presentasjon 11 Utviklingsavvik okt. 2015

Obduksjonsfunn hos fostre og
spedbarn med utviklingsavvik
Kurs i Perinatalpatologi inkludert placenta
12.-14. oktober 2015
Christina Vogt
Avd. for patologi og medisinsk genetikk
Nasjonalt senter for fostermedisin
Institutt for laboratoriemedisin, barne- og
kvinnesykdommer, NTNU
1
2
”To practice pathology without books
is to sail uncharted seas; to practice
pathology without performing autopsies
is not to go to sea at all.”
Sir William Osler
3
Historikk
• 1964 Sundén
• 1986 Rutine ultralyd i Norge
• 1990 NSFM
Spedbarndødelighet 1975: 11.6/1000
2000: 4.0/1000
• 1998 deteksjon av føtale avvik
4
Bakgrunn
• Medfødte utviklingsavvik opptrer hos ca. 3% av
levende fødte barn og utgjorde på begynnelsen av
90-årene over 30% av perinatal dødelighet
• I Norge 1986-2004 : mortalitet ved medfødte
utviklingsavvik lett økning fra 31 til 34 %
• Rutine ultralydundersøkelse har således ikke
influert perinatal mortalitet nevneverdig
5
Insidens av utviklingsavvik i befolkningen
Organ
Insidens (%)
Sentralnervesystemet
1.0
Medfødte hjertefeil
0.8
Nyre/urinveisanomalier
0.4
Ekstremiteter
0.2
Andre
0.6
Totalt
3.0
6
Utviklingsavvik ved St. Olavs Hospital
Organ/avvik
Diagnose
N
Sentralnervesystemet
Medfødte hjertefeil
Nyre/urinveier
Skjelett
GI traktus./LBWC
Cystisk hygrom/hydrops
Diverse
140/408
106/403
112/408
77/408
100/408
93/408
45/408
% av totale
antall fostre
1985-94
34%
27%
26%
19%
25%
23%
11%
1995-2004
175/455 38%
107/455 24%
150/455 33%
Totalt
Over halvparten av tilfellene med hjertefeil hadde andre assosierte anomalier, hyppigst i
sentralnervesystemet
CV Isaksen
Prenatal ultrasound and postmortem findings
7
Bakgrunn
• Lov om statlig kontroll av helsetjenester (1984); krav om
kvalitetskontroll, også av ultralyddiagnostikk
• Ultralydpåviste utviklingsavvik påvises på et stadig tidligere
tidspunkt i svangerskapet pga bedret kvalitet på
ultralydbilder og økt erfaring
• Detaljert obduksjon nødvendig som ledd i kvalitetskontroll –
”gullstandard”
10
Omfang
• Mistenkte eller diagnostiserte avvik ved rutine
ultralyd- kontroll i 18. svangerskapsuke
• Ultralyd på grunn av arvelige/kliniske risikofaktorer
eller unormal utvikling av svangerskapet
• Svangerskapene terminert enten pga utviklingsavvik
eller intrauterin død, eller fødsel ble indusert/var
spontan med et barn som levde for en kortere eller
lengre periode
11
Hvorfor undersøke aborterte fostre?
• Diagnostikk av utviklingsavvik
• Genetisk veiledning til foreldre
– Gjentakelsesrisiko av utviklingsavvik
– Risiko for spontanaborter/intrauterine dødsfall
• Kvalitetskontroll av prenatal diagnostikk
• Statistikk/overvåking av teratogener
• Analyse av dødsårsaker - spedbarnsdødelighet
12
Utviklingsavvik: årsaker
• Kromosomanomalier
– 50% av alle spontanaborter
• Arvelige genetiske sykdommer
– Monogen arv – et enkelt gen
– Polygen (multifaktoriell) arv – interaksjon
mellom flere gener
• Infeksjoner
– rubella, CMV, parvovirus, toxoplasmose
13
Utviklingsavvik: årsaker
• Miljøgifter
– Radioaktiv stråling - stokastisk: funksjon av dose
- ikke stokastisk: dose avhengig
– Forurensning
– Tilsetningsstoffer til mat
– Medikamenter – antiepileptika, A-vitamin
– Alkohol
• Mekaniske årsaker
– Oligohydramnion
– Deformiteter i uterus
14
Sentralnervesystemet
CNS avvik hyppigst, ca. 1/3 av alle alvorlige utviklingsavvik
Ca. 4/5 har CNS anomalien som hoveddiagnose
• Neuralrørsdefekter
– Anencefali
– Meningomyelocele
– Encefalocele
– Hydrocefalus
• Holoprosencefali
• Dandy-Walker cyste
15
(26%)
(14%)
(3%)
(26%)
(5%)
(3%)
Klassifikasjon av CNS anomalier (n=140)
Diagnose
Hydrocefalus
Anencefali
Arnold-Chiari malformasjon
Holoprosencefali
Acrani
Spina bifida
CNS dysplasier
Encefalocele
Agenesi av corpus callosum
Dandy-Walker malformasjon
Plexus Choroideus cyste
Meckel-Gruber syndrom
Diverse
Totalt
%
26
26
14
5
4
4
4
3
3
3
2
2
4
100
Neuralrørsdefekter
