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대한내과학회지: 제 75 권 제 5 호 2008
건강한 공여자에서 말초조혈모세포 채집시 G-CSF의 투여기간의 효과
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
이성은 ․ 박진영 ․ 이승원 ․ 최익준 ․ 이석주 ․ 박종원
Effect of the G-CSF schedule for harvesting peripheral blood progenitor
cells from healthy donors
Sung Eun Lee, M.D., Jin Young Park, M.D., Sung Won Lee, M.D., Ik Jun Choi, M.D.
Seok Ju Lee, M.D. and Chong Won Park, M.D.
Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea
Background/Aims: Peripheral blood progenitor cells (PBSC) have been used instead of bone marrow cells for allogeneic
transplantation. Progenitor cells are mobilized using granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). Kinetic studies of
G-CSF have shown that the CD34+ cells peak on day 5, although the optimal time for harvesting has not been
established.
Methods: We compared two mobilization schedules using G-CSF. In groups I and II, G-CSF 10 µg/kg/day was
administered subcutaneously for 3 or 4 days, respectively, and leukapheresis was performed the next day.
Results: In groups I and II, a respective mean number of 5.84 × 106 and 10.76 × 106 circulating CD34+ cells per
kilogram of the recipient’s weight was collected by leukapheresis. The yield of the two collections did not differ
significantly (p=0.386).
Conclusion: This study suggested that the two mobilization schedules are equally effective. To avoid prolonged
exposure to G-CSF, the day 4 collection schedule is the preferred mobilization strategy. (Korean J Med 75:553-558, 2008)
Key Words: Peripheral blood stem cells; Mobilization; Granulocyte colony-stimulating factor; Healthy donor
서
론
채집하는 것은 전신마취를 피할 수 있고 비침습적이라는 면
2)
에서 골수에서 조혈모세포를 얻는 것보다 장점이 있다 . 하
1980년대 과립구-대식세포 집락자극인자(GM-CSF)와 과
지만 과립구 집락자극인자의 장기 부작용에 대한 연구는 부
립구 집락자극인자(G-CSF) 같은 조혈성장인자의 발견과 더
3)
족하여 과립구 집락자극인자 사용에 제한점이 되고 있다 .
불어 단독 또는 화학요법 후의 회복기에 이들 성장인자의
과립구 집락자극인자의 동역학이 알려져 있어 성장인자에
투여로 조혈모세포가 말초혈액으로 이동됨이 밝혀졌다. 따
의해 가동화된 공여자의 백혈구 성분채집 시점은 예측이 용
라서 백혈구 성분채집술을 이용하여 말초혈액으로부터 많
이하고 재현성이 높다. 과립구 집락자극인자의 피하주사를
은 수의 조혈모세포의 채집이 가능하게 되었고, 골수 조혈
매일 반복하면, 제 3일째 아침에 말초혈액의 CD34 양성세
모세포를 대체할 수 있게 되었다1). 말초에서 조혈모세포를
포의 수가 증가하기 시작하며, 제 4일째 주사 후 현저히 상
∙Received: 2008. 4. 8
∙Accepted: 2008. 7. 1
∙Correspondence to: Chong Won Park, M.D., Department of Internal Medicine, Kangnam St. Mary's Hospital, 505 Banpo-dong,
Seocho-gu, Seoul 137-701, Korea E-mail: [email protected]
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－ The Korean Journal of Medicine: Vol. 75, No. 5, 2008 －
함된 수집 혈장량은 234.5 mL이었다. CD34 양성 세포의 목
Table 1. Characteristics of patients
표량은 수혜자의 체중(kg)당 3×106개 이상으로 하였다.
Patients characteristics
No. of patients
Gender (male/female)
69
62 / 7
Median age, years (range)
Donor's body weight (kg)
Recipient body weight (kg)
9
Leukocytes (×10 /L) at baseline
9
Platelets (×10 /L) at baseline
3. 과립구 집락자극인자 투여에 따른 부작용
공여자에게 과립구 집락자극인자 투여 후, 뼈의 통증, 두
30 (20-42)
67.98 (45-105)
63.65 (14-95)
통, 구역 및 구토 등에 대해 문진하였고, 이학적 검사 및 아
세트아미노펜 복용여부를 확인하였다.
