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HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 25, No. 2, 2005
류마티스 관절염에서 T 림프구의 역할
Role of T lymphocyte in the pathogenesis of rheumatoid arthritis
심승철, 임미경, 신동혁
을지의과대학 내과학교실
Seung Cheol Shim, M.D., Mi Kyoung Lim, M.D.,
Dong Hyuk Sheen, M.D.
Department of Internal Medicine, Eulji Medical College
주소: 대전광역시 서구 둔산동 1306 을지대학병원 류마티스
내과
Tel : 042-611-3165, Fax : 042-611-3174
Email: [email protected]
Abstract
Purpose of review
Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by a
chronic T-cell response that has escaped normal
control mechanisms. This review summarizes recent
insights in pathways that are functional in RA and that
favor continuous and pathogenic T-cell activation.
Recent findings
T-cell activation is ultimately determined by positive
signals from costimulatory molecules and negative
signals from regulatory T cells. Blockade of the
classic costimulatory pathway, CD28-CD80 or CD86,
is beneficial in RA. Additional pathways that
predominantly control the activation of memory and
effector T cells are functionally important in synovial
inflammation. Some of these costimulatory molecules
(such as stimulatory killer cell immunoglobulin-like
receptors and NKG2D) appear to be relatively
specific for RA and not to play a role in normal
immune responses. In addition to this predominance
of positive signals, age-disproportionate decline in
thymic activity in RA may lead to a diminution of
regulatory T cells and loss of their negative signals.
Summary
The successful treatment trial of RA with CTLA-4Ig
clearly documents the importance of T-cell
costimulation in RA disease activity. Novel
costimulatory pathways may be of even greater
significance than CD28 in RA and may represent
promising new therapeutic targets. The finding of
reduced thymic activity in RA is exciting and will
stimulate further studies of T-cell homeostasis and
the function of regulatory cells.
Keywords
tolerance, autoimmunity, costimulation, regulatory T
cells, pathogenesis
1. 서 론
류마티스관절염은 유전적, 환경적, 호르몬 등 다양한 요인에
의하여 발생하는 조직 비특이적 자가면역질환이다. 발병기전과
연관되는 세포들 중 하나인 T 세포가 류마티스관절염의 발생기
전에서 어떤 역할을 하는지는 아직도 논란이 있다. 류마티스관
절염 환자의 관절내에서 T 세포가 분비하는 사이토카인들의 농
도가 다른 항원 특이 T세포 매개 자가면역질환에비해 낮으며 오
히려 대식세포(macrophage)나 섬유아세포(fibroblast)에서 분
비되는 물질들이 많다. 따라서 이와 같은 소견은 T세포가 류마
티스관절염의 발생기전에 있어 중요한 역할을 하지 않는 것처
럼 보이게 한다.1-3 그럼에도 불구하고 T세포가 분비하는 사이토
카인의 농도가 낮을 뿐이지 생성을 안하는 것은 아니며4,5 최근
여러 연구에서 T세포의 중요성이 강조되고 있다. 따라서 현재까
지 나온 연구들을 바탕으로 T세포의 중요성을 의심케 하는 증거
들과 중요성을 인정하게 하는 연구들로 구분하여 류마티스관절
염에서의 T세포의 역할을 되돌아 보고자 한다.
1) 류마티스관절염의 T세포 비의존성의 증거들
류마티스관절염의 질병경과는 세가지 단계로 나누어 볼 수
있다 (Figure 1). 선천면역이 간질세포(mesenchymal cell) 와 대
식세포를 활성화시키고 이후 면역반응을 활막에 집중시키는 질
류마티스 관절염에서 T 림프구의 역할
Figure 1. Schematic diagram of disease mechanisms that
likely occur in various phases of rheumatoid arthritis. Innate
immunity activates mesenchymal cells and macrophages
(MF) in the earliest phases, which can focus a subsequent
immune response to the synovium. Antigen-specific
responses, although not proven, are probably most
important in the inflammatory phases, while macrophage
and fibroblast-like synoviocyte (FLS) cytokines dominate.
