presentasjon 11 Utviklingsavvik okt. 2015
Obduksjonsfunn hos fostre og spedbarn med utviklingsavvik Kurs i Perinatalpatologi inkludert placenta 12.-14. oktober 2015 Christina Vogt Avd. for patologi og medisinsk genetikk Nasjonalt senter for fostermedisin Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, NTNU 1 2 ”To practice pathology without books is to sail uncharted seas; to practice pathology without performing autopsies is not to go to sea at all.” Sir William Osler 3 Historikk • 1964 Sundén • 1986 Rutine ultralyd i Norge • 1990 NSFM Spedbarndødelighet 1975: 11.6/1000 2000: 4.0/1000 • 1998 deteksjon av føtale avvik 4 Bakgrunn • Medfødte utviklingsavvik opptrer hos ca. 3% av levende fødte barn og utgjorde på begynnelsen av 90-årene over 30% av perinatal dødelighet • I Norge 1986-2004 : mortalitet ved medfødte utviklingsavvik lett økning fra 31 til 34 % • Rutine ultralydundersøkelse har således ikke influert perinatal mortalitet nevneverdig 5 Insidens av utviklingsavvik i befolkningen Organ Insidens (%) Sentralnervesystemet 1.0 Medfødte hjertefeil 0.8 Nyre/urinveisanomalier 0.4 Ekstremiteter 0.2 Andre 0.6 Totalt 3.0 6 Utviklingsavvik ved St. Olavs Hospital Organ/avvik Diagnose N Sentralnervesystemet Medfødte hjertefeil Nyre/urinveier Skjelett GI traktus./LBWC Cystisk hygrom/hydrops Diverse 140/408 106/403 112/408 77/408 100/408 93/408 45/408 % av totale antall fostre 1985-94 34% 27% 26% 19% 25% 23% 11% 1995-2004 175/455 38% 107/455 24% 150/455 33% Totalt Over halvparten av tilfellene med hjertefeil hadde andre assosierte anomalier, hyppigst i sentralnervesystemet CV Isaksen Prenatal ultrasound and postmortem findings 7 Bakgrunn • Lov om statlig kontroll av helsetjenester (1984); krav om kvalitetskontroll, også av ultralyddiagnostikk • Ultralydpåviste utviklingsavvik påvises på et stadig tidligere tidspunkt i svangerskapet pga bedret kvalitet på ultralydbilder og økt erfaring • Detaljert obduksjon nødvendig som ledd i kvalitetskontroll – ”gullstandard” 10 Omfang • Mistenkte eller diagnostiserte avvik ved rutine ultralyd- kontroll i 18. svangerskapsuke • Ultralyd på grunn av arvelige/kliniske risikofaktorer eller unormal utvikling av svangerskapet • Svangerskapene terminert enten pga utviklingsavvik eller intrauterin død, eller fødsel ble indusert/var spontan med et barn som levde for en kortere eller lengre periode 11 Hvorfor undersøke aborterte fostre? • Diagnostikk av utviklingsavvik • Genetisk veiledning til foreldre – Gjentakelsesrisiko av utviklingsavvik – Risiko for spontanaborter/intrauterine dødsfall • Kvalitetskontroll av prenatal diagnostikk • Statistikk/overvåking av teratogener • Analyse av dødsårsaker - spedbarnsdødelighet 12 Utviklingsavvik: årsaker • Kromosomanomalier – 50% av alle spontanaborter • Arvelige genetiske sykdommer – Monogen arv – et enkelt gen – Polygen (multifaktoriell) arv – interaksjon mellom flere gener • Infeksjoner – rubella, CMV, parvovirus, toxoplasmose 13 Utviklingsavvik: årsaker • Miljøgifter – Radioaktiv stråling - stokastisk: funksjon av dose - ikke stokastisk: dose avhengig – Forurensning – Tilsetningsstoffer til mat – Medikamenter – antiepileptika, A-vitamin – Alkohol • Mekaniske årsaker – Oligohydramnion – Deformiteter i uterus 14 Sentralnervesystemet CNS avvik hyppigst, ca. 1/3 av alle alvorlige utviklingsavvik Ca. 4/5 har CNS anomalien som