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Vitamin D 내분비계와 인체 질환
서론
Vitamin D는 칼슘 및 인산 대사와 항상성을 조절하는 지용성 비타민으로 성장 발육 및 골 형성에 필
수적 요소이다. Vitamin D 강화식품 개발로 구루병 (rickets)의 발병률이 현저히 감소되면서 보건의료
전문가들은 vitamin D 결핍과 관련된 많은 질환이 해결될 것으로 기대했다. 그러나 vitamin D 결핍은
여전히 청소년 및 성인에게 흔히 나타나고 있으며, 이에 따른 여러 가지 질환 발생의 위험에 놓여 있다.
태아기와 청소년기의 vitamin D 결핍 (deficiency)은 성장발육 장애 (growth retardation), 골격 기형
전 주 홍
서울대학교 의과대학 생리학교실
[email protected]
(skeletal deformity)을 유발할 수 있다. 성인기의 vitamin D 결핍은 골감소증 (osteopenia)과 골다공증
(osteoporosis)을 촉진/악화시키고, 골연화증 (osteomalacia)과 근쇠약 (muscle weakness)을 유발하
며, 고관절 골절(hip fracture)의 위험을 증가시킬 수 있다.
Vitamin D는 B ring이 개방된‘secosteroid’
로 i) cholesterol로부터 생합성 되고, ii) 여러 종류의
cytochrome P450 (CYP450) 효소가 생합성을 촉매하며, iii) zinc-finger nuclear receptor (vitamin D
receptor, VDR)에 결합하여 전사과정을 조절한다는 점에서 스테로이드 호르몬과 유사하다. 현재
vitamin D는 프로호르몬 (prohormone)으로 간주되고 있으며, 피부의 광분해 (photolysis)와 간과 신장
의 효소반응을 거쳐 활성형인 1α
,25-dihydroxyvitamin D [1α
,25(OH)2D]로 전환된다.
지금까지 40,000편 이상의 vitamin D 관련 논문이 발표되었으며, 지난 25년간 발표된 review
article과 와 editorial의 증가 추세를 보면 vitamin D 연구의 중요성을 짐작할 수 있다 (그림 1). 특히 암,
자가면역질환, 심혈관계 질환, 피부 질환 등 만성질환에 대한 예방효과가 증명되면서 vitamin D 섭취
및 투약의 임상적 중요성이 주목 받고 있
다. 본 총설에서는 vitamin D 대사, 생리
학적 기능과 분자기전, 인체 질환 등에 대
해 설명하고자 한다.
그림 1. 지난 25년간 vitamin D에 대해 발표된 review article과
editorial의 편수
생화학분자생물학뉴스·12월호 | 1
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본론
서, vitamin D 유도체 개발이 활발히 이루어졌고, 1994년
vitamin D 유도체인 calcipotriol이 건선 (psoriasis) 치료제로 미
1. Vitamin D 연구배경
Vitamin 은 생명현상 유지에 필수적인 아민 화합물, 즉‘vital
amine (vitamine)’
에서 유래되었다. 1906년 Sir Frederick
국 식약청의 승인을 받았다.
2. Vitamin D 대사과정
Gowland Hopkins (영국의 생화학자, 1861-1947, 1929년 노벨생
15 종류 이상의 vitamin D 대사체 (metabolite)가 혈장에서 발
리의학상)가 처음으로 vitamin의 존재를 제시하였고, 1912년
견된다. Vitamin D 대사과정은 i) 생합성과 활성형 전환 경로, ii)
Casimir Funk (폴란드 생화학자, 1884-1967)는 각기병(beriberi)
혈액내에서의 이동과 세포 유입 경로, iii) 이화반응 경로로 나눌 수
예방하는 쌀겨의 아민 화합물 (vitamin B1/thiamine)을 분리하여
있다.
vitamine이라 명명하였다. 이 후 다른 비타민들은 아민기가 없다
2.1. Vitamin D source
는 것이 밝혀지면서 vitamine의‘e’
를 생략한 vitamin이란 용어
를 사용하기 시작했다.
Vitamin D는 D2-D7까지 크게 6가지로 분류할 수 있으며 (표
1), 통상적으로 vitamin D 표기는 D2 또는 D3을 의미한다. 사람은
1920-1930년대는 vitamin D가 골격과 칼슘 항상성 조절에 필
일광에 의한 합성과 식이 및 보충제 (supplement) 섭취를 통해
수적인 영양요소로 분류되는 시기였다. 1918년 Sir Edward
vitamin D를 공급받는다 (표 2). 식품첨가물이나 보충제로 사용되
Mellanby (영국의 내과의사, 1884-1955)가 대구 간유 (cod liver
는 vitamin D2와 D3는 각각 효모와 라놀린 (lanolin)에서 추출한
oil)로 구루병을 예방할 수 있다는 임상결과를 발표한 후, 1922년
ergosterol과 7-dehydrocholesterol (7-DHC)에 자외선을 조사
Elmer Verner McCollum (미국의 생화학자, 1879-1967)이 대구
하여 제조한다 (그림 2). Vitamin D2와 D3 모두 vitamin D
간유에서 항구루병 인자 (antirachitic factor)를 발견하여
supplement 일반의약품 (over-the-counter)으로 판매되고 있으
vitamin D라 명명하였다. 1930-1970년대 까지는 vitamin D의
며, 미국의 경우 처방에 의해 판매되는 형태는 vitamin D2이다.
