Vitamin D and Allergic Diseases
2012년 대한천식알레르기학회 추계학술대회 Symposium I Vitamin D and Allergic Diseases 아주대학교 의과대학 알레르기내과 남 동 서 호 론 비타민 D는 골격 성장 및 유지, 칼슘과 인산의 항상성 유지에 필수적인 호르몬으로 골다공증의 예 방과 치료에 중요한 역할을 한다고 알려져 왔다.1) 하지만 최근까지 진행된 연구의 결과들에서 비타민 D 수용체(vitamin D receptor; VDR)와 비타민 D 를 활성 비타민 D (1,25(OH)2D3; calcitriol)로 변환시키는데 관여하는 효소인 1 alpha-hydroxylase가 신장 이외에도 다양한 세포와 장기들에 존재한다는 것이 알려지게 됨으로서, 기존에 강조되어 왔던 칼슘과 뼈의 항상성 유지 외에도 다양한 생물학적 과정에 간여할 가능성이 시사되고 있다.1) 그 동안 비타민 D와 질병에 대한 많은 연구가 있었으나 주로 골다공증이나 골연화증 등의 골격 질 환에 국한되어 진행되어 왔다. 하지만 최근 진행된 역학 연구들에서 비타민 D가 결핍된 경우(혈중 비 타민 D 농도가 감소된 경우) 골연화증, 골다공증뿐만 아니라 유방암, 대장암, 전립선암 등의 악성종양 및 고혈압, 당뇨병, 면역장애와 연관된 자가면역질환, 알레르기 질환의 발병위험이 증가한다는 연구 결과들이 보고되어 왔다. 또한 최근 연구들에서 비타민 D와 그 유도체들의 항증식, 분화촉진, 면역조 절에 대한 효과들이 확인되고 있으며, 이에 따라 건선, 제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 다발성 경화 증, 크론씨병, 고혈압, 심혈관 질환, 여러 가지 종양 그리고 천식, 아토피피부염에 대한 예방 혹은 치 료제로서의 가능성에 대한 임상연구들이 진행되고 있는 상황이다1). 이에 따라서 본 강의에서는 최근까지 진행된 비타민 D의 면역 조절 작용과 알레르기 질환과 비타 민 D의 연관성에 대한 주요 연구들을 검토해보고자 한다. 비타민 D의 대사와 작용1) 사람은 체내에 존재하는 비타민 D의 80∼90% 이상이 피부가 자외선에 노출되어 합성된다. 즉, 피 부의 각질세포와 섬유모세포 형질막에 있는 7-디하이드로콜레스테롤(7-dehydrocholesterol)이 태양광에 S 510 남동호：Vitamin D and Allergic Diseases 포함된 자외선 B에 노출됨으로서 비타민 D3 (cholecalciferol)로 전환되어 합성된다. 또한 식이를 통하여 서도 비타민 D가 보충될 수 있으나, 음식물로 섭취하는 비타민 D는 그 양이 매우 미미하다. 일반적으 로 음식물을 통해 섭취하는 비타민 D의 양은 1일 100 IU 정도이며, 강화된 음식을 섭취하는 경우는 1 일 200∼400 IU까지 섭취량을 증가시킬 수 있어 미국과 캐나다에서는 우유나 주스에 비타민 D를 강 화하도록 하고 있으며, 연어, 정어리, 고등어, 청어와 같이 비타민 D가 풍부하게 함유되어 있는 기름 진 생선은 비타민 D 보충제와 함께 중요한 공급원이 될 수 있다. 피부에서 합성되거나 음식을 통해 섭취된 비타민 D는 혈액으로 들어와 비타민 D 결합단백질과 결 합하여 순환하다 지방조직에 저장되거나 간을 거치면서 25-hydroxy vitamin D [25(OH)D)]로 전환되고, 이는 다시 신장을 거치면서 활성형 비타민 D인 1,25-dihydroxy vitamin D [1,25(OH)D]로 전환된다. 1,25(OH)D는 소장세포에서 비타민 D 의존-칼슘수송단백질의 생성을 조절하며 칼슘과 인의 흡수를 증 가시킨다. 비타민 D 결핍이 있을 경우, 인체는 식이를 통해 들어오는 칼슘의 10∼15%만을 흡수할 수 있지만, 비타민 D가 충분한 상태에서는 장에서의 칼슘의 흡수율이 30∼40%까지 증가되어 인체에 칼 슘흡수가 잘 이루어지면서 부갑상선호르몬의 농도가 낮아지고, 이에 따라 부갑상선호르몬에 의한 골 흡수 증가가 간접적으로 억제되게 된다. 일반적으로 25(OH)D 혈중 농도가 30∼40 ng/mL에 이르면 부갑상선호르몬 분비가 억제되며, 소장에 서의 칼슘흡수도 최대가 된다. 이에 따라서 현재로서는 비타민 D 부족이 있는 사람에게 이러한 뼈의 항상성 관점에서 25(OH)D 혈중 농도가 30∼40 ng/mL에 도달하는 것을 목표로 비타민 D를 보충하자 는 주장이 설득력이 있게 받아 들여지고 있다. 