hoveddiagnose • Neuralrørsdefekter – Anencefali – Meningomyelocele – Encefalocele – Hydrocefalus • Holoprosencefali • Dandy-Walker cyste 15 (26%) (14%) (3%) (26%) (5%) (3%) Klassifikasjon av CNS anomalier (n=140) Diagnose Hydrocefalus Anencefali Arnold-Chiari malformasjon Holoprosencefali Acrani Spina bifida CNS dysplasier Encefalocele Agenesi av corpus callosum Dandy-Walker malformasjon Plexus Choroideus cyste Meckel-Gruber syndrom Diverse Totalt % 26 26 14 5 4 4 4 3 3 3 2 2 4 100 Neuralrørsdefekter • Resultat av manglende lukning av neuralrøret • Medfører at sekvenseringen av den embryonale utviklingen av hinner, kranium, columna, muskel,fett og hud ikke finner sted • Sees ved kromosomanomalier som trisomi 18 og triploidi, og ved syndromer, for eksempel MeckelGruber syndrom • Multifaktoriell etiologi; store prevalens forskjeller i forskjellige land 17 Anencefali 13 uker • 60% av neuralrørsdefekter • Meracrani: partiell utvikling av kranieben med karrikt vev og gliavev • Holocrani: defekten strekker seg til foramen magnum • Fremtredende øyne pga grunne orbita • Flat nese • Kan ha kort nakke pga mindre antall eller fusjonerte cervicale ryggvirvler • Hypoplasi av binyrer med manglende føtalbark pga agenesi/hypoplasi av hypofysen Kun hjerne i 50%, resten i kontinuitet med åpen spinalkanal: rachisisis (cervicalregion-sakrum) Rachischisis Anencefali Anencefali Meningomyelocele • Vanligst i lumbal eller lumbosakralregionen • Ingen utvikling av virvelbuene • Defekten dekket av en tynn gjennomskinnelig membran som ofte revner under forløsning • Ledsaget av Arnold-Chiari anomali med caudal forskyvning av medulla oblongata og herniering av lillehjernen i foramen magnum • Hydrocefalus kan være markert • Duplikasjon av spinalkanalen eller medulla kan forekomme • Fleksjonskontrakturer, spesielt ankelledd er vanlig sequele Myelomeningcele Arnold-Chiari og myelomeningocele O237/04 Arnold-Chiari malformasjon Arnold-Chiari:lillehjernehypoplasi 23 Encefalocele • Utposning av hjerne og meningier gjennom en defekt i skalleben vanligvis i frontal eller occipitalregionen • Som regel huddekt • Smal eller bredbaset stilk • Fyllt med væske og kledt av dura eller inneholder hjernevev • Alltid en bendefekt, evt. i kontinuitet med foramen magnum • Kan være en manifestasjon av Meckel-Gruber Hydrocefalus Utvidelse av hjernens hulrom kan skyldes: – Økt trykk i spinalvæsken pga hindret sirkulasjon – Passiv utvidelse på grunn av destruksjon av hjernevev – En rekke defekter og skader i fosterlivet kan forårsake hydrocefalus, feks kromosomanomalier og infeksjoner Hydrocefalus • Akveduktstenose – Stenose og forgreninger uten gliose: utviklingsanomalier, feks fusjon av lillehjernehemisfærene eller x-linked akveduktstenose – Septumdannelse og gliose: infeksjon eller ischemisk skade av cortikalt vev med eller uten blødning > obstruksjon pga avstøtte celler/fibrin • Anomalier i bakre skallegrop – Arnold-Chiari malformasjon vanligst, som oftest assosiert med myelomeningocele – Dandy-Walker cyste: ependymal cyste som oppstår i taket av 4. ventrikkel, skyver lillehjernen oppover og fremover med vermis agenesi/hypoplasi 26 Holoprosencefali • Manglende deling av hjernens fremre deler – Arhinencefali – manglende bulbus olfaktorius – Agenesi av corpus callosum – Alobær holoprosencefali • • • • Sporadiskt forekommende Vanlig ved trisomi 