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The Korean Journal of Hepatology 2008 ; 14 : 318 - 330
DOI: 10.3350/kjhep.2008.14.3.318
우리나라 만성 C형간염 환자에서
페그인터페론과 리바비린의 병합치료에 대한 효과
인제대학교 의과대학 부산백병원 내과
강명주․정은욱․박상원․최바울․김지현
박성재․박은택․이연재․이상혁․설상영
Abstract
Effects of pegylated interferon and ribavirin in Korean patients
with chronic hepatitis C virus infection
Myoung Joo Kang, M.D., Eun Uk Jung, M.D., Sang Won Park, M.D.,
Paul Choi, M.D., Ji Hyun Kim, M.D., Sung Jae Park, M.D., Eun Taek Park, M.D.,
Youn Jae Lee, M.D., Sang Hyuk Lee, M.D., Sang Yong Seol, M.D.
Department of Internal medicine, Inje University College of Medicine,
Paik Hospital, Busan, Korea
Background/Aims: We assessed the efficacy and safety of pegylated interferon (peginterferon) plus ribavirin and identified the predictors of a sustained virologic response (SVR) in Korean patients with chronic
hepatitis C virus infection. Methods: A total of 192 patients with chronic hepatitis C, treated with both
peginterferon (n=141) or conventional interferon (n=51) and ribavirin, were analyzed retrospectively. Peginterferon alfa-2a (180 µg/week) or -2b (1.5 µg/kg/week) or interferon alfa-2a (3 MIU thrice weekly) was administered in combination with ribavirin at 1,000-1,200 mg/day for 48 weeks for genotype 1 and at 800 mg/day
for 24 weeks for genotypes 2 and 3. Results: The overall SVR rate was 80.9% (114/141) in the peginterferon
group and 52.9% (27/51) in the interferon group (P=0.0001). The SVR rate in genotype 1 was 69.5% (41/59)
in the peginterferon group and 31.6% (6/19) in the interferon group (P=0.0033), whereas in genotype 2 or 3
it was 89.0% (73/82) in the peginterferon group and 65.6% (21/32) in the interferon group (P=0.0032). The
predictors of SVR in the peginterferon group were genotype, absence of cirrhosis, and early virologic response
(P<0.05). Conclusions: In Korean patients with chronic hepatitis C, a regimen of peginterferon and ribavirin
was more effective than a regimen of conventional interferon and ribavirin. This result is comparable to those
from studies on Western patients as an initial treatment for chronic hepatitis C. (Korean J Hepatol 2008;14:
318-330)
Key words: Hepatitis C; Peginterferon; Ribavirin; Sustained virologic response; Predictive factors
󰁱 Received May 3, 2008; revised August 26, 2008; accepted September 2, 2008
󰁱 Abbreviations: ALT, alanine aminotransferase; ETR, end of treatment response; EVR, early virologic response; RVR,
rapid virologic response; SVR, sustained virologic response
󰁱 Corresponding author: Youn Jae Lee, E-mail: [email protected]; Phone: 051) 890-6270; Fax: 051) 892-0273
주소: 부산시 진구 개금동 633-165번지 인제대학교 의과대학 부산백병원 내과 (우)613-735
※ This work was supported by grant from Inje university 2005.
- 318 -
Myoung Joo Kang, et al. The effect of Pegylated Interferon and Ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus infection in Korea
서
에서 42～46%, 유전자 2 또는 3형(genotype 2 or
론
3)에서 76～82%로 보고되었다.14,15 국내에서도 3편
전세계적으로 약 1억 7천만 명이 만성적으로 C
형간염바이러스(hepatitis C virus, HCV)에 감염되
의 논문이 발표되었으나 분석 방법 중 치료 후 4주
16-18
반응에 대한 조사는 없었다.
어 있는 것으로 추정되며, 미국에서는 4백만 명, 서
이에 본 연구는 우리나라 만성 C형간염 환자에
유럽에서는 9백만 명의 만성 C형간염 환자가 존재
서 페그인터페론과 리바비린 병합치료의 효과와
1,2
매년 수혈로 인한 감
안정성을 알아보고, 현재까지 국내 연구에서는 조
염, 오염된 주사기 사용, 주산기 감염, 문신 등으로
사되지 않았던 치료 후 4주째의 치료반응을 포함
하는 것으로 보고되고 있다.
3
약 3～4백만 명의 새로운 감염자가 생긴다. 우리
하여 치료성적에 영향을 미치는 인자에 대해 알아
나라에서는 40세 이상 인구의 약 1.3%가 HCV에
보고자 하였다.
4
감염되어 있는 것으로 보고되고 있다.
대상과 방법
또한 이들 만성 C형간염 환자들은 HCV 감염 후
20년 뒤에는 20% 정도에서 간경변증으로 이행되
1. 대상
고, 간경변증으로 진단되면 매년 5%에서 복수, 정
페그인터페론과 리바비린으로 병합치료한 환자
맥류 출혈, 황달, 간성뇌증이 발병하며, 1～4%에서
군(페그인터페론군)은 2004년 4월에서 2007년 3월
5-7
따라서 만성 C형
까지 본원에서 만성 C형간염으로 처음 치료를 받
간염의 궁극적 치료목표는 간경변 및 간세포암종
은 141명(알파2a 117예, 알파2b 24예)을 대상으로
의 발생과 진행을 막기 위해 조기에 HCV를 박멸하
하였다. 치료효과를 비교하기 위해 본원에서 1999
는 것이며, 이를 위해 항바이러스치료가 필요하다.
년 6월에서 2007년 4월까지 만성 C형간염으로 진
1989년 만성 C형간염을 인터페론으로 치료하여
단 후 인터페론과 리바비린으로 병합치료한 환자
간세포암종이 발생하게 된다.
8
성공한 사례가 보고되었다. 그러나 인터페론 단독
(인터페론군, 모두 알파 2a) 51명을 대조군으로 설
치료에서는 치료 후 재발이 흔하여 치료 종료 후
정하였다.
