the use of stem cells for diabetes. Contact: [email protected] Biotech Research and Innovation Centre (BRIC), University of Copenhagen BRIC, headed by Professor Kristian Helin, was established in 2003 as an Elite Centre in Biomedical Sciences by the Ministry of Science, Technology and BIOZOOM 1 5 BioZoom Laboratory for Stem Cell Research Aalborg University Ass. Prof. Trine Fink Laboratory of Reproductive Biology Rigshospitalet Prof. Claus Yding Andersen Dandrite Aarhus University Ass. Prof. Mark Denham DanStem Uni. of Copenhagen Prof. Henrik Semb BRIC / Epithelial Stem Cells Uni. of Copenhagen Ass. Prof. Kim Jensen Aalborg iNANO Aarhus University Prof. Jørgen Kjems Cardiology Stem Cell Center Rigshospitalet Prof. Jens Kastrup Aarhus Stem Cells and Tissue Engineering Conference 2015 DASCS and DBS Vejle Center for Basic and Translational Neuroscience Uni. of Copenhagen Prof. Steve Goldman Copenhagen Odense BrainStem – Stem Cell Center of Excellence in Neurology Uni. of Copenhagen Prof. Poul Hyttel Developmental Neurobiology Group Uni. of Southern Denmark Ass. Prof. Morten Meyer Research Unit for the Department of Endocrinology Uni. of Southern Denmark Prof. Moustapha Kassem Department of Clinical Immunology Rigshospitalet Prof. Morten Bagge Figure 2. Danish Stem Cell Landscape. Twelve stem cell research centers located in four Universities: Copenhagen, Southern Denmark, Aarhus and Aalborg. In 2015 the annual meeting of Danish Stem Cell Research Society takes place at Hotel Munkebjerg, Vejle June 4-5. Innovation. Here, Dr. Kim Jensen transferred his Cambridge research group in 2013 to continue his research aim of understanding the physiological role of somatic stem cells in tissue homeostasis and characterise molecular mechanisms that control normal and cancer stem cell behaviour. The group is studying tissues such as the skin epidermis and the gastrointestinal tract, which are tissues that demand a continuous renewal. The degree of stem cell contribution to tissue replenishment depends on the specific tissue requirements and is regulated by intrinsic and extrinsic factors including the immediate microenvironment (the stem cell niche). Contact: [email protected] or [email protected] BrainStem – Stem Cell Center of Excellence in Neurology, University of Copenhagen The Brain Stem Center was founded in 2014 and is headed by Professor Poul Hyttel. The vision of BrainStem is to establish a Stem Cell Center of Excellence in neurology across academia and industry with a strong platform for iPSCs as a central core. BrainStem’s overall goal is to conduct ground-breaking stem cell research with relevance for neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer’s disease (AD), frontotemporal dementia (FTD), and Parkinson’s disease (PD) based on current ethical guidelines. BrainStem has a strong translational goal: The research activities begin with patients and aim at ultimately benefitting the patients. The overall hypothesis of BrainStem is that patient-specific iPSC lines and their subsequent neural differentiation can provide unique in vitro and in vivo models recapitulating the patient’s disease. BrainStem will also address ethical issues related to informed consent and the use of patient-derived stem cells in research and drug development. Contact: [email protected] Developmental Neurobiology Group, University of Southern Denmark The Developmental Neurobiology Group at University of Southern Den- mark, headed by Associate Professor Morten Meyer, is focused on identifying molecular and biochemical signals regulating cell fate decisions. Using stem cells derived from developing human foetal brain tissue (neural stem cells, NSCs) and reprogrammed skin cells from patients with Parkinson’s disease (iPSCs), the group aim at generating and molecularly and functionally characterizing dopaminergic neurons with midbrain identity – the cell type that degenerates in Parkinson’s disease. The overall research aims are to understand the molecular pathology in Parkinson’s disease and contribute to the development of new and better treatment strategies. Contact: [email protected] Laboratory of Reproductive Biology, Rigshospitalet The Laboratory of Reproductive Biology at Rigshospitalet, headed by Professor Claus Yding Andersen, have performed research with human embryonic stem cells (hESCs) since the Danish legislation in 2003 allowed the formation of BioZoom human ESC lines from surplus embryos, obtained from treatment of infertility by in vitro fertilization. Up to this point, they have established 25 unique stem cell lines. The group uses these cells for both basic research and more clinically oriented studies. In addition, the group has established a method for differentiating ESCs into cardiomyocytes. Contact: [email protected]. who are both internationally acknowledged for their contribution to neuroscience research. The center will continue their work on a broad set of stem and progenitor cell focused technologies that have permitted them to make substantial progress on many aspects within neurobiology, neuronal disease mechanisms and of neuronal diseases. Contact: [email protected] Research Unit for the Department of Endocrinology, University of Southern Denmark Headed by Professor Moustapha Kassem, the Research Unit for the Department of Endocrinology (KMEB) was established in 2001. The group primarily focuses on basal and clinical research on MSCs with focus on MSC differentiation into osteoblasts and bone formation. The group has been involved in several clinical trials both in Denmark and abroad. KMEB was coordinator of the first clinical stem cell trial in Denmark for vascular regeneration. Contact: [email protected] The interdisciplinary Nanoscience Center (iNANO), Aarhus University iNANO, headed by Professor Jørgen Kjems, was established in 2002. The center commands a variety of facilities for the synthesis of nanostructured/ nanopatterned 0D (i.e. nanoparticle), 1D, 2D and 3D materials. The main focus is the interplay between stem cell biology and biomaterials. iNANO has a well-developed infrastructure for synthesis (e.g. electrospinning, 3D printing) and nano-characterization of bioactive materials. The research areas are the influence of topographical and mechanical properties of materials on stem cell development, incorporation of bioactive molecules, like siRNA, microRNA and protein, and their effects on stem cell differentiation, as well as tracking of cells and nanoparticles in biomaterial and whole animals. Contact: [email protected] Cardiology Stem Cell Center, Rigshospitalet Cardiology Stem Cell Center, headed by Professor Jens Kastrup, focuses on clinical stem cell treatment in patients with coronary artery disease, with and without heart failure. The center is approved by the Danish Health Authority for the production of stem cell products as a drug for clinical treatments. They have completed several phase 1 and phase 2 clinical studies of culture expanded MSCs from patients’ own bone marrow or adipose tissue. The studies have shown a beneficial effect on patients who gained a better pumping function of the heart and a higher level of physical activity, with fewer symptoms. The group also studies MSCs for treatment of autoimmune diseases and rejection in organ transplants. Contact: [email protected] Center for Basic and Translational Neuroscience, University of Copenhagen Recently (2014), the Novo Nordisk Foundation has supported the establishment of the Center for Basic and Translational Neuroscience at the Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen. The center will be headed by Professor Steven A. Goldman and Professor Maiken Nedergaard, The stem cell laboratory at DANDRITE, Aarhus University The stem cell laboratory at DANDRITE, headed by Mark Denham, is focused on how the human nervous system develops and the processes involved in neurodegeneration, based on studies of iPSCs. One of the main interests is Parkinson’s disease and the group has made stem cells from patients that carry Parkinson mutations. The group has developed specific methods for