기존제형 S-amlodipine gentisate 에 대한 변경제형 S
臨 床 藥 理 學 會 誌 第16卷 第1號 2008 Kor J Clin Pharmacol Ther 2008;16(1):37-44 기존제형 S-amlodipine gentisate 에 대한 변경제형 S-amlodipine gentisate 의 생물학적동등성 연구 서울대학교 의과대학 약리학교실 및 서울대학교병원 임상약리학과 =Abstract= 최윤정, 김민걸, 김보형, 유경상, 장인진, 신상구 Bioequivalence study of S-amlodipine Gentisate Conventional Versus new Formulation Yun Jung Choi, Min Gul Kim, Bo-Hyung Kim, Kyung-Sang Yu, In-Jin Jang, Sang-Goo Shin Department of Pharmacology, Seoul National University College of Medicine Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Seoul National University Hospital Background: Amlodipine, a dihydropyridine calcium channel blocker, is prescribed for the management of angina and hypertension. It is used therapeutically as a racemic mixture, composed of S- and R-enantiomers. However, its calcium channel blocking activity is confined to S-amlodipine; R-amlodipine has 1000-fold less activity than the S-enantiomer. Objective: The objective of this study was to compare the pharmacokinetic characteristics and safety profiles of the newly developed S-amlodipine formulation, composed of different additives, with those of the previously developed formulation. Methods: This randomized, double blind, two periods, two sequence crossover study was conducted in 24 healthy male volunteers at Seoul National University Hospital Clinical Trials Center. All subjects were randomly assigned to one of two sequence groups: (1) a single dose of the new S-amlodipine formulation (5 mg, 2.5mg/tablet) in the first study period, followed by a single dose of the reference S-amlodipine formulation (5 mg, 2.5mg/tablet) in the second study period, or (2) vice versa. A 14 day-washout separated the study periods. Blood samples for pharmacokinetic analysis of S-amlodipine were collected just before study drug administration and at predefined time points up to 168 hours post dose. Safety profiles including hematology, biochemistry, electrocardiography, and urinalysis were assessed throughout the study. Pharmacokinetics of the two formulations were characterized using noncompartmental model and compared between the formulations. Results: The pharmacokinetic profiles of S-amlodipine were comparable between the formulations. The mean [SD] values for Cmax in reference and test formulation (3.4 [0.8] ug/L vs 3.3 [0.88] ug/L, respectively) and AUC from time 0 to the last available measurement (AUClast) (159.2 [45.6] ug*h/L vs 160.6 [48.9] ug*h/L, respectively) were similar. The calculated 90% confidence interval of the corresponding ratios of log-transformed Cmax and AUClast, were 0.90~1.03 and 0.93~1.08, respectively. Neither formulation caused any serious adverse events. Conclustions: Both formulations were safe and well tolerated in tested dose, 5 mg of S-amlodipine. This study provides evidence for similar pharmacokinetic characteristics of the newly developed formulation of S-amlodipine to a previously prescribed formulation in healthy Korean male volunteers. Key words: S-amlodipine, New formulation, Pharmacokinetic * 본 연구는 서울대학교 병원 위탁연구비(06-2007-0740) 지원에 의하여 이루어졌음. 교신저자: 유경상 소 속: 서울대학교 의과대학 및 서울대학교병원 임상약리학과 주 소: 서울시 종로구 연건동 28 (110-744) 전화번호: 02-2072-1661, 팩스: 02-742-9252, E-mail: [email protected] ― 37 ― ― 최윤정 외: 기존제형 S-amlodipine gentisate 에 대한 변경제형 S-amlodipine gentisate 의 생물학적동등성 연구 ― 5 blocking 효과가 거의 없는 것으로 밝혀졌다 . 또 서 론 한 S- amlodipine 단독 투여 시, 낮은 용량에서 Amlodipine 은 디하이드로피리딘계의 3 세대 racemic amlodipine 과 거의 동일한 치료효과를 calcium channel blocker 로써 calcium ion 이 심 보이면서, amlodipine besylate (Norvasc ) 와 인 장 및 말초혈관평활근의 세포막으로 유입되는 것 과관계가 있는 대표적 부작용인 말초부종이 감소 을 차단하는 기전으로 혈압강하작용을 나타내는 하였다는 결과가 보고되었다. 이에 S-amlodipine ® 1 고혈압 및 협심증 치료제이다 . Nifedipine 과 같 은 racemic amlodipine 을 대체할 효과적인 약물 은 초기의 calcium channel blocker 들은 일반적 로 많은 연구 및 약제로의 개발이 이루어져 왔다 . 으로 작용시간이 짧아 1일 2~3회 복용해야 했으 일반적으로 부형제 자체에는 약력학적 작용이 나, amlodipine 은 혈중 반감기가 35~50 시간으로 없지만 약제의 흡수, 대사, 분포 및 배설에 영향을 1일 1회 복용으로 치료역내의 혈중약물농도를 유 줄 수 있다. 부형제가 변경될 경우, 부형제가 약물 지할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 또한 약효지 과 반응하여 수용성 또는 불용성의 혼합체를 형성 속 측면에서도 amlodipine 최대효과가 투여 4~6 할 수도 있으며, 약물의 흡수 속도와 양을 증가시 시간 후에 나타나 24 시간까지 작용이 유지되는 키거나 감소시켜 나타나는 약동학적 변화에 의해 6 7,8 2,3 약물의 작용에도 차이가 발생할 수 있다 . 것으로 알려져 있다 . Amlodipine 은 비대칭 탄소(chiral center)를 가 따라서, 본 연구에서는 건강한 성인 남성을 대 지는 chiral 화합물이다. 일반적으로 chiral 화합물 상으로, 기존에 개발된 제형의 S-amlodipine 의 약효는 순수한 이성질체 화합물이 이성질체 혼 gentisate 와 유효성분은 동일하지만 제제학적 연 4 합물보다 우수한 것으로 알려져 있다 . 또한 이성 구를 통하여 새로 개발된, 보다 안정된 제형의 질체 화합물의 입체 배치상태에 따라 또는 이의 S-amlodipine gentisate 를 단회 교차 경구 투여 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 특성을 갖 한 후 약동학적 특성을 연구함으로써 인체에서 두 기도 하는데, amlodipine 의 경우 S-이성질체는 약물의 안전성을 포함한 생물학적동등성을 평가하 강력한 calcium-channel blocker 로써 활성을 나 고자 한다(Table 1). 