13 (50%) Familiær form beskrevet (dom/rec) Teratogener: alkohol på sårbart stadium i utviklingen av CNS • Diabetes og infeksjoner Corpus callosum agenesi Alobær holoprosencefali Lobær holoprosencefali 29 Inkomplett deling av fremre deler av hjernen Mikrocefali • Hodeomkrets < 2SD • Vanlig ved trisomi 18, 13, 4 og i partielle delesjonssyndromer som 18p-, 18q- og 13q• Ved diverse syndromer (Meckel-Gruber) • Etter infeksjoner som rubella, CMV • Medikamenter • Familiær form med normale kromosomer Dandy Walker cyste • • • • Ependymal cyste i gulvet av 4.ventrikkel Hypoplastisk eller manglende vermis Tynne cerebellarhemisfærer Hydrocefalus kan være uttalt 32 Medfødte hjertefeil • Insidens 8/1000 fødsler • Medfødt hjertefeil utgjør ca. 1/3 av alvorlige utviklingsavvik og ca. 50% har dette som hoveddiagnose • Ca. 2/3 har defekter i andre organer • Ca. 50% assosiert med kromosomanomalier • Ved kombinasjonen VSD, hesteskonyre og CNS anomali er det ca. 80% sjanse for at det foreligger trisomi 18. 33 Ventrikkelseptumdefekt Hypoplastisk venstre ventrikkel Fallot 35 VSD 36 DORV AVSD Ectopia cordis 38 39 Nyre/urinveisanomalier • Oppdages ofte på grunn av oligo/anhydramnion • Urinveisanomalier forekommer ved ca ¼ av alvorlige utviklingsanomalier og hos ca 3/5 er dette hoveddiagnose • Lite fostervann gjør undersøkelse vanskelig • Kan være del av syndromkompleks • Enkelte genetiske sykdommer kan være ledsaget av nyredysplasier Normale nyrer og binyrer Hesteskonyre Nyrer/urinveier • Cystisk dysplastiske nyrer/cystisk nyredysplasi; Potter type II • Autosomal recessiv polycystisk nyre; infantil polycystisk nyre og lever sykdom; Potter type I • nedre urinveisobstruksjon Potters facies Dilatert urinblære på grunn av hemangiom i uretra Uretraatresi med dilatert urinblære Hydronefrose og hydroureter Cystisk dysplastiske nyrer Hydronefrose høyre nyre cystisk dysplastisk venstre nyre Dysplastisk og aplastisk nyre Cystisk dysplastiske nyrer Autosomal recessive polycystiske nyrer Hypoplastiske lunger 50 Skjelettdysplasier Osteochondrodysplasier – Thanatofor dvergvekst: letal og skyldes en dominant mutasjon (FGFR3 på krom 4p16.3); type 1 og 2, men overlapping Telefonrørsknokler, megalocefali, lungehypoplasi – Achondrogenese: autosomalt recessiv og mange dør in utero – “Short rib” polydaktyli syndromer: autosomalt recessive (Saldino-Noonan, Majewski, Naumoff, Beemer-Langer og Jeune’s syndrom) 51 Thanatofor dvergvekst 20 uker 36 uker Thanatofor dvergvekst Thanatofor dvergvekst Thanatofor dvergvekst 18 uker Temporallappsdysplasi 56 Short rib polydaktyly Postaxial polydaktyly O169/04 Short rib polydaktyli type 3 Verma-Naumoff Korte tykke ribben og polydaktyli flere typer: Saldino-Noonan Majewski Verma-Naumoff Bermer-Langer Jeune’s syndrom Osteogenesis imperfekta Ufullstendig mineralisering av type I collagen > ufullstendig dannelse av benmatrix 4 subtyper: type IIa den hyppigste og mest alvorlige med tallrike brudd og deformering av ekstremiteter Osteogenesis imperfekta femur 60 Osteogenesis imperfekta 62 Diafragmahernie og Bukveggsdefekter • Diafragmahernie: oftest venstresidig • Gastroschise: ingen dekkende membran • Omfalocele: navlesnorsbrokk, dekket av amnionhinne/peritoneum • Limb-body-wall-complex: store abdominaldefekter med fosteret i nær relasjon til gestasjonsekken • Amnionruptursekvens: relatert til tidspunkt for