generating particular dopaminergic neurons that are affected in Parkinson’s disease. Using this approach, neurons with a PD mutation can be studied to understand how Parkinson’s disease occurs and the specific conditions that may accelerate or slow the disease state. Contact: [email protected] Laboratory for Stem Cell Research, Aalborg University The Laboratory for Stem Cell Research, headed by Professor Vladimir Zachar and Associate professor Trine Fink, is focusing on different types of stem cells, including ESCs, limbal stem cells, corneas, muscle stem cells and MSCs. A specific focus is the use of MSCs for wound healing. It is not yet known why the stem cells have this effect on chronic wounds, but their ability to promote the formation of blood vessels and their ability to inhibit inflammation may play a role. The focus of the research group is clinical trials to demonstrate the effect of MSCs on healing of chronic wounds, and to identify the molecular mechanisms behind the clinical efficacy. Contact: [email protected] or trinef@hst. aau.dk Department of Clinical Immunology, Rigshospitalet Department of Clinical Immunology, headed by Medical Director Morten Bagge is specialized in immunology, transplantation and transfusion medicine and includes a Tissue Center and Cell Therapy Facility, headed by Chief Physician Anne Fischer-Nielsen. The main focus areas are the basic characterization and clinical use of HSCs and MSCs from bone marrow and adipose tissue. The department is the main center for HSC transplantations to patients and is constantly investigating stem cell biology related to clinical efficiency of these stem cell treatments. The center is approved by the Danish Health and Medicines Authority for the manufacture of stem cells as Human Medicinal Products. Contact: morten.bagge.hansen@ rh.regionh.dk or anne.fischer-nielsen@ regionh.dk STEM CELL RESEARCH IN THE PRIVATE SECTOR Private companies and organizations in Denmark are also involved in stem cell research and development. Novo Nordisk has for many years been focusing on both basic and translational research within the diabetes area. The stem cell group at Novo Nordisk has a long history in understanding and controlling the development of pluripotent stem cells to insulin-producing beta cells. Lundbeck has recently started to use human iPSCs from neurodegenerative patients to improve their in vitro model systems and to understand neuronal diseases even better. Lundbeck is also involved in the recently established stem cell center, BrainStem. Bioneer is developing stem cell technology platBIOZOOM 1 7 BioZoom forms, including stem cell production, characterization, differentiation and gene editing, with a primary focus on iPSC technology. Bioneer is also part of BrainStem and of EBiSC. Danish Stem Cell Society The Danish Stem Cell Society (DASCS) is a volunteer-driven organization, formed in 2012 at the initiative of three Danish researchers from industry and academia. The motivation was a lack of a national focal point for the Danish stem cell community and an independent forum where stem cell researchers could exchange experiences and establish collaborations across universities, industry and hospitals in Denmark. Currently DASCS has over 300 members and organizes annual stem cell conferences in Denmark. DASCS seeks to strengthen the network between researchers in Denmark and globally. Contact: [email protected] DANSTEM – THE CENTER FOR STEM CELL RESEARCH: BASICSTEM AND TRANSSTEM PALLE SERUP, PROFESSOR, JOSHUA BRICKMAN, PROFESSOR, AND HENRIK SEMB, PROFESSOR, DANSTEM, HUMAN STEM CELL BIOLOGY, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, DENMARK. [email protected]; [email protected]; [email protected] The Danish Stem Cell Center (DanStem) was established in late 2011 at the Faculty of Health Sciences, University of Copenhagen. Its mission is to establish internationally competitive stem cell research at the highest level with in Denmark and to establish new mechanisms to translate findings from this work into the clinic. It also seeks to promote stem cell biology with in the Copenhagen area through organizing courses, international conferences, and hosting a regular seminar series that brings world leaders to speak in Copenhagen. transcriptomics and imaging. In addition to the groups located in the facility, DanStem also contains groups elsewhere in Panum and in the Biotech Research and Innovation Centre (BRIC). All DanStem groups are invited to use these facilities and DanStem also provides a home and access to ESC culture to the revamped Transgenic Core at the university of Copenhagen. DanStem has invited other Danish groups to work with them and exploit these facilities through a program of competitive grant awards under the banner of ‘national collaboration’. RESEARCH AT DANSTEM DANSTEM COMPRISES TWO SECTIONS DanStem has both virtual and physical entities. It is a virtual grouping of 9 stem cell groups in the Copenhagen area with a shared goal of developing new common research themes. Six of these groups are located in a central DanStem facility. The physical entity that is DanStem was established at the Panum Institute, and contains state of the art embryonic and induced pluripotent stem cell culture facilities, embryo culture and microinjection, flow cytometry, DanStem is composed of two sections; a section for basic research in development and stem cell biology (BasicStem) supported by a 10-year grant from the Novo Nordisk Foundation and a section for translational research (TransStem) originally supported by a grant from the now abandoned Danish Council for Strategic Research. BasicStem explores fundamental mechanisms governing the ontogeny, renewal and differentiation of stem and/or progenitors cells in both development and in adult homeostasis. We also study how these processes become disturbed in disease states and TransStem facilitates the translation of such findings into clinical practise and commercialization. Under the directorship of Prof. Henrik Semb, DanStem was established by coupling a series of international recruitments with internationally recognized research groups located at the University of Copenhagen. All DanStem groups are expected to work at the highest level internationally and bring their strong network of collaborations to Copenhagen. Presently, the Center consists of a total of 126 employees and has additional groups affiliated through a series of national collaboration grants. The nine core groups, led by Josh Brickman, Elisabetta Ferretti, Anne Grapin-Botton, Kristian Helin, Elke Ober, Ole William Petersen, Bo Porse, Henrik Semb, and Palle Serup, all address basic questions in stem cell and developmental biology with the overall aim of developing new therapeutic approaches for diabetes, liver disease, and cancer. BioZoom Figure 1. DanStem researchers at the ‘Science in the City’ Festival held at ‘Carlsberg Byen’ as part of the ‘Into the body’ exhibition. RESEARCH GROUPS Stem Cells and Developmental Biology The Brickman lab’s main interest is in the mechanisms by which transcription regulates cellular potency and commitment. How do cells select specific fates? Can they transcriptionally sample different ones and does this explain phenomena like stem cell toti- or pluripotency? What mechanisms result in the irreversible activation of differentiation programs? To approach these questions, they use ES cells, pre and post implantation embryos and Xenopus as models. The Ferretti lab is interested in the targets of TALE class of homeodomain proteins and how this may explain cell type specific responses to signalling in early embryonic differentiation, organogenesis and tissue homeostasis. The lab also aims to understand how defects in the TALE networks affect early steps of cancer metastasis such as the gain of invasive and migratory properties by tumour cells. The Grapin-Botton lab focuses on cell and tissue architecture and how this combines with signalling to control cell differentiation and fate choice. They use mouse genetics and have developed 3D in vitro culture