타내는 반면, R-이성질체는 calcium-channel Table 1. Additives in S-amlodipine test and reference formulation 항목 Active ingredient 변경제형 기존제형 Amlodipine gentisate (S-amlodipine 2.5mg) Amlodipine gentisate (S-amlodipine 2.5mg) Excipient Beta-cyclodextrin Microcrystalline Cellulose Excipient Low Substituted Hydroxypropylcellulose Low Substituted Hydroxypropylcellulose Lubricant Glycerol dibehenate Glycerol dibehenate * * Altered in additives between the two formulations ― 38 ― ― Y. J. Choi et al.: Bioequivalence study of S-amlodipine gentisate conventional versus new formulation ― Table 2. Demographic data of study subjects 투여 순서군 대조약/치료약 (N=12) 치료약/대조약 (N=12) 순서군에 따른 * P-value Age (year) 24.3 ± 3.1 24.9 ± 4.1 0.727 Height (cm) 174.3 ± 8.7 174.4 ± 5.9 0.772 68.3 ± 6.0 0.525 항목 Weight (kg) 69.3 ± 11.3 Results are presented as mean ± standard deviation * Kruskal-Wallis test 연구 대상 및 방법 후, 제 2기에 시험약인 5 mg 의 S-amlodipine 변 경제형을 복용하였다. 시험약-대조약 투여 순서군 1. 연구대상 은 반대의 순서로 임상시험용의약품을 복용하였 다. 기존에 문헌에 보고된 S-amlodipine 의 혈중 19세 이상 45세 이하의 건강하며 본 연구에 적 반감기가 35~50 시간임을 고려하여1,9, 1기에 투여 합하다고 판단된 24명의 성인 남성 피험자가 연구 받은 약이 체내에서 충분히 소실될 수 있도록 14 에 참여하였다. 일의 휴약기를 가진 후 2기에 시험약 또는 대조약 본 연구는 서울대학교병원 의학연구윤리심의위 을 투여하였다. 원회(institutional review board, IRB)의 승인을 피험자에게 투약 3일 전부터 임상시험약인 S- 얻은 후 시작되었고, 피험자들은 모두 사전에 연 amlodipine 의 흡수, 분포, 대사 및 배설에 영향을 구의 목적, 내용 등에 대하여 충분한 설명을 듣고 줄 수 있는 카페인 함유 음료의 섭취, 음주, 흡연 자의에 의하여 참여를 결정한 후, 동의서에 서명 그리고 심한 운동을 금지시켰다. 피험자는 투약 하였다(Table 2). 전날 밤 10시 이후 금식한 후 임상시험용의약품 투약 당일 오전 공복상태에서 시험약 또는 대조약 2. 연구방법 을 복용한 후, 4 시간 동안 공복 상태를 유지하도 록 하였다. 안전성은 피험자의 자발적인 보고와 문진, 활력 1) 임상시험 방법 본 연구는 시험약과 대조약을 단회 교차 투여 하는 무작위배정, 이중맹검, 교차시험설계(crossover 징후, 신체검사, 임상실험실 검사 및 심전도 검사 를 통하여 확인하였다. design)로써 각 순서군(대조약-시험약 투여 순서 2) 약동학적 분석 군 또는 시험약-대조약 투여 순서군) 당 12명의 피험자가 배정되었다. 대조약-시험약 투여 순서군 약동학적 특성 평가를 위해 약물 투여 전 상완 의 피험자는 제 1기에 대조약인 5 mg 의 S- 정맥에 생리식염수로 채워 거치한 정맥 내 카테터 amlodipine 기존제형을 복용하고 휴약기를 가진 를 통해 투약직전, 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, ― 39 ― ― 최윤정 외: 기존제형 S-amlodipine gentisate 에 대한 변경제형 S-amlodipine gentisate 의 생물학적동등성 연구 ― 14, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 시간까지 각각 10 2, 5, 10 및 20 ng/mL 의 농도가 되도록 첨가하 약 8 mL 의 혈액을 채취하였다 . 채취한 혈액은 고 내부 표준물질인 terazosin (100 ng/ml) 20 uL 즉시 heparinized tube 에 담은 후 원심분리하고, 와 1M NaOH 20 uL 를 가하여 10초간 잘 섞었 농도 분석 시까지 –20°C 이하에 냉동 보관하였다. 다. 여기에 tert- butyl methyl ether 1 mL를 가 약동학 파라미터는 비구획 모델(noncompart- 하여 20분간 진탕한 후 원심분리하고 상층액을 질 mental method)로 최고혈중농도(Cmax), 측정 가능 소기류로 완전히 건조시켰다. 건조 후 이동상 200 한 마지막 채혈시점까지의 혈중농도-시간 곡선하 uL 에 재용해시키고 원심분리 한 후, 상층액을 취 면적(AUClast), 측정 가능한 마지막 채혈시점에서 하여 LC- MS/MS(Liquid chromatography joined 무한대 시간까지 외삽하여 계산한 혈중 농도-시 with tandem mass spectrometry)에 주입하였다. 