rupturen 63 Diafragmahernie og bukveggsdefekter I et materiale på 63 fostre: • 43% av tilfellene med diafragmahernie hadde kromosomfeil • 67% av de med omfalocele hadde kromosomfeil, alle disse hadde trisomi 18. • Ingen av de med gastroschise eller LBWC hadde kromosomfeil • 16 av 17 kasus med omfalocele og/eller diafragmahernie hadde hjertefeil og/eller CNS anomalier og/eller urinveisanomalier, halvparten av disse var medfødte hjertefeil 64 Omfalocele Gastroschise Omfalocele Diafragmahernie Limb body wall complex Amnionruptur sekvens ARS amputert venstre ben Kromosomanomalier • De fleste ubalanserte kromosomfeil er assosiert med strukturelle avvik • Alle fostre med trisomi 13, over 3/4 av de med trisomi 18 and nesten halvparten av de med trisomi 21, har vesentlige strukturelle avvik, som kan detekteres ved ultralyd i andre trimester • Kromosomfeil er vanlig der det foreligger multiple avvik med en risiko på opptil 35% • Intet enkeltavvik er patognomonisk for en gitt kromosomfeil 68 Insidensen av kromosomfeil er avhengig av type avvik, det hyppigste avvik hos fostre med kromosomfeil er medfødt hjertefeil Kasus med abnorm karyotype Antall Ukjent karyotypet karyotype Antall av alle n/N % Abnorm karyotype N % CNS 159 16 159/175 90 39 25 CHD 136 14 136/150 91 78 57 Nyre 91 16 91/107 85 28 31 I 13 av 16 kasus med urinveisanomalier med ukjent karyotype, var karyotyping mislykket, dette skyldtes hovedsakelig anhydramnion 69 Kromosomstatus ved føtal hydrops og/eller cystisk hygrom Kromosomstatus føtal hydrops/ cystisk hygrom Totalt Trisomi 13 1 7 Trisomi 18 4 46 Trisomi 21 13 31 (42%) Turner syndrom 13 13 (100%) Diverse 3 28 Normal karyotype 34 269 Ukjent karyotype 14 61 Totalt 82 455 70 Trisomi 13 (Patau 1960) • 1-4/20 000 fødsler • Høy intrauterin mortalitet (97%) • Full trisomi (80%)/translokasjon 13q/mosaikk • 50% av fostre med alobar holoprosencefali har trisomi 13 • Post-aksial polydactyli tilstede in 80% 71 Trisomi 13 (n=9) Nakkeødem/cystisk hygrom Hydrops føtalis Medfødte hjertefeil Nyre/urinveisanomalier Sentralnervesystemet Skjelett anomalier Omfalocele Gastro-intestinale avvik Diafragma hernie Diafragma hernie/omfalocele Genitale avvik Diverse Totalt 72 3 5 4 5 1 2 1 2 1 2 1 27 Trisomi 13 med multiple avvik Polydaktyly Trisomi 13 DORV Holoprosencefali Hesteskonyre Trisomi 18 (Edwards 1960) • 1 av 4-8 000 levende fødte • Den vanligste kromosomfeil blant dødfødte med medfødte utviklingsavvik • 5-10% overlever første leveår • 85% trisomi/10% mosaikk/5% translokasjon • 130 anomalier rapportert 75 Trisomi 18 (n=31) Nakkeødem/cystisk hygrom Hydrops føtalis Medfødt hjertefeil Nyre/urinveisanomalier Sentralnervesystemet Skjelettdeformiteter Omfalocele Gastro-intestinale avvik Diafragma hernie Diafragma hernie/omfalocele Genitale avvik Diverse Totalt 5 27 11 10 12 10 6 3 2 1 1 88 76 Trisomi 18: Distribusjon av kromosommarkører ved ultralyd (UL) og obduksjon (Obd.) Kromosommarkør UL Obd. Unormal hodeform Liten nese og munn Lavtsittende ører Liten hake Leppe-gane spalte Syndaktyli Polydaktyli Klohånd Vuggebensføtter Klumpfot Plexus choroideus cyste Nakkeødem En navlesnorsarterie 10 3 10 9 2 5 4 17 13 2 2 1 11 3 7 2 4 7 10 3 8 9 8 5 77 Ikke sett ved UL 1 7 4 Ikke bekr. ved obd. 5 2 1 1 2 1 7 4 Trisomi 18 Vuggebensfot Klohånd preaxial polydaktyly Radiusaplasi Øsofagusatresi trakeoøsofageal fistel Trisomi 