6.77 (3.53-9.66)
212.32 (141-257)
4. 분석 및 통계처리
결과는 평균값과 범위로 표시하였으며, 과립구 집락자극
승하고 제 5일 또는 6일째에 최고에 도달한다. 그러나 조혈
인자 투여 후 제 4일째 또는 5일째 백혈구 성분채집을 통하
모세포 채집술의 시작 시점은 각 기관마다 기준이 조금씩
여 얻은 수혜자의 체중(kg)당 CD34 양성 세포 및 단핵세포
다르고 아직 표준화된 방법이 확립되어 있지 않다4).
수의 차이는 Windows용 SPSS 12.0 프로그램을 이용하여
저자는 건강한 공여자 69명을 대상으로 과립구 집락자극
t-test와 Mann-Whitney U test로 상호간의 유의성을 검증하였
인자의 투여일수에 따른 채집된 CD34 양성세포 수와 단핵
으며, p <0.05을 보인 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주
세포의 수를 비교하여 과립구 집락자극인자 투여 효과를 후
2
하였다. 양 군에 있어서 합병증의 발생빈도는 χ test로 유의
향적으로 연구하였다.
성을 검증하였다.
대상 및 방법
결
과
1. 건강한 공여자
1. 건강한 공여자의 특성
건강한 공여자를 대상으로 과립구 집락자극인자 10 μ/kg
대상 공여자는 69명(남자 62명, 여자 7명)이었고, 중앙 연
를 피하주사로 하루 1회, 3~4일간 매일 투여 후, 제 4일째
령은 30세(범위, 20~42세)이었다. 공여자의 특성은 표 1에
또는 5일째 되는 날에 백혈구 성분채집술을 시행하였다.
정리하였다.
과립구 집락자극인자 사용과 백혈구 성분채집술 과정에
서 발생할 수 있는 부작용에 대하여 설명하였고, 과거병력
2. 과립구 집락자극인자 투여에 따른 부작용
청취 및 이학적 검사 등을 시행하였다. 그 외 일반 혈액검사
뼈의 통증은 전체 공여자의 24.64%에서 호소하였으며 특
와 생화학검사, HIV, B형 간염 바이러스 및 C형 간염 바이
히 허리부위와 골반 통증이었다.
러스 검사를 시행하였다. 과립구 집락자극인자 투여에 따른
과립구 집락자극인자 투여 제 4일째 백혈구 성분채집을
과립구의 동태를 분석하기 위해, 공여자에게 과립구 집락자
시행 받은 21명의 공여자 중 5명(23.8%)에서 뼈의 통증을
극인자 투여 전, 백혈구 성분채집술 시행 전과 후에 각각 전
호소하였으며 제 5일째 채집을 시행 받은 48명 중에서는 12
혈구 검사를 XE-2100 자동혈구분석기(Sysmex Corporation,
명(25%)이 뼈의 통증을 호소하여, 양 군에서 유의한 차이를
Japan)로 시행하였다.
보이지 않았다(p=0.916).
과립구 집락자극인자 투여 제 4일째 말초조혈모세포 채
2. 말초조혈모세포 가동화 및 채집 방법
집을 시행한 군과 제 5일째 시행한 군에서 유의한 차이를
백혈구 성분채집은 Cobe Spectra blood cell separator
보이지 않았다. 이러한 통증은 아세트아미노펜으로 조절되
(Ganbro BCT, Lakewood, USA)를 이용하였고, 항응고제로
었으며, 말초조혈모세포 채집시행 후 일주일까지 통증이 남
citrate dextrose solution (ACD solution ; Baxter healthcare
아있는 공여자는 없었다. 백혈구 성분채집술은 부작용 없이
corporation, Deerfield, USA) 500 mL에 헤파린 3,000단위를
수행되었으며, 과립구 집락자극인자 투여의 심각한 부작용
섞어 공여자의 혈액과 1 : 24의 비율로 사용하였다. 순환 혈
은 양 군 모두에서 없었다(표 2).