간 곡선하 면적(AUCinf), 최고혈중농도도달시간 여기에서 얻은 내부표준물질의 피크면적에 대한 (Tmax) 및 소실반감기(t½)를 구하였다. 채혈시각은 S- amlodipine 의 피크 면적비로 검량선을 작성 예정된 시각이 아닌, 실제 채혈이 수행된 시각으 하였다. –70°C 에 보관했던 임상시험 혈장시료를 로 분석하였다. Cmax 와 Tmax 는 관측된 값을 사 실온에 방치하여 녹인 후 10초간 탁상용 혼합기에 용하였고, AUClast 및 AUCinf 는 혈중농도-시간 서 잘 섞은 다음 이 혈장시료 0.2 mL 를 취하여 곡선 그래프로부터 혈중 농도 상승 구간은 선형 시험관에 옮기고 위의 시험방법과 동일한 방법으 사다리꼴 방식 계산법(linear trapezoidal rule)에 로 전처리하고 LC-MS/MS 에 주입하였다. 의하여 계산하였으며, 혈중 농도 감소 구간은 대 얻어진 크로마토그램에서 내부표준물질의 피크 수 사다리꼴 방식 계산법(logarithmic trapezoidal 면적에 대한 암로디핀의 피크 면적비를 구하여 미 rule)에 의하여 산출하였다. 시간에 따른 혈중 농 리 작성한 검량선으로부터 혈장 중 암로디핀의 농 도의 log-linear plot 에서 Cmax 이후 농도 중 정 도를 구하였다. 량한계 이상의 마지막 농도 측정치를 포함하여 최 소한 3개의 점을 포함한 보정된 결정계수 2 (adjusted r ) 값이 최대가 되도록 선형회귀하여 최소정량한계는 1 ng/mL 이었으며, 일내(intraday), 일간(inter-day) 분석의 정밀도 및 정확도는 이론치의 85%~115% 이내였다. 소실속도상수를 구하였으며, 선형회귀분석에서의 가중치는 측정농도의 역수로 설정하였다. 또한, 4) 통계분석 ln(2) 를 소실속도 상수로 나누어 소실반감기(t½) 대표적인 평가변수인 연령, 키, 몸무게에 대한 를 산출하였다. 두 순서군간의 차이 여부를 Kruskal-Wallis test 를 사용하여 평가하였다. 3) 혈장 암로디핀 농도 측정 또한, 변경제형 S-amlodipine 과 기존제형 S-amlodipine 표준품을 메탄올에 녹여 1.0 S-amlodipine 간의 약동학적 파라미터의 비교는 mg/mL 의 표준원액을 만들어 냉장 보관하였고, 유의수준 0.05 에서 혼합모델(mixed effect model) 이 용액을 순차적으로 희석하여 spiking standard 을 이용한 분산분석(ANOVA, analysis of variance) 용액을 이동상으로 조제하였다. 표준 검량선을 작 으로 하였고, 계산된 Cmax, AUClast 및 AUCinf 를 성하기 위하여 공혈장 0.2 mL 에 0.1, 0.2, 0.5, 1, 로그변환하여 기존제형 S-amlodipine에 대한 변 ― 40 ― ― Y. J. Choi et al.: Bioequivalence study of S-amlodipine gentisate conventional versus new formulation ― 서는 유해사례가 발생한 피험자의 수의 경우 Fisher’s exact test, 이상반응 발생건수 경우 6 Wilcoxon rank sum test 를 사용하여 투여군간 Plasma Concentration (ug/L) S -a m lo d ip in e n e w fo rm u la tio n (n = 2 4 ) S -a m lo d ip in e c o n v e n tio n a l fo rm u la tio n (n = 2 4 ) 비교하였다. 모수적 분석법이 적합하지 않은 경우 4 비모수적 분석법을 적용하였다. 2 연 구결과 0 0 24 48 72 96 120 144 168 T im e (h ) 1) 약동학 평가 Figure 1. Mean plasma concentration-time profiles of S-amlodipine 기존제형 S-amlodipine 과 변경제형 S- amlodipine 의 단회 경구투여 후 Tmax 는 중앙값 경제형 S-amlodipine 의 파라미터 비율에 대한 이 각각 6 시간으로 모든 피험자에서 2~12 시간 점추정치와 90% 신뢰구간을 구하였다. 사이에 Cmax 에 도달하였고, 시간에 따른 혈장 약 물농도 추이는 두 약제 간에 유사한 양상을 보였 안전성 평가를 위한 유해사례 발생양상에 대해 300 6 250 AUClast (ug*h/L) Cmax (ug/L) 4 2 200 150 100 50 0 0 기 기기기 변변 기기 기 기기기 변변 기기 Drug 15 80 10 60 Half life (h) Tmax (h) Drug 5 40 20 0 0 -5 기 기기기 변변 기기 기 기기기 Drug 변변 기기 Drug Figure 2. S-amlodinpine 투여군에 대한 개별 Cmax, AUClast, Tmax 및 t½ ― 41 ― ― 최윤정 외: 기존제형 S-amlodipine gentisate 에 대한 변경제형 S-amlodipine gentisate 의 생물학적동등성 연구 ― 다(Fig. 1). Cmax 는 기존제형의 경우 3.4 ± 0.8 동학적 파라미터를 비교하기 위해 주요 파라미터 ug/L, 변경제형의 경우 3.3 ± 0.9 ug/L (평균 ± 인 AUClast 와 Cmax 의 수치를 로그변환하여 평균 표준편차) 를 보였다. t½ 는 기존제형의 경우 44.4 치 차의 90% 신뢰구간을 산출하였다. 