Tolkning av resultat för genetiskt test av LPN1
Fri (N/N): En fri hund har två kopior av den normala genen (även kallat homozygot normal). Men
detta resultat utesluter inte möjligheten att en hund kan ha, eller vara bärare av, en annan
polyneuropatimutation (inklusive LPN2) som detta test inte kan upptäcka.
Bärare/I riskzonen (D/N): En hund som är bärare (carrier) har en kopia av den normala formen och
en kopia av den muterade formen av LPN1-genen (även kallat normal heterozygot). Att ha en kopia av
den muterade formen av LPN1-genen utesluter inte möjligheten att en hund kan ha en annan
polyneuropati orsakad av en mutation som inte kan upptäckas av detta test (inklusive LPN2). En hund
som är bärare av LPN1 kommer i genomsnitt överföra den muterade LPN1-genen till hälften av sina
avkommor.
Angripen (D/D): En angripen hund har två kopior av den muterade LPN1-genen (även kallat angripen
homozygot). Angripna hundar utvecklar vanligtvis neurologisk sjukdom vid eller innan 3 års ålder (i
genomsnitt vid 1.5 års ålder), och de kliniska symptomen är ofta allvarliga och kräver ofta kirurgisk
åtgärd på grund av laryngeal förlamning (förlamning av struphuvudet). Angripna hundar kommer
överföra en kopia av denna mutation till samtliga av deras avkommor.
Ytterligare information
Vi testar för en specifik DNA-segmentsdeletion i en specifik gen; därför kan detta kallas för ett
genmutationstest. Denna situation skiljer sig från andra typer av genetiska tester som endast beskriver
identifieringen av en DNA-markör som kan ligga väldigt långt ifrån den verkliga sjukdomsgenen, och
därmed inte förutsäga lika mycket som man hade önskat. LPN1 mutationen ärvs troligtvis på ett
autosomalt recessivt vis. Denna mutation förklarar ~21 % av alla fall av Leonbergerpolyneuropatier
som bekräftats genom muskel- och nervbiopsier.
Bokstaven D indikerar den muterade (LPN1) formen av genen och N indikerar den normala formen av
genen. En hunds specifika kombination av D och N-former av genen är dess genotyp. Genotypen hos
en normal hund betecknas av N/N och är fri från mutation. N/N hundar har inte LPN1. Däremot kan
vissa hundar med genotypen N/N utveckla neuropatier med liknande kliniska och histopatologiska
symptom på grund av LPN2 eller andra mutationer som ej identifierats ännu. Samtliga hundar med
D/D genotypen som identifierats till dags dato har LPN1 och har utvecklat kliniska symptom av den
neurologiska sjukdomen, vid 3 års ålder eller tidigare. Hundar med D/N genotypen ses för närvarande
som bärare. Idag har cirka 28 % av hundarna i den population som ingår i vår forskning, och som har
en oförklarad polyneuropati, diagnosticerats med D/N genotypen efter en nerv och muskelbiopsi.
Detta skiljer sig bara en aning (p=0.02) från frekvensen av D/N genotypen som förekommer i 16 % av
fallen för kontrollhundarna. Medelåldern som de kliniska symptomen först noterades hos D/N hundar,
om de utvecklas alls, var 6 år.
På grund av andra orsaker till neuropati hos Leonberger, kan den exakta nedärvningen av LPN1formen av neuropati ännu inte anges. Även om det är möjligt att LPN1 är dominant nedärvd, en del
beroende på sjukdomens karaktär (fler kopior= värre sjukdom), stödjer aktuella data teorin att LPN1 är
recessiv, och att enbart D/D hundar har denna form av neuropati medan hundar med D/N och N/N
med kliniska symptom har en annan form av neuropati, som LPN2. Oavsett arvsmodell, krävs det att
båda föräldrarna är antingen bärare (D/N) eller drabbade (D/D), för att de ska få en valp med svår,
tidigt utvecklad LPN orsakad av den muterade LPN1-genen.
Nedan beskrivs sannolikheten för att en valp i en kull från angivna parning kommer att ha genotypen
fri, bärare eller angripen. Parningar som ger, eller är efter drabbade hundar rekommenderas inte.