화학구조 분석 및 대사 연구에 집중되었다. 1931년 Frederic
세계보건기구 (world health organization, WHO)의‘Vitamin
Anderton Askew (영국의 화학자, 1907-1971)는 vitamin D2의
and mineral requirements in human nutrition (2nd edition)’
화학적 조성 규명하였고, 1936년 Adolf Otto Reinhold Windaus
에서 제시한 vitamin D 영양섭취권장량 (recommended nutrient
(독일의 화학자, 1876-1959, 1928년 노벨화학상 수상)는 vitamin
intake)은 표 3과 같다. 2005년 한국영양학회에서 발표한 영양섭
D3의 화학 구조를 밝혔다. 1968-1971년을 거치면서 인체의 활성
형 vitamin D 대사체인 25-hydroxyvitamin D3와 1α
,25dihydroxyvitamin D3 의 화학분자구조가 규명되었다. 1970년대
표 1. Vitamin D의 종류 (www.lipidmaps.org)
Vitamin D1
이후 i) 활성형 vitamin D로 전환시키는 CYP450 효소, ii) 운반을
담당하는 vitamin D binding protein (DBP), iii) 유전자 발현을 조
Vitamin D2
절하는 입체특이적 VDR, iv) vitamin D 생합성 조절기전 등이 밝
Vitamin D3
혀지면서‘vitamin D 내분비계 (endocrine system)’
의 개념이 정
립되었다. 1975년 이후 거의 모든 조직에서 VDR이 발현되면서 칼
Vitamin D4
슘대사 조절 이외의 vitamin D 기능에 대한 연구가 관심을 받기
Vitamin D5
시작했다. 1990년대 이후, molecular cloning, 분자유전학 기술이
발달하면서 분자수준에서 vitamin D 내분비계를 연구하기 시작
했다. 또한 전립선암, 자가면역질환, 심혈관계 질환, 피부 질환, 감
염질환 등 만성질환의 치료 및 예방 효과가 임상적으로 입증되면
2 | Biochemistry and Molecular Biology News·2007
Vitamin D6
Vitamin D7
Lamisterol (molecular compound of ergocalciferol with
lumisterol, 1:1)
(5Z,7E,22E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10(19),22-ergostatetra en-3ol (ergocalciferol)
(5Z,7E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10(19)-cholestatrien-3-ol
(cholecalciferol)
(3S)-9,10-seco-5Z,7E,10(19)-ergostatrien-3-ol
(dihydrotachysterol)
(5Z,7E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10(19)-poriferastatrien-3-ol
(sitocalciferol)
(5Z,7E,22E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10(19),22-poriferastat
etraen-3-ol
(5Z,7E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10(19)-campestatrien-3-ol
표 2. 식이 및 보충제의 vitamin D 함유량
Source
Natural Salmon Fresh, wild (99.05g)
sources Fresh, farmed (99.05g)
Canned (99.05g)
Sardines, canned (99.05g)
Mackerel, canned (99.05g)
Tuna, canned (101.88g)
Cod liver oil (1 teaspoon)
Shiitake
Fresh (99.05g)
mushrooms Sun-dried (99.05g)
Egg yolk
2
Sunlight exposure (0.5 MED)
Fortified Fortified milk
foods Fortified orange juice
Fortified yogurts
Fortified butter
Fortified margarine
Fortified cheeses
Fortified breakfast cereals
Supple Prescription
ments
Vitamin D2 (ergocalciferol)
Drisdol (Vitamin D2) liquid
Over the counter
Multivitamin
Vitamin D3
표3. Vitamin D 영양섭취권고량(recommended nutrient intake, RNI)
Vitamin D content1
600-1,000 IU (vitamin D3)
100-250 IU (vitamin D3 or D2)
300-600 IU (vitamin D3)
300 IU (vitamin D3)
250 IU (vitamin D3)
230 IU (vitamin D3)
400-1,000 IU (vitamin D3)
100 IU (vitamin D3)
1,600 IU (vitamin D3)
20 IU (vitamin D3 or D2)
3,000 IU (vitamin D3)
100 IU/236.8ml (usually vitamin D3)
100 IU/236.8ml (vitamin D3)
100 IU/236.8ml (usually vitamin D3)
50 IU/99.05g (usually vitamin D3)
430 IU/99.05g (usually vitamin D3)
100 IU/84.9g (usually vitamin D3)
100 IU/serving (usually vitamin D3)
Group
Infants and children
0-6 months
7-12 months
1-3 years
4-6 years
7-9 years
Adolescents 10-18 years
Adults
19-50 years
51-65 Ears
>65 years
Pregnant women
Lactating women
RNI (μg /day)
5 (200 IU/day)
5 (200 IU/day)
5 (200 IU/day)
5 (200 IU/day)
5 (200 IU/day)
5 (200 IU/day)
5 (200 IU/day)
10 (400 IU/day)
15 (600 IU/day)
5 (200 IU/day)
5 (200 IU/day)
취기준 (KDRIs; Dietary Reference Intakes for Koreans)에서는
12-19세 및 50세 이상은 하루 10μ
g (400 IU), 20-49세는 5 μ
g
(200 IU)를 제시하고 있다.
2.2. Vitamin D 합성과 활성형 전환 경로
Vitamin D의 합성과 활성형 전환 경로는 i) 피부, 간, 신장을 거
50,000 IU/capsule
8,000 IU/ml
치면서 이루어지는 central pathway와 ii) 말단조직 및 세포에서
국소적으로 일어나는 peripheral pathway로 나눌 수 있다.
3
400 IU vitamin D (D2 or D3)
400, 800, 1,000, and 2,000 IU
1
IU (international unit) = 25 g; Gram÷28.3= Ounce (oz); Milliliter÷29.6 = oz
0.5 MED (minimal erythemal dose) of UVB radiation would be absorbed after
about 5-10 min of exposure (depending on the time of day, season, latitude,
and skin sensitivity) of the arms and legs to direct sunlight
3
When the product label used is vitamin D or calciferol, the product usually
contains vitamin D2
2
Central pathway를 통해 생성된 1α
,25(OH)2D는 내분비 작용을
하고, peripheral pathway를 통해 생성된 1α
,25(OH)2D는 자가분
비 (autocrine) 또는 측분비 (paracrine) 작용을 한다. 특히 각질형
성세포 (keratinocyte)는 자체적으로 vitamin D를 합성하고 1
α
,25(OH)2D로 전환시킬 수 있다.
2.2.1. 피부의 광화학 반응
태양광의 자외선 (290-315 nm)은 피부를 투과하여 7-DHC를
vitamin D3로 전환시킨다 (그림 3). 자외선에 의한 전자고리화반
응(electrocyclic reaction)으로 9, 10번 탄소 사이의 결합이 끊어지
면서 7-DHC (provitamin D3)는 pre-vitamin D3로 전환되며, 시
그마결합이동 (sigmatropic shift)을 통해 다시 vitamin D3로 전
환된다. 피부의 기저층 (stratum basale)과 유극층 (stratum
spinosum)에서 vitamin D3 생성이 활발히 일어나는 반면, 각질층
(stratum corneum), 과립층 (stratum granulosum), 진피
(dermis)에서는 소량 생성된다. 피부화상 환자의 경우 previtamin D3 생성이 현저히 감소된다는 임상결과는 피부의 광화학
그림 2. Precursor와 vitamin D의 구조 (A) 7-Dehydrocholesterol
(zoosterol), a precursor of vitamin D3 (B) Ergosterol (phytosterol), a
precursor of vitamin D2 (C) Vitamin D3 (Cholecalciferol) (D) Vitamin
D2 (Ergocalciferol)
반응이 vitamin D3 생성의 주 기전임을 시사한다. Pre-vitamin
D3와 vitamin D3는 과도한 자외선 노출에 의해 비활성형인
lumisterol, tachysterol, 5,6-trans-vitamin D3로 전환되기 때
생화학분자생물학뉴스·12월호 | 3
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표 4. Vitamin D hydroxylases
그림 3. Vitamin D photochemistry
Enzymes
Genes or gene candidates
Remarks
5-Hydroxylase CYP27A1 (P450c25)
Lower affinity for vitamin D3
Mutation: normal serum 25(OH)
D level
CYP2J3
Only in rat (no defined human
equivalent)
CYP2R1
Higher affinity for vitamin D
Mutation: low serum 25(OH)D
level
CYP3A4
Lower affinity for vitamin D
1a-Hydroxylase CYP27B1 (P450c1a)
Mutation: Vitamin D-dependent
rickets Inducible
24-Hydroxylase CYP24Inducible
문에 과도하게 일광에 노출되더라도 vitamin D3 중독
(intoxication)을 유발되지 않는다.