systems that simplifies pancreas development and analysis. Their work provides insight into human syndromes of impaired pancreas development. The Ober lab uses zebrafish as a model to study mechanisms that control the specification of liver progenitors from the foregut endoderm. Their work is focused on signalling in liver development and how molecular mechanisms regulating development may compare with mechanisms controlling regeneration. The Semb lab’s main goals are to understand how cell polarity and tissue architecture control cell fate specification, and to translate this knowledge into efficient and reliable strategies for regenerative medicine in diabetes. They use a combination of mouse models and human pluripotent stem cells to investigate these goals, and as tools to understand pancreatic disease. The Serup lab is interested in understanding how intercellular signalling controls cell fate choice during development. They develop new reporters to study signalling events in mouse embryos as well as mouse and human ES cell cultures, and to perform screens for novel genes controlling target gene activity. Their main focus is on how Notch signalling regulates pancreatic development. Cancer Stem Cells The Helin lab explores mechanisms that control cell-fate decisions in stem cells, differentiated cells, and tumour cells. They use genomic and proteomic approaches to identify and characterize genes and mechanisms involved in cancer development as well as more targeted methods to understand the function of cancer relevant gene families with a focus on epigenetic regulators. The Petersen lab focuses primarily on understanding the morphogenesis and differentiation of normal and neoplastic human breast tissue. To this end they establish cell lines from both non-malignant and malignant breast tissue and use these to ask questions about the growth factor control of differentiation and lineage associations in normal breast epithelial cells and cancer cells. The Porse lab’s main research area is the provision of a better understanding of the role of transcription factors in normal and malignant hematopoiesis. They identify novel oncogenes that collaborate with a mutant form of the tumour suppressor C/EBPα in leukemogenesis and characterize the oncogenic properties of these. A second area is to characterize the importance of nonsense-mediated mRNA decay in vivo. INTERNATIONAL AND SYNERGETIC RESEARCH ENVIRONMENT One common theme that linked the international recruitment drive at DanStem has been developing an internationally visible critical mass of stem cell research focused in a specific area. As a large number of the initial recruits to DanStem have been interested in stem and progenitor cells associated with the visceral organs, or the endoderm germ layer, DanStem has rapidly established itself as a leading centre in Europe in this area. This was recognized in DanStems leading of an EU 7th Framework Programme Project ‘HumEn’ that includes four groups at DanStem (Brickman, BIOZOOM 1 9 BioZoom Grapin-Botton, Semb, and Serup) and is lead by Henrik Semb. The HumEn project brings together six leading European stem cell-research groups and three industrial partners in a coordinated and collaborative effort aimed at using different approaches to expand stem and progenitor cells to develop glucose-responsive, insulin-producing beta cells for future cell-replacement therapy in diabetes. DanStem researchers also coordinate a Human Frontiers in Science Program that includes groups in Israel and USA. DanStem is also carving a unique ‘niche’ for itself in the area of multi-disciplinary interaction. Three DanStem groups recently joined together with three groups at the Niels Bohr Institute to build a Centre of Excellence with the support of The Danish National Research Foundation, Grundforskningsfonden, Stem Cell Decision Making Center, (StemPhys). The center will exploit the unique opportunity that stem cell systems provide to deconstruct cell fate choice, explore the physical basis for decisions, and generate new quantitative and predictive models that can be used to understand differentiation. The long-term goal is to be able to manipulate the identity of cells through precise understanding of their behavior. DISSEMINATION AND OUTREACH DanStem researchers are actively involved in research-based training of undergraduates, PhD students and postdocs. Several internationally high profile PhD courses have been organized and the Center seeks to bring world leaders to Copenhagen to aid in the education of the next generation of stem cell biologists and clinicians. As eluded to in the beginning of this piece, DanStem hosts a seminar series where prominent national and international speakers present their results and latest state-of-the-art approaches relevant for the research areas within DanStem. These seminars are held at noon on Wednesdays roughly every second week and are open for all interested parties. A list of past and future speakers can be found at the DanStem website. DanStem and the Novo Nordisk Foundation also organize a biannual conference entitled ‘The Stem Cell Niche’ that is part of the larger ‘Copenhagen Bioscience Conference’ series. These conferences provide a relaxed but intense opportunity for scientific interaction and provide funding for all accepted applicants to attend. Approximately 200 attendees (including speakers) are selected from the applicants to represent a range of participants from Denmark, Europe and the rest of the world. DanStem is also interested in promoting stem cell research to the broader public. We actively engage the media, are happy to do educational programs in schools and have been involved in various Science Festivals such as the “Science in the City” festival held at ‘Carlsberg Byen’ as part of the ‘Into the body’ exhibition organized by the Faculty for Health Sciences (Figure 1). DanStem is also a partner of Eurostemcell (www.eurostemcell.org) that is funded by the European Commission. Eurostemcell’s goal is to help European citizens make sense of stem cells by providing reliable, independent information and road-tested educational resources on stem cells and their impact on society. In Memoriam BRIAN F. C. CLARK 1936–2014 JULIO E. CELIS, ASSOCIATED SCIENTIFIC DIRECTOR, DANISH CANCER SOCIETY RESEARCH CENTER, COPENHAGEN. [email protected] Brian F. C. Clark passed away on 6th October 2014 at the age of 78 after a long fight with cancer. In spite of the burden caused by the disease, Brian remained active until the last days, always telling colleagues about the numerous ongoing activities he was committed to. Besides having been a remarkable scientist who made seminal contributions to basic science, Brian dedicated a substantial amount of his time to promote the internationalization of science and networking of scientists beyond their countries. Moreover, he spent much effort in the later stages of his career to increase collaboration between academia and the Biotechnology industry, with the aim of promoting the translation of basic discoveries into applications that impact society at large. Brian received a PhD in Chemistry in 1961 from Cambridge University, UK under the guidance of Dan Brown, and a ScD (Molecular Biology) in 1975 from the same University. After finishing his PhD, he did post-doctoral work both at the MIT’s Division of Biochemistry (1961–1962) with Jack Buchanan and at the NIH’s National Heart Institute (1962–1964) with Nobel Laureate Marshall Nirenberg. It was in these places that he was introduced to biochemistry, in particular to cell-free protein synthesis and to the initial steps aimed at the elucidation of the genetic code. In 1964, Brian returned to Cambridge to become a member of the scientific staff of the Medical Research Council (MRC) Laboratory of Molecular Biology (LMB), a world-class institution where he had the opportunity to work with Nobel laureates Aaron Klug, Francis Crick and Sidney Brenner. Major contributions from this period included the discovery of the protein initiation code in 1966 and the first