이에 따라 통상적으로 25(OH)D 혈중 농도가 30 ng/mL 미만인 경우 비타민 D 부족, 20 ng/mL 미만인 경우는 비타민 D 결핍으로 정의하고 있다. 비타민 D 부족이 발생할 위험이 높은 사람(사무직, 학생 등), 즉 햇빛에 노출되는 시간이 적은 사람들의 경우 하루 최소 400∼800 IU의 비타민 D를 보충제의 형태로 별도로 섭취할 것을 권장하고 있다. 하지만 뼈 의 항상성 이외에 면역조절이나 암 예방 가능성을 포함한 다른 생물학적인 효과를 위해서 적절한 혈 중 비타민 D의 농도가 얼마인지는 아직 알려져 있지 않다. Fig. 1. Metabolic activation of vitamin D (Reinholz M. et al).4) S 511 2012년 대한천식알레르기학회 추계학술대회 비타민 D 결핍의 유병율2) 미국의 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 자료를 분석한 결과에 따르면, 미 국 성인의 평균 혈중 비타민 D 농도(25(OH)D 농도)는 1988-1994년도에 비해 2001∼2004년도에 6 ng/mL 가 떨어진 24 ng/mL로, 성인의 23%만이 적정수준인 30 ng/mL 이상을 유지하는 것으로 나타났다. 따 라서 성인의 약 77%가 비타민 D 부족(30 ng/mL 미만) 상태인 것으로 나타났으며, 1∼21세의 연령에 서도 약 61%가 비타민 D가 부족하거나 결핍된 상태인 것으로 나타났다. 또한 이전에 시행되었던 다 양한 코호트 연구결과에서도 대상자의 52∼77%가 비타민 D 부족이나 결핍에 해당하는 것으로 나타 났다. 우리나라의 경우에도 2008년 시행된 국민건강영양조사 결과에서 10세 이상의 소아 청소년 및 성인 6,925명 중에서 56.5%가 비타민 D 결핍상태(20 ng/ml 미만)였으며, 전체의 약 90%가 비타민 D가 부족 한 상태(30 ng/ml 미만)로 조사되어 미국에 비해 더 심각한 비타민 D 부족 상태인 것으로 보고되었다. 비타민 D가 면역계에 미치는 영향3,4) 현재까지 진행된 실험실 조건, 동물실험, 그리고 사람에서의 진행된 연구 결과들에서 비타민 D는 조절 면역반응(regulatory immune response)을 항진시키고 선천 면역반응(innate immune response)을 유도 하는 것으로 알려져 있다. 선천 면역반응과 관련하여 비타민 D는 1) 단핵구에서 Toll-like receptor (TLR)의 발현을 감소시켜서 TRL 매개 염증반응을 억제하며, 2) 수지상세포의 활성화를 억제하고, 3) 피부나 폐에 있는 상피세포 에서 항균 펩타이드 발현을 증가시켜 외부 물질에 대한 선천적인 장벽기능을 강화시킨다고 알려져 있다. 한편 적응 면역(adaptive immunity)과 관련하여 1) T 세포의 증식을 억제하고, 2) T 세포로부터 싸이 토카인(INF-gamma, IL-2, IL-5) 분비를 감소시키고, 3) Th17 반응을 억제하고, 4) 조절 T 세포(Treg)를 유도하고, 5) effector T 세포를 억제한다. 즉 과도한 면역반응을 조절하는 역할을 한다고 보고되었다. 또한 알레르기와 관련하여 쥐의 피부에 자외선을 조사할 경우 비타민 D의 피부합성이 증가하여 비만세포(mast cell)로 부터 IL-10의 생산을 증가시켜 피부의 염증을 감소시키며, 비타민 D 투여 시 쥐 에서 기도과민증을 감소시키고 호산구 증가를 억제하였다. 알레르기 질환의 병인기전을 설명하기 위한 “비타민 D 가설”4) 알레르기 질환의 병인기전으로서 최근에 제시 되었던 “감염질환의 감소로 인한 Th1 면역자극의 감 소로 개체들이 Th2 반응이 항진되어 알레르기 질환의 발생이 증가하였다”는 위생가설은 최근 이에 반대되는 근거들이 제기되고 있는 상황이다. 이에 “최근 수십년에 걸쳐서 알레르기 질환의 유병률 전 세계적으로 선진국들과 개발도상국들에서 급격하게 증가된 이유는 서구화된 생활방식으로 인하여 사람들이 햇빛(자외선)에 노출되는 시간이 줄 S 512 남동호：Vitamin D and Allergic Diseases 어듦에 따라서 비타민 D가 부족한 상태인 사람들이 늘어나게 되어 이로 인한 면역조절의 장애를 초 래하여 알레르기 질환의 발병이 증가하였다” 라고 주장하는 “비타민 D 가설”이 최근 일부 학자들에 의해서 제시되고 있다. 