24주에 혈청 내 HCV RNA가 측정되지 않는 지속
이들은 모두 치료 전 혈청에서 C형간염바이러스
바이러스반응(sustained virologic response, SVR)
항체와 HCV RNA가 검출되고 페그인터페론과 리
은 20% 미만이었고, 이후 인터페론에 리바비린을
바비린 병합치료에 금기사항19이 없었던 환자들로
병용하여 치료하였을 때 SVR은 인터페론 단독치
서, 부작용 및 기타 이유로 치료를 도중에 중단하
9,10
였던 환자들도 모두 포함되었다.
료 때보다 높은 38～43%로 보고되었다.
그 후 만족스럽지 못한 인터페론의 치료성적을
개선하기 위해 인터페론에 polyethylene glycol 분
2. 방법
자를 부착하여 반감기가 긴 pegylated interferon이
페그인터페론군 환자들은 유전자 1형인 경우는 48
11
이 제제는 천천히 흡수되고 배설
주간, 유전자 2/3형인 경우는 24주간에 걸쳐 페그인
되므로 더 우수한 약동학적 특성을 보이고, 실제
터페론 알파-2a 180 µg (Pegasys ; F. Hoffmann-
pegylated interferon α를 48주간 사용한 연구에서
La Roche, Ltd., Basel, Switzerland) 또는 페그인
는 인테페론에서보다 약 2배 이상의 SVR이 보고
터페론 알파-2b 1.5 µg/kg (PegIntron®; Schering
만들어 졌으며,
12,13
®
Plough Corp., Kenilworth, NJ, USA)을 주 1회 피
되었다.
현재 C형간염의 표준치료는 페그인터페론알파
하주사하고, 경구로 리바비린(유전자 1형: 1,000～
(2a 또는 2b)를 주 1회 피하주사하고 리바비린을
1,200 mg, 유전자 2/3형: 800 mg)을 병용투여하였
매일 경구투여하는 병합요법이며, 이 치료법으로
다. 인터페론군은 기존의 인터페론 알파 300만 단
SVR에 도달하는 비율은 유전자 1형(genotype 1)
위를 매주 3번씩 피하주사하고 리바비린은 동일하
- 319 -
대한간학회지 제 14 권 제 3 호 2008
게 매일 경구투여하였으며, 치료기간은 유전자 1형
료 12주 후 혈청 내 HCV RNA가 기저치의 2 log10
은 48주, 유전자 2/3형은 24～48주(32명 중 4명이
이하로 감소 또는 소실되는 것, early virologic
48주간 치료)였다.
response: EVR), 치료 종료 바이러스반응(치료 종
페그인터페론군의 경우 치료 전, 치료 시작 후 2
료 시 혈청 내 HCV RNA가 측정되지 않는 것,
주, 4주, 그 이후로 치료 종료 시점까지 매 4주 간
end of treatment response: ETR)으로 구분하였
격으로 추적관찰하였고, 치료 종료 후에는 12주 간
다. 또한 치료 종료 반응은 보였으나 치료 종료 후
격으로 2회 추적관찰하였다. 이 때 혈액학적 검사
6개월 이내에 다시 혈청 내 HCV RNA가 측정되는
와 혈액생화학적 검사를 시행하였으며 부작용 여
경우를 재발(relapse)이라 하였다.
부를 같이 평가하였다. 치료 시작 전과 치료 개시
12주 후에 혈청 내 HCV RNA 정량검사(Cobas
4. 통계 분석 방법
Amplicor HCV Monitor version 2.0, Roche dia-
각각의 자료는 SAS version 9.3.1 (SAS Institute
gnostics, IN, USA)를 시행하였고, 치료 시작 4주,
Inc., Cary, NC, USA)을 이용하여 통계 분석을 시
치료 종료 시, 치료 종료 후 24주에 혈청 내 HCV
행하였다. 연령과 바이러스 혈중 농도, 혈청 ala-
RNA 정성검사(Cobas Amplicor Hepatitis C virus
nine aminotransferase (ALT)값은 평균±표준편
Test version 2.0, Roche diagnostics, IN, USA)를
차로 나타내었고, 성별, 유전자형은 빈도로 나타내
시행하여 치료반응을 평가하였다.
었다. 연속형 변수의 두 군 간 비교에는 Student’s
페그인터페론과 인터페론은 치료 중 호중구가
3
750개/mm 미만으로 저하되거나 혈소판이 50,000
3
t-test를 사용하였고, 범주형 변수의 두 군 간 비교
는 Chi-square test를 사용하였으며, 변수들 간의
개/mm 미만으로 감소되는 경우에 감량하였으며,
교란 요인을 보정하기 위해 logistic regression
1단계로 초기 용량의 75%로 감량하고, 개선되지
model을 이용하였다. 또한, SVR과 연관을 보이는
3
독립적인 요인을 찾기 위하여 logistic regression
미만으로 저하되거나 혈소판이 30,000개/mm 미만
model을 이용하여 단변량 분석 및 다변량 분석을
으로 감소되는 경우에는 투약을 중지하였다. 리바
시행하였고, 단변량 분석에서 통계적으로 유의한
비린은 혈색소가 10 g/dL 미만으로 감소되면 600
변수들을 이용하여 다변량 분석을 시행하였다. P
mg으로 감량하고, 8 g/dL 미만으로 감소하면 투약
값은 0.05 미만인 경우에 유의한 것으로 하였다.
않으면 50%로 감량하였으며, 호중구가 500개/mm
3
을 중지하였다.
결
치료 중 독감유사증후군과 우울증, 불면증 등의
과
부작용이 있는 경우는 각각 비스테로이드성 소염
제와 항우울제 및 수면제 등을 처방하였고, 조절이
1. 대상 환자들의 치료 전 임상적 특징 비교
되지 않는 경우 약제 감량을 시도하였다. 부작용이
페그인터페론군 141명과 인터페론군 51명으로
지속되고 환자가 더 이상의 치료를 원하지 않는 경
전체 192명의 환자가 연구에 포함되었다. 페그인터
우 치료를 중도에 종결하고 추적관찰하였다.