* Fri (N/N) x Fri (N/N) = 100 % Fri (N/N)
* Fri (N/N) x Bärare(D/N) = 50 % Fri (N/N), 50 % Bärare (D/N)
(Detta är ett medeltal, individuella kullar kan få allt mellan 100 % fria till 100 % bärare)
* Fri (N/N) x Angripen (D/D) = 100 % Bärare (D/N)
* Bärare (D/N) x Bärare (D/N) = 25 % Fri (N/N), 50 % Bärare (D/N), 25 % Angripen (D/D)
(Detta är ett medeltal, individuella kullar kan få mer eller mindre av vilket som helst av resultaten)
* Bärare (D/N) x Angripen (D/D) = 50 % Bärare (D/N), 50 % Angripen (D/D)
(Detta är ett medeltal, individuella kullar kan få allt mellan 100 % bärare till 100 % angripna)
* Angripen (D/D) x Angripen (D/D) = 100 % Angripen (D/D)
Avelsrekommendationer
Tills dess att andra potentiella sjukdoms-orsakande mutationer upptäcks är det omöjligt för oss att med
säkerhet avgöra varför vissa hundar med D/N (bärare) utvecklar sjukdomen. Det kan vara på grund av
den ena kopian av LPN1 deletionen, eller på grund en annan typ av sjukdomen (som fortfarande måste
utforskas), eller till och med en kombination av dessa båda orsaker.
Så länge som det inte är självklart att alla hundar med D/N (bärare) kommer att utveckla den
neurologiska sjukdomen kan vi inte rekommendera att dessa hundar utesluts ur avelspoolen,
åtminstone för en generation. Kullar efter D/N x N/N parningar bör testas och N/N valparna (50 %)
bör prioriteras för framtida avel. Att omedelbart utesluta alla D/N hundar ur aveln kan ha negativa
konsekvenser för den genetiska variationen i rasen. Viktiga linjer inom rasen bör bevaras; till exempel,
om en viktig linje håller på att försvinna kan begränsad användning av D/N djur användas för att
bevara linjen.
I andra fall kan det vara lämpligt att inte använda D/N hundar i avel, om du ”bara” förlorar 15 % av
din population. Detta är inte en alltför dramatisk förlust av genetisk diversitet. Våra rekommendationer
var till en början mer försiktiga eftersom vi inte visste den exakta frekvensen av bärare. Men eftersom
den förväntade frekvensen av bärare har minskat från 25 % till 15 % så ger detta ett gott scenario för
att utrota LPN1 på ett hållbart sätt.
Vi föreslår att man sätter upp en minskning av LPN1 allelen från avelspopulationen som ett delmål.
Om utraderingen av LPN1 är önskvärt hos en rasklubb, skulle ett totalförbud mot användning av D/N
(bärare) individer över flera år vara en förnuftig åtgärd som vi ser det.
Ett sista varningens ord:
Det är viktigt att komma ihåg att det här LPN1-testet endast är diagnostiskt för en av eventuellt flera
genetiska riskfaktorer för polyneuropati. Således är det fortfarande möjligt att det kan uppkomma en
drabbad avkomma med en annan genetisk form av polyneuropati, även efter en parning mellan två
hundar som båda har testats N/N för LPN1-mutationen. Därför rekommenderar vi att båda hundarna i
ett avelspar ska vara LPN2 fria och även fria från tecken på neurologisk sjukdom, oavsett genotyp,
eftersom detta test bara kan upptäcka en form av polyneuropatimutation.