CYP2R1, CYP2J3 등이 있고 (표 4). 항상 활성형 효소로 존재한
2.2.2. 간과 신장의 효소반응
다. 간 이외에 피부, 소장, 신장 등에서도 25-OHase 활성이 관찰
소장에서 흡수된 식이 vitamin D2나 D3는 chylomicron에 포함
된다.
되어 림프계로 이동한 후 정맥순환계로 들어간다. 피부에서 생성
간에서 합성된 25(OH)D가 신장의 proximal tubule로 이동되
된 vitamin D3나 식이 vitamin D2/D3는 지방세포 (fat cell)에 저
면, 1α
-hydroxylase (1-OHase; CYP27B1)에 의해 1α
,25(OH)2D로
장되고 다시 배출될 수 있다. 일반적으로 매일 vitamin D의 1-2%
전환된다. 1-OHase 효소반응은 활성형 vitamin D 생합성의 속도
만이 1α
,25(OH)2D로 전환된다. Vitamin D2의 대사과정은
결정 단계 (rate-limiting step)로 알려져 있다. CYP27B1는
vitamin D3와 동일하지만, 소장흡수율, 혈청안정성 등에서
parathyroid hormone (PTH), 저농도의 Ca
vitamin D3가 D2보다 훨씬 우수하여 5,000-15,000 IU의
24,25(OH)2D에 의해 발현 또는 활성이 증가되며, 1α
,25(OH)2D에
vitamin D3는 50,000 IU의 vitamin D2와 동등한 효과가 있는 것
의해 억제 되는 되먹임 억제 (feedback inhibition) 기전이 존재한
으로 알려지고 있다. 그러므로 vitamin D2와 D3로 구분해서 섭취
다. 신장 이외에 피부, 소장 및 골조직과 대식세포에서도 1-
권고량/섭취기준을 마련해야 한다는 필요성이 제기되고 있다.
OHase 활성이 관찰된다. 간경화 (liver cirrhosis) 또는 담도경화
2+
-4
and PO3 ,
간과 신장에서 일어나는 효소반응을 거쳐 1α
,25(OH)2D가 만들
(biliary cirrhosis) 등으로 인한 간 또는 담도 기능장애(hepatic or
어진다. 간에서 vitamin D는 25-hydroxylase (25-OHase)에서
biliary dysfunction) 환자와 신부전 (renal failure) 환자의 경우
의해 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]로 전환된다 (그림 4). 25-
vitamin D 결핍이 수반된다는 임상결과는 vitamin D의 흡수과정
OHase 활성을 보이는 CYP450 효소로는 CYP27A1, CYP3A4,
과 대사과정에서 간과 신장의 중요성을 간접적으로 시사한다.
CYP27B1 유전자의 변이는 구루병의 유전적 원인 인자로 잘 알려
져 있다. CYP27B1 knockout 마우스에서도 pseudo-vitamin D
deficiency rickets, 혈청 칼슘과 인산의 농도 감소, 속발성 부갑상
선 기능항진증, 골연화증 등이 관찰된다.
2.2.3. 각질형성세포의 vitamin D 생합성과 활성형 전환 경로
조직 및 세포에 따라 부분적으로 25-OHase나 1-OHase 활성
을 보이기는 하지만, 인체에서 유일하게 keratinocyte만이 자체적
으로 vitamin D와 1α
,25(OH)2D를 생산할 수 있다. 이러한 자체 생
그림 4. 1α
,25-dihydroxyvitamin D3 생합성 경로
4 | Biochemistry and Molecular Biology News·2007
산 능력은 지속적 자외선 노출에 따른 피부암 발생 위험을 감소시
키는 인체의 방어기전으로 추정된다. 또한 피부는 모세혈관이 분
포하지 않는 조직이기 때문에 충분한 1α
,25(OH)2D를 확보하기 위
한 보상 기전으로도 생각된다. 특히 진피의 섬유아세포 (dermal
fibroblast)에서 CYP27A1이 발현되기 때문에 국소적으로 25
(OH)D를 지속적으로 공급할 수 있다.
2.3. 순환계에서 vitamin D의 이동
Vitamin D, 25(OH)D, 1α
,25(OH)2D는 vitamin D-binding
protein (DBP)에 결합하여 혈액에서 이동한다. DBP와 vitamin D
-10
-12
대사체 사이의 Kd 값은 25(OH)D (Kd = 10 -10
M) =
24,25(OH)D > 1α
,25(OH)2D > vitamin D 순이다. DBP의 혈장 농
도는 0.3-0.5 mg/ml 정도 되기 때문에 0.03%의 25(OH)D와
-13
그림 6 인체의 칼슘대사 과정. ECF, extracellular fluid
0.4% (6×10 M)의 1α
,25(OH)2만 자유형 (free form)으로 존재하
고, DBP가 lysosome에서 분해되면서 25(OH)D는 세포질로 배출
는 것으로 알려져 있다. 그러므로 DBP는 vitamin D 대사체의 혈
된다는 연구결과가 발표되고 있다. 그럼에도 불구하고 DBP
액 이동, 독성 감소, 반감기 증가와 같은 생리학적 기능을 하는 것
knockout 마우스에서 vitamin D 결핍은 관찰되지 않기 때문에,
으로 추정되었다. 또한 DBP knockout 마우스는 25(OH)D와 1
DBP와 무관하게 세포 안으로 유입되는 기전이 있을 것으로 추정
α
,25(OH)2D의 혈중 농도가 매우 낮더라도 vitamin D 결핍과 관련
된다. 또한 1α
,25(OH)2D는 megalin의 발현을 증가 시키기 때문에
된 증상이 나타나지 않아‘free hormone hypothesis’
에 부합되
DBP-1α
,25(OH)2D의 receptor-mediated endocytosis 과정은
는 것으로 여겨졌다.
feed-forward 기전에 의해 조절될 수 있다.
