B형간염바이러스 유전자형의 국내 분포에 대한 연구
The Korean Journal of Hepatology 2009 ; 15 : 140 - 147 DOI: 10.3350/kjhep.2009.15.2.140 B형간염바이러스 유전자형의 국내 분포에 대한 연구 원광대학교 의과대학 진단검사의학교실1, 원광임상의학연구소2, 병리학교실3, 내과학교실4, 서울의과학연구소5 조지현1,2․윤귀현1,2․이기은1,2․박도심1,2․이영진1,2 문형배2,3․이경률5․최창수2,4․조은영2,4․김학철2,4 Abstract Distribution of hepatitis B virus genotypes in Korea 1,2 1,2 1,2 Ji-Hyun Cho, M.D. , Kui-Hyun Yoon, M.D. , Key-Earn Lee, M.D. , Do-Sim Park, M.D.1,2, Young-Jin Lee, M.D.1,2, Hyung-Bae Moon, M.D.2,3, Kyoung R. Lee, M.D.5, Chang-Soo Choi, M.D.2,4, Eun-Young Cho, M.D.2,4, 2,4 Haak-Cheoul Kim, M.D. Departments of 1Laboratory Medicine, 3Pathology, 4Internal Medicine, Wonkwang Clinical Medicine Research Center, College of Medicine, Wonkwang University, Iksan; 5 Seoul Clinical Laboratoryies, Seoul Medical Science Ins, Seoul, Korea 2 Backgrounds/Aims: Considering the incidence of prevailing hepatitis B virus (HBV) genotypes in neighboring nations, the predominance of genotype C in Korea is exceptional and needs to be confirmed by nationwide investigation. Methods: A total of 510 HBsAg (+) or HBeAg (+) serum samples was collected from subjects in several cities and harbors throughout the Korean peninsula for genotype (A-G)-specific multiplex PCR analysis. Another 40 serum samples from chronic HBV carriers from Iksan city were selected for sequencing of the entire HBV genome. Phylogenetic analysis was performed with 22 whole genomic sequences of Korean HBV strains enrolled in GenBank. Results: An amplicon was found in 377 specimens and genotype C occupied 98.1% (370 cases); none of the other genotypes were found. A mixed pattern of genotypes B and C was seen in seven specimens (1.9%), of which five were tested using PCR targeting the X fragment; no genotype B bands were found. With the exception of 1 case, which was subgenotype A2, whole sequences of Korean HBV strains (n=62) belonged to subgenotype C2. Conclusions: The prevailing HBV genotype in Korea is C2; the other genotypes occur only rarely. Future studies should include confirmation of the detection of genotypes other than C. (Korean J Hepatol 2009;15:140-147) Key words: Hepatitis B virus; Epidemiology; Genotype; Polymerase Chain Reaction; Korea Received November 27, 2008; revised April 21, 2009; accepted April 28, 2009 Abbreviations: Anti-HBe, antibody to HBeAg; Anti-HBs, antibody to