För ytterligare information hänvisas till följande webbplats:
www.vdl.umn.edu/vdl/ourservices/canineneuromuscular
Nedärvning av LPN1 mutationen (Dessa nedärvnings-scheman är framtagna av
Avelsrådet)
N=Normal kopia av LPN1 genen
D=Muterad kopia av LPN1 genen
Genotyp resultat:
NN=fri
DN=bärare av en muterad gen
DD=affekterad
Två fria avelsdjur:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
N
N
N
N/N
N/N
N
N/N
N/N
Ett fritt avelsdjur och en bärare:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
N
D
N
N/N
D/N
N
N/N
D/N
Två bärare:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
N
D
N
N/N
D/N
D
D/N
D/D
En fri och en affekterad:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
D
D
N
D/N
D/N
N
D/N
D/N
En bärare och en affekterad:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
D
D
N
D/N
D/N
D
D/D
D/D
Två affekterade avelsdjur:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
D
D
D
D/D
D/D
D
D/D
D/D
Tillgänglig data, underbygger att LPN1 nedärvs recessivt. Ett recessivt nedärvningsmönster, ett sätt att
visa sannolikheten för att valpar med svår LPN1 som bryter ut i tidig ålder produceras ur tre
kombinationer av genotyper, visas ovan. Båda föräldrarna, beroende på dess genotyp, bidrar antingen
med den D (muterad) eller N (normal) formen av LPN1 genen till en valp. Det leder till att den
individuella valpens egen genotyp kommer att bli N/N, D/N eller D/D. Alla fyra resultatrutor för alla
av de sex möjliga kombinationerna i figurerna ovan representerar 25 % risk att producera en valp med
den specifika genotypen. Det betyder att exempelvis i en kull med 8 valpar hamnar två valpar i varje
ruta med specifik genotyp, medan i en kull med 12 valpar hamnar 3 valpar i varje ruta med specifik
genotyp osv. Parningskombinationerna med en, två eller fyra röda rutor kommer i genomsnitt att
producera kullar med 25 %, 50 % och 100 % valpar med svår LPN1 som bryter ut tidigt i livet.
Tolkning av resultat för genetiskt test av LPN2
Fri (N/N): En fri hund har två kopior av den normala formen av genen (detta kallas även för
homozygot normal). Detta resultat utesluter dock inte att en hund kan ha, eller vara en bärare för en
annan polyneuropatimutation (inklusive LPN1) som detta test inte kan upptäcka.
Amgripen/heterozygot angripen (D/N): En heterozygot angripen hund har ett exemplar av den
normala formen av genen, och en kopia av den muterade formen av LPN2 genen. Den genomsnittliga
ålder som ägare upptäckte kliniska tecken på PN hos angripna hundar med D/N, om de utvecklades
alls, var 6 år. I genomsnitt kommer heterozygota angripna hundar överföra LPN2 mutationen till
hälften av sin avkomma.
Angripen/ homozygot angripen (D/D): En homozygot angripen hund har två kopior av den muterade
formen av LPN2 genen. Hos ett begränsat antal homozygot angripna hundar är den genomsnittliga
debutåldern 5 år. Homozygota angripna hundar kommer att överföra en kopia av denna mutation till
samtliga av sina avkommor.
Ytterligare information
Vi testar för en specifik DNA-segmentsdeletion i en specifik gen; därför kan detta kallas för ett
genmutationstest. Denna situation skiljer sig från andra typer av genetiska tester som enbart beskriver
identifieringen av en DNA-markör som kan ligga väldigt långt ifrån den verkliga sjukdomsgenen, och
därmed inte förutsäga lika mycket som man hade önskat. LPN2 mutationen ärvs i en delvis penetrant
autosomalt dominant sätt. Denna mutation förklarar ~ 20 % av alla fall av Leonbergerpolyneuropatier
som bekräftats genom muskel och nervbiopsi.
Bokstaven D indikerar den muterade (LPN2) formen av genen och N indikerar den normala formen av
genen. En hunds specifika kombination av N och D former av genen är dess genotyp. Genotypen hos
en normal hund betecknas av N/N och är fri från mutation. N/N hundar har inte LPN2. Däremot kan
vissa hundar utveckla neuropatier med liknande kliniska och histopatologiska tecken på grund av
LPN1 eller andra mutationer som ej identifierats ännu. LPN2 D/N och D/D-hundar anses båda vara
mottagliga för PN som orsakats av LPN2 mutationen. Åldern för symptom av LPN2 drabbade hundar
är ganska varierande, med hundar som börjar visa tecken från 1 års ålder ända upp till 10 års ålder,
eller inte alls under sin livstid. I vår forskningspopulation, visade ~ 80 % av de LPN2 angripna
hundarna tecken på sjukdom vid 8 års ålder. Därför använder vi begreppet delvis penetrant, eftersom
inte alla hundar med D/N (och möjligen D/D) kommer att utveckla kliniska tecken på LPN2 under sin
livstid. Hur allvarlig sjukdomen är hos föräldern behöver inte vara en indikation på hur allvarlig
sjukdomen blir hos dess avkomma. Detta är särskilt problematiskt för avelshundar, som kan ha parats
många gånger innan uppkomsten av den kliniska sjukdomen.