crystallization of a tRNA molecule in 1968. His stay at the LMB was crucial in shaping his future career as he was touched by the quality of science being carried out at the laboratory, the striking international scientific environment, and the remarkable networking with top laboratories across the world. Professor Keld Marker – who had been in Fred Sanger’s division at the LMB and with whom Brian had collaborated in the identification of the Fortsættes side 14 INNO-X Healthcare: Værdiskabende innovationskompetencer BioMedical Design – Lær at drive processen fra klinisk behov til markedsrelevant produkt BioMedical Design er et uddannelsesforløb, der giver deltagerne kompetencerne til at drive innovation fra behovsanalyse på en hospitalsafdeling til produkt med inddragelse af regulatoriske krav, sundhedsøkonomisk evaluering og forretningsforståelse til at guide udviklingsprocessen. I forløbet lærer deltagerne: – at arbejde i interdisciplinære teams – at skabe dokumentation for kliniske behov med brug af videnskabelige metoder – at udvikle innovative ideer med afsæt i Design-thinking metoder – metodisk at undersøge, filtrere og udvælge først behov og senere løsninger – at anvende regulatoriske krav, sundhedsøkonomiske evalueringer samt kommercielle markedsforhold tidligt i sortering og udvælgelse af kliniske behov og løsninger – hvordan man skaber den evidens, der skal lægges til grund for implementering af løsninger i sundhedssektoren – nyeste metoder til at udvikle og teste en bæredygtigt forretningsmodel til de udviklede løsninger Kompetencer, der bagefter direkte kan bruges i produktudvikling i private virksomheder, i innovationsarbejde i den offentlige sundhedssektor eller til start af egen virksomhed. Vi rekrutterer deltagere til BioMedical Design 2015 igen fra januar 2015 – Læs mere på www.innox.au.dk Du kan også følge vores nuværende deltagere på facebook INNO-X Healthcare. BioZoom STEM CELL-DERIVED BETA CELLS TO TREAT DIABETES ANNE GRAPIN-BOTTON, PROFESSOR, AND HENRIK SEMB, PROFESSOR. DANSTEM, THE DANISH CENTER FOR STEM CELL RESEARCH, DEVELOPMENTAL BIOLOGY – ENDODERM AND PANCREAS DEVELOPMENT, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, DENMARK. [email protected]; [email protected] Stem cells hold tremendous potential to affect future treatments for diabetes. Endowed with an ability to give rise to any cell type in our body, the challenge resides in coaxing these cells in the right direction, to differentiate them into functional beta cells. After 10 years of development of methods that recapitulate each step the cells normally execute in the body before they become beta cells, major progress on the last step has been achieved in 2014. Transplantations are getting closer to the clinic, as Viacyte received Food and Drug Administration (FDA) approval to transplant pancreas progenitor cells in encapsulation devices in the fall of 2014. In spite of this progress questions do remain. What is the similarity between these cells and real beta cells? Do they need to be exactly identical? How can we move to mass production? How will we circumvent the elimination of the transplanted cells? Beyond transplantation, stem cells offer the potential to produce model human beta cells to study diabetes and find new drugs, an important potential that has received less attention (Figure 1). by insulin injection, islet transplantation can be proposed but this remains rare, in part due to the lack of donor islets and in part due to the adverse effects of the immunosuppressants used to prevent graft rejection. BETA CELLS FROM HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLS The production of beta cells from stem cells could solve the shortage of donors and make islet graft a more widespread treatment. Remarkable progress was made in 2000 when the company CyThera, now merged into Viacyte, published the protocol of the first step of differentiation of human embryonic stem cells (hESCs) to beta cells, based on information from the natural development of these cells. This followed years of prior studies of animal model development, which provided the triggers and quality control information and this article changed the mindset of the community. Remarkable progress with contribution from many labs worldwide has enabled to similarly progress along the subsequent steps and improve reproducibility on different sources of cells and in different production sites. The recent studies from the Kieffer/ BetaLogics team in September and the Melton lab in October suggest we are close to the goal. They coaxed hESCs and induced pluripotent stem cells (iPSCs) along the entire pipeline in vitro DIABETES AND CURRENT TREATMENTS Most diabetic patients are affected by type 2 diabetes, which combines insulin-resistance of target tissues, with the inability of beta cells to produce enough insulin to cope with this defect. The decrease glucose production by the liver and increase the sensitivity of target tissues to insulin (Metformin) or enhance insulin secretion (sulfonylurea, glp1-analogues…). Eventually, insulin injection can be required as beta cells become exhausted. In type 1 diabetes, insulin-producing beta cells are destroyed by the immune system leading to lifelong dependency on daily injections of insulin. In patients whose blood glucose cannot be efficiently controlled Figure 1: IPSCs can be produced from the reprogramming of a patient´s skin fibroblasts. These cells, as well as ESCs can be differentiated into beta cells or into pancreatic cells self-assembled in miniature pancreas organs called organoids. Beta cells can be used for transplantation. Beta cells and pancreas organoids can be used for identifying drugs to better treat diabetes. If a patient has a genetic mutation leading to diabetes, this mutation can in principle be corrected prior to transplantation. The mutated cells can in principle be screened to identify drugs that correct the dysfunction. BioZoom and produced cells that are very closely related to beta cells (Figure 1). Not only did the cells produce insulin, which was seen in previous protocols, but their molecular identity was very similar to beta cells. Moreover the copious amounts of insulin were only produced in response to glucose and secretagogues. Like cells previously obtained, they restored normal blood sugar levels after transplantation in diabetic mice but with shorter maturation periods in the graft recipient body. DO WE HAVE THE PERFECT CELLS FOR TRANSPLANTATION? The beta cells we have in our islets of Langerhans do the job quite well and ideally we would want cells with the same molecular components, a feature we can test globally at the transcriptional level but only in a targeted manner at the protein level. Such analysis suggests that the cells obtained by BetaLogics, which use one more step than Pagliuca et al., are the most mature but are not exactly like beta cells. However, it should be kept in mind that being grown in vitro these cells have not been exposed to the body´s metabolic environment and can further mature in the body. Most importantly, they should exhibit similar functional properties, which can be tested only partially. A difficulty in such assessments is the variable quality of reference cells obtained from donor pancreatic islets. In spite of these difficulties, the recent studies show that several functional features are shared between the in vitro-produced beta-like cells and beta cells but that they are not perfect. For example, the beta-like cells have a reduced Ca2+ amplitude and insulin secretion in response to glucose, slower time to peak and possibly prolonged response. More functional characterization is thus needed. WHEN TO LAUNCH CLINICAL TRIALS? However, we may not need the perfect cell for transplantation. What is needed is a safe treatment that performs better than state-of-the–art. When considering the diabetic patients in general, current treatments have a good performance and will be difficult to surpass. When it comes to diabetic patients with a record of poor insulin efficacy and with no alternative, the threshold for