반면 최근엔 25(OH)D는 신장의 근위세뇨관에서‘simple
2.4. Vitamin D 이화 경로(catabolic pathway)
diffusion’
이 아니라 DBP-vitamin D complex이 기저측막
1α
,25(OH)2D의 불활성화는 24-hydroxylase (24-OHase)가
(basolaternal membrane)에서 일어나는‘receptor-mediated
촉매 한다. 거의 모든 세포에서 24-OHase 활성이 나타나며, 특히
endocytosis’과정을 통해 세포 안으로 유입된다는 모델이 제시되
신장의 근위세뇨관 (proximal tubule)에서 높게 나타난다. 24-
고 있다. Endocytic receptor인 megalin을 knockout시킨 마우스
OHase (CYP24)는 다촉매 효소 (multicatalytic enzyme)로 C-
에서 DBP-vitamin D의 뇨배출 증가에 따라 vitamin D 결핍과
23, C-26 hydroxylation과 C-24 hydroxylation을 촉매한다. 사
구루병이 유발되는 것을 발견했다. 또한 DBP-25(OH)D는 근위세
람의 경우 C-23, C-26 hydroxylation이 1α
,25(OH)2D의 불활성
뇨관 상피세포의 기저측막에 존재하는 megalin에 결합하여
화의 주 경로이다 (그림 5). 24-OHase 활성을 나타내는 CYP24는
receptor-mediated endocytosis 과정으로 세포 안으로 유입되
1α
,25 (OH)2D에 의해 유전자 발현이 증가되는 반면, PTH에 의해
서는 감소된다. CYP24 knockout 마우스에서는 혈액 1α
,25
(OH)2D 농도가 높고 연조직 석회화 (soft-tissue calcification)와
같은 vitamin D 독성이 관찰된다.
3. Vitamin D의 생리학적 기능
Vitamin D는 calciotropic hormone으로서 인체의 칼슘항상성
을 유지하는 역할과 칼슘대사 이외의 생리학적 역할로 나눌 수 있
다. 소장, 신장, 골조직은 유기적인 상호작용을 통해 혈청 칼슘 농
도를 유지하고 있다 (그림 6).
그림 5. Vitamin D inactivation pathways
생화학분자생물학뉴스·12월호 | 5
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3.1. 칼슘대사 조절 기능
현이 증가된다. 또한 Na-Pi cotransporter의 발현을 증가시켜
3.1.1. 소장에서의 역할
phosphorus 유입도 증가시킨다. 1α
,25(OH)2D에 의한 PMCA1b의
식이칼슘은 paracellular transport와 transcellular transport
유전자 발현 조절은 아직 확실치 않다. Vitamin D 없이는 식이칼
경로를 통해 소장에서 흡수된다 (그림 7). Paracellular transport
슘 (dietary calcium)의 10-15%, 식이인산 (dietary phosphorus)
는 십이지장 (duodenum), 공장 (jejunum), 회장 (ileum)에서 모두
의 60% 밖에 흡수하지 못하지만, 1α
,25(OH)2D에 의해 식이 칼슘
일어나며, 소장 상피층의 폐쇄연접 (tight junction) 투과성에 의해
과 인산의 흡수는 30-40%와 80%로 각각 증가된다.
수동적으로 간질 공간 (interstitial space)으로 유입되는 경로이
Transcellular transport에서 calcium channel의 중요성은
다. 내강 (lumen)과 간질 공간의 상피투과 저항 (transepithelial
knockout mouse 연구를 통해 밝혀졌다. TRPV6 knockout 마우
resistance)과 전기화학적 경사 (electrochemical gradient)에 따
스는 칼슘흡수 및 골밀도 (bone mineral density, BMD) 감소와
라 칼슘유입량이 결정되며, 노화가 되면서 paracellular
뇨 삼투압 (urinary osmolarity) 및 칼슘배설이 증가되며, 이에 따
transport을 통한 칼슘유입은 감소하는 것으로 알려져 있다.
른 보상반응으로 혈중 PTH 및 1α
,25(OH)2D 농도가 증가된다. 또
Transcellular transport는 십이지장 (duodenum)에서 일어나
한 저체중, 가임능력 감소 (reduced fertility), 탈모증 (alopecia)
는 능동적 칼슘유입 과정으로 vitamin D의 주 타깃 경로이다.
및 피부염 (dermatitis) 발생 등 비정상적 생리 현상과 피부질환이
Transcellular transport는 3 가지 구성요소, 즉 i) 내강막 (apical
나타난다. 이와 달리 calbindin-9K knockout 마우스에서는 비정
or luminal membrane)의 칼슘채널 (calcium channel), ii) 세포
상적 생리 현상이 관찰되지 않는데 이는 다른 CaBP 들의 상쇄작
안의 calcium-binding protein (CaBP), iii) 기처측막 (basolateral
용에 기인한 것으로 추정된다.
membrane)의 칼슘펌프 (calcium pump)로 구성된다. Transient
3.1.2. 신장에서의 역할
receptor potential vallinoid 6 (TRPV6), calbindin-9K, plasma
1α
,25 (OH)2D는 신장의 원위세뇨관 (distal convoluted tubule)
membrane calcium ATPase 1b (PMCA1b)가 각각 소장 상피세포
에 작용하여 칼슘과 인산의 재흡수를 촉진시킨다. 신장에서 1α
,25
에서 calcium channel, CaBP, calcium pump의 기능을 수행하는
(OH)2D의 작용은 PTH의 칼슘과 인산의 재흡수 촉진 작용을 향상
분자 대응체이다.
시키는 것으로 알려져 있다. 1α
,25(OH)2D의 칼슘재흡수 조절기전
TRP superfamily의 일원인 TRPV6는 칼슘 선별성
은 소장의 칼슘흡수 조절과 유사하나, 분자대응체로 TRPV5와
(PCa/PNa>100)이 매우 높은 6 transmembrane glycoprotein으로
calbindin-28K, sodium-calcium exchanger 1 (NCX1)가 주 역
tetrameric architecture를 형성한다. 1α
,25(OH)2D의 주 타깃 유
할을 담당한다는 차이점이 있다. TRPV6와 유사하게 TRPV5는 칼
전자로 VDR knockout 마우스에서 TRPV6의 발현은 감소되어 있
슘 선별성 (PCa/PNa>100)이 매우 높은 칼슘채널로 VDR knockout
다. TRPV6뿐만 아니라 calbindin-9K도 1a,25(OH)2D에 의해 발
마우스에서 TRPV5의 발현은 감소되어 있다. TRPV5 knockout
마우스는 TRPV6와 유사하게 골밀도 감소 등 비정상적 칼슘대사
가 나타나지만 피부질환은 관찰되지는 않는다. Calbindin-9K
knockout 마우스와 마찬가지로 calbindin-28K knockout 마우
스에서도 비정상적 생리 현상이 관찰되지 않기 때문에 TRPV5 활
성이 신장의 칼슘 재흡수의 속도결정 단계로 생각된다.
3.1.3. 골격조직에서의 역할
1α
,25(OH)2D는 직접적으로 파골세포 (osteoclast)의 분화를 유
도하여 골흡수 (bone resorption)를 촉진시킨다. 이는 receptor
activator of NF-κB ligand (RANKL)의 발현 증가와
osteopoteregin (OPG)의 발현 감소와 관련된다. 1α
,25(OH)2D는
그림 7. 소장의 칼슘흡수 경로
6 | Biochemistry and Molecular Biology News·2007
조골세포 (osteoblast) 세포막의 RANKL 발현을 증가시킨다. 증
가된 RANKL은 파골세포의 RANK과 결합하여 파골세포의 분화
발현을 증가시켜 분화를 촉진한다.
