1. No category

Velkommen
• Rogaland legeforening
• First Hotel Alstor
• 22. september 2015
KOAGULASJON OG HEMOFILI
Kjell Sverre Galdal
Overlege 2K
Avdeling for blod- og kreftsykdommer
Stavanger universitetssjukehus
Hvorfor noen ord om koagulasjon?
• Innsikt i koagulasjonssystemet er basis for å
forstå hemofili som blødersykdom og de
anvendte behandlingsprinsipper
Arvelig hemofili skyldes en defekt
koagulasjonsfaktor
• kvantitativ mangel
• kvalitativ mangel
• alvorlig til lett blødningstendens
• ledd, muskler, hud, slimhinner
Kromosomfeil
• Genmutasjon
• X-bundet eller autosomal
• arves dominant eller recessivt
Hemofili
• Klassisk hemofili - hemofili A
• X-bundet hemofili – A og B
• Annen hemofili (andre koagulasjonsfaktor
defekter)
Hemostase
• Den primære hemostasen – blodplater
aktiveres, aggregerer og adhererer/fester seg
til skadestedet i karet vhj av von Willebrand
faktor og danner en plateplugg
• Den sekundære hemostasen – aktivering av
koagulasjonsfaktorene og dannelse av fibrin
som forsterker platepluggen
Blodplater- en katalytisk overflate for
koagulasjonen
Koagulasjonssystemet
Koagulasjonsfaktorer
• FI – FXIII
• 2 såkalte kontakt faktorer (prekallikrein og HMW
kininogen) – ikke nummerert som koagulasjonsfaktorer
• FXII og kontakt faktorene spiller ingen/ubetydelig rolle
• FVI eksisterer ikke
• FIV er calcium
• kromosomtilhørighet for de øvrige 11 er kjent
Kromosom 1,4,5,6,11,12,13 og X
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
- FI, fibrinogen, kr 4. Høyest plasmakons.
- FII, protrombin, kr 11
- FIII, vevstromboplastin, kr 1. Ikke i plasma, kun i karveggen.
- FV, proaccelerin, kr 1. Owrens faktor.
- FVII, proconvertin, kr 13. Lavest plasmakons, lavest T1/2, 5 min.
- FVIII, antihemofili faktor, X kr. The Royal Disease.
- FIX, Christmas faktor, X kr. Stephen Christmas første pasient, 1952
- FX, Stuart-Prower faktor, kr 13
- FXI, plasma thromboplastin antecedent, kr 4. Hemofili C
- FXII, Hageman faktor, kr 5. Ingen fysiologisk betydning
- FXIII, fibrin stabiliserende faktor, kr 1 og 6. Høyest T1/2, 200 t
• - von Willebrand faktor, kr 12
Koagulasjonssystemet
•
•
•
•
det ytre. FIII + FVII
det indre, FVIII, FIX og FXI
fellessystemet, FX, FV, FII og FI
både det ytre og indre kan aktivere FX som
aktiverer resten av fellessystemet
Aktivering og vedlikehold av
koagulasjonssystemet
• Lunte - rakett modellen
•
•
•
•
Lunten:
det ytre (FIII + FVII) antenner fellessystemet
aktiverer FX -> litt trombin
det ytre skrus så resolutt av (TFPI).
• Raketten:
• det indre overtar, FVIII + FIX aktiveres av det allerede
tilgjengelige trombin via positiv feedback og sørger videre
for å vedlikeholde koagulasjonen i fellessystemet
• aktiverer mer FX -> trombin -> fibrin
Ytre – Indre - Fellessystemet
Rutine koagulasjonsprøver
INR måler det ytre og fellessystemet
(FVII, FV, FX og FII, FI)
APTT måler det indre og fellessystemet
(FVIII, FIX, FXI, FV, FX, FII, FI)
• Høy INR og normal APTT: betyr FVII mangel
• Normal INR og forlenget APTT:
Flere muligheter, men f.eks. hemofili A eller B
Blødningstilstander – flere begrep
• Hemofili = arvelig hemofili (koagulasjonsfaktor
defekt)
• Klassisk hemofili – hemofili A
• Ervervet/akkvirert hemofili
• Blødersykdom
- hemofili?
- blodplatesykdom?
• Blødningstendens = hemoragisk diatese. Vidt
begrep
Koagulasjonsfaktormangel i Norge
• Senter for sjeldne diagnoser, Rikshospitalet/OUS
• Hemofili A og B. X bundet. Ca 400 i Norge
- mild, moderat og alvorlig grad (faktornivå <1%)
• Faktor I mangel. Afibrinogenemi. Kr 4. Autosomal
recessiv (AR). <10 i Norge
• Faktor V mangel. Owrens sykdom. Kr 1. AR. 3 i
Norge
• Faktor VII mangel. Proconvertin mangel. Kr 13.