HBsAg; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; PCR, polymerase chain reaction Corresponding author: Haak-Cheoul Kim, E-mail: [email protected]; Phone: 063) 859-2562; Fax: 063) 855-2025 주소: 전북 익산시 신용동 344-2, 원광대학병원 내과학교실 (우)570-180 * This work was supported by Wonkwang Institute of Clinical Medicine in 2005 (WCMRC-2005-03). - 140 - Ji-Hyun Cho, et al. Distribution of hepatitis B virus genotypes in Korea 서 analysis)을 시행하여 국내에 유행하는 HBV의 유 론 Hepatitis B virus(HBV)는 family Hepadnavi- 전자아형을 확인하였다.15 ridae의 원형(prototype) 바이러스로서, 포유류와 대상과 방법 조류에서 급성 및 만성 간염과 간경변, 간암 발생 1 의 주요 원인으로 알려져 있다. HBV는 전체 염 기서열의 8% 이상 차이에 의하여 8개의 유전자형 1. 대상 (genotype)으로 분류되었고, 4%를 기준으로 유전 국내 HBV 유전자형 분석을 위하여 2001년 9월～ 자아형(subgenotype; A1-A5, B1-B5, C1-C5, D1- 2003년 6월 기간에 B형간염 표면항원(HBsAg) 검 2-7 우리나라 사에 양성이거나 HBsAg 결과를 확인할 수 없는 를 포함한 동아시아 지역에 주로 유행하는 C 유 경우에는 B형간염 e 항원(HBeAg) 양성인 환자의 D4, E, F1-F4, G, H)으로 분류된다. 3 전자아형은 C1과 C2, 또는 Cs, Ce로 표기되었 7 으나, 최근 Schaefer는 모든 HBV 유전자아형을 6 검체로서, 전국을 대표할 수 있도록 내륙 도시와 주변 도서 지역을 포함한 항구 도시에서의 510 검 숫자를 사용하여 정리하고 있다. HBV는 유전자 체(서울 39, 인천 15, 춘천 29, 강릉 30, 원주 49, 충 형에 따라 특이적인 지역 분포를 나타내므로, 유 주 31, 대전 27, 군산 20, 익산 20, 안동 3, 대구 21, 전자형 연구는 HBV 역학과 바이러스 진화의 연 포항 11, 광주 24, 목포 55, 울산 7, 부산 47, 진주 구에 중요하며, 최근 HBV 유전자형에 따라 바이 25, 순천 50, 진도 7)를 수집하였다. 7-9 임상상에서의 차이가 한편, HBV 전체 염기서열을 이용한 유전자아형 유전자형 확인이 더욱 중요하 의 계통 분석을 위하여, 원광대병원(익산 지역)에 러스의 생물학적 특성과, 4,10-13 밝혀지고 있어, 내원한 항바이러스치료력이 없는 만성 간염 환자 게 되었다. 동아시아 지역은 HBV 감염률이 매우 높은 지역 14 검체에서 분석한 염기서열과, 저자들이 보고한 6 중의 하나로서 유전자형 B와 C가 주로 유행한다. 26주,15 2008년 8월까지 국내 연구자에 의하여 국내 HBsAg 양성률은 1998년 전국 조사에서 10세 GenBank에 등록된 22주(AF462041, AF286594, 이상 남자 5.1%, 여자 4.1%, 20세 미만에서는 각각 AY148342, DQ536410, DQ536411, DQ536412, 2.1%, 2.7%였는데, HBV 유전자형에 대한 보고는 DQ536413, DQ536414, DQ683578, DQ890380, 연구 방법에 관계없이 95% 이상에서 유전자형 C DQ890381, AY247030, AY247031, AY247032, 14 15-30 이며, 그 아형도 C2일 것으로 추정되고 있으나, 23 유전자형 G와 H에 대한 연구는 드물다. 따라서 중 31 국에서 유전자형 B 41%, C 53%, 일본 B 12.2%, C 32 84.7%, 대만 B 53%, C 32%와 같이 주변 국가에 13 서 유전자형 B와 C가 유행하는 데 비하여, 유전 M38636, AY641558, AY641559, AY641560, AY641561, AY641562, AY641563, X14193), 유전 자아형에 따라 25주(유전자형 A 9, B 2, C 9, D-H 각 1주) 및 outgroup으로 woolly monkey HBV (NC001896)를 선택하였다 자형 C가 대부분을 차지하는 현상은 매우 특이하 본 연구의 모든 과정은 원광대학교 의과대학병 여, 전국을 대상으로 유전자형 G를 포함한 유전자 원 IRB 규정에 의하여 실시되었으며, 원광대병원 형에 대한 연구가 필요한 실정이다. 