와 성숙에 관련된 신호전달 경로를 활성화시킨다. 또한 1α
,25
3.2.2. 면역반응 조절
(OH)2D는 조골세포에서 분비되는 미끼수용체 (decoy receptor)인
1α
,25(OH)2D는 costimulatory factor와 사이토카인 합성 및 면
OPG의 발현을 감소시킨다. 그러나 소장과 신장의 칼슘흡수와 재
역세포의 증식과 분화를 조절할 수 있다. CD , CD T 세포, 대식
흡수 증가로 인해 전체적으로는 골무기질화(bone mineraliz
세포 (macrophage), 수지상세포 (dendritic cell)에서 VDR이 발현
ation)을 증가시키는 효과를 보인다. 또한 vitamin D 결핍에 의해
된다. Lipopolysacchride나 Mycobacterium tuberculosis에 대식
근쇠약이 유발되기 때문에 1α
,25(OH)2D는 근력을 유지하고 향상
세포가 노출되면 VDR과 1-OHase의 발현이 증가되고 국소적 1
시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
α
,25(OH)2D 농도가 증가되어 항균펩타이드인 cathelicidin 생산을
3.1.4. 부갑상선샘에서의 역할
촉진시킨다. 이러한 면역조절 기능이 알려지면서 1α
,25(OH)2D 유
4+
8+
Vitamin D 결핍은 부갑상선 증식증(parathyroid hyperplasia)
도체를 자가면역질환 치료제, 장기이식 거부반응 억제제로 개발하
을 유발하고, PTH의 합성과 분비를 촉진시킨다. 만성신부전으로
려는 노력이 이루어지고 있다. 25(OH)2D의 혈청 농도가 20 ng/ml
인한 속발성 부갑상선 기능항진증 (secondary hyperparathy
(50 nmol/l) 이하가 되면 대식세포의 면역반응이 제대로 일어나지
roidism)의 치료에 1α
,25(OH)2D 치료법이 효과적인 보고되고 있
않는다. 흥미롭게도 VDR knockout 마우스의 면역기능은 정상이
다. 부갑상선샘의 PTH의 합성과 분비는 calcium-sensing
다. 그러나 이유는 잘 모르지만 1-OHase knockout 마우스에서는
receptor (CaSR)에 의해 조절된다. CaSR는 G-protein-coupled
말초 CD 와 CD T 세포 수가 감소된다.
4+
8+
receptor (GPCR) family의 일원으로 free calcium이 리간드로 작
용한다. 고칼슘혈증 (hypercalcemia) 상태에서 칼슘이 CaSR에 결
합하여 GPCR 신호전달계를 통해 PTH의 합성과 분비를 억제하
4. Vitamin D 작용의 분자기전
다. 또한 1α
,25(OH)2D는 PTH의 합성을 억제하는 되먹임 억제
Vitamin D의 작용기전은 특정유전자의 전사과정을 조절하는
(feedback inhibition)기전이 있다. 반대로 저칼슘혈증
genomic action과 전사과정 조절과 무관한 nongenomic action
(hypocalcemia) 상태에서는 리간드의 농도 감소로 인해 CaSR에
으로 나눌 수 있다.
의한 억제 기전이 작동하지 않기 때문에 PTH의 합성과 분비가 촉
4.1. Genomic action
진된다.
3.2. 칼슘대사 조절 이외의 생리학적 기능
전사과정을 조절하는 1α
,25(OH)2D의 genomic action은
nuclear receptor superfamily의 일원인 VDR과의 결합을 통해
-10
-12
1α
,25(OH)2D는 칼슘대사 이외에도 세포증식 억제, 세포사멸 조
작용한다. 1α
,25(OH)2D에 대한 VDR의 Kd 값은 10 -10 M 로
절, 면역반응 조절, 피부분화 조절, 신경계 조절, 인슐린 분비 조
24,25(OH)2D나 25(OH)2D 보다 Kd 값이 100배 정도 낮다. 지방세
절, rennin-angiotensin system 조절 등의 기능이 알려져 있다.
포, 골수, 심근세포, 면역세포, 신장, 혈관 평활근 등 30개 이상의
3.2.1. 피부분화 유도
조직에서 VDR이 발현되기 때문에 1α
,25(OH)2D 기능의 다양성을
골다공증 치료를 위해 1α
,25(OH)2D를 투약 받은 환자의 건선
짐작할 수 있다. VDR knockout 마우스에서는 저칼슘혈증, 부갑
병변이 개선된다는 역학 연구 결과가 발표되면서 피부에서 1α
,25
상선 항진증, 저인산혈증, 골연화증, 구루병 증상, 탈모증 수분섭
(OH)2D의 기능에 대한 주목을 받게 되었다. 현재 1α
,25 (OH)2D 유
취 증가, 염 배출 증가, 고혈압, 좌심실 심장근 비대 등 다양한 현
도체인 calcipotriol은 건선치료제로 사용되고 있다. 1α
,25(OH)2D
상이 나타난다. 비정상적 미네랄 대사로 유발되는 현상은 고농도
의 건선치료 효과는 keratinocyte의 증식 억제와 분화 촉진, 피부
의 칼슘, 인산, 락토오즈로 구성되는 rescue diet에 의해 예방할 수
면역계 조절 등에 기인한 것으로 보인다. Keratinocyte에서 1α
,25
있기 때문에 소장과 신장의 1α
,25(OH)2D-VDR의 작용이 매우 중
(OH)2D는 TGFβ
의 발현을 증가시키고 cyclin D1, cdk4, c-myc 등
요할 것으로 생각된다. 그러나 VDR knockout 마우스의 피부조직
의 발현을 감소시켜 세포증식을 억제한다. 또한 involucrin,
에서 나타나는 현상은 1α
,25(OH)2D와 무관한 VDR의 직접적 작용
transglutaminase 1 등 각질화 (cornification)에 관련된 유전자의
으로 추정된다.