• Resultat av manglende lukning av neuralrøret
• Medfører at sekvenseringen av den embryonale
utviklingen av hinner, kranium, columna, muskel,fett og
hud ikke finner sted
• Sees ved kromosomanomalier som trisomi 18 og
triploidi, og ved syndromer, for eksempel MeckelGruber syndrom
• Multifaktoriell etiologi; store prevalens forskjeller i
forskjellige land
17
Anencefali
13 uker
• 60% av neuralrørsdefekter
• Meracrani: partiell utvikling av kranieben med karrikt vev og
gliavev
• Holocrani: defekten strekker seg til foramen magnum
• Fremtredende øyne pga grunne orbita
• Flat nese
• Kan ha kort nakke pga mindre antall eller fusjonerte cervicale
ryggvirvler
• Hypoplasi av binyrer med manglende føtalbark pga
agenesi/hypoplasi av hypofysen
Kun hjerne i 50%, resten i
kontinuitet med åpen
spinalkanal: rachisisis
(cervicalregion-sakrum)
Rachischisis
Anencefali
Anencefali
Meningomyelocele
• Vanligst i lumbal eller lumbosakralregionen
• Ingen utvikling av virvelbuene
• Defekten dekket av en tynn gjennomskinnelig membran som ofte
revner under forløsning
• Ledsaget av Arnold-Chiari anomali med caudal forskyvning av medulla
oblongata og herniering av lillehjernen i foramen magnum
• Hydrocefalus kan være markert
• Duplikasjon av spinalkanalen
eller medulla kan forekomme
• Fleksjonskontrakturer, spesielt
ankelledd er vanlig sequele
Myelomeningcele
Arnold-Chiari og myelomeningocele
O237/04
Arnold-Chiari
malformasjon
Arnold-Chiari:lillehjernehypoplasi
23
Encefalocele
• Utposning av hjerne og meningier
gjennom en defekt i skalleben vanligvis
i frontal eller occipitalregionen
• Som regel huddekt
• Smal eller bredbaset stilk
• Fyllt med væske og kledt av dura eller
inneholder hjernevev
• Alltid en bendefekt, evt. i kontinuitet med
foramen magnum
• Kan være en manifestasjon av Meckel-Gruber
Hydrocefalus
Utvidelse av hjernens hulrom kan skyldes:
– Økt trykk i spinalvæsken pga hindret sirkulasjon
– Passiv utvidelse på grunn av destruksjon av hjernevev
– En rekke defekter og skader i fosterlivet kan forårsake
hydrocefalus, feks kromosomanomalier og infeksjoner
Hydrocefalus
• Akveduktstenose
– Stenose og forgreninger uten gliose: utviklingsanomalier, feks
fusjon av lillehjernehemisfærene eller x-linked
akveduktstenose
– Septumdannelse og gliose: infeksjon eller ischemisk skade av
cortikalt vev med eller uten blødning > obstruksjon pga avstøtte
celler/fibrin
• Anomalier i bakre skallegrop
– Arnold-Chiari malformasjon vanligst, som oftest assosiert
med myelomeningocele
– Dandy-Walker cyste: ependymal cyste som oppstår i taket av
4. ventrikkel, skyver lillehjernen oppover og fremover med
vermis agenesi/hypoplasi
26
Holoprosencefali
• Manglende deling av hjernens fremre deler
– Arhinencefali – manglende bulbus olfaktorius
– Agenesi av corpus callosum
– Alobær holoprosencefali
•
•
•
•
Sporadiskt forekommende
Vanlig ved trisomi 13 (50%)
Familiær form beskrevet (dom/rec)
Teratogener: alkohol på sårbart stadium i
utviklingen av CNS
• Diabetes og infeksjoner
Corpus callosum agenesi
Alobær holoprosencefali
Lobær holoprosencefali
29
Inkomplett deling av
fremre deler av hjernen
Mikrocefali
• Hodeomkrets < 2SD
• Vanlig ved trisomi 18, 13, 4 og i partielle delesjonssyndromer som 18p-,
18q- og 13q• Ved diverse syndromer (Meckel-Gruber)
• Etter infeksjoner som rubella, CMV
• Medikamenter
• Familiær form med normale kromosomer
Dandy Walker cyste
•
•
•
•
Ependymal cyste i gulvet av 4.ventrikkel
Hypoplastisk eller manglende vermis
Tynne cerebellarhemisfærer
Hydrocefalus kan være uttalt
32
Medfødte hjertefeil
• Insidens 8/1000 fødsler
• Medfødt hjertefeil utgjør ca. 1/3 av alvorlige
utviklingsavvik og ca. 50% har dette som
hoveddiagnose
• Ca. 2/3 har defekter i andre organer
• Ca. 50% assosiert med kromosomanomalier
• Ved kombinasjonen VSD, hesteskonyre og CNS
anomali er det ca. 80% sjanse for at det
foreligger trisomi 18.