페론군의 평균 나이는 47.7세, 인터페론군의 평균
나이는 44.9세로 인터페론군이 페그인터페론군보
3. 치료효과 판정
다 평균 연령이 더 젊었다(P=0.0276). 그 외, 성별
일차적 치료효과 판정을 SVR로 하였고, 그 외 치
(P=0.8903), 치료 전 ALT치(P=0.0785), HCV 유전
료효과 판정을 조기 바이러스반응(치료 4주 후 혈
자형의 분포(P=0.5674), 치료 전 HCV RNA 양(P=
청 내 HCV RNA가 측정되지 않는 것, rapid
0.1584)은 두 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았
virologic response: RVR), 초기 바이러스반응(치
다(표 1).
- 320 -
강명주 외 9인. 우리나라 만성 C형간염 환자에서 페그인터페론과 리바비린의 병합치료에 대한 효과
Table 1. Baseline characteristics of patients (n=192)
Characteristic
Age (years)
Sex (M:F)
ALT* (IU/L)
Interferon+Ribavirin
(n=51)
Peginterferon+Ribavirin
(n=141)
44.9±9.5
47.7±12.0
0.0276*
32:19
90:51
0.8903†
137.5±141.2
105.1±108.1
0.0785†
P-value
0.5674†
HCV genotype
Genotype 1
19 (37.3%)
59 (41.8%)
Genotype non-1
32 (62.7%)
82 (58.2%)
4.65±9.64
2.94±3.53
0.1584*
Genotype 1
6.20±9.87
4.00±4.40
0.5314*
Genotype non-1
3.74±9.54
2.17±2.50
0.2085*
Serum HCV RNA
6
(×10 copies/mL)
Data are presented as mean±SD or number.
P-value was obtained by Student’s t-test* or χ2 test†.
ALT, alanine aminotransferase; HCV, hepatitis C virus; SD, standard deviation.
Figure 1. Flow chart of the
patients.
2. 바이러스반응
을 비교해 보았을 때, ETR의 달성률은 페그인터페
페그인터페론군 141명 중 치료 도중에 4명이 중
론군의 경우 전체 환자 141명 중 128명으로 90.8%
도탈락하였고, 치료 종료 후 2명이 추적관찰에서
를 보였고, 인터페론군은 전체 환자 51명 중 36명
탈락되어 치료 종료 후 24주까지 추적관찰이 가능
으로 70.6%를 보여 페그인터페론군에서 유의하게
했던 환자 수는 135명이었다. 중도탈락자나 추적관
높았다(P=0.0005). 이를 유전자형에 따라 비교해
찰에 실패한 환자들은 모두 치료실패로 간주하였
보았을 때, 유전자 1형에서는 페그인터페론군 59명
다(그림 1).
중 49명(83.1%), 인터페론군에서는 19명 중 12명
페그인터페론군과 인터페론군의 바이러스반응
(63.2%)으로 ETR에서는 두 군 간에 유의한 차이
- 321 -
The Korean Journal of Hepatology : Vol. 14. No. 3. 2008
Table 2. Virologic response according to treatment regimen
Interferon+Ribavirin
(n=51)
Peginterferon+Ribavirin
(n=141)
P-value*
P-value†
0.0005
0.0006
ETR
All patients
36/51 (70.6)
128/141 (90.8)
Genotype 1
12/19 (63.2)
49/59 (83.1)
0.0677
0.0484
Genotype non-1
24/32 (75.0)
79/82 (96.3)
0.0005
0.0020
All patients
27/51 (52.9)
114/141 (80.9)
0.0001
<0.0001
Genotype 1
6/19 (31.6)
41/59 (69.5)
0.0033
0.0032
21/32 (65.6)
73/82 (89.0)
0.0032
0.0029
All patients
9/36 (25.0)
14/128 (10.9)
0.0318
0.1219
Genotype 1
6/12 (50.0)
8/49 (16.3)
0.0129
0.0814
Genotype non-1
3/24 (12.5)
6/79 ( 7.6)
0.4561
0.5921
SVR
Genotype non-1
Relapse
RVR
All patients
98/141 (70.0)
Genotype 1
32/59 (54.2)
Genotype non-1
66/82 (80.5)
EVR
All patients
112/141 (79.4)
Genotype 1
41/59 (69.5)
Genotype non-1
71/82 (86.6)
Data in parenthesis indicate percentage.
P-value was obtained by χ2 test* or multiple logistic regression analysis (age adjusted)†.
ETR, end of treament response; EVR, early virologic response; RVR, rapid virologic response; SVR, sustained
virologic response.
를 보이지 않았다(P=0.0677). 유전자 2/3형에서는
론군은 1형 유전자형 19명 중 6명(31.6%)이, 유전
페그인터페론군 82명 중 79명(96.3%), 인터페론군에
자 2/3형 32명 중 21명(65.6%)이 SVR을 보여 각
서는 32명 중 24명(75%)으로 페그인터페론군에서
유전자형으로 나누어 비교해 보았을 때도 페그인
ETR의 빈도가 더 높았다(P=0.0005).
터페론군에서 유의하게 SVR의 빈도가 높았다(각
SVR의 빈도는 유전자형을 구분하지 않았을 때
각, P=0.0033, P=0.0032)(표 2)(그림 2).
전체 환자에서 페그인터페론군 141명 중에서 114
두 군 간의 재발률을 비교해 보면 페그인터페론
명으로 80.9%를 보였고, 인터페론군 52명 중 27명
군에서 10.9%, 인터페론군에서 25%를 보여 페그인
으로 52.9%를 보여 페그인터페론군에서 SVR 달성
터페론군에서 더 낮은 재발률을 보였다(P=0.0318).