Direct T cell contact can also activate other cells in an
antigen-independent manner. In the latter phases of
disease, many cell types activate osteoclasts (OC) through
the receptor activator of nuclear factor - B (RANK)-RANK
ligand system, although FLS likely provide the greatest
stimulus. Autonomous activation of FLS might contribute to
this process.
병의 시작단계와, 항원특이 또는 비특이적 반응으로 염증이 계
속 유지되는 지속단계, 그리고 마지막으로 섬유아 활막세포의
활성화 등으로 인한 receptor activator of nuclear factor-κB를
통한 파골세포(osteoclast)의 활성화의 결과로 나타나는 관절파
괴 단계인데 하나씩 자세하게 각각의 단계에 T세포의 연관성을
살펴보도록 하자.
2) 류마티스관절염의 시작단계: T세포 활성화 이전 단계
류마티스관절염 환자의 관절내에서 많은 림프구의 침윤이 발
견되는데 일반적인 면역반응과 같이 선천면역(innate
immunity) 반응 이후 후천면역(acquired immunity) 반응이 발
생할 것으로 추측된다. 예를 들면 콜라겐 유도 관절염(collagen
induced arthritis) 의 동물모델에서 관절염은 항원 주입 2-4 주
후에 발생하는데 이는 세포성 면역(cellular immunity)과 체액
성 면역(humoral immunity)이 광범위하게 발생할 시간이 필요
한 것으로 사료된다.6 두단계에 걸쳐 관절염이 진행되는데 약 12
일까지가 초기 단계로 관절 증상을 보이기 전에 관절내 fibrin이
침착되며 활막의 증식(synovial hyperplasia)이 관찰된다. 그러
나 이단계에서 림프구의 침윤은 발견되지 않는다.7 콜라겐 없이
항원보강제(adjuvant) 만 주입한 경우에는 관절염은 발생하지
27
않지만 활막의 변화는 나타나므로 관절염의 시작단계는 항원에
비특이적임을 의미한다.
류마티스관절염이 T 세포에 비의존적이라는 하나의 증거는
인터루킨 1 수용체 길항제 결핍 생쥐(IL-1 receptor antagonist
knock out mice, IL- 1Ra-/-) 가 만성 염증성 관절염을 유발하여
관절을 파괴시킨다는 것이다. 이 모델은 고 면역글로블린증, 자
가항체 등을 보이며 관절내에서 많은 염증성 사이토카인들이
관찰된다.8
한편 선천성 면역은 T세포의 침윤을 위한 환경을 마련한다.
활막의 침범은 단핵구와 림프구를 끌어들이는 stromal cellderived factor 1 같은 여러가지 chemokine 들을 생산한다. 관
절내로 유입된 림프구가 관절내 조직의 항원을 인식하면 림프
구들이 관절내 머물면서 염증을 자극한다. 이후 이런 독성적인
환경에서 T세포는 변형을 일으킬 것으로 추측된다. 또한 선천면
역 반응에 문제가 있으면 이상 반응을 나타낼 수 있다. 예를 들
면 Toll-like receptor 4 (TLR4) 유전자의 돌연변이가 있으면
lipopolysaccharide 에 대해 정상세포와 다른 반응을 보인다.9,10
3) 류마티스관절염의 지속.
류마티스관절염의 활막 T세포를 생체외(in vitro)에서 자극하
면 인터페론(interferon, IFN) 과 같은 싸이토카인을 다량 분비
하지만 실제 환자의 활액에서는 소량의 싸이토카인이 관찰된
다. 최근 연구에서 류마티스관절염의 활액내 인터루킨-2
(interleukin-2, IL-2)와 같은 효과를 나타내는 것은 IL-2에 의한
것이 아니고 인체백혈구항원 DR 유도 인자(HLA-DR-inducing
factor) 인 granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
(GM-CSF) 에 의한 것이라고 보고하였다.11 또한 T세포에서 생성
된 사이토카인이라고 생각된 TNF-α,GM-CSF, IL-6 등도 대식세
포나 활막의 섬유아세포에서 분비되는 것으로 생각된다.