cell performance may possibly be relaxed if the safety is warrantied. In the later scenario, lack of tumorigenicity, and no uncontrolled insulin release will become central issues. The first clinical trial approved by the FDA will de facto make use of hESC-derived pancreatic progenitor transplantation rather than the mature cells. The Viacyte team has previously shown that these cells can mature into beta cells and other pancreatic cell types after transplantation in encapsulation devices and can restore blood sugar levels in diabetic mice. In their phase 1/2 safety and efficacy trial in patients, they will similarly place progenitors in a device which prevents the immune cells from attacking the transplanted cells and the release of potential tumorigenic cells. IMPROVING THE IN VITROPRODUCED BETA CELLS: BASIC AND TRANSLATIONAL RESEARCH ARE IMPORTANT This trial is the first but is unlikely to be the last one and it will be important to compare the outcome to the grafts of beta cells completely matured in vitro. This would reduce the weeks of required maturation of the progenitors after grafting, before they produce insulin and the glucose sensing machinery. This would also presumably reduce the risk of tumorigenicity, even though minimal in progenitors and limited by encapsulation. Moreover, the Viacyte production is designed as mass medicine with one human cell line for all, requiring control of patients´allogenic response. In contrast, the worldwide efforts for improvement of the protocol and the two recent studies have led to protocols adaptable to the patient´s own iPS cells, presumably solving allogenic rejection although not autoimmunity. Cost-benefit investigations will be required. There are also several improvements that will require basic research and engineering development. Firstly, as pointed out above, the cells produced in vitro are not yet bona fide beta cells. Basic research is thus needed to understand how a beta cell matures in the last stages of development and post-natally. Also, there is very limited understanding of the heterogeneity of beta cells and it is possible that the cells produced in vitro are equivalent to a subset of those we have in our body. The recently reported methods for making beta cells from hPSCs in the lab, Figure 2: Pancreas progenitors (green) produced from hES cells. The nuclei shown in blue reveal partial differentiation and, limited proliferation (red). involve a complicated multistep protocol where combinations of approximately a dozen growth factors and small molecules are added for up to 6 weeks (1,2). This makes it long, costly and error prone. It will be important to simplify the protocol by testing the essential components, replacing costly growth factors by small molecules and evaluating more widely the robustness. For adaptations to large-scale production there are several bottlenecks. An important one is that the mass amplification of cells in the culture is done at the first step, in the pluripotent stem cells. The costs and time of production could be greatly reduced by amplifying intermediate stages such as endoderm, pancreas progenitors (Figure 2) or even beta cells and by being able to freeze them. We know that in the body both endoderm and pancreas progenitors proliferate very actively. We thus need to find the right conditions that enable them to do so in vitro. This is a goal we are pursuing in a European project DanStem leads (http://www.hum-en.eu). Getting beta cells to proliferate will be a more arduous task as their proliferation is very limited in vivo. Another limitation of most current protocols is that the desired population is never a pure product (Figure 2) and we are designing methods to purify the desired cells. Finally, the possibilities to up-scale should be considered from the beginning of protocol development. The cell intermediates in the protocols seem to be sensitive to the structure of their environment, whether it is on the bottom of a dish, in suspension or in gels (Figure 3) and to cell density. These are issues frequently met by the people who culBIOZOOM 1 13 BioZoom Figure 3: Pancreas progenitors (green) produced from hES cells grown in 3D. The nuclei shown in blue reveal efficient differentiation and, increased proliferation (red). ture them and which have rarely been addressed in a systematic manner to devise the best large-scale production platform. OUTLOOK: IS A CELL THERAPY OF DIABETES REALISTIC? The progress achieved in 10 years of basic research is very promising and with sustained basic and translational research and the initiation of trials, there is hope that a cell therapy for diabetes emerges. Receiving a stem-cell derived transplant may not be a cure as it is possible that multiple grafts are needed in a life-span and a risk that the level of insulin production reached is not sufficient in all patients. Moreover, the most important limitation is currently the control of autoimmunity which not only destroys the endogenous cells but also the transplant, unless protected by devices or immunoprotective treatments. The existence of an efficient therapy will also limit the utility of the treatment to a subset of patients unless the cost and benefit of stem cell therapy are greatly improved. The research investment was in any scenario worth, as the beta cells produced from hPSCs constitute an abundant source of human beta cells more readily available than the cadaveric islets. They can be used for beta cell studies, drug and beta cell imaging investigation and toxicity assays. Their amenability to derivation from patients and genetic alterations also offers perspectives to understand the mechanisms of different types of diabetes (Figure 1). REFERENCES Bruni, A., B. Gala-Lopez, et al. (2014). “Islet cell transplantation for the treatment of type 1 diabetes: recent advances and future challenges.” Diabetes Metab Syndr Obes 7: 211-223. D’Amour, K. A., A. D. Agulnick, et al. (2005). “Efficient differentiation of human embryonic stem cells to definitive endoderm.” Nat Biotechnol 23(12): 1534-1541. Kim, Y. H., H. List Larsen, et al. (2014). “Cell cycle-dependent differentiation dynamics balances growth and endocrine differentiation in the pancreas.” PloS Biol, undersecond review. Kroon, E., L. A. Martinson, et al. (2008). “Pancreatic endoderm derived from human embryonic stem cells generates glucose-responsive insulin-secreting cells in vivo.” Nat Biotechnol 26(4): 443-452. Nazareth, E. J., J. E. Ostblom, et al. (2013). “High-throughput fingerprinting of human pluripotent stem cell fate responses and lineage bias.” Nat Methods 10(12): 1225-1231. Pagliuca, F. W., J. R. Millman, et al. (2014). “Generation of Functional Human Pancreatic beta Cells In Vitro.” Cell 159(2): 428-439. Rezania, A., J. E. Bruin, et al. (2014). “Reversal of diabetes with insulin-producing cells derived in vitro from human pluripotent stem cells.” Nat Biotechnol 32(11): 1121-1133. In memoriam Brian C. Clark 1936-2014. Fortsat fra side 10 formylmethionine initiation of protein synthesis while at the LMB – convinced him to move to the University of Aarhus in Denmark. In 1974, Brian became Professor of Biostructural Chemistry at the newly created Division of Structural Biochemistry at the Department of Chemistry. His main areas of research included macromolecular mimicry and molecular mechanisms of protein synthesis as well as molecular and cellular mechanisms of ageing. Highlights included the first determination of the structure of a GTP-binding molecule, the crystal structure of the ternary complex of Phe-tRNAPhe, elongation factor Tu and GTP, as well as studies on the concept of structural macromolecular mimicry. Brian brought in foreign expertise to the Division in order to cover other areas of protein synthesis; in particular, he strongly supported the initial steps of what we now know as proteomics. Over the years, the Division grew considerably, and many young scientists were educated and encouraged to go abroad to pursue postdoctoral studies. Brian provided long-term services to the biochemical and molecular