률이 유의하게 더 높은 것을 볼 수 있었다(P=
유전자형으로 나누었을 때, 유전자 1형에서 페그인
0.0033). 이를 다시 유전자형에 따라 살펴보면, 페
터페론군은 16.3%, 인터페론군에서는 50%를 보여
그인터페론군은 유전자 1형 59명 중 41명(69.5%)
페그인터페론군에서 더 낮은 재발률을 보였으나
이 SVR에 도달하였고, 유전자 2/3형 82명 중에서
(P=0.0129), 유전자 2/3형에서는 페그인터페론군
73명(89%)이 SVR에 도달하였다. 이에 비해 인터페
7.6%, 인터페론군 12.5%로 통계학적으로 유의하지
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Myoung Joo Kang, et al. The effect of Pegylated Interferon and Ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus infection in Korea
A
B
A. Comparison of the rates of an end of treatment response (ETR) and sustained virologic response (SVR) between the interferon (INF+ribavirin) and peginterferon (PegINF+ribavirin) groups in all patients. Both the ETR and
SVR rates were higher in the peginterferon group than in
the interferon group.
B. Comparison of the ETR and SVR rates between the
interferon and peginterferon groups in patients with
genotype 1. The ETR rate did not differ significantly
between the two groups, but the SVR rate was significantly higher in the peginterferon group than in the
interferon group.
C
C. Comparison of the ETR and SVR rates between the
interferon and peginterferon groups in patients with
genotype 2 or 3. Both the ETR and SVR rates were
higher in the peginterferon group than in the interferon
group.
않았다.
Figure 2. Virologic response according to treatment
regimen in all patients.
을 조사하였다. 단변량 분석에서는 유전자형(P=
페그인터페론군에서 RVR은 전체 141명 중 98명
0.0036), 간경변 유무(P=0.0015), RVR (P<0.0001),
(70%)에서 관찰되었으며, 유전자 1형에서 59명 중
EVR (P<0.0001)이 SVR과 유의한 연관을 보였으
32명(54.2%), 유전자 2/3형에서 82명 중 66명
나(표 3), 다변량 분석에서는 유전자형(P=0.0441),
(80.5%)이 RVR을 보였다. 또한 EVR은 전체 141
간경변 유무(P=0.0053), EVR (P=0.0312)이 SVR
명 중 112명(79.4%), 유전자 1형에서 59명 중 41명
과 독립적인 연관을 갖는 인자들이었다(표 4).
(69.5%), 유전자 2/3형에서 82명 중 71명(86.6%)에
이를 다시 유전자형으로 나누어 보았을 때, 유전
자 1형에서는 간경변의 유무와 RVR, 간경변의 유
서 관찰되었다(표 2).
무와 EVR을 각각 변수로 하여 다변량 분석한 결
3. 페그인터페론군에서 SVR과 연관된 인자
과 RVR (P=0.0020)이 SVR과 유의한 독립적 연관
페그인터페론군에서 SVR과 연관을 보이는 요인
을 보였으며, 유전자 2/3형에서는 간경변 유무,
- 323 -
대한간학회지 제 14 권 제 3 호 2008
Table 3. Factors associated with sustained virologic response (SVR) in peginterferon group: univariate analysis
SVR (%)
Odds ratio
95% CI
P-value*
3.10
1.599-6.011
0.0036
2.145
0.889-5.175
0.0850
4.682
1.700-12.897
0.0015
6.596
2.625-16.577
<0.0001
23.579
4.648-119.624
<0.0001
2.114
0.742-6.025
0.1545
2.604
0.729-9.309
0.1133
HCV genotype
1
41/59 (69.5)
Non-1
73/82 (89.0)
Serum HCV RNA
6
59/68 (86.8)
6
55/73 (75.3)
<2×10 copies/mL
>2×10 copies/mL
Pathology
Cirrhosis
11/20 (55.0)
Non-cirrhosis
103/121 (85.1)
RVR
(+)
98/111 (88.3)
(-)
16/30 (53.3)
EVR
(+)
112/131 (85.5)
(-)
2/10 (20.0)
†
Serum ALT
≦50 IU/L
37/42 (88.1)
>50 IU/L
77/99 (77.8)
Body weight
<75 kg
92/110 (83.6)
≧75 kg
22/31 (71.0)
*P-value was obtained by univariate logistic analysis.
†
50 IU/L was upper normal limit of serum ALT in our laboratory.
ALT, alanine aminotransferase; CI, confidence interval; EVR, early virologic response; HCV, hepatitis C virus;
RVR, rapid virologic response; SVR, sustained virologic response.
Table 4. Independent factors associated with sustained virologic response (SVR) in peginterferon group: multivariate analysis
Odds ratio
95% CI
P-value*
HCV genotype (1 vs. non-1)
3.350
1.154-9.725
0.0441
Pathology (Cirrhosis vs. non-cirrhosis)
5.534
1.592-19.228
0.0053
RVR (presence vs. absence)
2.635
0.809-8.586
0.1902
EVR (presence vs. absence)
8.021
1.151-55.905
0.0312
*P-value was obtained by multivariate logistic analysis.
ALT, alanine aminotransferase; CI, confidence interval; EVR, early virologic response; HCV, hepatitis C virus;
RVR, rapid virologic response; SVR, sustained virologic response.
4. 치료와 관련된 부작용
RVR, EVR을 변수로 하여 다변량 분석한 결과 간
페그인터페론과 리바비린의 병합치료 도중 또는
경변 유무가 SVR과 독립적 연관을 보이는 인자였
다(P=0.0038)(표 5～7).