생화학분자생물학뉴스·12월호 | 7
총설
R
eview
VDR이 전사과정을 조절하기 위해서는 i) 1α
,25(OH)2D의 결합,
있고, phosphatidylinositol-3’
-kinase나 endothelial nitric
ii) 핵 안으로 이동, iii) retinoid X receptor (RXR) isoform (α
,β
,γ
)
oxide synthase일 경우 10-60 분 이내에 나타난다. Rapid
중 하나와의 결합, iv) 타깃 유전자 promoter의 vitamin D-
response 는 소장 상피세포의 신속한 칼슘 흡수 (transcaltachia),
responsive element (VDRE)에 결합, v) coregulator
췌장 베타세포의 인슐린 분비, 조골세포의 voltage-gated Ca 와
(coactivator 또는 corepressor)의 결합이 필요하다. 1α
,25
Cl channel 활성화, 혈관내피세포의 이동을 촉진할 수 있다. 또
(OH)2D-VDR은 세포 타입과 타깃 유전자에 따라 전사를 촉진 또
한 cGMP 농도와 protein kinase C (PKC) 및 mitogen-activated
는 억제시킬 수 있다. 1α
,25(OH)2에 의한 전사촉진에 관련된
protein kinase (MAPK) 활성 증가 등 세포의 신호전달 경로를 조
coactivator로는 i) histone acetyltransferase (HAT) family인
절하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 rapid response는 신호전달
CBP/p300, ii) steroid receptor coactivator (SRC) family인
경로 활성화를 통해 간접적으로 전사과정을 조절할 수 있다. 1α
,25
SRC-1 (NCoA-1), SRC-2 (GRIP-1, TIF2, NCoA-2), SRC-3
(OH)2D rapid response를 매개하는 분자 대응체 (molecular
(Pcip, RAC3, ACTR, AIB-1, TRAM-1), iii) vitamin D receptor
candidate)로는 세포막 VDR과 1α
,25(OH)2D3-membrane-
interacting protein (DRIP) complex ( 15 proteins) 등이 알려
associated rapid response steroid binding protein (1α
,25
져 있다. 최근 전사촉진의 분자기전으로 chromatin reorganiz
(OH)2D3-MARRS)가 알려져 있다. 세포막의 caveolae 분획에서
ation과 histone modifiction이 수반되는‘coregulator
VDR이 발견되고, VDR knockout 마우스에서 분리한 세포에서는
switching’모델이 제시되고 있다. 1α
,25(OH)2D가 결합하지 않은
rapid response가 일어나지 않는다. 또한 vitamin D-resistant
VDR은 corepressor complex와 결합하여 전사를 억제하지만,
rickets 환자에서 분리한 섬유아세포에서도 1α
,25(OH)2D rapid
1a,25(OH)2D이 VDR과 결합하면 구조변화가 유발되어
response가 나타나지 않는다. 그러므로 세포막 VDR이 1α
,25
corepressor complex가 밀려나가고 coactivator complex가 결합
(OH)2D rapid response에 매우 중요한 역할을 할 것으로 추정된
하여 전사를 촉진시킨다. 그러나 아직까지는 충분한 생화학적 실
다. 1α
,25(OH)2D는 구조적 유연성이 높아 6-s-trans와 6-s-cis
험결과와 생리학적 중요성에 대한 증거가 충분치 않다.
형태로 존재할 수 있다 (그림 8). 핵 VDR은 6-s-trans와 결합력
2+
-
1α
,25(OH)2D에 의한 전사억제는 타깃 유전자의 negative
이 높고, 세포막 VDR은 6-s-cis와 결합력이 높은 것으로 알려져
VDRE (nVDRE)를 통해 일어난다. 전사억제 기전은 CYP27B1,
있다. 그러므로 6-s-trans 1α
,25(OH)2D는 genomic respsone를
PTH, PTH-related peptide (PTHrP) 유전자를 모델로 많이 이루
6-s-cis 1α
,25(OH)2D는 rapid response에 필요할 것으로 추정된
어졌다. Coregulator switching 모델이 전사억제의 분자기전으로
다. 그러나 x-ray crystallography의 결과를 보면 하나의 ligand
제시되고 있다. bHLH-type transcriptional activator인 VDR
binding domain이 존재하여 6-s-trans 1α
,25(OH)2D가 결합하는
interacting repressor (VDIR)가 nVDRE에 결합하고 CBP/p300
것으로 알려져 있다. 최근 분자 모델링을 통해 VDR의 alternative
HAT를 recruitment되어 기본적인 전사과정이 일어난다. 1α
,25
(OH)2D-VDR-RXR이 VDIR과 결합하면서 coactivator complex
를 밀어내고 histone deacetylase complex (HDAC),
NCoR/SMRT corepressor가 ATP-dependent chromatin
remodeling complex인 WINAC을 매개로 recruitment되어 전사
를 억제한다. 또한 Williams sysndrome transcription factor
(WSTF)는 WINAC의 작용을 강화시키는 것으로 알려져 있다.
4.2. Nongenomic action
다른 스테로이드 호르몬과 유사하게 1α
,25(OH)2D는 상당히 빠
른 시간대에서 전사과정과 무관한‘rapid response’
가 나타낸다.
Rapid response의 타깃이 이온채널일 경우 몇 초 만에 나타날 수
8 | Biochemistry and Molecular Biology News·2007
그림 8. 1α
,25(OH)2D3의 구조적 유연성
표 5. Vitamin D status와 이와 관련된 생화학적 지표
25(OH)D
1α
,25(OH)2D
2+
Ca
아직까지 혈청 25(OH)D의 적정 농도에 대해 일치된 의견이 없
Vitamin D
deficiency
< 20
Above the normal
range
Vitamin D
insufficiency
21-29
Above the normal
range or normal
Vitamin D
sufficiency
> 30
Normal
Above the normal
range or normal
Normal
Norma
Below the normal
Normal
range
Alkaline
Above the normal
Above the norma
phosphatase
range
l range or normal
PTH
Above the normal
Above the normal
range
range or normal
FGF23
Normal
Normal
Skeletal Rickets or osteomalacia Below the normal
disease
range of bone-mineral
density
2-
lHPO4
지만, 일반적으로 vitamin D 결핍 (deficiency)은 25(OH)D의 농도
가 20 ng/ml (50 nmol/l) 이하일 때로 정의되고 있다(표 5).
25(OH)D의 농도가 30-40 ng/ml (75-100 nmol/l)로 될 때까지는
PTH 농도와 역비례 관계를 보이고, 30-40 ng/ml 이상에서부터
PTH 농도가 감소하게 된다. 25(OH)D의 농도가 20에서 32 ng/ml
Normal
(50-80 nmol/l)로 증가되면 소장의 칼슘흡수가 45-65%로 증가
Normal
된다고 알려져 있다. 이러한 결과들을 바탕으로 25(OH)D의 농도
Normal
가 21-29 ng/ml (52-72 nmol/l)일 때를 vitamin D insufficiency
상태로 정의할 수 있으며, 30 ng/ml (75 nmol/l) 이상이 될 때를
Normal
정상 상태로 보고 있다. Vitamin D 중독 (intoxication)은
None
표 6. Vitamin D 작용 장애의 원인
ligand binding domain을 확인하여 1α
,25(OH)2D-VDR의
genomic response와 nongenomic response의 작용기전을 규명
Reduced
cutaneous
production
·Sunscreen use
·Skin pigment
·Aging
·Season, latitude, time of day
·Burn
Vitamin D
bioavailability
·Dietary absence
·Malabsorption: hepatic or biliary dysfunction, Crohn’
s
disease, Pancreatic enzyme deficiency, Cystic fibrosis and
Celiac disease
·Obesity: sequestration of vitamin D in body fat
·Breast-feeding: poor vitamin D content in human milk
할 수 있는 새로운 단서를 마련하였고, 앞으로 실험적 입증이 필요
한 과정으로 남아있다.