Ålder vid första symptom
Tabellen är baserad på 57 hundar med LPN2 D-allelen som man kan se i
bildförklaringen. De kan också vara LPN1 NN (40) eller LPN1 DN (17).
Nedan beskrivs sannolikheten för att en valp i en kull från angivna parning kommer att ha genotypen
fri (N/N) eller angripen (D/N eller D/D). Parningar som ger eller är efter en drabbad hund
rekommenderas inte.
* Fri (N/N) x Fri (N/N) = 100 % Fri (N/N)
* Fri (N/N) x Angripen (D/N) = 50 % Fri (N/N), 50 % Angripen (D/N)
(Detta är ett medeltal, individuella kullar kan få allt mellan 100 % fria till 100 % angripna)
*Fri (N/N) x Angripen (D/D) = 100 % Angripen (D/N)
* Angripen (D/N) x Angripen (D/N) = 25 % Fri (N/N), 50 % Angripen (D/N), 25 % Angripen (D/D)
(Detta är ett medeltal, individuella kullar kan få mer eller mindre av vilket som helst av resultaten)
* Angripen (D/N) x Angripen (D/D) = 50 % Angripen (D/N), 50% Angripen (D/D)
(Detta är ett medeltal, individuella kullar kan få allt mellan 100 % angripna (D/N) till 100 % angripna
(D/D))
* Angripen (D/D) x Angripen (D/D) = 100 % Angripen (D/D)
Avelsrekommendationer
LPN2 är en delvis penetrant dominant nedärvd polyneuropati som endast kräver en enda kopia av
mutationen för att sjukdomen ska uppstå. Vi rekommenderar omedelbart borttagande av LPN2 D/N
och D/D hundar från avelspoolen för att förebygga uppkomsten av LPN2 drabbad avkomma.
Ett sista varningens ord:
Det är viktigt att komma ihåg att det här LPN2-testet endast är diagnostiskt för en av eventuellt flera
genetiska riskfaktorer för polyneuropati. Således är det fortfarande möjligt att det kan uppkomma en
drabbad avkomma med en annan genetisk form av polyneuropati, även efter en parning mellan två
hundar som båda har testats N/N (fria) för LPN2-mutationen. Därför rekommenderar vi att minst en
hund i ett avelspar är LPN1 fri, och att båda hundarna i ett avelspar är fria från tecken på neurologisk
sjukdom, oavsett genotyp, eftersom detta test bara kan upptäcka en polyneuropatimutation.
För ytterligare information hänvisas till följande webbplats:
www.vdl.umn.edu/vdl/ourservices/canineneuromuscular
Detta genetiska test utförs i ett forskningslaboratorium där specifika förfaranden inte krävs för att
uppfylla University of Minnesota Veterinary Diagnostic Laboratory myndighetskrav. Dock är
testmetoden utförd enligt validerade standardrutiner och uppfyller forskningslaboratoriets
kvalitetskontrollstandarder. Vi finns tillgängliga för att svara på eventuella frågor kunder kan ha
samband med testproceduren.