치료 이후 추적관찰 시에 여러 가지 부작용들이 나
- 324 -
강명주 외 9인. 우리나라 만성 C형간염 환자에서 페그인터페론과 리바비린의 병합치료에 대한 효과
Table 5. Factors associated with sustained virologic response (SVR) according to HCV genotype in peginterferon
group: univariate analysis
Genotype 1
SVR (%)
HCV RNA (copies/mL)
Genotype non-1
P*
OR (95% CI)
2.019 (0.561-7.263)
SVR(%)
0.2770
6
15/19 (79.0)
44/49 (89.8)
6
26/40 (65.0)
29/33 (87.9)
<2×10
>2×10
Pathology
Cirrhosis
Non-cirrhosis
3.619 (0.718-18.242)
0.1031
3/7 (42.9)
8/13 (61.5)
38/52 (73.1)
65/69 (94.2)
RVR
7.111 (2.083-24.272)
32/38 (84.2)
66/73 (90.4)
(-)
9/21 (42.9)
7/9 (77.8)
EVR
1.214 (0.301-4.902)
0.7854
10.156 (2.253-45.790)
0.0005
2.694 (0.466-15.565)
0.2526
4.438 (0.361-54.566)
0.2069
0.920 (0.211-4.006)
0.9115
1.321 (0.253-6.900)
0.2161
0.0010
(+)
4.157 (0.099-34.990) <0.0001
(+)
41/52 (78.9)
71/79 (89.9)
(-)
0/7 ( 0.0)
2/3 (66.7)
ALT (IU/L)
4.147 (0.833-20.651)
0.0669
≦50
14/16 (87.5)
23/26 (88.5)
>50
27/43 (62.8)
50/56 (89.3)
Body weight (kg)
4.119 (0.475-35.685)
0.4768
<75
31/43 (72.1)
61/67 (91.0)
≧75
10/16 (62.5)
12/15 (80.0)
P*
OR (95% CI)
*P-value was obtained by univariate logistic analysis.
ALT, alanine aminotransferase; CI, confidence interval; EVR, early virologic response; HCV, hepatitis C virus;
OR, odds ratio; RVR, rapid virologic response; SVR, sustained virologic response.
Table 6. Independent factors associated with sustained virologic response (SVR) in the peginterferon group with
HCV genotype 1: multivariate analysis
Odds ratio
95% CI
P-value*
Pathology (cirrhosis vs. non-cirrhosis)
1.933
0.166-22.497
0.5985
RVR (presence vs. absence)
3.222
0.758-13.705
0.0020
EVR (presence vs. absence)
>999.9
>0.001, >999.99
†
0.9649‡
*P-value was obtained by multivariate logistic analysis.
†
P-value was obtained by multivariate logistic analysis of pathology and RVR.
‡
P-value was obtained by multivariate logistic analysis of pathology and EVR.
CI, confidence interval; EVR, early virologic response; HCV, hepatitis C virus; RVR, rapid virologic response.
타났다. 가장 많이 나타난 부작용으로는 피부소양
장운동조절약제(prokinetics), megesterol acetate
감이었고(65%), 그 다음으로는 발열감, 근육통, 관
등을 사용하여 대증적 조절을 시도하였고, 부작용
절통과 같은 독감유사증후군과 식욕부진, 오심, 상
으로 인해 치료 중단을 보인 경우는 141명의 환자
복부 불편감 등의 소화기 증상이 많이 발생하였다.
들 중 4명(2.8%)에서 나타났다. 또한 우울증이나
이러한 부작용들은 항히스타민제, 아세트아미노펜,
수면장애가 약 10%에서 나타났고 자살 시도까지
- 325 -
The Korean Journal of Hepatology : Vol. 14. No. 3. 2008
Table 7. Independent factors associated with sustained virologic response (SVR) in the peginterferon group with
Genotype non-1: multivariate analysis
P-value*
Odds ratio
95% CI
Pathology (cirrhosis vs. non-cirrhosis)
9.685
2.077-45.169
0.0038
RVR (presence vs. absence)
1.104
0.088-13.795
0.9387
EVR (presence vs. absence)
3.197
0.084-122.151
0.5318
*P-value was obtained by multivariate logistic analysis.
CI, confidence interval; EVR, early virologic response; HCV, hepatitis C virus; RVR, rapid virologic response.
한 환자가 1예 있었으며, 이러한 정신과적 문제는
바비린의 병합치료가 기존의 인터페론과 리바비린
정신과와 협진으로 치료하였다. 혈액검사 이상으
의 병합치료보다 매우 우수한 것을 보여준다.
로 치료를 일시 중단한 경우로는 호중구감소증으
본 연구에서 전체 환자를 대상으로 SVR의 빈도
로 인한 중단이 9%, 빈혈로 인한 중단이 15%, 혈
가 서구보다 더 높게 나타난 이유는 SVR 도달률
소판감소증으로 인한 중단이 11%의 환자에서 있
이 낮은 유전자 1형 환자들이 전체 환자의 41.8%
었다. 그 외 드문 부작용으로 갑상선 기능에 이상
를 차지하여 이전 서구 연구에서의 42～69%
을 보인 2예와 치료 종료 직후 발생한 돌발성 난청
보다 더 적게 포함되었고, SVR률이 높은 유전자
이 1예 있었다(표 8).
2/3형의 환자들이 상대적으로 더 많이 포함되었기
14,15,20
때문으로 생각해 볼 수 있다. 하지만 본 연구를 포
고
함한 국내 연구에서는 유전자 1형의 경우에도
찰
SVR이 서구보다 10～20% 정도 더 높게 나타났
현재 페그인터페론과 리바비린의 병합치료는 만
16,17
다.