이러한 “비타민 D 가설”에 따라서 산모나 혹은 신생아에게 비타민 D를 보충하여 알레르기질환의 발생을 예방하거나 알레르기질환 환자에게 비타민 D를 보충하여 임상증상을 완화시키거나 악화를 예 5) 방하고자 하는 임상연구들이 진행 중이다. 비타민 섭취 혹은 상태와 알레르기 질환의 발병위험 간의 연관성4) 1. Pro- 산모에서 비타민 D 섭취가 소아에서 재발성 천명이 발생 위험을 낮춘다. Devereux 등의 2007년 논문에서 1997∼1999년 사이에 스코틀랜드에서 2,000명의 건강한 산모들을 대상으로 전향적 birth cohort 연구분석을 시행한 결과, 임신 32주에 실시한 산모의 음식과 보충제를 통한 비타민 D 섭취에 대한 설문조사와 출생한 아이가 5 세일 때에 실시한 천식과 알레르기 증상에 대한 설문조사 결과(n=1,212), 비타민 D 섭취가 많았던 상위 25% 산모들이 하위 25% 산모들에 비해 서 아이가 천명의 발생 위험(OR 0.48)이 유의하게 감소되었다. Camargo 등의 2007년 논문에서 2,128명의 미국 매사추세츠 지역의 신생아들에 대한 birch cohort 분 석에서 비타민 D섭취가 많았던 상위 25% 산모들이 하위 25% 산모들에 비해서 아이가 3 세일 때 천 명이 발생할 위험(OR 0.39)이 유의하게 감소하였다. 또한 임신 기간 동안 산모의 비타민 D 섭취가 하 루 100 IU 증가할 경우 3세에 천명의 발생 위험이 10% 감소하였다. Erkkola 등의 2009년 논문에서 1,669명의 신생아에서 알레르기 질환의 발생 위험과 산모의 임신시의 비타민 D 섭취량을 설문 조사한 결과를 비교 분석한 결과 비타민 D 섭취가 많았던 상위 25% 산모들 이 하위 25% 산모들에 비해서 아이가 5세에 알레르기 비염(OR 0.85)과 천식 (OR 0.80)의 위험이 감소 한 반면, 습진(OR 0.95)의 발생 위험과는 관련성이 없었다. Camargo 등의 2011년 논문에서 922명의 신생아에서 제대혈의 비타민 D 농도(25-OH-Vit D)의 농도 가 생후 3 개월에서 호흡기 감염의 위험과 역비례하고, 15개월, 3년 혹은 5년에 천명 발생위험과 역비 례 하였으나 5세에 천식 발생의 위험과는 연관성이 없었다. 2. Con -신생아 시기에 비타민 D 복용은 알레르기 질환의 발생 위험을 증가시킨다. Hypponen 연구팀이 2004년에 발표한 연구에서 1966년에 태어난 핀란드 북부지역의 12,058명의 신생 아들을 대상으로 첫 생애 1년 동안 비타민 D 복용여부와 알레르기 질환 병력 사이의 연관성을 분석 한 birth cohort 연구에서 대상자들의 31세의 시점의 천식과 비염에 대한 설문조사(n=7,648)와 피부단자 검사를 이용한 아토피 여부(n=5,007)에 대해 후향적으로 조사한 결과, 고용량 비타민 D (2000 IU/day) 를 꾸준히 복용한 환자에서 그렇지 않았던 환자에 비해서 아토피(OR 1.46), 알레르기비염(OR 1.66), 천식(OR 1.35)의 위험이 더 높았다고 보고하였다. 한편 Bäck 등의 2009년 논문에서 1998년 206명의 유아들에게 5, 7, 10개월에서의 비타민 D 섭취량 S 513 2012년 대한천식알레르기학회 추계학술대회 (비타민 A와 비타민 D가 혼합된 간유의 형태와 음식으로)을 조사하여 평균값을 구한 후에 6 년 후에 이들 중 123명에게서 알레르기 질환 여부에 대한 우편 설문조사를 실시한 결과, 비타민 D 하루 섭취 가 13.1 microgram (524 IU)초과인 소아들에서 이하인 소아들에 비해서 아토피피부염의 발생위험(OR 4.7)이 높았다. Gale 등의 2008년 논문에서 영국의 임신말기 산모 596명의 혈액내의 vitamin D 농도가 30 ng/ml 이 상으로 상승된 경우가 12 ng/ml 미만인 경우(즉 결핍 상태인)에 비해서 오히려 아이들의 생후 9개월에 서 습진의 위험(OR 3.26)이 증가하고 9세의 천식의 위험(OR 5.40)이 증가한다고 보고하였다. 비타민 D 결핍 상태와 천식 사이의 연관성 분석4-6) Black 등이 2005년도 발표한 논문에서 비타민 D 영양 상태와 폐기능 수치간의 연관성을 분석한 결 과 1988∼1994년 기간 동안의 NHANES 데이터베이스를 이용하여 20세 이상 연령의 14,000명 이상의 대상자들을 분석한 결과 비타민 D 수치가 가장 높은 상위 25% 대상자들에서 하위 25% 대상자들에 비해서 폐기능 검사상 FEV1과 FVC 수치는 유의하게 높았다. Keet 등의 2011년도 논문에서 2005∼2006년 기간 동안의 NHANES 데이터베이스의 6세 이상 6,857 명을 대상으로 분석한 결과 혈중 비타민 D 농도가 낮을수록 현증 천명(current wheeze) 혹은 천식의 위험이 높았다. 