33
Ventrikkelseptumdefekt
Hypoplastisk venstre ventrikkel
Fallot
35
VSD
36
DORV
AVSD
Ectopia cordis
38
39
Nyre/urinveisanomalier
• Oppdages ofte på grunn av oligo/anhydramnion
• Urinveisanomalier forekommer ved ca ¼ av alvorlige
utviklingsanomalier og hos ca 3/5 er dette hoveddiagnose
• Lite fostervann gjør undersøkelse vanskelig
• Kan være del av syndromkompleks
• Enkelte genetiske sykdommer kan
være ledsaget av nyredysplasier
Normale nyrer og binyrer
Hesteskonyre
Nyrer/urinveier
• Cystisk dysplastiske nyrer/cystisk nyredysplasi;
Potter type II
• Autosomal recessiv polycystisk nyre; infantil
polycystisk nyre og lever sykdom; Potter type I
• nedre urinveisobstruksjon
Potters facies
Dilatert urinblære på grunn av
hemangiom i uretra
Uretraatresi med
dilatert urinblære
Hydronefrose og hydroureter
Cystisk dysplastiske nyrer
Hydronefrose
høyre nyre
cystisk dysplastisk
venstre nyre
Dysplastisk og aplastisk nyre
Cystisk dysplastiske nyrer
Autosomal
recessive
polycystiske
nyrer
Hypoplastiske lunger
50
Skjelettdysplasier
Osteochondrodysplasier
– Thanatofor dvergvekst: letal og skyldes en dominant
mutasjon (FGFR3 på krom 4p16.3); type 1 og 2, men
overlapping
Telefonrørsknokler, megalocefali, lungehypoplasi
– Achondrogenese: autosomalt recessiv og mange dør in
utero
– “Short rib” polydaktyli syndromer: autosomalt
recessive (Saldino-Noonan, Majewski, Naumoff,
Beemer-Langer og Jeune’s syndrom)
51
Thanatofor dvergvekst
20 uker
36 uker
Thanatofor
dvergvekst
Thanatofor dvergvekst
Thanatofor dvergvekst 18 uker
Temporallappsdysplasi
56
Short rib polydaktyly
Postaxial polydaktyly
O169/04
Short rib polydaktyli
type 3
Verma-Naumoff
Korte tykke ribben og polydaktyli
flere typer:
Saldino-Noonan
Majewski
Verma-Naumoff
Bermer-Langer
Jeune’s syndrom
Osteogenesis imperfekta
Ufullstendig mineralisering av type I collagen
> ufullstendig dannelse av benmatrix
4 subtyper: type IIa den hyppigste og mest alvorlige med
tallrike brudd og deformering av ekstremiteter
Osteogenesis imperfekta
femur
60
Osteogenesis
imperfekta
62
Diafragmahernie og Bukveggsdefekter
• Diafragmahernie: oftest venstresidig
• Gastroschise: ingen dekkende membran
• Omfalocele: navlesnorsbrokk, dekket av
amnionhinne/peritoneum
• Limb-body-wall-complex: store
abdominaldefekter med fosteret i nær
relasjon til gestasjonsekken
• Amnionruptursekvens: relatert til
tidspunkt for rupturen
63
Diafragmahernie og bukveggsdefekter
I et materiale på 63 fostre:
• 43% av tilfellene med diafragmahernie hadde kromosomfeil
• 67% av de med omfalocele hadde kromosomfeil, alle disse hadde
trisomi 18.