그 이유로 우리나라 사람들의 상대적으로
성 C형간염의 표준치료로 전세계적으로 사용되고
적은 체중과 인종적 차이 등을 들 수 있을 것으로
있다. 서구인을 대상으로 한 이전의 대규모 다기관
생각하며,21-25 또한 대상의 95.7%(135/141)가 치료
연구에서는 전체 환자에서 SVR의 빈도가 약 54～
종료 후 추적관찰이 가능할 정도로 순응도(adhe-
61%로, 유전자 1형에서는 42～51%, 유전자 2/3형
rence)가 높았던 것도 SVR의 이유로 생각된다.26,27
에서는 76～82%로 보고되었다.14,15,20 본 연구에서
재발률은 인터페론과 리바비린의 병합치료에서
는 SVR이 전체 환자들의 80.9%, 유전자 1형 환자
는 20～25%, 페그인터페론과 리바비린의 병합치료
들의 69.5%, 유전자 2/3형 환자들의 89%에서 관찰
에서는 15～20%로 보고되고 있다.10,14,15,20 본 연구
되어 이전의 서구에서의 결과보다 높은 SVR을 보
의 재발률은 페그인터페론군에서 9.9%, 인터페론
였으며, 이는 최근의 국내 연구에서의 결과와 매우
군에서 17.7%로 기존의 보고에서보다 더 낮은 재
16,17
발률을 보였다. 그러므로 우리나라 환자들이 서구
유사하다.
또한 페그인터페론과 리바비린의 병합치료가 기
존의 인터페론과 리바비린의 치료보다 유전자 1형
의 환자들보다 재발이 적은 것도 치료효과가 더 좋
은 이유 중 하나일 수 있다고 생각된다.
기존의 연구에서 SVR에 영향을 미치는 인자들
에서는 9～13%, 유전자 2/3형에서는 3～9% SVR을
14,15
본 연구에서는 기
로는 HCV 유전자형, 치료 전 HCV RNA 양, 간조
존 인터페론과 리바비린의 병합요법에 비해 유전자
직 소견, 몸무게, 치료에 대한 순응도, EVR, RVR,
1형에서는 37.9%, 유전자 2/3형에서는 23.4%만큼
인종 등이 SVR과 연관을 갖는 인자로 알려져 있
더 높은 SVR 달성률을 보였으며, 이는 최근 국내
다.14,15,28-30 본 연구에서는 유전자형, 간조직 소견
에서 이 등이 보고한 결과와 비슷하다.16 이러한 결
(간경변 유무), RVR, EVR은 SVR과 관련을 보였
과들은 우리나라 환자들에서도 페그인터페론과 리
으나 치료 전 HCV RNA 양, 몸무게 등은 유의한
더 증가시켰다고 알려져 있다.
- 326 -
Myoung Joo Kang, et al. The effect of Pegylated Interferon and Ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus infection in Korea
Table 8. Adverse events of peginterferon and ribavirin during treatment and follow-up period
Adverse events
N=141
%
Fever
54
38.3
Myalgia
56
40.0
Arthralgia
17
12.0
Headache
13
9.2
General weakness
36
25.5
Fatigue
11
7.8
9
6.4
10
7.1
Weight loss
Dizziness
Anorexia
40
28.4
Nausea
20
14.2
Epigastric pain
22
15.6
Stomatitis
6
4.3
Diarrhea
1
0.7
17
12.1
6
4.3
Itching/rash
65
46.1
Hair loss
12
8.5
Depression
10
7.1
Insomnia
16
11.3
Suicide attack
1
0.7
Epistaxis
2
1.4
Hyperthyroidism
1
0.7
Exertional dyspnea
Chest discomfortness
Hypothyroidism
1
0.7
Sudden hearing loss
1
0.7
3
9
6.4
15
10.6
11
7.8
Neutropenia (ANC <500/mm )
Anemia (Hb <8 g/dL)
4
3
Thrombocytopenia (PLT <3×10 /mm )
ANC, absolute neutrophil count; Hb, hemoglobin; PLT, platelet.
연관성을 보이지 않았다. 이것을 다시 유전자형으
대적으로 높아 통계 분석에 영향을 주었던 것으로
로 나누어서 분석하였을 때, 단변량 분석에서 유전
추정된다.
자 1형의 경우 RVR, EVR이, 유전자 2/3형은 간경
또한 본 연구에서는 유전자 1형에서 유전자 2/3
변증의 유무가 SVR과 연관성을 보였고, 다변량 분
형에서보다 더 낮은 RVR, EVR의 빈도를 보였다.
석에서는 유전자 1형에서 RVR이, 유전자 2/3형에
이것은 치료 초기 바이러스의 감소에 유전자형이
서 간경변증의 유무가 SVR과 독립적인 관련을 보
밀접한 관계가 있고, 이것이 SVR에 영향을 미치는
였다. 이러한 결과는 아마도 전체 대상 환자의 수
요인이 될 것으로 추정해 볼 수 있다. EVR은 이미
가 서구의 연구보다 적은 반면, SVR의 비율은 상
유전자 1형에서 치료에 대한 중요한 예측인자로
- 327 -
대한간학회지 제 14 권 제 3 호 2008
28
되어 있다. 하지만 최근에는 EVR뿐 아니라 RVR
만성 C형간염 환자들에서 페그인터페론과 리바비
이 SVR의 중요한 예측인자로 보고되고 있는데,31
린 병합치료는 매우 유용할 것으로 생각되며, SVR
본 연구에서도 유전자 1형에서 RVR을 보인 38명
에 영향을 미치는 인자들과 부작용에 대한 더 많은
의 환자들 중 32명이 SVR을 얻었고(84.2%), 다변
연구를 통해 우리나라에 맞는 맞춤형 치료의 개발
량 분석에서도 RVR은 SVR과 독립적인 연관을 보
이 필요하다.
이는 것으로 분석되었다. Zeuzem 등은 1형 유전자
형에서 치료 전 바이러스 양이 적고, RVR을 보인
요
약
경우 24주 치료만으로도 48주 치료와 같은 효과를
나타내었다고 보고하였다.32 저자들의 경험으로도
목적: 페그인터페론과 리바비린의 병합요법은
유전자 1형에서 치료 전 바이러스양이 적고, RVR
서구에서 만성 C형간염의 표준치료로 쓰이고 있
이 있는 경우에 24주 치료를 한 11예에서 모두
다. 그러나 우리나라에서는 그 치료효과에 대한 보
SVR이 있었다(자료 제시하지 않음). 이에 대해서
고가 많지 않은 실정이다. 이에 본 연구에서는 국
는 국내에는 연구된 적이 없기 때문에 다기관의 대
내의 대상성 만성 C형간염 환자들을 대상으로 페
단위 연구로 증명할 필요가 있다.