biology community worldwide. He was Chairman of Federation of European Societies (FEBS) in 1998–1999, Chairman of FEBS, Brian was Vice Chairman of the EMBO Council in 2003, President of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUMB) from 2000 to 2003, and Chairman of the Task Group on International Relations (TGIR) of the European Federation of Biotechnology (EFB) in 2001. He was a member of EMBO and foreign member of the Royal Danish Academy of Sciences and Letters. Brian received several honours including the Copernicus medal from the Polish Academy of Sciences, and the FEBS Diplôme d’Honneur. Brian was board member of the Danish Biochemical Society during 25 years, and was responsible for the relations to the International organizations including FEBS, IUBMB, and EFB. He created important international networks, and he inspired the Society to a global thinking and acitivity. Brian was also committed to the progress and success of the field of biochemistry and molecular biology in Denmark. Brian organized many meetings worldwide, including the 25th FEBS Congress in Copenhagen, but without doubt his highest priority was the organization of the Advanced Courses in Molecular and Cell Biology in the Greek island of Spetses, over 47 years. In 2012, a lecture hall at the Spetses hotel was named after him. A few months before his death Brian celebrated the 40th anniversary of the Division of Biostructural Chemistry, and co-organized a memorial symposium at the New York Academy of Sciences to pay tribute to Marshall Nirenberg for the identification of the genetic code. Brian is survived by his caring wife Margaret. He will be missed dearly as he was a unique individual, full of enthusiasm, never afraid of speaking his mind, and with a broad vision of science that we rarely see nowadays. BioZoom INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS (IPSC) FOR MODELING OF ALZHEIMER’S DISEASE KRISTINE FREUDE 1, VANESSA HALL 1, MIYA K HØFFDING 1, SHULING ZHOU 1, CHRISTIAN CLAUSEN 2, BJØRN HOLST 2, BENJAMIN SCHMID 2, MIKKEL A RASMUSSEN 2, GUNHILD WALDEMAR 3, JØRGEN E NIELSEN 3, TROELS T NIELSEN 3, KARINA FOG 4, TINA C STUMMANN 4 AND POUL HYTTEL 1. DEPARTMENT OF VETERINARY CLINICAL AND ANIMAL SCIENCES, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, 2BIONEER, HØRSHOLM, 3RIGSHOSPITALET, UNIVERSITY OF COPENHAGEN, 4LUNDBECK, VALBY, DENMARK. [email protected] 1 Stem cell-derived neurons can create “dementia” in a Petri dish. Fibroblasts from patients with AlzheimFig.(1( er’s disease can be reprogrammed into induced pluripotent stem cells (iPSC), which are capable of differentiating into all cell types of the mammalian body. Hence, they can be differentiated into neurons, which amazingly express phenotypic characteristics of Alzheimer’s disease in the Petri dish. This allows for researchers to get close to the molecular disease mechanisms, which would normally be hidden deep inside the brain. The diseased neurons can also be utilized for drug discovery in order to find compounds that alleviate the impact of the disease processes. Furthermore, molecular tools allow for potential correction of mutations that induce the disease in familial cases. This points towards future cell-based therapy; a potential that will be realized for Parkinson’s disease already this year. Over the past decades, improvements in medicine has led to reducing early death caused by infectious diseases, cardiovascular diseases and even cancer. These achievements have resulted in an increase in the average lifespan by 23.7 years for men and 25.4 years for women over the past 100 years. This extended lifespan, however, poses a challenge related to the exponentially increasing risk to develop neurodegenerative diseases with advancing age. It is estimated that about 90.000 people in Denmark are of 65 to 74, but almost 50% for those above the age of 85. From these facts it is obvious that the ageing brain is more susceptible to neuronal degeneration, and that the risk of developing AD Pateint(with( Alzheimer’s(or( Parkinson’s( disease(( Cell8based( therapy( Skin( fibroblasts( Development( of(medical( drugs( Diseased iPSC( Correc:on( of(poten:al( muta:on( Healthy(neural( progenitor(cells( Healthy( iPSC( Studies(of( molecular( pathology( Compare( ALZHEIMER’S DISEASE – A GROWING THREAT TO LIFE QUALITY affected by dementia, with Alzheimer’s disease (AD) being the most common form, and this figure is expected to rise to 160.000 by 2040. The prevalence of dementia is about 5% within the age Diseased( neurons( Healthy( neurons( Figure 1: Schematic overview of potentials of induced pluripotent stem cells (iPSC) in relation to neurodegenerative disorders. Skin fibroblasts ate obtained from a Alzheimer’s or Parkinson’s disease patients, reprogrammed into iPSC and, in case of familial background, the mutations is corrected. Neurons are differentiated from diseased and healthy iPSC and compared for studies of molecular pathophysiology. The diseased neurons can also be utilized in drug development. Furthermore, healthy iPSC can be differentiated into neural progenitor cells as e.g. dopaminergic progenitors, which can be used for transplantation in the case of e.g. Parkinson’s disease. BIOZOOM 1 15 BioZoom as well as other dementias increases steeply. AD is a progressing and devastating brain disease for which no cure is available yet. AD can be divided into familial and sporadic forms. The familial forms, which account for only a few percentages of the cases, are caused by mutations in well-characterized genes, including the amyloid precursor gene (APP) and presenilin 1 and 2 genes (PSEN1, PSEN2). APP is an integral membrane protein, which probably acts in synaptic formation and repair. APP is cleaved by alpha-, beta- and gamma-secretases. PSEN1 and 2 are subunits of the gamma-secretase. Whereas APP is normally cleaved into Abeta 40 fragments, mutations in APP, PSEN1 or 2 may cause abnormal cleavage of APP in toxic Abeta 42 fragments, which results in formation of extracellular plaques in the brain typical for AD. In addition to the Abeta plaques, AD patients also display intercellular tangles of hyperphosphorylated Tau protein; a protein which is normally involved in the stabilization of the microtubules of the neurons. The interrelationship and causality of the Abeta and Tau aspects of the disease are still not clearly understood. The familial AD forms are characterized by a younger age of onset, often between the ages of 40 to 50, whilst sporadic patients usually develop symptoms after the age of 65. So far the precise background for the sporadic cases is enigmatic, but certain gene variants, for e.g. apolipoprotein E4, have been identified as risk factors for developing AD, as well as life style and cardiovascular factors. So far, only symptomatic treatments of AD, developed 15-20 years ago, are available. In spite of great investments in potential disease modifying treatments, none of those has succeeded in demonstrating significant clinical efficacy. Hence, novel approaches for understanding of the molecular pathophysiology and for testing potential treatment strategies are urgently needed. INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS (IPSCS) – RESETTING THE BIOLOGICAL CLOCK Due to the inaccessibility of the brain, most pathophysiological knowledge on AD is accumulated via postmortem brain analyses and rodent models of the disease carrying human familial AD mutations. Post mortem brain analyses only Fig.