그 결과 ± 8.6시간, 변경제형의 경우 42.3 ± 11 (평균 ± 표 AUClast 의 신뢰구간은 0.93~1.08, Cmax 의 신뢰구 준편차) 시간이었다. AUClast는 기존제형과 변경제 간은 0.90~1.03 이었다(Table 3). 형에서 각각 159.2 ± 45.6, 160.6 ± 48.9 ug*h/L, AUCinf 는 각각 170.9 ± 48.5, 175.1 ± 54.2 2) 안전성 평가 ug*h/L (평균 ± 표준편차) 이었다(Table 3). 시험 연구기간 동안 총 24명의 피험자 중 20명의 피 약과 대조약 투여간 AUClast, Cmax, Tmax 및 t½ 는 험자에서 총 48건의 유해사례가 발생하였다. 그 개인에 따라 다양한 양상을 보였으며, 일정한 경 중 두통 6건, 복부불쾌감 1건, 어지러움 1건, 졸림 향을 보이지는 않았다(Fig. 2). 1건의 증상이 임상시험용의약품과 인과관계가 있 11,12 기존제형 대비 변경제형의 S-amlodipine 의 약 다고 판단되었으나 , 모두 기존 S-amlodipine 과 Table 3. Pharmacokinetic parameters of two S-amlodipine formulations S-amlodipine 변경제형 S-amlodipine 기존제형 AUCinf (ug*h/L) 175.1 ± 54.2 170.9 ± 48.5 AUClast (ug*h/L) 160.6 ± 48.9 159.2 ± 45.6 3.3 ± 0.9 3.4 ± 0.8 항목 Cmax (ug/L) Ratio 변경제형/기존제형 (90% 신뢰구간) 1.02 (0.95~1.09) 1.00 (0.93~1.08) 0.96 (0.90~1.03) 6.0 6 [4.0 ~ 12.0] [2.0 ~ 12.0] t½ (h) 42.3 ± 11 44.4 ± 8.6 Results are presented as mean ± standard deviation Tmax are reported as median [range] * Cmax, AUClast, AUCinf were analyzed with ANOVA, analysis of variance Tmax (h) 투여군에 따른 P-value* 0.557 0.842 0.375 - Table 4. Adverse event profile shown in the study 항목 이상반응 발생 피험자수1) 2) 인과관계 의심되는 이상반응 발생건수 1) 2) S-amlodipine (기존제형) 11/24 2 Fisher’s exact test Wilcoxon rank sum test ― 42 ― S-amlodipine (변경제형) 15/24 7 투여군에 따른 P-value 0.385 0.063 ― Y. J. Choi et al.: Bioequivalence study of S-amlodipine gentisate conventional versus new formulation ― 8 관련하여 보고된 예측 가능한 유해사례였고, 경증 하였고 , 이외의 약동학 파라미터를 비교한 결과, 에서 중등증의 이상반응이었으며 후유증 없이 자 Tmax 는 중앙값이 6 시간 (2~12 시간), 소실반감 발적으로 소실되는 양상을 보였다. 유해사례 발생 기의 평균은 29~52 시간으로 약제 간에 유사하였 률에 있어서 유의수준 0.05 로 검정하였을 때, 투 으며, 기존에 보고된 결과와도 유사하였다. 여군간의 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않 본 연구는 건강한 성인 남성을 대상으로 하여, 았다(Table 4). 기타 안전성 평가 항목인 활력징 사람에서 최초로 변경제형의 S-amlodipine 의 안 후, 심전도 검사, 임상실험실 검사, 심체검진의 결 전성을 및 기존의 제형의 S-amlodipine 과 비교 과에 있어 임상시험용의약품 투여 후 의미 있는 하여 약동학적 특성을 확인하였다. 본 임상시험 변화는 관찰되지 않았다(결과 생략). 결과를 미루어 보아 기존제형의 S-amlodipine 은 변경제형의 S-amlodipine 과 다르지 않은 약동학 적 양상을 보이는 것으로 생각된다. 고 찰 본 연구에서는 기존의 S-amlodipine 제제와 부 * 본 연구는 SK케미칼의 지원을 받은 위탁연구 형제를 변경한 변경제형의 제제를 24명의 건강한 이며, 저자들은 어떠한 이해갈등관계(conflict of 성인 남성에게 단회 교차 경구투여한 후 안전성을 interest)도 없다. 검토하고, 두 약제가 유사한 약동학적 특성을 보 참 고문헌 이는지 비교 평가하였다. 