Nedärvning av LPN2 mutationen (Dessa nedärvnings-scheman är framtagna av
Avelsrådet)
N=Normal kopia av LPN2 genen
D=Muterad kopia av LPN2 genen
Genotyp resultat:
NN=fri
DN=affekterad med en muterad gen
DD=affekterad med två muterade gener
Två fria avelsdjur:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
N
N
N
N/N
N/N
N
N/N
N/N
Ett fritt avelsdjur och ett med en muterad gen:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
N
D
N
N/N
D/N
N
N/N
D/N
Två avelsdjur med varsin muterad gen:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
N
D
N
N/N
D/N
D
D/N
D/D
En fri och en affekterad med två muterade
gener:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
D
D
N
D/N
D/N
N
D/N
D/N
Två affekterade, en med en och en med två
muterade gener:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
D
D
N
D/N
D/N
D
D/D
D/D
Två affekterade avelsdjur med två
muterade gener:
Hanens
genotyp
Tikens
genotyp
D
D
D
D/D
D/D
D
D/D
D/D
Tillgänglig data, underbygger att LPN2 nedärvs dominant. Ett dominant nedärvningsmönster, ett sätt
att visa sannolikheten för att valpar med LPN2 produceras ur tre kombinationer av genotyper, visas
ovan. Båda föräldrarna, beroende på dess genotyp, bidrar antingen med den D (muterad) eller N
(normal) formen av LPN2 genen till en valp. Det leder till att den individuella valpens egen genotyp
kommer att bli N/N, D/N eller D/D. Alla fyra resultatrutor för alla av de sex möjliga kombinationerna
i figurerna ovan representerar 25 % risk att producera en valp med den specifika genotypen. Det
betyder att exempelvis i en kull med 8 valpar hamnar två valpar i varje ruta med specifik genotyp,
medan i en kull med 12 valpar hamnar 3 valpar i varje ruta med specifik genotyp osv.
Parningskombinationerna med två, tre eller fyra röda rutor kommer i genomsnitt att producera kullar
med 50 %, 75 % och 100 % affekterade valpar.
Ordlista för begrepp som uppkommer i samband med bland annat ärftlig
leonbergerpolyneuropati.
Allel = genvariant
Dominant anlag= det räcker med att en individ får ett arvsanlag från det ena föräldradjuret för att visa
sig. Brukar betecknas med stor bokstav.
Genotyp = de genvarianter (alleler) en individ bär på.
Heterozygot = gener nedärvs i två kopior, en från varje förälder. En individ som är heterozygot för en
gen har två olika varianter av alleler, en från mamman och en från pappan. Hund bärare av enkelt
anlag.
Histopatologi= läran om sjukliga förändringar i vävnader
Homozygot = individer som har två likadana varianter av en allel. Hund som är bärare av dubbla anlag.
Kliniska symtom = det en veterinär kan se eller mäta till följd av sjukdom
Mutation = en slumpmässig förändring av en gen.
Recessivt anlag= det krävs att en individ får ett arvsanlag från båda föräldradjuren för att ett recessivt
anlag ska komma till uttryck. Brukar betecknas med liten bokstav.
Förklaring av Dominanta eller recessiva (vikande) anlag
Hos oss människor förekommer flera olika ögonfärger i många nyanser. Ögonfärgen är beroende av de
anlag vi ärvt från våra föräldrar. Våra arvsanlag finns i kromosomerna och i varje kromosompar
kommer den ena kromosomen från pappan och den andra från mamman. Båda dessa kromosomer
innehåller anlag för ögonfärg, så du får alltså en ögonfärg från din mamma och en från din pappa. Den
ögonfärg som därefter syns, alltså din ögonfärg bestäms av vilken kombination av anlag du fått. Om
du får anlag för blå ögonfärg från både din mamma och din pappa får du blå ögon. Om du får anlag för
brun ögonfärg både från din mamma och din pappa får du bruna ögon.
Om du däremot får ett anlag för blå ögonfärg och ett anlag för brun ögonfärg är resultatet inte lika
självklart. Trots att båda anlagen finns blir du brunögd. Man säger att anlaget för brun färg är
dominant. Vad som dock är viktigt att komma ihåg är att du oavsett att det är brun genvariant som
kommer till uttryck, är bärare av anlaget för blå ögonfärg.
När man ska beskriva arvsanlag använder man bokstäver. I det här fallet med ögonfärg använder man
ex "B" (anlag för brun ögonfärg - dominant - stor bokstav) och b (anlag for blå färg - vikande - liten
bokstav). För att beskriva vad som händer med arvsanlagen använder man sig av något som kallas
korsningsschema.
Barnet får ett anlag från vardera förälder. Detta gör att barnet har två anlag för samma egenskap. Vissa
av dessa egenskaper är dominanta och andra är vikande (recessiva).