1. No category

Antibiotika
Farmakokinetik/Farmakodynamik
Professor Inga Odenholt
Infektionskliniken, Malmö
Optimal antibiotikadosering
Effekt
Toxicitet
Resistens
Kostnader
Farmakokinetik
•
•
•
•
•
•
•
Absorption
Biotillgänglighet
Distribution
Serum koncentration
Vävnadskoncentration
Proteinbindning
Elimination
Log konc
Cmax
Absorption
Distribution
AUC= Ytan
under konc.
kurvan
Elimination
Tim
Biotillgänglighet
Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan
I oförändrad aktiv form
AUC p.o x100
AUC i.v.
2.5
I.V
2
P.O
konc
1.5
1
0.5
AUC
0
0
6
12
tid (h)
18
24
Misförstånd 1
Höga vävnadskoncentrationer är lika med
bättre antibakteriell effekt
Vad är en vävnad?
Var finns bakterierna?
Extracellular fluid
20%
Cells
Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.
100
Serum
Mg/L
Muscle
10
1
0
15
30
60
90
120
150
Time (h)
Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.
100
Mg/L
Serum
Interstitial
fluid
Muscle
10
1
0
15
30
60
90
120
150
Time (h)
Totala
vävnadskoncentrationer
Har en tveksam klinisk relevans
eftersom de representerar en
blandning av olika
koncentrationer
(extra/intracellulärt)
Vävnadskoncentrationer
• Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam
antibiotika) penetrerar enbart in i
extracellulär rummet och kommer att ha en
“låg” vävnadspenetration även om
penetrationen till extracellulär rummet är
100%
Vävnadskoncentrationer
Tissue concentrations
• Makrolider, tetracykliner och kinoloner som
accumulerar in i cellerna kommer att ha en
“hög” vävnadspenetration men är bakterien
belägen I extracellulär rummet kommer den
koncentrationen vara missledande
Missförstånd 2
Den totala koncentrationen
jämförs med bakteriens MIC
värde
Protein binding
Serum
Tissue fluid
Bound
drug
Bound
drug
Free (non protein bound) drug
Konklusion
• Den fria (ej proteinbundna) serum
koncentrationen korrelerar väl till den
koncentration som uppnås i vävnadsvätskan
• Det är denna koncentration som ska
jämföras med bakteriens MIC värde
Huvudsakligen renal elimination
• De flesta beta-laktam antibiotika (undantag
ceftriaxone)
• Aminoglykosider
• Glykopeptid antibiotika
Huvudsakligen metabolism
•
•
•
•
•
•
Kloramfenikol
Makrolider/azalider
Klindamycin
Fusidinsyra
Rifampicin
Nitroimidazoler
Många går via P450 cytokromsystemer och har
ofta interaktioer med andra läkemedel
Blandad elimination
•
•
•
•
Ciprofloxacin
Doxycyklin
Trimetoprim
Sulfonamider
Farmakodynamik
Bakteriologiska failures
(pneumokocker)vid otitis media
(double tap)
Failure rate %
80
70
60
50
Cefuroxime-axetil
cefaklor
40
30
20
10
0
MIC<0.1
0.125-0.25
P<0.001
0.5-1.0
Koncentrationsberoende vs.
tidsberoende avdödning
Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306
10
9
8
log10 cfu/ml
7
2xMIC
4xMIC
8xMIC
16xMIX
32xMIC
Control
6
5
4
3
2
1
0
h
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes
10
9
8
log10 cfu/ml
7
2xMIC
4xMIC
8xMIC
16xMIC
64xMIC
Control
6
5
4
3
2
1
0
3
6
9
12
15
18
21
24 h
Koncentrationsberoende vs.
tidsberoende avdödning
Generellt
• ß-laktam antibiotika och glykopeptider har
en tidsbereonde avdödning
• Kinoloner och aminoglycosider har en
koncentrationberoende avdödning
Intergration between
pharmacokinetics/
pharmacodynamics (PK/PD)
Log konc
Cmax
PK/PD parametrar
Cmax/MIC
AUC/MIC
T>MIC
AUC= Ytan
under konc.