• Ingen av de med gastroschise eller LBWC hadde kromosomfeil
• 16 av 17 kasus med omfalocele og/eller diafragmahernie hadde
hjertefeil og/eller CNS anomalier og/eller urinveisanomalier,
halvparten av disse var medfødte hjertefeil
64
Omfalocele
Gastroschise
Omfalocele
Diafragmahernie
Limb body wall complex
Amnionruptur sekvens
ARS
amputert venstre ben
Kromosomanomalier
• De fleste ubalanserte kromosomfeil er assosiert
med strukturelle avvik
• Alle fostre med trisomi 13, over 3/4 av de med
trisomi 18 and nesten halvparten av de med trisomi
21, har vesentlige strukturelle avvik, som kan
detekteres ved ultralyd i andre trimester
• Kromosomfeil er vanlig der det foreligger multiple
avvik med en risiko på opptil 35%
• Intet enkeltavvik er patognomonisk for en gitt
kromosomfeil
68
Insidensen av kromosomfeil er avhengig av type avvik, det hyppigste
avvik hos fostre med kromosomfeil er medfødt hjertefeil
Kasus med abnorm karyotype
Antall
Ukjent
karyotypet karyotype
Antall av alle
n/N
%
Abnorm karyotype
N
%
CNS
159
16
159/175
90
39
25
CHD
136
14
136/150
91
78
57
Nyre
91
16
91/107
85
28
31
I 13 av 16 kasus med urinveisanomalier med ukjent karyotype, var
karyotyping mislykket, dette skyldtes hovedsakelig anhydramnion
69
Kromosomstatus ved føtal hydrops
og/eller cystisk hygrom
Kromosomstatus
føtal hydrops/
cystisk hygrom
Totalt
Trisomi 13
1
7
Trisomi 18
4
46
Trisomi 21
13
31 (42%)
Turner syndrom
13
13 (100%)
Diverse
3
28
Normal karyotype
34
269
Ukjent karyotype
14
61
Totalt
82
455
70
Trisomi 13
(Patau 1960)
• 1-4/20 000 fødsler
• Høy intrauterin mortalitet (97%)
• Full trisomi (80%)/translokasjon 13q/mosaikk
• 50% av fostre med alobar holoprosencefali
har trisomi 13
• Post-aksial polydactyli tilstede in 80%
71
Trisomi 13 (n=9)
Nakkeødem/cystisk hygrom
Hydrops føtalis
Medfødte hjertefeil
Nyre/urinveisanomalier
Sentralnervesystemet
Skjelett anomalier
Omfalocele
Gastro-intestinale avvik
Diafragma hernie
Diafragma hernie/omfalocele
Genitale avvik
Diverse
Totalt
72
3
5
4
5
1
2
1
2
1
2
1
27
Trisomi 13 med multiple avvik
Polydaktyly
Trisomi 13
DORV
Holoprosencefali
Hesteskonyre
Trisomi 18
(Edwards 1960)
• 1 av 4-8 000 levende fødte
• Den vanligste kromosomfeil blant dødfødte
med medfødte utviklingsavvik
• 5-10% overlever første leveår
• 85% trisomi/10% mosaikk/5% translokasjon
• 130 anomalier rapportert
75
Trisomi 18 (n=31)
Nakkeødem/cystisk hygrom
Hydrops føtalis
Medfødt hjertefeil
Nyre/urinveisanomalier
Sentralnervesystemet
Skjelettdeformiteter
Omfalocele
Gastro-intestinale avvik
Diafragma hernie
Diafragma hernie/omfalocele
Genitale avvik
Diverse
Totalt
5
27
11
10
12
10
6
3
2
1
1
88
76
Trisomi 18: Distribusjon av kromosommarkører ved ultralyd
(UL) og obduksjon (Obd.)
Kromosommarkør
UL
Obd.
Unormal hodeform
Liten nese og munn
Lavtsittende ører
Liten hake
Leppe-gane spalte
Syndaktyli
Polydaktyli
Klohånd
Vuggebensføtter
Klumpfot
Plexus choroideus cyste
Nakkeødem
En navlesnorsarterie
10
3
10
9
2
5
4
17
13
2
2
1
11
3
7
2
4
7
10
3
8
9
8
5
77
Ikke sett
ved UL
1
7
4
Ikke bekr.
ved obd.