그인터페론과 리바비린 병합요법의 치료효과를 평
페그인터페론과 리바비린의 병합치료와 관계된
가하고자 하였다. 대상과 방법: 2004년 4월부터
부작용으로는 피부소양감, 발열, 근육통, 관절통,
2007년 3월까지 본원에서 페그인터페론과 리바비
두통 등의 독감유사증상, 피로감, 전신쇠약감, 불면
린으로 병합치료한 141명의 만성 C형간염 환자들
증, 우울증이 높은 빈도(7～46.1%)로 나타났으며,
(페그인터페론군)을 대상으로 하였다. 또한 치료효
이는 Fried 등이 보고한 부작용의 종류와 그 빈도
과를 비교하기 위해 본원에서 1999년 6월에서 2007
15
면에서 거의 유사하였다.
년 4월까지 인터페론과 리바비린으로 병합치료한
부작용으로 치료를 중단한 환자들은 약 3%로 여
15,20,33
51명의 환자들(인터페론군)을 대조군으로 설정하
보다 적었으나 대
였다. 페그인터페론군 환자들은 두 종류의 페그인
상 환자 수가 적어 결론을 내리기는 힘들 것으로
터페론으로 치료하였다. 바이러스의 유전자형에
판단된다. 또한 일시적으로 치료를 중단해야 할 정
따라 1형인 경우는 48주간, 2/3형인 경우는 24주간
도의 혈액학적 이상 소견은 6.4～10.6%로 나타났
에 걸쳐 페그인터페론 알파-2a 180 µg (Pegasys®;
지만 이로 인해 치료를 완전히 중단한 예는 없었
F. Hoffmann-La Roche, Ltd., Basel, Switzerland)
다. 따라서 치료의 충실도를 높이기 위해서는 치료
또는 페그인터페론 알파-2b 1.5 µg/kg (PegIntron®;
도중 발생하는 부작용을 숙지하고 이를 적절히 조
Schering Plough Corp., Kenilworth, NJ)을 주 1회
절하는 것이 무엇보다 중요할 것으로 생각한다.
피하주사하면서, 매일 경구로 리바비린(유전자 1
러 연구에서 보고한 6～13%
본 연구는 단일 기관에서 시행된 후향적 연구로
형: 1,000～1,200 mg, 유전자 2/3형: 800 mg)을 병
대상 환자들의 수가 서구의 대규모 연구와 비교해
용투여하였다. 인터페론군의 51명은 기존의 인터
적고, 유전자형의 분포에 있어서 1형보다도 2/3형
페론 알파 300만 단위를 매주 3번씩 투여하고 페그
의 환자들이 더 많이 포함되어 우리나라 유전자형
인터페론군과 같은 방법으로 리바비린을 복용하였
의 구성 비율과 다르다는 한계점이 있다.
다. 페그인터페론군에서 유전자 1형은 59명(41.8%),
결론으로 이 연구를 통하여 우리나라 만성 C형
유전자 2/3형은 82명(58.2%)이었고, 인터페론군에
간염 환자들에서 페그인터페론과 리바비린 병합치
서는 유전자 1형 19명(37.3%), 유전자 2/3형은 32
료는 기존의 인터페론과 리바비린 치료보다 더 우
명(62.7%)으로 양 군 간에 유전자형 분포의 큰 차
수하며, 서구의 병합치료 성적과 비교하였을 때도
이는 없었다. 치료효과 판정은 지속 바이러스반응
더 높은 SVR 달성률을 보였다. 따라서 우리나라
(SVR: sustained virologic response)으로 나타내
- 328 -
강명주 외 9인. 우리나라 만성 C형간염 환자에서 페그인터페론과 리바비린의 병합치료에 대한 효과
었고, 치료효과와 연관을 갖는 인자에 대해서도 분
석하였다. 결과: SVR의 빈도는 전체 환자에서 페
그인터페론군에서 80.9%(114/141)를 보였고, 인터
페론군에서 52.9%(27/52)를 보여 페그인터페론군
에서 SVR이 더 높은 것을 볼 수 있었다(P=0.0033).
유전자형에 따라 살펴보면, 페그인터페론군의 경
우 유전자 1형에서 SVR의 빈도는 69.5%(41/59)였
고, 유전자 2/3형에서는 89%(73/82)였으며, 인터페
론군의 경우에는 유전자 1형에서 31.6%(6/19), 유
전자 2/3형에서 65.6%(21/32)를 보여 각 유전자형
으로 나누어 비교해 보았을 때도 페그인터페론군
에서 SVR이 더 높음을 알 수 있었다. 페그인터페
론과 리바비린의 병합치료에서 SVR과 유의한 연
관을 갖는 독립적인 인자로서는 치료 12주 후의 초
기 바이러스반응(P=0.0441), 유전자형(P=0.0053),
간경변증의 유무(P=0.0312)로 나타났다. 결론: 국
내 만성 C형간염 환자의 치료로서 기존 인터페론
의 주 3회 요법에 비해 주당 1회의 페그인터페론
투여가 리바비린과의 병합치료 시 더욱 효과적으
로 나타났으며, 이 때 SVR의 독립적인 예측인자는
치료 12주 후의 초기 바이러스반응, 유전자형, 간
경변증의 유무였다.
색인단어: 만성 C형간염, 페그인터페론, 리바비린,
지속 바이러스반응(SVR), 예측인자
참고문헌
1. McHutchison JG. Understanding hepatitis C. Am J Manag
Care 2004;10(Suppl 2):21-29.
2. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, McQuillan GM,
Gao F, Moyer LA, et al. The prevalence of hepatitis C
virus infection in the United States, 1988 through 1994. N
Engl J Med 1999;341:556-562.
