Könshormoners farmakologi januari 2015 Lars Westberg Sektionen för farmakologi Institutionen för neurovetenskap och fysiologi Göteborgs universitet [email protected] Könshormoners farmakologi disposition ESTROGEN OCH PROGESTERON Fysiologi Farmakologi: Estrogenterapi - HRT - antikonception - övriga indikationer Antiprogesteron Antiestrogener Syntes Kolesterol 17αOHpregnenolon Progesteron Dehydroepiandrosteron 17αOHprogesteron Dihydrotestosteron 5alfa-reduktas Estradiol Aromatas Pregnenolon Androstenedion Estron Testosteron Estriol Estrogener • Estradiol: ovariellt, mest potent • Estron: menopausala estrogenet • Estriol • Syntes: - Män/Premenopausala kvinnor – gonader, binjure, fettväv m.m. - Postmenopausala kvinnor – binjure, fettväv • Transport i blodet: bundet till albumin, SHBG eller som fritt estrogen • Receptorer: ER-alfa, ER-beta, Gper Estradiolnivåer i serum 200 (pmol/l) 160 120 80 40 0 Premenopausal Postmenopausal women Young Middle- Elderly aged men Adapted from Khosla et al. JCEM, 2001 Verkningsmekanism Frisättningsreglering - Hypothalamus GnRH + - Hypofysen Estrogen Progesteron LH och FSH + Äggstockarna Menstruationscykeln Östrogen Progesteron (+östrogen) Ägglossning Menstruation FSH LH Ö P Follikelfas Ovulationssfas Lutealfas Estrogen Fysiologiska effekter hos kvinnor: • Pubertet: - utveckling av reproduktiva organ, sekundära könskaraktäristika - hämning av skelettets tillväxtzoner • Reglering av menstruationscykeln • Reproduktionsorganen: - stimulerar tillväxt av endometriet - ökar tubulär kontraktilitet - gör cervixsekretet mer genomträngligt för spermier • Metabola effekter: - stimulerar benmassan - påverkar lipidmetabolism • Koagulationssystemet • CNS: neuroprotektiva effekter, humörpåverkan Progesteron Fysiologiska effekter hos kvinnor: • Pubertet: - brösttillväxt • Reglering av menstruationscykeln • Reproduktionsorgan: - utvecklar det sekretoriska endometriet - minskar tubulär kontraktilitet - cervixsekretet görs mindre genomträngligt för spermier • Graviditet • CNS: humörpåverkan Farmakologi: estrogen, gestagen • Estrogener: - endogena: estradiol, estron, estriol - övriga molekyler med effekt på estrogenreceptorer • Gestagener: - endogent: progesteron - övriga molekyler med effekt på progesteronreceptorn Hormonal Replacement Therapy (HRT) Hormonell substitutionsbehandling efter menopaus Hormonal Replacement Therapy (HRT) • Behandlingsregimer - Estrogen - Estrogen och Gestagen - Kontinuerlig eller sekventiell behandling • Beredningsformer - Tabletter - Depotplåster - Implantat - Vaginalt inlägg Menopausala besvär Symtom - Blodvallningar - Svettningar - Hjärtklappning - Humörsvängningar, depression - Sömnlöshet - Vaginal slemhinneatrofi - Urinvägsbesvär HRT har god effekt på dessa symtom Ökad sjukdomsrisk efter menopaus - Osteoporos - Kardiovaskulärsjukdom - Demens, Alzheimerssjukdom HRT och osteoporos •”Post-menopausal osteoporosis” •(Albright et al, Trans Assoc Am Phys, 1940) • Fuller Albright, 1900-1969 Menopaus = estrogenbrist . Estrogen och skelett - djurmodeller Ovariectomy (ovx) menopaus = estrogen deficiency Trabecular bone trabecular thickness Cortical bone endosteal bone formation cortical thickness Börjesson A E et al. PNAS 2011;108:6288-6293 Estrogen och skelett - mekanismer Estrogen Indirect effects Direct effects - Calcium homeostasis - Immune system - Other… - Osteoclasts - Osteoblasts - Osteocytes Bone - Decreased bone turnover HRT och kardiovaskulärsjukdom Coronary Artery Atherosclerosis: Effect of Estrogen (CEE) and Estrogen/Gestagen (CEE/MPA) in Postmenopausal Monkeys * Coronary Artery Intimal Area (mm2) * P = NS (n = 31) (n = 27) *P < .05 vs control. Adapted from Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5396-404. (n = 29) Observational Studies of CVD Risk and ERT/HRT Rosenberg (1993) Mann (1994) Psaty (1994) Sidney (1997) Grodstein (1999) Swedish cohort Grodstein (2000) Nurses’ Health Study ERT HRT Varas-Lorenzo (2000) 0.25 0.50 1.0 2.0 Relative Risk (95% CI) 4.0 Women’s Health Initiative (WHI) Set of clinical trials Aim: Role of HRT (estrogen) for cardiovascular disease, fracture risk, breast and colon cancer Age: 50 - 79 years (mean 63,5) Treatment: - Estrogen/Gestagen (CEE/MPA) vs.placebo - Estrogen (CEE) vs. placebo Duration: 5,2 years Number: > 16 000 women Results: Beneficial effect on bone mass and decreased fracture risk. Ended prematurely due to increased risk of breast cancer, cardiovascular disease and dementia WHI studies – E/G and E-only arms "hazard ratio" Cardiovascular Dis. Estrogen/Gestagen 1.29; 1.0-1.59 95% CI Estrogen 0.91; 0.75-1.12 Deep V. Thrombosis 2.11; 1.58-2.82 1.47; 1.04-2.08 Stroke 1.41; 1.07-1.72 1.39; 1.10-1.77 Breast cancer 1.26; 1.00-1.59 0.77; 0.59-1.01 Fractures 0.66; 0.45-0.98 0.70; 0.63-0.79 Colon cancer 0.63; 0.43-0.92 1.08; 0.75-1.55 Förebyggande HRT Indikation: - Osteoporos Risker med HRT • Bröstcancer • Livmodercancer • Ventrombos • (Kranskärlssjukdom) Endometrial hyperplasia after 12 months treatment (n=296) 1mg E2 + 0.1 mg NETA (n=294) 1mg E2 +0.25mg NETA (n=291) 247 249 251 1mg E 2 Women with histological evaluation Endometrial hyperplasia 1mg E2 + 0.5mg NETA (n=295) 241 36 (14.6%) 2 (0.8%)* 1 (0.4%) * 1 (0.4%)* * significantly (p<0.001) different from 1mg E2 Kurman RJ et al , 2000 Gestagen-tillägg förebygger riskökning för endometriecancer SERM - Selektiva estrogenreceptormodulatorer • • • • - Preparat: raloxifen Indikationer Osteoporosprofylax till postmenopausala kvinnor Verkningsmekanism Vävnadsselektiv effekt, både agonist och antagonist Biverkningar Venös tromboembolism, blodvallningar SERM – Verkningsmekanism Endometrium Bröst Ben Estrogen +++ +++ +++ Tamoxifen + - + Raloxifen - - ++ Tibolon • - Indikationer Menopausala besvär Osteoporosprofylax • - Verkningsmekanism Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter med estrogen-, gestagen- eller androgeneffekter Tibolon – Verkningsmekanism ER AR PR ER Tibolon • - Indikationer Menopausala besvär Osteoporosprofylax • - Verkningsmekanism Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter med estrogen-, gestagen- eller androgeneffekter • - Biverkningar/Risker Endometriecancer, Stroke, Bröstcancer Antikonception Kombinationspreparat Gestagenpreparat Akut p-piller Antikonception Effektivitet Glömskemarginal Biverkningar Metod Pearl Index Kombinerade hormonella metoder 0,5–1,5 Oralt mellandosgestagen 0,5–1,5 Oralt lågdosgestagen 2–6 Högdosgestagen för injektion 0,1–0,5 Subkutana implantat 0,1–1,0 Hormonspiral 0,2–0,6 Kopparspiral (kopparyta >250 mm2) 0,7–1,0 Kondom 3–14 Pessar 6–20 Naturlig familjeplanering 2–20 Laktationsamenorré 0,8–1,2 Sterilisering (kvinna/man) 