21 (Down 1866/1959) • 1 av 800 fødsler • 95% trisomi/3% translokasjoner/2% mosaikk • Karyotyping på grunn av alder detekterer 30% • Nakkeødem/ratio forventet-aktuelle femur lengde/AVSD - UL deteksjon i 82% 82 Trisomy 21 (n=23) No structural anomaly Nuchal edema/cystic hygroma fetal hydrops Congenital heart defect Urinary system anomalies Central nervous system Skeletal deformities Total 83 5 15 11 2 1 1 35 Nakkeødem 4-5% av normale fostre Pajkrt et al. 1998 firfingerfure AVSD nakkeødem Turner syndrome 45X (Turner 1939) • 1 av 2500 - 5000 levende fødte piker • 15-20% av kromosomfeil ved spontan aborter • 50% er monosomiske/15% strukturelle anomalier av X kromosomet/35% mosaikk • 75% av fostre med cystisk hygrom har Turner syndrom 86 Turner syndrom • Kan oppstå ved feildeling hos begge foreldre, men i ca. 80% oppstår feilen i den paternelle meiosen, dvs. i spermatogenesen. • Kan også oppstå ved tidlig celledeling i embryoet og resulterer i mosaikk • Residiv risiko er 1,5% 87 Turner syndrome (n=14) Nakkeødem/cystisk hygrom føtal hydrops 14 Medfødt hjertefeil 2 Nyre/urinveisanomalier 4 Totalt 20 88 Turner syndrom: hydrops–cystisk hygrom Normalt ovarium Strekgonade Triploidi – 69XXX eller XXY • Ved 1% av unnfangelser spontan abortert i første trimester • Andre og tredje trimester dødfødsel er vanlig • Paternell opprinnelse i ¾ av tilfellene; ledsaget av stor placenta og partiell mola • Maternell opprinnelse ledsaget av alvorlig IUGR og makrocefali 91 Triploidi Syndaktylier 93 Lungemalformasjoner Congenital pulmonal luftveismalformasjon (CPAM) (Tidligere congenital cystisk adenomatoid malformasjon; CCAM) CPAM type 3 22 uker Andre avvik Sirenomeli O217/04, 10 uker Hydrops/cystisk hygrom Leppe-kjeve-gane spalte Tetraphocomeli pseudothalidomid syndrom? (aut.rec.) Letalt multippelt pterygium syndrom m/hydrops Oversikt utviklingsavvik 1985-1994: 408 fostre og spedbarn med utviklingsavvik 1995-2004: 455 fostre og spedbarn med utviklingsavvik • Utviklingsavvik i sentralnervesystemet (CNS) 1985-1994: 140; 34% 1995-2004: 175; 38.5% • Medfødte hjertefeil (CHD) 1985-1994: 106; 26% 1995-2004: 150; 33% • • • Utviklingsavvik i nyrer og urinveier 1985-1994: 102; 27% 1995-2004: 107; 23.5% • Kromosomfeil 1985-1994: 98; 24% 1985-2004: 125; 27.5% (trisomi 18 hyppigst 37% og CHD hyppigste diagnose) 96 Samsvar mellom ultralydfunn og obduksjonsfunn Fullstendig samsvar 1985-94 1995-04 Alle diagnoser 75% 84.4% Avvik i CNS 89% 86.3% Medfødte hjertefeil 73% 70% Nyrer/urinveier 87% 63.6% 97 Samsvar mellom ultralydfunn og obduksjonsfunn Hoveddiagnose 1985-94 1995-04 90% 94% 91% 91% 97.8% 98.8% 96.6% 99.1% Alle diagnoser Sentralnervesystemet Medfødte hjertefeil Nyrer og urinveier 98 (p<0,001) 99 Fremtidsutsikter • Bedret kvalitet på ultralydbilder kombinert med økt erfaring i vurderingen betyr at de fleste strukturelle avvik vil bli oppdaget ved stadig synkende gestasjonsalder • Verifisering av en ultralyddiagnose ved obduksjon er nødvendig og viktig for videre framskritt innen ultralyddiagnostikken • Stadig mindre fostre blir obdusert, krever øvelse og trening • Korreksjon og supplering av en ultralyddiagnose kan influere genetisk veiledning • Nøyaktig og pålitelig informasjon er viktig for pålitelig perinatal statistikk (perinatal mortalitet er en indikator på et lands helse) 10 Takk for oppmerksomheten!
© Copyright 2024