한편 주된 T세포의 싸이토카인인 IFN-γ는 다른 만성 염증성
질환인 결핵의 늑막에서는 류마티스관절염의 활액에서 보다
100 배 많게 발견되며,12 천식에서도 훨씬 많은 농도의 T세포 생
성 싸이토카인들이 발견된다.13 이런 증거들 역시 류마티스관절
염의 발생에 T세포 비의존적인 기전이 존재함을 추측케 한다.
현재로서는 활막의 대식세포에서 분비되는 IL-1 과 TNF-α와
같은 싸이토카인들이 섬유아세포의 증식을 자극하고 IL-6, GMCSF 와 collagenase 등의 활막세포 분비물들을 자극한다고 생
각된다. 이후 대식세포와 활막세포에서 분비되는 싸이토카인들
이 T세포를 활성화시키는 역할을 한다.
4) 류마티스관절염에서 활막섬유아세포 : T세포의 조절
에서의 탈출
말기 관절파괴 단계에서 활막 섬유아세포는 T세포의 조절을
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받지 않는다. 몇몇 만성 염증성 관절 질환 동물 모델에서 활막섬
유아세포가 T세포 없이 관절파괴를 일으킨다. 한 예로 CD4 또
는 CD8 림프구가 없는 DBA/1 생쥐에서 콜라겐 유도 관절염이
유발되는 것은 T세포의 비의존성을 나타낸다. 또한 성숙 림프구
가 없는 recombination-activating gene 1 (RAG-1) 이 없는
DBA/1 생쥐도 콜라게 유도 관절염을 유발하여 관절을 파괴시
키나 관절 염증은 매우 적다.14,15 따라서 T세포는 동물 모델에서
만성 염증을 일으키는데는 일조하나 관절 파괴에는 직접적인
영향을 미치지 않는다고 생각할 수 있다.
또한 TNF 유전자의 3- AU-rich regulatory element 를 없앤
생쥐에서 활막세포는 많은 양의 싸이토카인과 matrixdegrading enzymes을 생성한다. 이 TNF 돌연변이 생쥐를
RAG-1 생쥐와 교배하여 획득성 면역을 모두 없애면 관절 질환
은 변함이 없다. 이는 활막 섬유아세포나 세포간질이 질병발생
에 중요함을 의미한다.16 아마도 류마티스관절염의 활액에서 가
장 많은 싸이토카인은 활막 섬유아세포에서 분비하는 IL-6일 것
이다. IL-6가 없는 생쥐는 관절 염증은 일으키나 관절파괴는 일
으키지 않는다.17,18 이는 이 싸이토카인이 관절염의 발생에 비면
역적인 역할을 함을 의미한다.
한편 류마티스관절염의 활막 섬유아세포를 관절 연골과 함께
SCID 생쥐의 신장 피막하에 이식하면 파누스(pannus)를 형성
하여 관절을 파고든다.19 이외에도 많은 다른 연구들이 활막 섬
유아세포의 T세포의 비의존적 작용을 보고하였다.20-23
5) 류마티스관절염에서 T세포 의존성의 증거들
류마티스관절염의 연구에 있어 여러가지 가설들이 제기되었
는데 그 중 가장 초기에 주장되었던 B세포의 이상은 류마티스관
절염에서 생성되는 류마티스인자에 촛점이 맞추어 졌다. 그러
나 T세포의 도움이 없이는 특이 항체를 만들지 못한다는 면역학
적 이론으로 인해 T세포의 이상에 많은 관심이 모아지면서 많은
연구들이 류마티스관절염의 발병 기전에 있어 T세포가 관절파
괴에 이르기까지 여러단계에 있어 역할을 할 것이라고 보고하
였다 (Table 1). 우선 자가면역질환의 선결조건인 자가반응
(autoreactive) T세포가 생성될 수 있는 상황들을 살펴보도록 하
겠다. 자가면역질환이 발생하지 않도록 예방하는 기전인 관용
(tolerance)에는 두가지 방법이 있는데 하나는 흉선과 골수에서
시행되는 중심관용(central tolerance) 이고 다른 하나는 말초 혈
액내에서 행해지는 말초관용(peripheral tolerance)이다. 그러나
T세포 수용체 유전자 재조합(TCR gene rearrangement)을 통한
T 세포의 다양성(repertoire)의 형성은 무작위적이므로 피할 수
없이 흉선에서 부분적으로 자가반응 T 세포를 생성하여 흉선 밖
으로 배출한다. 따라서 자가반응 T 세포를 조절하기 위하여 말
초 관용기전이 보다 더 중요하다고 하겠다.
