13.12.2016
Forskningsprosjektet
Problemstilling
Repeterte målinger på én time
Design
Hovedrespons
Kathrine Frey Frøslie
Statistiker
Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, OUS Rikshospitalet.
Analyse
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Eksempel 1
Eksempel 2
Problemstilling
Problemstilling
Hva er best av placebo (0) og aktiv medisin (A)?
Design
Hva er best av placebo (0) og aktiv medisin (A)?
Hovedrespons
Eksperimentelt design
RCT med to parallelle grupper:
0
A
Kategorisk
0 eller 1
Syk eller frisk
Analyse
Design
Hovedrespons
Eksperimentelt design
RCT med to parallelle grupper:
0
A
Kontinuerlig
SF36
(Eller biomarkør)
Analyse
Krysstabell
RR m/95% CI
Pearsons χ2
Forutsetning: Uavhengige målinger
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Boksplott
Mean diff m/95% CI evt medianer
T-test
evt MW-test
Forutsetning: Uavhengige målinger
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Altså: Uavhengighetsantakelsen
er grunnfjellet for alle de statistiske
analysemetodene vi kan:
Eksempel 3
Problemstilling
Er det en effekt av fysisk aktivitet på SF36?
Design
Hovedrespons
Observasjonell studie
Kontinuerlig
SF36
Analyse
Scatterplott
Identifisere confoundere: DAG?
(Lineær)regresjon
Forutsetning: Uavhengige residualer
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Pearsons χ2-test
T-test og Mann-Whitney-test
Enveis ANOVA og Kruskall-Wallis
Korrelasjon
Lineær-regresjon
Logistisk regresjon
… og alle tilhørende konfidensintervaller og p-verdier.
(I hvert fall hvis konfidensintervallet skal ha en 95%
konfidensgrad slik vi påstår, og ikke noe helt annet.)
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
1
13.12.2016
Avhengighet
Mixed models
Mixed models: Regresjonsmodeller som kan behandle
avhengighet mellom observasjoner
Repeterte målinger over tid for samme person
→ 2 målinger
→ Flere målinger
Multisenter-studier der pasienter innen et senter er mer lik enn mellom sentere
(Genetiske) studier med data fra flere familiemedlemmer
Studier om utdanning, med elever «clustret» i klasser,
evt også klasser «clustret» innen skoler
I gitte situasjoner kalles slike modeller også
→ (Modeller for) repeterte målinger
→ Hierarkiske modeller
→ Multilevel-modeller
→ Random coefficient models
Cluster-sampling
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Brudd på uavhengighetsantakelsen
→ 2 målinger:
SF36 før og etter intervensjon
Etter
Korrelasjon mellom to målinger
Før
Korrelasjonsstruktur mellom målingene
→ Flere målinger:
Hormon-nivå i løpet av et døgn
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Brudd på uavhengighetsantakelsen
→ Kurvedata:
To glukosekurver i løpet av svangerskapet
→ Kurvedata :
EEG
Analysemetoder for repeterte målinger
Korrelasjonsstruktur innad i en kurve &
mellom uke 14-16 og 30-32
Korrelasjonsstruktur innad i en kurve &
mellom kurver i alle retninger:
Vanskelig!
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Løsning 1:
Analyse av
oppsummeringsmål
Løsning 2:
Variansanalyse/regresjonsteknikker med modellering
av korrelasjonsstruktur
Løsning 1:
Løsning 2:
Reduser alle målingene til ett
tall per individ, og voila! – de
gode gamle teknikkene kan
stadig brukes!
Gå på kurs!
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
2
13.12.2016
Løsning 1: Analyse av oppsummeringsmål
→ 2 målinger:
SF36 før og etter intervensjon
Gjør analysen med differansene
som hovedoutcome i stedet for
de to SF36-målingene
Før
Etter
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Løsning 1: Analyse av oppsummeringsmål
→ Flere målinger:
Hormon-nivå i løpet av et døgn
Potensielt oppsummeringsmål 1:
Gjennomsnitt
Potensielt oppsummeringsmål 2:
Areal under kurve (AUC)
Både gjennomsnittlig hormonnivå og AUC, dvs total hormonmengde i løpet av
et døgn, er klinisk meningsfulle.