5
2
1
1
2
1
7
4
Trisomi 18
Vuggebensfot
Klohånd
preaxial polydaktyly
Radiusaplasi
Øsofagusatresi
trakeoøsofageal
fistel
Trisomi 21 (Down 1866/1959)
•
1 av 800 fødsler
•
95% trisomi/3% translokasjoner/2% mosaikk
•
Karyotyping på grunn av alder detekterer
30%
•
Nakkeødem/ratio forventet-aktuelle femur
lengde/AVSD - UL deteksjon i 82%
82
Trisomy 21 (n=23)
No structural anomaly
Nuchal edema/cystic hygroma
fetal hydrops
Congenital heart defect
Urinary system anomalies
Central nervous system
Skeletal deformities
Total
83
5
15
11
2
1
1
35
Nakkeødem
4-5% av normale fostre
Pajkrt et al. 1998
firfingerfure
AVSD
nakkeødem
Turner syndrome 45X
(Turner 1939)
• 1 av 2500 - 5000 levende fødte piker
• 15-20% av kromosomfeil ved spontan
aborter
• 50% er monosomiske/15% strukturelle
anomalier av X kromosomet/35% mosaikk
• 75% av fostre med cystisk hygrom har
Turner syndrom
86
Turner syndrom
• Kan oppstå ved feildeling hos begge foreldre, men i
ca. 80% oppstår feilen i den paternelle meiosen, dvs. i
spermatogenesen.
• Kan også oppstå ved tidlig celledeling i embryoet og
resulterer i mosaikk
• Residiv risiko er 1,5%
87
Turner syndrome (n=14)
Nakkeødem/cystisk hygrom
føtal hydrops
14
Medfødt hjertefeil
2
Nyre/urinveisanomalier
4
Totalt
20
88
Turner syndrom: hydrops–cystisk hygrom
Normalt ovarium
Strekgonade
Triploidi – 69XXX eller XXY
• Ved 1% av unnfangelser spontan abortert i første
trimester
• Andre og tredje trimester dødfødsel er vanlig
• Paternell opprinnelse i ¾ av tilfellene; ledsaget av
stor placenta og partiell mola
• Maternell opprinnelse ledsaget av alvorlig IUGR og
makrocefali
91
Triploidi
Syndaktylier
93
Lungemalformasjoner
Congenital pulmonal luftveismalformasjon (CPAM)
(Tidligere congenital cystisk adenomatoid malformasjon; CCAM)
CPAM type 3
22 uker
Andre avvik
Sirenomeli
O217/04, 10 uker
Hydrops/cystisk hygrom
Leppe-kjeve-gane spalte
Tetraphocomeli
pseudothalidomid syndrom?
(aut.rec.)
Letalt multippelt pterygium
syndrom m/hydrops
Oversikt utviklingsavvik
1985-1994: 408 fostre og spedbarn med utviklingsavvik
1995-2004: 455 fostre og spedbarn med utviklingsavvik
•
Utviklingsavvik i sentralnervesystemet (CNS)
1985-1994: 140; 34%
1995-2004: 175; 38.5%
•
Medfødte hjertefeil (CHD)
1985-1994: 106; 26%
1995-2004: 150; 33%
•
•
•
Utviklingsavvik i nyrer og urinveier
1985-1994: 102; 27%
1995-2004: 107; 23.5%
•
Kromosomfeil
1985-1994: 98; 24%
1985-2004: 125; 27.5% (trisomi 18 hyppigst 37% og CHD hyppigste diagnose)
96
Samsvar mellom ultralydfunn og obduksjonsfunn
Fullstendig samsvar
1985-94
1995-04
Alle diagnoser
75%
84.4%
Avvik i CNS
89%
86.3%
Medfødte hjertefeil
73%
70%
Nyrer/urinveier
87%
63.6%
97
Samsvar mellom ultralydfunn og obduksjonsfunn
Hoveddiagnose
1985-94
1995-04
90%
94%
91%
91%
97.8%
98.8%
96.6%
99.1%
Alle diagnoser
Sentralnervesystemet
Medfødte hjertefeil
Nyrer og urinveier
98
(p<0,001)
99
Fremtidsutsikter
• Bedret kvalitet på ultralydbilder kombinert med økt erfaring i
vurderingen betyr at de fleste strukturelle avvik vil bli oppdaget
ved stadig synkende gestasjonsalder
• Verifisering av en ultralyddiagnose ved obduksjon er nødvendig og
viktig for videre framskritt innen ultralyddiagnostikken
• Stadig mindre fostre blir obdusert, krever øvelse og trening
• Korreksjon og supplering av en ultralyddiagnose kan influere
genetisk veiledning
• Nøyaktig og pålitelig informasjon er viktig for pålitelig perinatal
statistikk (perinatal mortalitet er en indikator på et lands helse)
10
Takk for oppmerksomheten!