Table 1. T cell participation in rheumatoid arthritis
Proinflammatory cytokine production
Th1 activation (e.g., interleukin-17)
Lack of Th2 activation (e.g., interleukin-4)
Osteoclast activation and bone erosion
Receptor activator of nuclear factor- B ligand
Tumor necrosis factor induction
Response to macrophage-derived interleukin-15
Cell-cell contact
Matrix metalloproteinase induction
Proinflammatory cytokine induction
Antigen-specific responses
Th1 activation
Antigen-presenting cell activation
말초관용의 방법으로 두가지가 있는데, 첫번째는 보조자극
(costimulatory) 신호가 없어 T세포의 활성화가 불완전하여 무
반응(anergy) 또는 세포자멸사(apoptosis)에 빠지는 것이고, 두
번째는 조절 T 세포(regulatory T cell)에 의해 전달되는 억제신
호(negative signal)에 의한 것이다. 류마티스 관절염과 같은 만
성 염증성 질환에서 보조자극신호의 조절 및, 조절 T 세포의 활
성화 조절은 향후 매력적인 치료 방법이 될 것으로 사료된다.
6) 자연조절 T세포와 흉선의 기능
조절 T세포의 개념은 1970년에 이미 소개되었지만24 그동안
관심을 끌지 못하다가 최근에 들어서야 그 전성기를 누리고 있
다. 25,26 두가지의 조절 T세포는 자연 조절 T세포 (natural
regulatory T cell)와 획득 조절 T세포(acquired regulatory T
cell)이다.27 획득 조절 T세포는 Th1, Th2 개념의 변이이며 자연
조절 T세포는 흉선에서 기원된다.28 조절 T세포의 이상은 동물
모델에서 자가면역질환을 유발한다. 이런 동물모델의 하나의
특징은 흉선 T세포 생성의 이상으로 기인된 림프구 감소증이다.
신생아(neonates)에서 흉선제거를 하거나 성인에서 흉선제거
와 동시에 세포독성 알킬화약물 (alkylating agent)를 투여하면
유전적인 배경에 따라 림프구 감소증과 자가면역질환이 발생한
다.29-31 흉선제거는 조절세포를 감소시키고 정상쥐의 림프구를
주입하면 면역계가 원상복귀된다.32 따라서 말초관용에 중요한
역할을 하는 자연 조절 T세포의 이상이 자가면역질환을 유발하
므로 자가면역질환의 하나인 류마티스관절염에서의 흉선의 이
상유무를 관찰한 최근 연구들을 살펴보기로 하겠다.
7) 류마티스관절염에서 저하된 흉선(thymus) 활동
류마티스관절염에서 저하된 흉선 활동에 관하여 최근에 발표
된 두가지 연구논문이 주의를 기울여 볼만 하다. 하나는 T cell
류마티스 관절염에서 T 림프구의 역할
receptor excision circle(TREC) 양성 T세포가 정상인에 비해 류
마티스관절염 환자에서 감소되어 있다는 것이다.33 TREC양성
세포는 흉선에서 배출된 후 그 발현이 점차 감소하여 흉선에서
최근에 배출된 세포를 의미하며 그 수는 흉선의 활동성을 반영
한다.34 흉선의 활동성과 TREC의 수는 건강인에서는 나이가 들
면서 점차 감소한다.35 그러나 류마티스관절염 환자에서는 젊은
나이에 이미 그 수가 감소되어있다. 이런 소견은 질병 이환기간
과 관련이 없으며 나이가 들면서 감소되는 것은 정상인과 같아
임상 질환 이전에 흉선의 세포 생성에 저하가 있음을 추측케한
다. 또 다른 연구에서는 감소된 흉선의 세포 방출로 말초 혈액에
세포가 부족하여 그를 보충하기 위해 시행되는 항상성증식
(homeostatic proliferation)으로 형태와 기능의 이상을 보이는
T세포가 생성된다고 설명하였다.36
최근에 류마티스관절염 환자의 흉선에서 T세포의 방출을 감
소시키는 한가지 요소가 HLA-DR4 haplotype 이라는 보고가 있
었는데 HLA-DR4 양성 건강인과 류마티스관절염 환자에서 조
혈 줄기 세포 (hematopoietic stem cell)가 증가된 복제
(replication)에 대해 스트레스를 받는다고 보고되었다.37 또한
줄기 세포의 노화 (stem cell senescence)가 림프구 전구세포에
영향을 주어 흉선 기능을 감소시킨다. 그 예로 건강인 HLA-DR4
양성의 림프구 세포는 조기 노화를 보인다. 그러나 류마티스관
절염 환자에 대비하여 TREC 양성 T 세포의 수는 정상이어서 이
는 HLA-DR4 관련 줄기세포의 노화만으로는 류마티스관절염
환자의 감소된 흉선 활동을 설명하지 못한다.