액량은 평균 16,156.67 mL였으며, 최종 CD34 양성세포가 포
- 554 -
－ Sung Eun Lee, et al: Schedule Effect of G-CSF for harvesting peripheral blood progenitor cells －
3. 건강한 공여자로부터 말초조혈모세포 채집
Table 2. The adverse effects of mobilization in healthy
donors
Group I
(day 4)
Group II
(day 5)
5/21
0
12/48
0
0
0
0
0
Short-term S/E
Bone pain
headache
fatigue
Severe S/E
총 69명 중 16명에서 제 4일째 백혈구 성분채집을 시작하
p-value
였고, 35명은 제 5일째 백혈구 성분채집을 시작하였다. 제 4
일째 백혈구 성분 채집이 이루어진 군에서 수혜자 체중(kg)
0.916
6
당 평균 5.84×10 /kg의 CD34 양성 세포 채집이 가능하였고,
채집된 단핵세포수(mononuclear cell: MNC)는 수혜자 체중
8
(kg)당 평균 6.55×10 /kg이였다. 제 5일째 채집한 군에서는
수혜자 체중(kg)당 평균 10.76×106/kg의 CD34 양성 세포 채
S/E, side effect
집이 가능하였고, 수집된 MNC의 평균은 8.82×108/kg이었다.
Table 3. CD34+ cell counts harvested on dagy 4 and 5
Group I (day 4)
Group II (day 5)
p-value
16
30 (24-40)
14/2
35
30 (22-41)
33/2
0.845
64.43 (50-75)
66.25 (50-85)
224.24 (113.8-300.09)
71.02 (55-105)
58.78 (14-87)
233.92 (141.60-469.29)
0.067
0.146
0.888
CD34+ cell dose collected (×10 )
CD34+ cell dose collected ×106/kg recipient
Volume of processing (L)
397.75 (429-1089.27)
5.84 (0.82-16.25)
15.98 (8.12-20)
496.11 (81.4-1410)
10.76 (1.25-57.30)
16.72 (12-20)
0.519
0.386
0.443
Number of donors who collected a CD34+
6
cell dose > 3×10 /kg with the first
aphaeresis
13/16
31/35
0.448
9/16
7/16
25/35
10/35
Group I (day 4)
Group II (day 5)
p-value
21
31 (20-40)
48
29 (22-42)
0.921
19/2
64.51 (50-80)
68.14 (50-85)
43/5
69.52 (45-105)
61.65 (14-95)
0.910
0.096
0.062
236.12 (113.80-403.60)
6.55 (1.88-13.04)
15.75 (8.12-20)
232.32 (133.60-469.29)
8.82 (3.84-32.11)
16.34 (12-20)
0.823
0.072
0.353
5/21
16/21
29/48
19/48
Number of donors
Median age,years (range)
Gender (male/female)
Donor weight (kg)
Recipient weight (kg)
Leukocytes (×109/L)
6
Number of leukapheresis/donor
1
2
Table 4. MNC harvested on day 4 and 5
Number of donors
Median age, years (range)
Gender (male/female)
Donor weight (kg)
Recipient weight (kg)
9
Leukocytes (×10 /L)
MNC dose collected ×108/kg recipient
Volume of processing (L)
Number of leukapheresis/donor
1
2
MNC, mononuclear cell
- 555 -
－ 대한내과학회지: 제 75 권 제 5 호 통권 제 579 호 2008 －
8)
양 군 간에 CD34 양성 세포 채집 정도엔 유의한 차이가 없
1997년에 Italian Bone Marrow Transplant Group (GITMO)
었다(p=0.386). 또한, 1회의 백혈구 성분채집술로 CD34 양성
은 과립구 집락자극인자에 의한 부작용과 조혈모세포 수집
6
세포의 목표량인 수혜자의 체중(kg)당 3×10 개 이상 수집된
의 효율성을 고려할 때 과립구 집락자극인자 투여 후 언제
비율을 비교해보면, 제 4일째 채집한 군에서 16명의 공여자
말초조혈모세포를 채집할 것 인지를 평가하기 위한 후향적
중 13명(81.25%)이 목표치 이상이 수집되었고, 제 5일째 채
인 연구를 시행하였다. 공여자 중 제 5일째 채집을 시행한
집한 군에서 35명의 공여자 중 31명(88.57%)이 목표치 이상
경우가 61%, 제 4일째가 28%였으며, 그 외 일부에서 제 3일
이었다. 1회의 백혈구 성분채집술로 CD34 양성 세포의 목
째, 혹은 6일이나 7일째 채집이 이루어졌으며, 한 번의 백혈
표량이상을 수집할 비율도 양 군에서 유의한 차이가 없었다
구 성분채집술을 통하여 얻은 CD34 양성세포는 제 4일째
(p=0.448)(표 3, 표 4).