kurvan
MIC
T>MIC
Tim
ß-laktam antibiotika
• Effekten beroende på T>MIC
Humana studier
‘Double Tap’ study: methodology
Days of treatment
1
4–5
10
Tympanocentesis
Culture
17
Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic
Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)
Bacteriologic Cure (percent)
100
80
60
40
Otitis Media
Sinusitis
20
0
0
20
40
60
80
Time Above MIC (percent)
100
Bensylpenicillin
• Spektrum
(nativa)mg/L
• ß-hemolytiska
• streptokocker grupp A
• S. pneumoniae
• Enterokocker
• P. multocida
• Meningokocker
MIC-värden
0.008-0.032
0.008-0.032
0.5-4
0.016-0.125
0.016-0.125
MIC gränser
MIC-gränser
• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 0.25/2
• Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker
(0.25/0.25), pneumokocker (0.06/2),
enterokocker, H. influenzae (IE)
S
I
R
Dosering
T>MIC;
MIC=0.03 mg/L
T>MIC;
MIC=0.25 mg/L
T>MIC;
MIC=4 mg/L
1g x 3
100%
50%
12.5 %
1g x 4
100%
67%
17%
3g x 3
100%
69%
31%
3g x 4
>100%
92%
42%
Tazocin
• Spektrum
• ß-hemolytiska
streptokocker gr. A
• pneumokocker
• H. influenzae
• S. aureus
• E. faecalis
• E. coli
• Klebsiella
• P. mirabilis
• Enterobacter spp.
• P. aeruginosa
• Acinetobacter
• B. fragilis
MIC-värden (nativa)mg/L
0.016-0.064
0.008-0.032
0.016-0.064
0.25-1
1-8
0.5-4
0.5-8
0.125-1
0.5-8
1-8
1-16
0.5-8
MIC-gränser
• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 8/16
• Artrelaterdae MIC-gränser:
Enterobacteriacae 8/16 Pseudomonas 16/16
S
R
Dosering
T>MIC;
MIC=1 mg/L
T>MIC;
MIC=4 mg/L
T>MIC;
MIC=16 mg/L
4g x 3
69%
47%
25%
4g x 4
92%
63%
33%
Cefotaxim
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Spektrum
MIC-värden (nativa)mg/L
ß-hemolytiska streptokocker
0.008-0.032
pneumokocker
0.004-0.032
H. influenzae
0.008-0.032
M. catarrhalis
0. 032-0.125
S. aureus
0.5-4
E. faecalis
2->64
E. coli
0.016-0.125
Klebsiella
0.016-0.125
P. mirabilis
0.008-0.032
Enterobacter spp.
0.064-0.5
Acinetobacter
0.5-8
MIC-gränser
• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 1/2
• Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker,
pneumokocker, H. influenzae,
Enterobacteriaceae (1/2).
S
I
R
T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar
1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt.
T1/2= 30 min.
MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae
MIC=0.03 mg/L
T>MIC
25% vid dosering 1g x 2
MIC=0.5 mg/L
29% vid dosering 2g x 2
12.5 %
38% vid dosering 1gx3
12.5%
44% vid dosering 2gx3
18.7 %
50% vid dosering 1gx4
16.6%
8%
När kan man tänka sig
kontinuerlig infusion?