8) 류마티스관절염에서의 조절 T세포
감소된 흉선 방출이 류마티스관절염의 발생에 어떠한 영향을
미치는지 생각해 보도록 하겠다. 자가면역질환의 동물모델에서
관찰되는 것처럼 자연조절 T세포의 생성 장애가 그 연결고리가
될 것으로 추정된다. 왜냐하면 최근의 연구에서 자연조절 T세포
가 면역반응을 억제하는 여러 증거들이 밝혀졌기 때문이다
Table 2. Putative mechanisms of immunosuppression
byregulatory T cells (Treg)
● By virtue of expressing the IL-2 receptor CD25, Treg
absorb IL-2 and prevent T-cell proliferation
● Treg occupy stimulatory ligands on antigen-presenting
cells, preventing the activation of classic helper T cells
● Treg provide a signal to antigen-presenting cells that
redirects their function toward nonstimulation or tolerance
induction
● Treg mediate a direct negative signal to neighboring
effector T cells
29
(Table 2). 현재까지 제시되는 기전으로는 자연조절 T세포가 IL2를 흡수하여 T세포의 분화를 억제하거나, 항원제시세포의 리
간드를 차지하여 다른 T세포가 반응할 부위를 없게 만들고, 항
원제시세포에 억제신호를 보내 이후 면역관용을 일으키고, 마
지막으로 주위 T세포에 직접 억제신호를 보낸다는 가설들이 제
시되었다. 그러나 이런 가정을 증명하기는 당초 예상했던 것보
다 어렵다. 왜냐하면 조절 T세포를 활성화된 T세포와 형태학적
으로 구분하기가 어렵기 때문이다.38-41 조절 T세포는 CD4 양성
이며 IL-2 반응기의 알파 사슬(alpha chain)인 CD25를 동시에
발현한다. 그리고 T 림프구의 억제 신호에 관여하는 세포 독성
T 림프구 연관 항원 4(cytotoxic T lymphocyte-associated
antigen-4)인 CD152를 발현한다. 그러나 이 두가지 물질은 CD4
양성 T 림프구가 외부 항원에 의해 활성화되면 일시적으로 발현
된다. 조절 T세포와 활성화 T세포에서 이 두가지 물질의 발현
정도나 발현 시간이 다르긴 하나 만성 염증 상황에서 이 두가지
세포를 구분하는 것은 현재로서는 불가능하다. 따라서 만성염
증질환의 하나인 류마티스관절염에서의 연구는 제한적이며 그
결과는 주의해서 판단해야한다. 최근 연구에서 류마티스관절염
의 활액속에서 CD25 강염색의 CD4 양성 T세포가 말초혈액보
다 많이 발견되었으며 이 세포들은 체외실험에서 조절 기능이
있음이 확인되었다. 비록 류마티스관절염 환자들이 정상적인
조절 T세포를 갖고 있음이 밝혀졌지만 추후 연구를 조금 더 기
다려 보아야 하겠다. 몇몇 그룹에서 glucocorticoid-induced
TNF family-related protein이 조절 T세포에서 주로 발현됨이
보고되었고,38,42,43 보다 더 조절 T세포에 특이적인 forkhead and
winged-helix family 전사인자인 Foxp3 가 발견되었다. 이는 조
절 T세포에서만 발현되며 활성화 T세포에서는 발현되지 않아4446
이것이 동물모델에서만 아니라 인간에서도 사실이면 향후 조
절 T세포 연구에 큰 도움이 될 것으로 사료된다.