3. Conry-Cantilena C, VanRaden M, Gibble J, Melpolder J,
Shaki AO, Viladomiu L, et al. Routes of infection, viremia,
and liver disease in blood donors found to have hepatitis C
virus infection. N Engl J Med 1996;334:1691-1696.
4. Shin HR. Epidemiology of hepatitis C virus in Korea. Intervirology 2006;49:18-22.
5. Hu KQ, Tong MJ. The long-term outcomes of patients
with compensated hepatitis C virus-related cirrhosis and
history of parenteral exposure in United States. Hepatol-
ogy 1999;29:1311-1316.
6. Serfaty L, Aumaître H, Chazouillères O, Bonnand AM,
Rosmorduc O, Poupon RE et al. Determinants of outcome
of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology 1998;27:1435-1440.
7. Fattovich G, Giustina G, Degos F, Tremolada F, Diodati G,
Almasio P, et al. Morbidity and mortality in compensated
cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384
patients. Gastroenterology 1997;112:463-472.
8. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, Lindsay K, Bodenheimer
HC Jr, Perrillo RP, et al. Treatment of chronic hepatitis C
with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial. Hepatitis Interventional Therapy
Group. N Engl J Med 1989;321:1501-1506.
9. Poynard T, Leroy V, Cohard M, Thevenot T, Mathurin P,
Opolon P, et al. Meta-analysis of interferon randomized
trials in the treatment of viral hepatits C: effects of dose
and duration. Hepatology 1996;24:778-789.
10. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee
WM, Rustgi VK, et al. Interferon alfa-2b alone or in
combination with ribavirin as initial treatment for chronic
hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1485-1492.
11. Glue P, Fang JW, Rouzier-Panis R, Raffanel C, Sabo R,
Gupta SK, et al. Pegylated interferon-alfa2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data. Clin Pharmacol Ther 2000;68:556-567.
12. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai
MY, Gane E, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with
chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-1672.
13. Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon
SC, Hoefs JC, et al. A randomized, double-blind trial
comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology
2001;34:395-403.
14. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK,
Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus
ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin
for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised
trial. Lancet 2001;358:958-965.
15. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G,
Goncales FL Jr, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin
for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med
2002;347:975-982.
16. Lee HJ, Eun JR, Choi JW, Kim KO, Moon HJ. Comparison
of therapeutic results between combination therapy of
peginterferon alpha-2a plus ribavirin and interferon alpha2b plus ribavirin according to treatment duration in patients with chronic hepatitis C. Korean J Hepatol. 2008;14:
46-57.
17. Kim KT, Han SY, Kim JH, Yoon HA, Baek YH, Kim MJ,
et al. Clinical outcome of pegylated interferon and ribavirin
therapy for chronic hepatitis C. Korean J Hepatol. 2008;
14:36-45.
18. Lee H, Choi MS, Paik SW, Kim JH, Kim DY, Lee JH, et
al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for initial treatment
of chronic hepatitis C in Korea. Korean J Hepatol. 2006;
12:31-40.
- 329 -
The Korean Journal of Hepatology : Vol. 14. No. 3. 2008
19. Treatment guidelines for chronic hepatitis C, 2004. The
Korean association for the study of the liver. Korean J
Hepatol 2004;10(Suppl):101-125.
20. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago
M, Marcellin P, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin
combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized
study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern
Med 2004;140:346-355.
21. Kuboki M, Iino S, Okuno T, Omata M, Kiyosawa K,
Kumada H, et al. Peginterferon alpha2a (40KD) plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in Japanese
patients. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:645-652.
22. Yu JW, Wang GQ, Sun LJ, Li XG, Li SC. Predictive value
of rapid virologic response and early virological response
on sustained virological response in HCV patients treated
with pegylated interferon alpha2a and ribavirin. J
Gastroenterol Hepatol 2007;22:832-836.
23. Lee SD, Yu ML, Cheng PN, Lai MY, Chao YC, Hwang SJ,
et al. Comparison of a 6-month course peginterferon
alpha-2b plus ribavirin and interferon alpha-2b plus
ribavirin in treating Chinese patients with chronic hepatitis
C in Taiwan. J Viral Hepat 2005;12:283-291.
24. Dev AT, McCaw R, Sundararajan V, Bowden S, Sievert
W. Southeast Asian patients with chronic hepatitis C: the
impact of novel genotypes and race on treatment outcome.
Hepatology 2002;36:1259-1265.
25. Hepburn MJ, Hepburn LM, Cantu NS, Lapeer MG, Lawitz
EJ. Differences in treatment outcome for hepatitis C
among ethnic groups. Am J Med 2004;117:163-168.
26. McHutchison JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay
KL, Trepo C, et al. Adherence to combination therapy
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
- 330 -
enhances sustained response in genotype-1 infected
patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;
123:1061-1069.
Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey
J, Albrecht J. Early virologic response to treatment with
peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with
chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:645-652.
National Institutes of Health. National Institutes of Health
Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C: 2005--June 10-12, 2002. Hepatology
2002;36(Suppl 1):3-20.
Lee SS, Heathcote EJ, Reddy KR, Zeuzem S, Fried MW,
Wright TL, et al. Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with peginterferon
alfa-2a (40KD). J Hepatol 2002;37:500-506.
Ferenci P, Fried MW, Shiffman ML, Smith CI, Marinos G,
Gonçales FL Jr, et al. Predicting sustained virological
responses in chronic hepatitis C patients treated with
peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin. J hepatol 2005;43:
425-433.
Zeuzem S, Lee JH, Franke A, Rüster B, Prümmer O,
Herrmann G, et al. Quantification of the initial decline of
serum hepatitis C virus RNA and response to interferon
alfa. Hepatology 1998;27:1149-1156.
Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y,
Cianciara J, et al. Efficacy of 24 weeks treatment with
peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with
chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006;44:97-103.
Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their
management. Hepatology 2002;36(Suppl 1):237-244.