(2( provide a snapshot of the very late stage of AD. Transgenic rodent models, on the other hand, have not proven to be very successful in recapitulating human disease pathophysiology. Hence, we are in urgent need of more robust human disease models, which also recapitulate early AD disease phenotypes. After the groundbreaking discovery of induced pluripotent stem cells (iPSC) by Shinya Yamanaka in 2006 (Takahashi and Yamanaka, 2006), it became possible to take an adult cell, turn back its biological clock and revert it into a pluripotent cell resembling an embryonic stem cell. An iPSC has the ability to differentiate into any desired mature cell type, including specific neurons of the brain. This great discovery opened up the opportunity to develop in vitro models of patients with neurodegenerative disorders to study the disease pathology close up in the Petri dish with the obvious perspective for personalized cell-based therapy. Shinya Yamanaka and John B. Gurdon were jointly awarded The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012 for their discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent. http://www.nobelprize.org/nobel_ prizes/medicine/laureates/2012/ REPROGRAMMING TO INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS (IPSCS) – THINK GLOBALLY, ACT LOCALLY Over the past years, a pipeline has been developed for utilization of the iPSC-based modeling of AD in Denmark, through projects supported by both the National Advanced Technology Foundation and the EU. Over the coming 6-year period, these activities will be boosted significantly though the stem cell center “BrainStem” supported by Innovation Fund Denmark and including partners at University of Copenhagen, Copenhagen University Hospital, University of Lund, University of Southern Denmark, Aarhus University, Bioneer A/S, Lundbeck A/S and the French company ICDD. Our activities have so far been focused on familial forms of AD, frontotemporal dementia and spinocerebellar ataxia, and well-characterized patients have been recruited after informed consent from the Danish Dementia Research Center (DDRC). Skin biopsies have been taken from the patients and the fibroblasts obtained from these samples have been submitted for reprogramming into iPSCs (Figure 1). DNA$$$$$NANOG$$$$$OCCLUDIN$ Figure 2. Colony of induced pluripotent stem cells (iPSC) after immunostaining for Nanog (pluripotency transcription factor) and Occludin (cell adhesion molecule). Counterstained for DNA. Photo: Miya Kudo Høffding. In Shinya Yamanaka’s groundbreaking experiments, retroviruses were used as vectors of the four reprogramming genes Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc, which are transcription factors required for cell pluripotency and self-renewal. When Yamanaka transduced mouse fibroblasts with the virus, the genes were integrated into the genome, and upon expression the fibroblasts were reprogrammed into iPSC. Hence, the fibroblast identity was lost and the biological clock reset to zero. However, integration of transgenes, of which some are oncogenic, is a considerable risk factor if cells are to be used for cell-based therapy. Hence, several subsequent reprogramming strategies have been developed with an increasing focus on avoiding genomic integration of transgenes, such as Sendaivirus, plasmids, RNA or proteins. In our research, we have refined an episomal plasmid-based reprogramming technology (Rasmussen et al., 2014) in an attempt to lower the risk of transgene integration. We use three plasmids carrying the human sequences of OCT4, SOX2, KLF4, LIN28, L-MYC as well as a small hairpin RNA against p53 (shp53). All of these genes have previously been described to be essential for reprogramming and maintenance of the pluripotent ground state in iPSC. P53 is a tumor suppressor gene, which induces cell-cycle arrest or apoptosis in response to DNA damage. However, it has also been shown to exert an inhibitory role on reprogramming. The addition of the shp53 suppresses p53 expression and BioZoom Fig.(3( 100(μm( Figure 3. Colony of induced pluripotent stem cells (iPSC) as visualized by scanning electron microscopy. The iPSC colony is surrounded by fibroblasts that did not undergo reprogramming. Note the close apposition of the iPSC epithelium. Photo: Miya Kudo Høffding. iPSC lines are optimal controls for in vitro cell modeling as they represent the same genetic background except for the mutation. In general, methods based on transcription activator-like effector nucleases (TALENs) or clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPRs) have been used. We have focused on the latter technique, which is based on the delivery of the Cas9 protein coupled to an appropriate single guided RNA (sgRNA) into the cells. The sgRNA guides the Cas9 protein to a specific desired DNA sequence and cuts the DNA, resulting in either Non-Homologous End Joining (NHEJ) or Homology Directed Repair (HDR). If a homologous construct or single-stranded oligodeoxynucleotide containing the corrected mutation is supplied as a template for HDR, an isogenic line can be established. Obviously, these gene-editing methods also open the door for regenerative medicine, since the repaired cells could directly be transplanted back into the patients. One example is the successful correction of the B2M and CCR5 in hematopoietic stem and progenitor cells, which showed very little off-target effects (Mandal et al., 2014). On the other hand, one needs to be aware that this system may result in off-target effects, which means that the CRISPR-Cas9 complex may cut at other places in the genome that has the same or similar homologous sequences. NEURAL DIFFERENTIATION AND DISEASE MODELING – “DEMENTIA” IN A PETRI DISH The subsequent step in the process towards patient-specific disease cell models is differentiation of the iPSCs (as well as their isogenic controls) into the neuronal subtypes of interest, which are the neurons affected by the disease in the patients (Figure 4). In the case of AD, the hippocampus and entorhinal cortex of the brain are the earliest affected parts of the brain, but later in the disease, wider areas of the frontal and temporo-parietal cortex are affected. Numerous protocols for differentiation of neuronal subtypes of importance for AD modeling have been published ranging from unspecific neurons to cortical neurons and basal forebrain cholinergic neurons (for review, see Freude et al., 2014). These differentiation protocols enrich for certain neural cell populations, but there tend also to be other neural subtypes including glial cells in the resulting populations. Eventually, this can be considered as an advantage since a growing body of evidence has shown that the best results in neural differentiation and maturation is achieved when different neurons and glial cells are cultured together. We have found that the maturation of the neurons into adult-like cell types, which are capable of recapitulating an AD-associated phe- ensures that p53 cannot execute its inhibitory role, which ultimately results in proliferation and support of pluripotency. We have demonstrated that these effects occur without accumulation of chromosome abnormalities in the resulting iPSCs. In general, the plasmids are not integrated into the genome and leave the resultant iPSCs without transgenes. We have investigated the phase of reprogramming of the fibroblasts into the iPSCs carefully and described in detail how the individual cells from being fibroblasts of mesenchymal phe- Fig.