9) 류마티스관절염에서 T세포 조절 단백
두번째 말초 T세포의 관용 조절인자는 보조자극분자
(costimulatory molecule)이다. 보조자극은 적응면역 (adaptive
immunity)반응의 시작을 조절하는 기전으로 소개되었다. 전통
적인 보조자극에 관여하는 반응기와 리간드는 CD28과
CD80,86이다.47 모든 순수 T세포는 CD28를 발현하며 활성화된
항원제시세포(antigen presenting cell)는 CD80,86를 발현한다.
순수 T세포는 항원과 만났을 때 CD28으로 부터 보조자극신호
를 받아야 하며 그렇지 못하면 anergy 상태에 빠지게 된다. 이와
같은 T세포의 활성화에 있어 보조자극이 절대적으로 필요한데
수지상세포(dendritic cell)는 활성화 이후에만 CD80,86을 발현
한다. 기억반응(memory response)의 시작 또한 CD28 신호가
필요하나 순수 T 세포에 비해 적은 농도가 필요하며 효과 T세포
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Table 3. Costimulatory molecules functional in modulating T-cell activation and tolerance
CD28
T-cell subpopulation Naive and
memory
T cells
Typical receptor
Constitutive
expression
Ligand
CD80
C86
Typical ligand
expression
ICOS
Activated
memory
T cells
Inducible
4-1BB
KIR
CD94-NRG2D
NKG2D
? Effector T cells CD28null T cell
CD28null T cell
CD28null T cell
(? effector cells) (? effector cells) (? effector cells)
Inducible
Stochastic
Stochastic
B7H2
4-1BBL
MHC class I
? unidentified
ligands
Constitutive
? lnducible
HLA-E
lnducible
Stochastic on CD4
Constitutive on CD8
MICA
MICB
ULBPs
lnducible
Constitutive
Constitutive
Constitutive
(higher levels (higher levels
in stressed
in stressed
tissues)
tissues)
ICOS, inducible costimulatory protein; KIR, killer imunoglobulin-like receptor; HLA-E, human leukocyte antigen-E; ULBPs, UL16 binding proteins; MHC, major histocompatibility complex; MICA/B, MHC class l-related gene A/B.
(effector T cell)는 CD28신호가 필요없다.
CD28경로의 차단은 CD28이 CD80,86보다 더 강하게 반응하
는 CTLA-4와 면역글로불린의 합성단백(CTLA-4 Ig)을 사용하여
가능하다. 생리학적으로 CTLA-4 Ig 치료는 우선적으로 일차적
T세포와의 반응을 목표로 하며 기억 T세포의 재활성화에 약간
의 영향을 미치고 effector 반응은 그대로 유지한다. CTLA-4 Ig
은 최근에 류마티스관절염 환자에 시행되었으며 질병 활성화를
억제하였다고 보고되었다.48 이와같은 결과는 류마티스관절염에
서 T세포의 역할이 중요함을 의미하며 류마티스관절염의 활성
도는 활막으로의 지속적인 기억세포의 유입과 놀랍게도 순수 T
세포의 유입에 의존함을 의미한다.
10) 류마티스관절염에서 새로운 보조자극 경로
보조자극의 기본개념은 기억 T세포와 효과 T세포의 조절에
까지 확대되었다. CD28외에 CD28군에 속하는 다른 물질과
TNF-receptor family에 속하는 물질들이 또한 신호 조절에 중요
한 역할을 한다고 밝혀졌다.(Table 3)
그 중에서 inducible costimulatory protein (ICOS)와 4-1BB
가 각각 effector와 기억 T세포에 선택적으로 발현한다. CD28과
대조적으로 이 물질들은 T세포가 활성화된 이후에만 발현이 증
가되며 그 리간드는 림프구와 비림프계 세포들에서 발현된다.