Kunne også f.eks brukt differansen mellom kl 12 på dagen og kl 24 om natta,
differansen fra høyeste til laveste verdi
etc
Velg selv!
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Løsning 1: Analyse av oppsummeringsmål
→ Kurvedata:
To glukosekurver i løpet av svangerskapet
Potensielt oppsummeringsmål:
Endring i AUC
Løsning 1: Analyse av oppsummeringsmål
→ Gode oppsummeringsmål kan være lett å konstruere.
Eller vanskelig.
→ Oppsummeringsmål gir enkel statistisk analyse
som alle greier å gjøre.
→ Kurvedata :
EEG
Potensielt oppsummeringsmål 1:
Antall «change points» i løpet av 10
sekunders monitorering av 8 ulike
kurver
Til ettertanke: Hvorfor gjøre seg bryet med alle disse
målingene hvis vi ikke har tenkt å bruke dem?
Potensielt oppsummeringsmål 2:
Velg kurve, deretter punkt på kurva,
evt en eller annen meningsfull
karakteristikk av kurva, beskrevet ved
ett enkelt tall.
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
3
13.12.2016
Løsning 2: Regresjonsteknikker
→ 2 målinger:
SF36 før og etter intervensjon
Gruppe 0
Gruppe A
Lineær-regresjon med «Etter» som
respons og justering for «Før» i
regresjonsligningen:
SF 36 Etter   0  1  SF 36 Før   2  Gruppe  
Referanse: Vickers AJ, Altman DG. Statistics notes: Analysing controlled trials
with baseline and follow up measurements. BMJ. 2001;323:1123-4.
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Løsning 2: Regresjonsteknikker
→ Flere målinger:
Hormon-nivå i løpet av et døgn
Gruppe 0
Gruppe A
Linear mixed model med
hormon-nivå som respons, og med
omhyggelig modellering av
korrelasjonsstrukturen i dataene,
ved å inkludere random effects:
Hormon   0  1  Tid   2  Gruppe   3  Tid  Gruppe  b0i  b1i  Tid  
Referanser:
Thoresen M. Longitudinal analysis
Gjessing H, Thoresen M. Mixed models
Kapitler i Medical statistics in clinical and epidemiological research. Veierød MB,
Lydersen S, Laake P, Gyldendal, 2012
Fitzmaurice, Laird, Ware: Applied longitudinal analysis
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Løsning 2: Regresjonsteknikker
→ Kurvedata:
To glukosekurver i løpet av svangerskapet
Multilevel functional regression
analysis
Referanser:
www.functionaldata.org
→ Kurvedata :
EEG
Crainiceanu CM, Goldsmith AJ.
Bayesian Functional Data Analysis
Using WinBUGS. J Stat Softw.
2010;32(11)
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
4
13.12.2016
Eksempel 1: Kaninhornhinner
Sandboe FD, Medin W, Frøslie KF, i Acta Opthamologica Scandinavica 2003
Influence of temperature on corneas stored in culture medium. A
comparative study using functional and morphological methods.
Selvopplevde eksempler
Kaninhornhinner
Glukosekurver
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
@Oslo University Hospital
BIG babies and Complications
N=1031 healthy, pregnant women
Pregnancy week
14-16
30-32
Birth
+
+
+
+
+
+
+
Background/demographics
+
Anthropometry (BMI)
Glucose challenge (2-hour OGTT)
Inflammation
Birth data
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
One woman’s
glucose curves
=
+
Subject- and visitspecific deviations
from the subjectspecific mean
Subject-specific
deviation from the
visit-specific mean
Visit-specific
deviations from
the overall mean
Overall
mean curve
+
+
 iv (t )   (t ) v (t )  X i (t )  Uiv (t )
Glucose curves
=
Fixed effects curves
+ Random effects curves
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
+
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
Analysemetoder for repeterte målinger
Løsning 1:
Analyse av
oppsummeringsmål
Løsning 2:
Variansanalyse/regresjonsteknikker med modellering
av korrelasjonsstruktur
Løsning 1:
Løsning 2:
Reduser alle målingene til ett
tall per individ, og voila! – de
gode gamle teknikkene kan
stadig brukes!
Gå på kurs!
Repeterte målinger på én time. Frøslie KF, Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse, 2016
5