• Ju sjukare patient desto viktigare att T>MIC
är 100%
• Dosering till neutropena patienter med feber
–
–
–
–
Tazocin 4g x 4
Tienam/Meronem 1g x 4
Fortum 1g x 4
Maxipim 1gx 4
Piperacillin/tazobaktam var 6 tim eller 4 tim
infusion var 8:e tim
Lodise CID 2007
• Patienter med APACHE score > 17
14-dagars mortaliteten var signifikant lägre
hos patienter som fått kontinuerlig infusion
12.2 vs 31.6% (p=0.04)
Falagas et al. Metaanalys mellan kontinuerlig
(extended) och korttidsinfusion
• 14 studier var inkluderade
• Mortaliteten var signifikant lägre i gruppen
som fick kontinuerlig infusion RR=0.59
CI0.41-0.83
• Pat med pneumoni i gruppen som fick
kontinuerlig infusion hade lägre
mortaliteten RR=0.50 CI 0.26-0.96
Antibiotika beroende av T>MIC
•
•
•
•
•
•
•
Penicilliner
Cefalosporiner
Karbapenemer
Monobaktamer
Makrolider
Klindamycin
Oxazolidinoner
Kinoloner och aminoglykosider
• Effekten är beroende på peak/MIC och
AUC/MIC
Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo
Gram-negative bacteraemia
Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984
Initial serum peak level
Died
Survived
< 5 mcg/ml
9 (21%)
34 (79%)
> 5 mcg/ml
1 (2%)
40 (98%)
P < 0.01
Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and
Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with
Serious Bacterial Infections
100
Percent Efficacy
Clinical
80
Microbiologic
60
40
20
0
0-62.5
62.5-125
125-250
250-500
>500
Antibiotika beroende på
AUC/MIC eller peak/MIC
•
•
•
•
•
•
•
•
Kinoloner
Aminoglykosider
Azitromycin
Tetracykliner
Vancomycin
Ketolider
Streptograminer
Glykocylcykliner
time-dependent killing+
lång PAE (PA SME)
Aminoglykosider
• Till svårt sjuka/IVA patienter. Första dosen
oavsett njurfunktion:
Gentamicin/tobramycin 7 mg/kg x 1.
• Koncentration tas efter 8 timmar och ska då
vara mellan 1.5 och 4 mg/L.
Vancomycin
• Normaldosering: 1 g x 2 iv.
• Vid svårare infektioner och med MIC värde
över > 2mg/L ge 15mg/kg x 3 eller 30
mg/kg/dygn i kontinuerlig infusion
(laddningsdos på 25-30 mg/kg ska ges).
• Ta koncentration före 3:e dosen.
Koncentrationen ska då ligga på 15-20 mg/L
• Glesa ut doseringsintervallet om
koncentrationen ligger för högt.
Antibiotikadosering vid obesitas
Aminoglykosider
– Bäst studerad farmakokinetik vid fetma
– Funnit en korrektionsfaktor för excess-vikten
•
ABW = IBW + 0,4 x (TBW-IBW)
IBW=Idealvikt=0.91x (längd-152.4)+45.5 för
kvinnor och 0.91x (längd-152.4)+50 för män.
vilken bör ersätta faktisk kroppsvikt vid mer korrekt skattning av krea CL
och fingervisning om dosintervall liksom distributionsvolym och val av
laddningsdos.
Koncentrationsmätningar starkt rekommenderade!
61
Ciprofloxacin
Mycket begränsat med data som antyder likheter med
aminoglykosider beträffande farmakokinetikförändringar vid
obesitas
Föreslaget att dos i mg/kg bör anpassas efter
•
ABW= IBW + 45% av (TBW-IBW), och inte TBW
62
Vankomycin
– Studier antyder att CL ökar i proportion till till ökning av
TBW
– Med andra ord kan dos ges i mg/kg TBW
– Ökat clearance kan kräva tätare dosering
– Koncentrationsmätningar starkt rekommenderat
63
Beta-laktam antibiotika
– Dåligt studerat
– Möjligen ett behov av högre doser än ordinärt,
men en studie av meropenem visar ingen betydande
påverkan på halveringstid då både Vd och CL ökar
– Andra data på cefotaxim antyder att ökningen i dessa
parametrar är mer proporptionell mot kroppsyta än TBW
– Vid kirurgiprofylax finns data som antyder bättre effekt av
dubbel dos till patienter med morbid fetma
64