이들은 면역 반응의 시작에는 참여하지 않으나 이후 면역 반응
을 강화시킨다. 관절내에서의 발현을 살펴보면 H4/ICOS에 대
한 리간드가 활액조직에서 발현된다.49 류마티스관절염에서의
발현을 관찰해 보면 관절조직에 침범된 T세포나 말초 순환 T세
포 모두 H4/ICOS의 발현이 증가되어있다. 콜라겐 유도 관절염
모델에서 ICOS 리간드인 B7R P-1의 차단은 질병을 억제하는 좋
은 효과를 나타내었다.50,51 이런 결과는 ICOS 관련 보조자극이
염증반응의 만성화에 중요한 역할을 하며 이 경로의 차단은 류
마티스관절염에 치료 효과가 있음을 제시한다.
활막 환경에 보조자극을 제공하는 다른 경로로는 matricellular
분자인 thrombospondin이 있다. 이 물질은 활막조직에 높게 발
현되며 다양한 반응 부위를 갖고 있다. 하나는 T세포에 발현되는
CD47이며 다른 하나는 활막 섬유아세포와 혈관 내피세포
(endothelial cell)에 발현되는 CD36이다. CD47, thrombospondin-1, CD36의 삼중 복합체는 류마티스관절염 환자의 T세
포의 활성화 역치를 낮추는 신호를 제공한다.52 CD47을 통한 T세
포 자극 경로는 독특하며 L-ferritin의 전사를 자극하는53 T세포 수
용체나 CD28를 통한 경로와 다르며 T세포 증식과 기능에 중요
한 역할을 한다.
11) 류마티스관절염에서 보조자극분자에 대한 자가항체
보조자극분자는 류마티스관절염에서 자가항체의 목표가 될
수 있다. 최근 연구에서 류마티스관절염의 29%에서 B7-H1에 대
한 자가항체가 발견되었다. B7-H1은 CD28에 대한 리간드인 B7
군에 속하는 분자로 B7-H1이 스스로 보조자극 기능이 있으며 세
포자멸사와 T세포 활성화를 매개한다고 알려져있다.54 다른 가능
한 모델로는 B7-H1을 차단하는 항체가 억제 조절신호를 막고 자
가면역 T세포 반응을 증가시킨다고 제시되었다. B7-H1은 T세포
에 발현되는 억제 조절 분자인 PD-1에 대한 리간드이다. 따라서
B7-H1은 면역반응에 억제 신호를 제공한다.55 그리고 다른 연구
에서 B7-H1에 대한 항체가 종양 특이 면역반응을 증가시킨다.56
따라서 보조자극분자에 대한 자가항체에 의해 면역반응이 증가
되어 자가면역질환이 발생할 수 있다는 가능성도 있다.