0,1–0,5 Antikonception • Verkningsmekanism - Estrogen hämmar FSH sekretion via negativ feed-back och därmed även follikelutvecklingen - Gestagen hämmar LH sekretion via negativ feed-back och därmed även ovulationen - Gestagen gör cervixsekret mindre genomträngligt för spermier - Estrogen och gestagen tillsammans påverkar endometriet så att implantation av befruktat ägg försvåras. Antikonception • Kombinationspreparat - Estrogen: etinylestradiol, estradiolvalerat - Gestagener: 2:a generat..: testosteronderivat – levonorgestrel 3:e generat.: progesteronderivat – desogestrel 4:e generat.: spironolaktonderivat – drospirenon - Beredningsformer: tablett, vaginalinlägg, depotplåster - Uppehåll för blödning - Cyklisk dosering Kombinationsprep - Tabletter Monofasiska vs. di-/trifasiska Dos Monofaspreparat Estrogen Gestagen Dag Trefaspreparat Dos Estrogen Gestagen 1 7 14 21 Dag Gestagenmetoder • Tabletter Lågdosgestagen (Minipiller) Mellandosgestagen – Tas alla dagar - Tas alla dagar – Begränsad effekt på ägglossning - Effekt på ägglossning – Ffa sekundära effekter (Cerazette®) (Mini-Pe®) • P-stav – Implantation subkutant, effekt beroende av vikt – Kan bäras i 3-5 år – Fullständig hämning av ovulationen (Implanon®, Norplant®) • P-spruta – Ges var tredje månad – Fullständig hämning av ovulationen (Depo-Provera®) • P-spiral – Intrauterint – Lokal gestageneffekt (Levonova®) Biverkningar vid antikonception • - Estrogenberoende Illamående, ödem, bröstspänning • - Gestagenberoende Ökad aptit/viktökning, nedstämdhet/depression, minskad sexualdrift, benkramper • - Estrogen & Gestagen-beroende leverpåverkan, blödningsrubbningar Interaktioner Antibiotika och antiepileptika kan påverka nedbrytning av hormonerna och således också dess effekter Risker med antikonception • Djup ventrombos • Bröstcancer • (Hypertension) • (Hjärtinfarkt/Stroke) Positiva hälsoeffekter av kombinationspreparat Minskad risk för: Endometriecancer Ovarialcancer Minskad förekomst av: Dysmenorré, PMS, benigna ovarialcystor, rikliga menstruationsblödningar, anemi Akut p-piller - Postkoitalantikonception • - Yuzpe-metod högdos av estrogen + gestagen • - Gestagen-metod Levonorgestrel - Norlevo®, Postinor® Tas så snart som möjligt efter oskyddat samlag, inom 3 dygn. Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via effekter på negativ feedback • - Progesteronreceptor-modulerare Ulipristal - ellaOne® Tas inom 5 dygn Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via effekter på negativ feedback ; hämmar follikelutvecklingen via direkta effekter på follikeln; hämmar implantation av ägg Övriga indikationer för estrogenterapi • Primär hypogonadism • Primär amenorre - cyklisk behandling med estrogen och gestagen ger artificiel cykel Antiprogesteron • Indikation: ”abortpiller” - Används upp till 9:e graviditetsveckan • Preparat: Mifepriston, ges ihop med prostaglandin-analog som ger kontraktioner i livmodern. • Verkningsmekanism: - Progesteronreceptor-antagonist. Antiestrogener • Estrogenreceptorantagonister • Aromatashämmare Antiestrogen • Hormonberoende bröstcancer 1. Estrogenreceptor-antagonist – tamoxifen 2. Aromatashämmare – anastrozole • Infertilitet beroende på avsaknad av ovulation 1. Estrogenreceptor-antagonist – klomifen - Hämmar negativ-feedback vilket gör att LH/FSH sekretionen induceras
© Copyright 2024