(4( notype start to proliferate and undergo DNA$$$$$MAP2$$$$$Tau$ a mesenchymal-to-epithelial transition to form an epithelial colony consisting of pluripotent stem cells closely adhering to each other by intercellular junctions (Figure 2) (Hoeffding et al., 2014). During this process, mesenchymal genes are downregulated and epithelial and pluripotency-related genes are upregulated. After reprogramming, individual iPSC colonies emerge amongst the non-reprogrammed patient cells, and are subject to expansion. We routinely expand a minimum of six individual clones per patient and verify their pluripotency status through assessment of the expression of pluripotency genes, as well as confirmation of the absence of the episomal plasmids in the genome 200$μm$ combined with a normal karyotype (Figure 3). In the case of familial AD, we aim at generating genetically edited iPSC lines Figure 4. Neurons differentiated from induced pluripotent stem cells (iPSCs) after where the disease-causing mutation immunostaining for MAP2 and Tau (two proteins stabilizing the microtubules of the is corrected. These so-called isogenic neuron). Counterstained for DNA. Photo: Shuling Zhou. BIOZOOM 1 17 BioZoom notype, is not trivial and poses several challenges. Hence, it may be necessary to stress the neurons by e.g. oxidative stress in order to provoke the disease phenotype. The differentiated patient-specific neural cell cultures can, together with their isogenic controls, be used for modeling of AD and allow for both in depth studies of molecular disease mechanisms and, in the future, for implementation in drug discovery (Fig. 1). A number of different AD-related phenotypes have been discovered in iPSC-derived models from patients including increased Abeta 42:40 ratios, increased Tau phosphorylation and enlargement of endosomes. In line, more advanced 3D differentiation of immortalized neural progenitor cells, genetically modified to express APP and mutated PSEN1, it has recently been possible to demonstrate both intercellular Abeta plaques and intracellular tangles of hyperphosphorylated Tau (Choi et al., 2014). Finally, is has also been demonstrated that the disease phenotype in the cell models may be reverted. Studies suggest that inhibitors of beta- and gamma-secretases may revert the A-beta phenotype and GSK-3beta inhibitors can revert the Tau hyperphosphorylation. Hence, the patient-specific neural cell models may in the future be used in drug development for identification of novel targets as well as for screening of compound libraries. Interestingly, not only the familial types of AD, but also sporadic cases may be mimicked by in vitro cell cultures (Israel et al., 2012). CELL-BASED THERAPY – THE FUTURE PERSPECTIVE Finally, as touched upon earlier, iPSC-derived neural progenitor cells may also pave the way for cell-based therapy. In particular Parkinson’s disease is a target for such interventions, as major symptoms of the disease is caused by the loss of a well-defined population of dopaminergic neurons located in the substantia nigra of the midbrain. More than two decades ago it was demonstrated at Lund University that transplantation of dopaminergic progenitor cells derived from aborted embryos could, at least in some cases, alleviate the symptoms (Lindvall et al., 1990). A significant problem for such therapy was the shortage of donor tissue. Interestingly, a research group at Lund University, headed by Professor Håkan Wid- ner, will, in 2015, initiate a new round of such transplantations, and in 2018 it is planned to perform transplantation of dopaminergic progenitors derived from embryonic stem cells. However, already now, Professor Jun Takahashi at Kyoto University plan to perform transplantations based upon iPSC-derived dopaminergic progenitors as a first attempt to use the iPSC-technology for cell-based therapy of neurodegeneration. The potentials for using iPSC-derived neural progenitor cells and neurons for disease modeling and cell-based therapy in relation to neurodegenerative disorders are great and there is no doubt that the coming years will give significant insight to this novel area of biomedicine. ACKNOWLEDGEMENTS The research leading to these results has received funding from the People Programme (Marie Curie Actions) of the European Union’s Seventh Framework Programme FP7/20072013/under REA grant agreement n° PIAPP-GA-2012-324451 (STEMMAD). Additionally, funding was obtained from the Danish National Advanced Technology Foundation grant number 047-2011-1, by the U.S. Department of Agriculture award 2011-67015-30688. Imaging data were collected at the Center for Advanced Bioimaging (CAB) Denmark, University of Copenhagen, and by the Innovation Fund Denmark (BrainStem and NeuroStem) REFERENCES Choi, S.H., Kim, Y.H., Hebisch, M., Sliwinski, C., Lee, S., D’Avanzo, C., Chen, H., Hooli, B., Asselin, C., Muffat, J., Klee, J.B., Zhang, C., Wainger, B.J., Peitz, M., Kovacs, D.M., Woolf, C.J., Wagner, S.L., Tanzi, R.E. and Kim, D.Y. (2014) A three-dimensional human neural cell culture model of Alzheimer’s disease. Nature 515:274–278. Hoeffding, M.K. and Hyttel, P. (2014): Ultrastructural visualization of the mesenchymal-to-epithelial transition during reprogramming of human fibroblasts to induced pluripotent stem cells. Stem Cell Res 14:39–53. Israel, M.A., Yuan, S.H., Bardy, C., Reyna, S.M., Mu, Y., Herrera, C., Hefferan, M.P., van Gorp, S., Nazor, K.L., Boscolo, F.S., Carson, C.T., Laurent, L.C., Marsala, M., Gage, F.H., Remes, A.M., Koo, E,H. and Goldstein, L.S.B (2012) Probing sporadic and familial Alzheimer’s disease using induced pluripotent stem cells. Nature 482:216–220. Lindvall, O., Brundin, P., Widner, H., Rehncrona, S., Gustavii, B., Frackowiak, R. et al. (1990) Grafts of fetal dopamine neurons survive and improve motor function in Parkinson’s disease. Science 247:574–577. Mandal, P.K., Ferreira, L.M., Collins, R., Meissner, T.B.4, Boutwell, C.L., Friesen, M., Vrbanac, V., Garrison, B.S., Stortchevoi, A., Bryder, D., Musunuru, K., Brand, H., Tager, A.M., Allen, T.M., Talkowski, M.E., Rossi, D.J., Cowan, C.A. (2014) Efficient ablation of genes in human hematopoietic stem and effector cells using CRISPR/Cas9. Cell Stem Cell 15:643-52. Rasmussen, M.A., Holst, B., Tümer, Z., Johnsen, M.G., Zhou, S., Stummann, T.C., Hyttel, P. and Clausen, C. (2014) Transient p53 suppression increases reprogramming of human fibro-blasts without affecting apoptosis and DNA damage. Stem Cell Reports 12:609616. Takahashi, K., and Yamanaka, S. (2006) Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126:663–676. 10. Annual Danish Conference on Biotechnology and Molecular Biology and 4. Annual Stem Cell and Tissue Engineering Conference S T E M C E LLS A N D T IS SU E E N G IN E E RING Date - Thursday, June 04 - Friday, June 05, 2015 Location - Hotel Munkebjerg, Vejle Organizers Danish Stem Cell Society, Danish Biotechnological Society, Danish Society of Biochemistry and Molecular Biology, and BioPeople. Poster session and Exhibition The conference will include a poster session covering a broad range of topics on biotechnology as well as a commercial exhibition of equipment, consumables and services to Danish biotechnology. Registration on-line will start December 1, 2014 at http://dascs.dk and www.biokemi.org. Regular fee: 3200 Kr. Reduced fee for Ph.D. and Master Students: 2000 Kr. Number of participants is limited to 150. Deadline for poster abstracts and registration: April 1, 2015. Vendor exhibition contact: Christophe Madsen, e-mail: [email protected], mobile: +45 27 11 31 36. Secretariat: Birgitte Magnér Egeberg, IDA Netværkscenter, Kalvebod Brygge 31-33, DK-1780 Kbh V. Tel.: 33 18 46 46, Fax: 33 18 48 99, e-mail: [email protected] Bruker Optics Infrared Protein Analysis made easy! Protein concentration determination Structural changes in proteins Protein stability Secondary structure Temperature ramps Investigation of water soluble and membrane proteins Start to use FT-IR spectroscopy for protein analysis. Using Bruker‘s dedicated CONFOCHECK system, protein concentration and conformational changes in proteins are determined easily. The system is internally calibrated for protein content and secondary structure. Due to its user-friendly software, this analytical device can be operated without any experience in vibrational spectroscopy. Bruker Optics Scandinavia AB Vallgatan 5 SE-170 67 SOLNA Tel: 08-655 25 30 E-Mail: [email protected] Contact us for more details: www.brukeroptics.com think forward FT-IR Cool Quantitative & Qualitative Data for the Total Cell Picture. The Cytation™3 Cell Imaging Multi-Mode Reader combines conventional multi-mode detection and digital microscopy in one compact instrument. Hybrid Technology™ allows for increased assay flexibility with high precision, and full automation shortens cell counting and image analysis times. Isn’t it time you got the whole picture from your cells? To see all it can do for cell-based applications, visit www.cytation3.com. Read more about Cytation here Vallensbækvej 35 Telefon: (+45) 4326 9400 Telefax: (+45) 4326 9410 DK-2605 Brøndby www.holm-halby.dk [email protected] For more infomation Contact Holm & Halby and product specialist Susanne Schöller [email protected]
© Copyright 2024