4.3. VDR 작용의 조절
VDR의 작용은 VDR 결합단백질과의 상호작용에 따른1α
,25
(OH)2D-VDR의 결합 및 해리율의 변화, 염기서열 다형성
(sequence polymorphism), PKC와 casein kinase II에 의한 번역
후 수식 (posttranslational modification), coregulator의 종류 및
발현양 등에 따라 조절되는 것으로 알려져 있다.
5. Vitamin D 결핍의 정의와 유발 원인
Circulating form의 대부분은 25(OH)D로서 혈액에서 반감기
가 2주 정도 된다. 또한 25(OH)D는 속발성 부갑상선 항진증
·Increased metabolism
1) Barbiturates: central nervous system depressants
2) Phenytoin: antiepileptic
Accelerated loss 3) Rifampin: bactericidal antibiotic
of vitamin D
·Impaired enterohepatic circulation
·Hyperthyroidism
·Granulomatous disorders, sarcoidosis, tuberculosis
·Primary hyperparathyroidism
Impaired 25hydroxylation
Impaired 1α
hydroxylation
(secondary hyperparathyroidism), 구루병, 골연화증과 상관성
(correlation)이 높기 때문에 25(OH)D는 vitamin D 상태 (status)
를 나타내는 지표로 활용되고 있다. 1α
,25(OH)2D는 속발성 부갑상
선 항진증 등에 의해 농도가 변화될 수 있기 때문에 vitamin D
status를 반영하는 마커로는 사용하기 힘들다. 일반적으로 혈장
25(OH)D 농도는 > 50 nM (20 ng/ml)로 50-150 pM (20-60
pg/ml)의 1α
,25(OH)2D 보다 약 1,000배 이상 높은 농도로 존재한
Heritable
disorder
·Liver failure
·Isoniazid: antituberculous medication
·Hypoparathyroidism
·Renal failure: chronic kidney disease
·Ketoconazole: antifungal drug
·Oncogenic osteomalacia
·X-linked hypophosphatemic rickets
·Vitamin D-dependent rickets type I(pseudovitamin D
deficiency rickets): mutation of 1a-hydroxylase
·Vitamin D-dependent rickets type II: mutation of
vitamin D receptor:
·vitamin D-dependent rickets type III: over production
of hormone-responsive-element binding protein
·Autosomal dominant hypophosphatemic rickets:
mutation of fibrobast growth factor 23
·X-linked hypophosphatemic rickets: mutation of PHEX
다.
생화학분자생물학뉴스·12월호 | 9
총설
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25(OH)D의 농도가 150 ng/ml (374 nmol/l) 이상이 될 때 나타난
다. 이러한 정의를 기반으로 그동안 이루어진 역학연구 결과를 분
석해면 전세계적으로 10억 명 가량이 vitamin D 결핍 또는
insufficiency 상태에 놓인 것으로 추산된다.
6.1.4 Autosomal dominant hypophosphatemic rickets
(ADHR)
Fibroblast growth factor 23 (FGF23) 유전자의 변이에 의해
FGF23의 분해가 잘 일어나지 않아 유발된다. FGF23의 농도 증
25(OH)D의 농도는 위도, 태양광 노출 시간, 계절별, 피부색, 연
가는 신장과 소장에서 sodium phosphate cotransporter의
령 등에 따라 차이를 보인다.‘Third National Health and
internalization을 촉진한다. 이로 인해 인산염뇨증
Nutrition Examination Survey (NHANES III, 1988?1994)’연
(phosphaturia)를 유발하고 소장흡수율을 감소시켜 저인산혈증
구 결과를 보면 백인이 흑인보다 25(OH)D 농도가 높은데, 이는 멜
(hypophosphatemia)가 관찰된다. 또한 FGF23는 1-OHase
라닌 색소에 의한 자외선 차단 효과 때문으로 추정된다. 일광시간
(CYP27B1)의 활성을 억제하기 때문에 1α
,25(OH)2D의 혈중 농도
이 긴 여름철에 겨울철보다 25(OH)D의 농도가 높다. 또한 노화에
가 감소된다. 환자의 경우 정맥으로 인산을 주입하면 잘 반응하는
따라, 의복에 의한 피부노출 차단과 자외선차단제 사용에 따라
것으로 알려져 있다.
25(OH)D 농도는 감소된다. Vitamin D 결핍은 여러 가지 환경 및
6.1.5. X-linked hypophosphatemic rickets (ADHR)
유전적 요인 등 여러 요인에 의해 유발될 수 있다 (표 6).
Phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked
(PHEX) 유전자의 변이에 의해 X-linked dominant 방식으로 유
6. Vitamin D 결핍과 인체 질환
6.1. 유전질환
6.1.1. Vitamin D-dependent rickets type I (VDDR I)
전되는 질환이다. PHEX의 발현 감소는 FGF23의 과발현을 초래
하게 된다.
6.2. 골다공증과 골절
고령화/고령 사회 진입에 따라 골다공증(osteoporosis) 환자 수
CYP27B1 유전자의 변이에 의해 발생되는 희귀유전질환이다.
는 지속적인 증가 추세를 보이고 있으며, 60-70세 여성의 33%,
프랑스계 캐나다인 집단에서‘found effect’
로 인해 의외로 높은
80세 이상 여성의 66%가 골다공증 환자로 추산된다. 미국의 경우
빈도를 보인다. Autosomal recessive 방식으로 유전되며, 환자의
800만 명의 여성과 200만 명의 남성이 골다공증 환자(T-score <
혈액에서는 1α
,25(OH)2D가 검출되지 않는다. 1α
,25(OH)2D 투약에
-2.5)이며 1,800만 명이 골다공증으로 진행 중(T-score < -1.0)으
잘 반응는 pseudovitamin D-deficiency rickets이다.
로 파악된다. 또한 골다공증에 의한 골절의 위험은 50세 이상 여
6.1.2. Vitamin D-dependent rickets type II (VDDR II)
성의 47%, 남성의 22%로 예상된다.
VDR 유전자의 변이에 의해 1α
,25(OH)2D에 반응을 하지 않는
혈청 25(OH)D 농도는 bone-mineral density (BMD)와 상관관
vitamin D-resistant rickets이다. VDDR1과 유사하게 저칼슘혈
계를 보이며, 40 ng/ml 이상일 경우 maximum BMD가 관찰된
증 (hypcalcemia), 저인산혈증 (hypophosphatemia), 속발성 부
다. 25(OH)D 농도가 30 ng/ml 이하로 내려가면 소장의 칼슘흡수
갑상선기능 항진증 등이 수반되며, 특히 탈모증 (alopecia)이 관찰
효율이 감소되며, PTH 농도가 증가된다. PTH는 신장의 칼슘재흡
된다.