AR. 25 i Norge
von Willebrands sykdom
• von Willebrands sykdom. Kr 12. Usikkert antall, trolig
flere tusen med type 1
• Sterkt varierende blødningstendens
• type 1. AD. Ren kvantitativ mangel. Klassisk eller mild
form. Vanligst
• type 2. AD. Kvalitativ defekt. Sjelden i Norge
• type 3. AR. Alvorlig kvantitativ mangel. Svært sjelden
16 i Norge
• von Willebrand-lignende tilstander
Litt om von Willebrand faktor
• dannes i vaskulært endotel og i megakaryocytter> blodplater
• monomer/dimer ->polymerisering -> multimere
former
• viktig for aggregasjon og adhesjon av blodplater
• øker utskillelse av FVIII fra lever
• bære-/transportprotein for FVIII
• nødvendig for normal hemostase
Andre faktormangler – uhyre sjeldne
• FII mangel. Kr 11. AR. 50 i verden. Hypo- eller dysprotrombinemi
• FX mangel. Kr 1. AR. Foreldre i slekt. Kan være meget alvorlig. CNS
blødning
• FXI mangel. Kr 4. AR. Mild blødning. Hyppig hos Ashkenazi jøder.
8% av friske jøder er heterozygote og har lett nedsatt faktornivå
• FXIII mangel. Kr 1 og 6. AR. Svær blødningstendens. Alvorlig.
• alle nevnte lar seg behandle med plasma eller faktorkonsentrat
Spesielle hemofili kasus
• kvinner kan ha klassisk hemofili. Datter av kvinnelig bærer og
mannlig pasient
• "spontane" hemofilikere: spontant oppståtte mutasjoner i X
kromosomet uten kjent arv
30% av tilfellene
• akkvirert hemofili: autoantistoffer mot en koagulasjonsfaktor, ofte
FVIII. 50% ukjent årsak.
Kan være assosiert med RA, UC, kreft, graviditet, medikamenter
• inhibitor/alloantistoff mot tilført koagulasjonsfaktor(konsentrat),
FVIII el. FIX. Utsatt er altså A og B hemofilikere.
Behandlingsprinsipper
• seponering av blødningsfremmende medikamenter (ASA,
Plavix o.l., NSAID, Klexane o.l., Marevan, NOAK)
• oppheve effekten av gitte medikamenter (Protaminsulfat
for heparin, Konakion for warfarin)
• medikamentstimulert økning av den faktor som mangler
(f.eks. Octostim)
• medikamentindusert hemning av fibrinolysen (f.eks.
Cyklokapron)
• tilførsel av den faktor som mangler (faktorkonsentrat)
• erstatte den faktor som mangler med annen faktor (FVII
eller FEIBA ved klassisk hemofili)
• medikamentindusert hemning av antistoffer mot
koagulasjonsfaktorer (f.eks. immunsuppressiva, Rituximab)
Behandlingspreparater
• Desmopressin/Octostim. I.v. inj. Nesespray. Flerdobler von
Willebrand faktor.
- ved von Willebrands sykdom type 1 og ved mild og
moderat hemofili A
• Tranexamsyre/Cyklokapron. I.v. inj. Tabl. Alltid sammen
med Octostim.
- til alle blødere inkl. de med von Willebrand ved
slimhinneblødninger, tanntrekning og ved
kirurgiske inngrep.
OBS! Ikke ved urinveisblødning.
Behandlingspreparater
•
Ferskfrosset plasma/Octaplas. Inneholder alle koagulasjonsfaktorer i rel. små
mengder. Ved sjeldne koagulasjonsdefekter som FV og FX mangel
•
Plasmaderivert høyrenset FVIII/Octanate eller rekombinant FVIII/Advate
Ved alvorlig hemofili A og alvorlig von Willebrand sykdom (ikke rekombinante
preparater da disse ikke inneholder vW faktor)
Plasmaderivert høyrenset FIX/Octanine eller rekombinant FIX/Benefix.
Ved alvorlig hemofili B
•
Rekombinant FVII/NovoSeven.
Ved FVII mangel, ved hemofili A og B med inhibitor og ved ervervet hemofili A og B
Høyrenset fibrinogen/Riastap. Ved hypo- eller afibrinogenemi.
Behandlingspreparater
• Protrombinkompleks/Octaplex/Prothromplex (inneholder
de K-vit avhengige faktorene: FII, FVII, FIX og FX)
- ved alvorlig blødning pga Marevan overdosering og
ved medfødt FII og FX mangel, evt. også ved FVII
mangel
Faktor eight/VIII inhibitor bypass activity/FEIBA
(inneholder de K-vit avh. faktorene: II, IX og X og aktivert
FVII)
- i stedet for FVII ved hemofili A og B med inhibitor
FEIBA ved hemofili A og B med
inhibitor
TAKK