채집군과 제 5일째 채집군에서 유의한 차이가 없었다. de
고
Fabritiis 등9)은 과립구 집락자극인자 10 μg/kg/day을 3일 연
찰
속으로 2회에 나누어 주고 제 4일째에(마지막 과립구 집락
정상 공여자로부터 다량의 조혈모세포를 말초혈액에서
자극인자 투여 후 12시간 후에) 채집하는 방법으로도 CD34
수집하기 위해서는 백혈구의 가동화가 요구되며, 흔히 과립
양성세포 수 4×106/kg 이상 채집된 경우가 30예 중 25예
구 집락자극인자를 이용한다. 말초혈액에서 CD34 양성 세
(83%)로 충분함을 보여 주였다.
포가 과립구 집락자극인자 투여 후 제 5일째 최대가 된다는
본 연구에서는 조혈성자인자로 모든 공여자에게 G-CSF
동역학에 기초해서 과립구 집락자극인자 4일 투여 후 제 5
를 사용하였으므로 GM-CSF를 사용했을 경우와는 비교할
일째에 백혈구 성분채집을 시행하는 스케줄을 대부분 이용
10)
수 없었지만 Sohn 등 은 GM-CSF 10 μg/kg를 4일 연속투여
하고 있다. MD Anderson Hospital의 연구에서는 제 5일째 수
후 채집하는 방법과 GM-CSF 5 μg/kg과 G-CSF 5 μg/kg의
6
집한 CD34 양성세포 수가 7.8×10 /kg, 제 4일째 수집에서는
병합투여, GM-CSF 2일 투여 후 G-CSF를 2일 추가로 투여
4.9×106/kg로 제 5일째 수집한 군에서 유의하게 높다고 하였
후 채집하는 방법을 비교하여 GM-CSF 투여 후 G-CSF의 연
5)
다(p=0.01) .
속투여가 효과적이라고 하였다.
과립구 집락자극인자의 노출에 대한 장기적인 부작용에
과립구 집락자극인자 투여에 따른 부작용으로는 뼈의 통
대해서는 아직 확실히 밝혀지지 않았음을 고려하여, 공여자
증, 두통, 피로감 등이 단기 부작용으로 보고된 바 있으며,
가 과립구 집락자극인자에 노출되는 시간을 단축시키기 위
생명을 위협하는 심각한 부작용인 색전증, 뇌혈관 부작용,
해 제 4일째 수집을 시작하는 기관도 있으며, Bellucci 등 은
아나필락시스양 반응, 비장 파열도 보고된 바 있다11). 본 연
과립구 집락자극인자 투여 후 말초에서 CD34 양성 세포를
구에서는 과립구 집락자극인자 투여 제 4일째 조혈모세포
수집할 수 있는 시기는 제 4일째부터라고 하였다. 본 연구
채집을 시행한 군과 제 5일째 시행한 군에서 각각 23.8%와
에서는 과립구 집락자극인자를 투여 후, 제 4일째 말초 조
25%의 뼈의 통증과 근육통을 호소하였지만 심각한 부작용
혈모세포를 채집한 그룹에서 수혜자 체중(kg)당 평균 5.84×
은 나타나지 않았다. 그러나 과립구 집락자극인자의 생물학
6)
6
6
10 /kg, 제 5일째 채집한 그룹에서 평균 10.76×10 /kg의 CD34
적 임상적 효과에 대한 장기간의 연구는 아직 제한적이어서
양성 세포 채집이 가능하였다. 또한 양 군 간에 조혈모세포
과립구 집락자극인자의 장기적인 독성이 없음을 입증하기
채집 정도엔 유의한 차이가 없었고(p=0.386), 과립구 집락자
위해서는 향후 지속적인 연구 관찰이 필요할 것이다.
극인자 투여 후 제 4일째 조혈모세포를 채집하는 스케줄도
결론적으로 정상 공여자에게 과립구 집락자극인자 투여
후 조혈모세포 채집하는 것은 효과적인 방법이었으며, 과립
임상적으로 유효함을 보여주었다.