혈중 비타민 D 농도가 10 ng/ml 감소할 경우 현증 천명의 위험은 26% 증가하고, 천식 의 위험은 8% 증가하였다. Bener 등의 2012년도에 논문에서 카타르 지역의 16세 이하의 소아들을 대상으로 분석시 483명의 천 식 환아들에서 483명의 건강한 소아들에 비해서 혈중 비타민 D 농도가 유의하게 감소되어 있었다. 또 한 천식 소아들에서 건강 소아에 비해서 비타민 D 결핍(20 ng/ml 미만)인 경우가 더 흔했다(68.1% vs 7) 36.1%). Brehm 등의 2009년도 논문에서 코스타리카의 소아 천식 환자를 616명을 대상으로 분석한 결과 혈 중 비타민 D 농도가 낮을수록 천식 악화로 인한 입원, 항염증 약물 사용, 기도과민증의 증가의 위험 이 높다고 보고하였다. Brehm 등의 2010년도 논문에서 1,024명의 북미 지역 소아 천식환자들을 대상으로 분석 시 혈중 비 타민 D 부족(30 ng/ml 이하)인 경우 4년간의 관찰기간 동안 천식의 중증 악화로 인한 입원 혹은 응급 실 방문의 위험(OR 1.5)이 증가되었다. Sutherland 등의 2010년도 논문에서 미국 중부 지역(Denver) 54명의 성인 천식환자들을 분석한 결과 혈중 비타민 D 농도가 높을수록 FEV1이 증가되었으며, 혈중 비타민 D 부족(30 ng/ml 이하)인 경우 그렇지 않은 천식환자들에 비해서 높은 기도과민성을 보였다. Majak 등의 2011년도 논문에서 48명의 폴란드 천식 소아 환자들을 대상으로 하루 500 IU의 비타민 D를 6 개월간 투여한 결과 비타민 D 투여군에서 비투여 군에 비해서 유의하게 천식의 악화 빈도가 감소하였다(16.7% vs 45.8%). S 514 남동호：Vitamin D and Allergic Diseases 1. 비타민 D와 알레르기 비염 Pinto 등의 2008년도 연구결과에서 미국의 대도시에 살고 있는 만성부비동염을 앓고 있는 흑인들에 서 건강 대조군에 비해서 혈중 비타민 D 농도가 40∼50% 감소되어 있다고 보고 하였다.4) Wjst 등의 2009년도에 미국의 NHANES (1988∼1994) 연구조사에 참여한 18,224명의 성인을 대상으 로 알레르기 비염과 혈중 비타민 D 농도간의 연관성을 분석한 결과 비타민 D 농도가 높을수록 알레 르기 비염의 위험이 높다는 비타민 D 가설과는 상반되는 연구 결과를 보고하였다.8) 2. 비타민 D와 아토피피부염6) Peroni 등의 2011년도 논문에서 37명의 소아아토피피부염 환자들을 분석한 결과 중등증 혹은 중증 아토피피부염을 앓고 있는 소아들에서 경증 아토피피부염을 앓고 있는 소아들에 비해서 혈중 비타민 9) D 농도가 낮음을 보고하였다 . Hata 등의 2008년 발표한 논문에서는 14명의 중등증 또는 중증의 아토피피부염 환자에게 21일 동안 하루에 4000 IU의 비타민 D를 복용시킨 후 확인한 결과 피부 병변 조직에서 항균 펩타이드인 cathelicidin 발현이 유의하게 증가하였다. Sidbury 등이 2008년도 발표한 논문에서 보스턴 지역에 거주하는 겨울에 나타나는 아토피피부염을 가진 11명의 어린이를 대상으로 30일 동안 매일 1000 IU의 비타민 D를 복용시킨 이중맹검, 무작위 임 상시험에서도 비타민 D군이 위약군에 비해 전반적 아토피피부염의 유의한 호전을 보였다. Amestejani 등이 2012년에 발표한 논문에서 60명의 아토피피부염 환자들을 대상으로 연구 시 하루에 1600 IU의 비타민 D를 60일 간 투여한 군(n=30)에서는 임상적인 중증도가 치료 전에 비해서 유의하게 10) 감소되었으나 같은 기간 동안 대조군 30명에서는 임상적 중증도의 유의한 변화가 없었다 . 결 론 최근 비타민 D와 알레르기 질환의 관계에 대해 많은 연구가 보고되고 있으며 이러한 연구 결과들 에 근거하여 현재 세계적으로 만연하고 있는 비타민 D 부족 현상이 알레르기 질환 유병율의 급격한 증가에 관여할 수 있다는 주장이 이루어지고 있다(비타민 D 가설). 