류마티스 관절염에서 T 림프구의 역할
31
12) 류마티스관절염에서 노화된 CD4 양성 T세포에서
자연 살해세포(natural killer cell) 수용체의 이
상 발현
요한데 T세포에서는 이 보조단백이 발현하지 않고 phosphatidylinositol 3-OH (PI-3) kinase 경로를 통해 JNK 경로를 활성
화 시킨다. 그러나 일부 환자에서는 T세포에서 DAP12가 발현
된다는 보고도 있었다.71 이런 환경에서 T세포는 자가반응을 일
CD28이나 종양괴사인자 수용체군을 통한 보조자극은 정상
세포와 병적인 T세포 반응에 공통적으로 존재한다. 그러나 단지
T세포의 일부에만 존재하는 보조자극 경로가 존재하며 이것이
질병 발생에 중요한 역할을 할 수 있다. 최근에 CD4 T세포의 일
부 에 서 자 연 살 해 세 포 에 서 만 발 현 되 는 killer cell
immunoglobulin-like receptor (KIR)군의 분자가 발현된다고
보고되었다.57 그리고 류마티스관절염에서 KIR를 발현하고
CD28를 발현하지 않는 T세포의 비율이 증가하는 것으로 관찰
되었다.58,59 또한 조기 류마티스관절염에서 이물질의 발현은 진
행적인 관절 파괴와 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다.60
T세포에서 KIR분자의 이상발현을 관장하는 인자는 아직 밝
혀지지 않았으나 세포의 노화가 중요한 요소로 생각된다.61,62
KIR 분자들은 이중적인 기능을 가지고 있으며 한세포에서 자극
과 억제 기능을 하는 분자들로 구성되어 있다.63 류마티스관절염
에서는 자극 기능의 분자들이 더 많이 발현 되어 있으며64 자극
수용체를 가지는 KIR haplotype은 건선 관절염과 연관이 있으
며 류마티스관절염의 관절외 증상과 연관되어있다.64,65
이런 결과는 KIR를 통한 보조자극 신호가 류마티스관절염의
만성 염증 과정에 중요한 역할을 한다고 가정할 수 있다.66,67
이와 유사한 기능이 류마티스관절염에서 NKG2D에서 발견
되었다. NKG2D는 자연살해세포에서 발현되는 c-type lectin 군
의 자극성 수용체이다.68 CD4양성 T세포에서 NKG2D의 발현은
비정상적이며 류마티스관절염에서 관찰된다.69 CD4 T세포에서
NKG2D의 발현은 류마티스관절염에서 흔히 관찰되는 IL-15와
TNF에 의해 자극된다. 그러나 NKG2D의 발현은 매우 선택적이
며 CD28을 발현하지 않는 노화된 CD4 T세포에서만 발현된다.
NKG2D는 대장 외피세포서 발현되는 주조직적합체 1 부위 사
슬 연관 유전자 A (MHC class I chain-related gene A, MICA)와
MICB 당단백과 결합한다. 흥미로운 것은 MICA와 MICB가 활
막조직에 발현되며 NKG2D 의존적으로 자가반응 T세포를 활
성화시킬 수 있다.69
이와같은 결과는 자극적 KIR와 NKG2D 같은 보조자극의 이
상 발현은 류마티스관절염이나 CD28음성 CD4 T세포가 증가하
는 다른 질환에서도 자가면역 발현을 유발할 수 있다. 세포 노화
는 이와같은 이상발현의 가장 중요한 요소가 되며 다른 요소로
는 유전적인 배경, 염증성 싸이토카인 등이 있다.
자연살해세포는 KIR와 NKG2D가 직접적으로 세포 활성화를
일으키는 것과 달리 T세포에서는 보조자극의 역할만 하는 것으
로 보고되었다.70 일반적으로 KIR는 DAP12라는 보조단백이 필
으킬 수 있고 어떤 항원 인식과 상관 없을 수 있다.
2. 결 론
최근에 발표되는 여러 연구에서 류마티스관절염에서 T세포
의 중요성이 다시 강조되고 있다.
CTLA4 면역글로불린 사용으로 인한 CD28 연관 보조자극의
억제가 류마티스관절염의 임상 증상을 호전시킨 것으로 T세포
의 활성화와 보조자극이 류마티스관절염의 병리기전에 중요함
을 깨닫게 되었다. CD28-CD80/86 외에 다른 보조자극 관여 물
질이 더 중요할 수도 있다. 왜냐하면 류마티스관절염 환자들은
자주 T 세포에서 CD28이 발현되지 않고 다른 보조자극 관련물
질이 증가되기 때문이다. ICOS는 활성화된 기억/효과 세포에서
발현되며 이 물질을 억제하면 동물모델에서 관절염이 호전되었
다. 또 다른 치료 목표가 될 수 있는 것은 류마티스관절염 환자
의 T 세포에서 발현되는 NK 수용체인데 그의 리간드가 활막조
직에서 발현된다. 또한 조절 T세포에 대한 연구도 향후 류마티
스관절염이나 다른 류마티스 질환에서 연관성을 보일 가능성이
많다. 이런 연구들은 이를 바탕으로 한 치료제 개발로 이어져 실
제 임상에서 사용될 날이 멀지 않을 것으로 기대된다.
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