수와 1α
,25(OH)2D 생산을 증가시키고, 파골세포의 분화를 촉진시
6.1.3. Vitamin D-dependent rickets type III (VDDR III)
킨다. 그러므로 vitamin D 결핍은 골감소증 (osteopenia) 및 골다
Hormone response element-binding protein (HRBP) 유전
공증 (osteoporosis)과 그에 따른 골절의 위험을 증가시킨다. 칼슘
자의 변이에 의해 유발된다. HRBP는 VDRE에 결합하는 단백질
과 vitamin D 보충요법은 2-10%의 골밀도 증가와 35-50%의 골
로 비정상적 발현은 1α
,25(OH)2D-VDR-RXR complex가 VDRE
절위험 감소 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 vitamin D
에 결합하는 것을 방해하게 된다. 환자의 경우 VDR은 정상적으로
의 섭취량에 대해서는 아직 논란의 여지가 많지만, 하루 800 IU
발현되지만 VDDR II와 유사하게 1α
,25(OH)2D에 대한 저항성이
vitamin D3와 1,200 mg 칼슘의 섭취가 효과적으로 보인다.
나타난다.
6.3. 암
고위도 지역의 사람들은 일반적으로 vitamin D 결핍에 놓이기
10 | Biochemistry and Molecular Biology News·2007
쉬우며, 또한 호즈킨 림프종 (Hodgkin’
s lymphoma), 대장암, 췌
6.5. 심혈관계 질환
장암, 전립선암, 난소암, 유방암의 발병 및 사망 위험이 높다. 또한
고위도 지역의 사람들은 일반적으로 고혈압과 심혈관계 질환의
25(OH)D의 농도가 20 ng/ml 이하일 경우 대장암, 전립선암, 유방
위험이 높다. Vitamin D 결핍은 울혈성 심부전(congestive heart
암의 발생 및 사망 위험이 높은 것으로 알려져 있다. 혈청의
failure)과 연관성을 보이고 있다. 주 3회 3개월간 자외선 조사를
25(OH)D 농도는 골 건강 (bone health) 뿐만 아니라 암과 많은 만
받은 고혈압 환자의 경우 25(OH)2D 농도가 180% 증가되었고 혈
성질환의 예측 마커가 될 수 있다. 대장, 전립선, 유방조직은 1-
압이 정상으로 돌아왔다는 연구결과가 보고된 바 있다.
OHase 활성이 나타나기 때문에 국소적 1α
,25(OH)2D의 생산을 통
6.6. 당뇨병
해 암발생을 억제하는 것으로 추정된다. 실제로 vitamin D는 전립
Vitamin D 결핍에 의해 1형과 2형 당뇨병의 발생 위험이 증가
선암, 유방암, 대장암 예방효과가 있다는 임상시험 결과들이 발표
될 수 있다. 하루에 800 IU vitamin D와 1,200 mg 칼슘을 섭취하
되고 있다. 폐경 여성이 1,100 IU의 vitamin D을 섭취했을 때 암
면 2형 당뇨병 발생 위험이 33% 감소한다는 연구결과가 보고 되
발생 위험이 60-70% 감소된다는 연구결과도 발표된 바 있다. 그
었다. 또한 vitamin D 결핍은 당뇨병 복합증의 증세를 악화시키는
러나 유방암과 대장암의 경우 CYP24A1 과발현을 통해
것으로 밝혀지고 있다.
1a,25(OH)2D에 대해 저항성을 보이는‘somatic evolution’기전
도 알려져 있다. 최근 1α
,25(OH)2D와 항암제, glucocorticoid,
nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) 등과 병행하는
결론
치료법의 유용성을 확인하기 위한 비임상, 임상시험이 진행되고
있다. 또한 고칼슘혈증을 유발하지 않고 CYP24A1에 의해 분해되
노령인구의 증가, 식이패턴의 변화, 일광노출 기피 등으로 인해
지 않은 vitamin D 유도체가 개발되고 있으며, vitamin D 반응성
현재 vitamin D 결핍 흔히 관찰되는 증상이며, 이로 인해 많은 사
을 높이기 위해 vitamin D receptor modulator 개발도 활발하게
람들이 대사성질환의 위험에 놓여있다. 특히 최근 태아기와 유아
이루어지고 있다. 1a,25(OH)2D의 세포증식 억제, 세포사멸 유발,
기 vitamin D 결핍으로 구루병이 부활하고 있으며, 이로 인한 의
혈관신생성 (angiogenesis) 억제 효과는 분자 수준에서 많이 연구
료 및 사회적 비용 지출이 늘어가고 있다. 그러므로 vitamin D섭
되었다. 1α
,25(OH)2D는 epidermal growth factor receptor
취의 임상적 중요성이 다시 강조되고 있다. 본 총설에서는
(EGFR), telomerase, Bcl2, Bcl-XL, β
-catenin, Myc, IL8 등의
vitamin D 내분비계의 전반적인 이슈를 간략하게 요약하였다.
신호 전달계를 억제하는 반면, Bax, Bcl-XS, TGFβ
, p15, p21, p27
Vitamin D 내분비계 생각보다 훨씬 더 복잡하고 다양한 기능을
등의 신호전달계를 활성화시키는 것으로 알려져 있다.
수행하고 있음이 그 동안의 연구결과를 통해 알 수 있다. 그러나
6.4. 자가면역 질환
vitamin D 효과 기전은 여전히 잘 밝혀져 있지 않다. 앞으로 만성
고위도 지역의 사람들은 일반적으로 1형 당뇨, 다발성 경화증
질환 예방을 위해 개인 맞춤형 vitamin D 치료 및 예방법 개발이
(multiple sclerosis), 크론씨병 (Crohn’
s disease)의 위험이 높다.
필요하며, 분자수준에서 vitamin D의 임상적 효과를 설명하고 또
매일 400 IU 이상의 vitamin D를 섭취하는 백인의 경우 다발성
한 임상적용을 목표로 또 다른 효과를 찾아내는 translational
경화증의 위험이 40% 이상 감소되는 것이 알려져 있다. 류마티스
research가 활발하게 이루어져야 할 것이다.
관절염 (rheumatoid arthritis), 골관절염 (osteoarthritis)에 대해
서도 유사한 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 청소년기의
vitamin D 결핍은 1 형 당뇨병 발생 위험과 인슐린 저항성을 증가
시킨다는 연구 결과가 있으며, 청소년기의 vitamin D 섭취는 1형
당뇨병의 발생 위험을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 또한 매일
800 IU vitamin D와 1,200 mg의 칼슘을 섭취하면 2형 당뇨병의
위험도 33% 감소한다는 연구결과가 발표된 바도 있다.
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생화학분자생물학뉴스·12월호 | 11
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