하지만 현재까지 진행된 연구들은 대부분 후향적 연구이거나 동일 시점에서 둘 간의 연관성을 분석하는 단면적 연구들이 대부분이라서 비타민 D 결핍이 실제로 알레르기 질환의 발병에 원인적인 인자로 관여하는지 혹은 알레르기 질환과 동반되는 현상인지가 명확하게 증명되지 못한 상태이다. 최근 비타민 D를 산모에게 보충하여 알레르 기 질환을 예방할 수 있는지 혹은 비타민 D를 알레르기 질환 환자들에게 투여하여 질병의 임상적 중 증도 혹은 악화의 빈도를 감소시키는지를 확인하려는 전향적 무작위 위약대조 임상연구들이 진행 중 이다. 따라서 현재 진행 중인 임상연구들의 결과들이 발표되는 가까운 미래에 비타민 D 보충이 알레 르기 질환의 예방이나 혹은 치료에 도움이 되는지가 밝혀질 것으로 기대된다. S 515 2012년 대한천식알레르기학회 추계학술대회 Table 1. Summary of clinical studies on the role of vitamin D in allergic disease (Reinholz M. et al).4) Author Year Outcome Black Pinto Wjst Hypponen Searing Devereux Li Devereux 2005 2008 2009 2009 2010 2010 2010 2007 ＋ ＋ － ± ＋ ± ＋ ＋ Camargo 2007 ＋ Gale 2008 － Erkkola 2009 ＋ Nwaru 2010 ＋ Camargo 2010 ＋ Nurmatov 2011 ＋ Brehm Hughes 2009 2010 ＋ － Peroni 2010 ＋ Vasallo 2010 ＋ Mullins 2011 ＋ Sharief Hypponen 2011 2004 ＋ － Kull 2006 － Sidbury Bäck Urashima 2008 2009 2010 ＋ － ＋ Majak 2011 ＋ Serum 25D levels correlate with pulmonary function. Serum 25D levels are lower in patients with chronic rhinosinusitis. The incidence of allergic rhinitis correlates with increased vitamin D supplementation. High or low 25D levels are associated with elevated serum IgE. Vitamin D enhances the immunosuppressive function of dexamethasone ex vivo. 25D serum levels do not differ between asthmatics and controls Low serum 25D correlates with decreased FEV1, but not with IgE-levels. Maternal vitamin D intake during pregnancy decreases risk of wheeze symptoms in early childhood. High maternal vitamin D intake during pregnancy decreases risk of recurrent wheeze in early childhood. Very high maternal serum 25D increases risk of eczema on examination at 9 months and asthma at the age of 9 years. High maternal vitamin D intake is negatively associated with the risk of asthma and allergic rhinitis in childhood. Increased vitamin D intake during pregnancy is negatively associated with the risk of food allergies at the age of 5. High 25D serum levels are inversely associated with risk of childhood wheezing, but not with incident asthma. Elevated vitamin D intake during pregnancy is protective for the development of childhood wheezing (meta-analysis). Low serum concentrations of 25D in children in Costa-Rica are associated with asthma. Oral supplementation with cod liver oil increases risk for asthma, hayfever. UV exposure in childhood leads to allergic sensitization. 