1995년에 Grigg 등7)은 과립구 집락자극인자 투여 후 가동
구 집락자극인자 투여 제 4일째 채집하는 일정과 제 5일째
화되는 말초 조혈모세포의 역동학을 연구하기 위하여 과립
채집하는 일정 간에 유의한 차이가 없어 공여자가 과립구
구 집락자극인자 투여 제 4일째부터 8일째까지 과립구-대식
집락자극인자에 노출되는 시간을 단축시키는 것을 고려할
세포 집락형성 세포와 CD34 양성세포의 수를 측정하였다.
때 제 4일째 수집하는 것도 유용할 것으로 사료된다. 그러
결과는 과립구-대식세포 집락형성 세포는 제 5일째에 정점
나 본 연구는 단일 기관에서 후향적으로 이루어졌다는 한계
을 이루었고, CD34 양성세포는 제 4일째부터 6일째까지 폭
점을 가지고 있어, 향후 전향적인 연구가 지속되어야 할 것
이 넓은 정점을 보였다.
이다.
- 556 -
－ 이성은 외 5인: 말초조혈모세포 채집시 G-CSF 투여기간의 효과 －
요
약
째 수집하는 것도 유용할 것으로 사료된다.
중심 단어: 조혈모세포; 가동화; 과립구 집락자극인자; 건
목적: 과립구 집락자극인자와 같은 성장인자의 투여로
강한 공여자
조혈모세포가 말초혈액으로 이동됨이 밝혀짐에 따라 말초
에서 채집한 조혈모세포가 골수에서 얻은 조혈모세포를 대
REFERENCES
체할 수 있게 되었다. 조혈모세포 채집술의 시작 시점은 각
기관마다 기준이 조금씩 다를 뿐만 아니라 과립구 집락자극
인자의 장기 부작용에 대한 연구도 아직 부족하다. 본 연구
는 건강한 공여자 69명을 대상으로 과립구 집락자극인자의
투여일수에 따른 채집된 CD34 양성세포 수와 단핵세포의
수를 비교하여 과립구 집락자극인자 투여 효과 및 부작용을
후향적으로 연구하였다.
방법: 건강한 공여자 69명을 대상으로 과립구 집락자극
인자 10 μg/kg를 피하주사로 하루 1회, 3~4일간 매일 투여
후, 제 4일째 또는 제 5일째 되는 날에 백혈구 성분채집술을
시행하였다. 두 군에서 채집된 CD34 양성 세포 및 단핵세포
수를 비교분석 하였다. 또한 과립구 집락자극인자를 투여
받은 후 문진과 이학적 검사를 시행하여 부작용 유무를 확
인하였다.
결과: 총 69명 중 16명에서 제 4일째 백혈구 성분채집을
시작하였고, 35명은 제 5일째 백혈구 성분채집을 시작하였
다. 제 4일째 백혈구 성분 채집이 이루어진 군에서 수혜자
체중(kg)당 평균 5.84×106/kg CD34 양성 세포 채집이 가능하
였고, 채집된 단핵세포수는 수혜자 체중(kg)당 평균 6.55×
8
10 /kg이였다. 제 5일째 채집한 군에서는 수혜자 체중(kg)당
평균 10.76×106/kg의 CD34 양성 세포 채집이 가능하였고 수
8
집된 단핵세포수의 평균은 8.82×10 /kg이었다. 양 군 간에
CD34 양성 세포 채집 수에는 유의한 차이가 없었다(p=
0.386). 또한, 한 번의 백혈구 성분채집술로 CD34 양성 세포
의 목표량인 수혜자의 체중(kg)당 3×106개 이상 수집된 비율
을 비교해보면, 제 4일째 채집한 군에서 16명의 공여자중 13
명(81.25%)이 목표치 이상이 수집되었고, 제 5일째 채집한
군에서 35명의 공여자 중 31명(88.57%)이 목표치 이상이었
다. 한 번의 백혈구 성분채집술로 CD34 양성 세포의 목표량
이상을 채집할 비율도 양 군에서 유의한 차이가 없었다
(p=0.448).
결론: 정상 공여자에게 과립구 집락자극인자 투여 후 조
혈모세포 채집하는 것은 효과적인 방법이었으며, 과립구 집
락자극인자 투여 제 4일째 채집하는 일정도 제 5일째 채집
하는 일정과 유의한 차이가 없어 공여자가 과립구 집락자극
인자에 노출되는 시간을 단축시키는 것을 고려할 때 제 4일
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Transplant 24:1065-1071, 1999