임상시험 기간 내 발생 한 모든 유해사례는 모두 경증에서 중등증으로 예 측가능한 부작용이었으며, 특이사항은 발견되지 않았다. AUClast 의 신뢰구간은 0.93~1.08, Cmax 의 신뢰구간은 0.90~1.03 으로 1 을 포함하였으며, 이 는 식품의약품안전청의 생물학적동등성을 평가하 기 위한 항목 즉, 대조약과 시험약의 AUClast 및 Cmax 를 대상으로 로그변환하여 통계처리하였을 때, 로그변환한 평균치 차의 9 0% 신뢰구간이 13 0.8~1.25 이내여야 한다는 기준을 만족시켰다 . 채혈시간이 임상시험용의약품의 약물동태학적 인 특성에 따라 적절하게 설정되었는가를 평가하 기 위해 AUCextra, 즉 AUCinf 와 AUClast 의 차이 를 AUCinf 에 대한 백분율로 계산하였다. 그 결과 AUCextra 는 1.9~16.9% 로 최종 채혈시간의 설정 은 적절하였음을 확인할 수 있었다. 두 약제의 AUClast 와 Cmax 의 개체간 변이는 20~30% 정도로 기존에 알려져 있는 결과와 유사 1. Hall R, Chong C. A double-blind, parallelgroup study of amlodipine versus longacting nitrate in the management of elderly patients with stable angina. Cardiology 2001;96(2):72-77 2. Faulkner JK, McGibney D, Chasseaud LF, Perry JL, Taylor IW. The pharmacokinetics of amlodipine in healthy volunteers after single intravenous and oral doses and after 14 repeated oral doses given once daily. Br J Clin Pharmacol 1986;22(1):21-25 3. Reid JL, Meredith PA, Donnelly R, Elliott HL. Pharmacokinetics of calcium antagonists, J Cardiovas Pharmacol 1988;12(Suppl7):S22S26 4. Analysis of efficacy of chiral adrenergic agonists. Chirality. 2008 Mar;20(3-4):529-43 5. Development of safer molecules through chirality. Indian J Med Sci. 2006 Oct;60 (10):427-37 ― 43 ― ― 최윤정 외: 기존제형 S-amlodipine gentisate 에 대한 변경제형 S-amlodipine gentisate 의 생물학적동등성 연구 ― 6. Lekha Pathak, MS Hiremath, PG Kerkar, VG Manade. Multicentric, Clinical Trial of S-Amlodipine 2.5mg versus Amlodipine 5mg in the Treatment of Mild to Moderate Hypertension-A Randomized, Double-blind Clinical Trial. JAPI. Mar. 2004; Vol 52: 197-202 7. A comparison between microcrystalline and conventional phenytoin preparations: Relative bioavailability and steady-state plasma concentrations. J. Neurol. 223,241-249 (1980) 8. Park JY, Kim KA, Lee GS, Park PW, Kim SL, Lee YS, Lee YW, Shin EK. Randomized, open-label, two-period crossover comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of two amlodipine formulations in 9. 10. 11. 12. 13. ― 44 ― healthy adult male Korean subjects. Clin Ther 2004;26(5):715-723 Meredith PA, Elliott HL. Clinical pharmacokinetics of amlodipine. Clin Pharmacokinet 1992;22(1):22-31 Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of amlodipine besylate and amlodipine nicotinate in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006 Dec;44(12): 641-7 Micromedex®, Drug evaluation, ‘amlodipine’ section 노바스크정 제품상세설명서. 한국화이제자약 (주) 2007, Adverse Reactions, p11 식품의약품안전청 고시 제 2005-31호 생물학적 동등성시험기준
© Copyright 2024