25D serum levels were significantly higher in patients with mild atopic eczema compared to severe disease Seasonal fluctuations in UVB irradiation and perhaps vitamin D are involved in the pathogenesis of food allergy in children. Reduced UV exposure/vitamin D status might be responsible for higher rates of food allergy of children born in autumn/winter. Low 25D serum levels are associated with higher incidence of IgE sensitizations Vitamin D supplementation in infancy increases the risk for atopic eczema and allergic rhinitis at age 31. Vitamin D intake in a water-soluble form increases the risk of allergic disease (vitamin D in oil has no effect). Vitamin D supplementation reduces symptoms in winter-related atopic eczema. Atopic manifestations are more prevalent in children with higher intake of vitamin D. Vitamin D supplementation in children in winter reduces the rate of influenza infection and frequency of asthma attacks. Vitamin D supplementation in children may prevent asthma exacerbation triggered by acute respiratory infection. (＋ protecrive role of vitamin D; － deleterious role of vitamin D; ± equivocal role of vitamin D). S 516 남동호：Vitamin D and Allergic Diseases 참 고 문 헌 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. YK Min. Pleiotropic Effect of vitamin D. Korean Journal of Bone Metabolism. 2006;13:103-11. HJ Choi. New insight into action of vitamin D. Korean J Fam Med. 2011;32:89-96. SW Kang. Vitamin D and immune responses. Journal of Rheumatic Diseases. 2010;17:16-22. Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J. Vitamin D and its role in allergic disease. Clin Exp Allergy. 2012;42: 817-26. Paul G, Brehm JM, Alcorn JF, Holguín F, Aujla SJ, Celedón JC. Vitamin D and asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:124-32. Searing DA, Leung DY. Vitamin D in atopic dermatitis, asthma and allergic diseases. Immunol Allergy Clin North Am. 2010;30:397-409. Bener A, Ehlayel MS, Tulic MK, Hamid Q. 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