검체를 제외하고는, 모든 검체에 대한 정보는 검체 이에 저자들은 도서 지역을 포함한 전국에서 검 의 중복을 피하기 위하여 고유 병원번호와 HBV 체를 수집하고, 유전자형 특이 중합효소연쇄반응 관련 검사 성적(HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti- (polymerase chain reaction, PCR)법으로 HBV 유 HBe, HBV DNA)만을 기록하도록 하였으며, 검체 23,33-35 전자형을 분석하고, 익산 지역의 40검체 및 GenBank에 등록된 국내 연구자에 의한 HBV 22주 수집을 마친 후에는 지역별로 일련번호로 인식되 도록 하였다. 의 전체 염기서열에 대한 계통 분석(phylogenetic - 141 - 대한간학회지 제 15 권 제 2 호 2009 2. 방법 1) 핵산 추출 및 보관 수집된 혈청 510 검체는 모두 -40℃에 보관하였 다. 핵산 추출은 50 uL의 혈청과 동량의 DNaid III 용액(제노텍, 대전, 한국)을 혼합 후, microwave법 으로 추출하여 즉시 사용하거나 냉장 보관하여 3 36 일 이내에 핵산을 증폭하였다. 증폭산물이 관찰 되지 않은 경우에는, 혈청 200 uL에서 phenol/chloroform을 사용하여 재추출하였다. HBV 전체 염 기서열을 분석한 40 검체는, 200 uL 혈청에서 QIAamp DNA Mini Kit(QIAGEN Inc, Valencia, CA, USA)를 사용하여 최종 50 ul로 핵산을 추출 하여 -40℃에 냉동 보관하였다. 2) 유전자형 특이 PCR 방법을 이용한 HBV 유 전자형 스크리닝 및 확인 HBV 유전자형 A-F는 PreS-S 분절을 nested PCR법으로 증폭하는 Naito 등의 방법을 사용하였 33 으며, 증폭 후 전기영동상 분석에서 혼합감염이 Figure 1. Genotype distribution of 377 specimens collected from subjects on the Korean peninsula, evaluated using genotype-specific PCR for genotypes A-G (the 7 cases in parentheses show a mixed pattern of genotypes B and C). The prevailing genotype is C. Forty specimens of subgenotype C2 from subjects in Iksan city were analyzed by sequencing the entire HBV genome. 의심되는 경우에는 각각의 시발체를 사용하여 단 일 증폭을 실시하였다. 유전자형 G는 Kato 등의 23,34 를 한 번에 증폭하여 3.2 kb 밴드를 확인 후, 대상 한편, 스 밴드를 잘라내어 핵산 추출하고, 양 방향으로 염기 크리닝에서 유전자형 B와 C 혼합감염이 의심되는 서열을 분석하였다. 계통 분석은, ClustalW (http:// 검체는 Kirschberg 등의 방법에 따라 유전자형 B www.ebi.ac.uk/Tools/webservices/services/ (nt 1470-1660)와 C(nt 2706-192) 다중 PCR 및 단 clustalw)를 이용하여 다중 정렬하고, PAUP 4.0 방법을 변형한 조 등의 방법에 따랐다. 35 15 HBV 각 유전자형 대조 (Sinauer Associates Inc, MA, USA)을 이용하여 군 및 전기영동상의 유전자형 표지자는 Masashi wooly monkey HBV(NC001896)를 outgroup으로 Mizokami 교수(Department of Clinical Molecular 설정하고 계통 분석(neighbor joining method, Ki- Informative Medicine, Nagoya City University mura 2, rooted phylogram)을 시행하였으며, 계통 Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, 도의 신뢰도는 bootstrap resampling test를 이용 Japan)와 HG Niesters 박사(Department of Vi- 하여 평가하였다(replication 1,000회). 일 PCR을 실시하였다. rology, Erasmus MC, University Medical Center 결 Rotterdam, Rotterdam, The Netherlands)로부터 과 HBV 핵산을 분양받아 사용하였으며, 음성 대조군 으로 HBsAg 음성 혈청을 사용하였다. 1. HBV 유전자형 특이 PCR에 의한 국내 유행 HBV 유전자형 Microwave법에 의하여 핵산을 추출한 510 검체 3) HBV 전체 염기서열 분석을 통한 유전자아형 중 350 검체(68.6%)에서 Naito 등과 조 등의 방법 확인 HBV 전체 염기서열의 분석은, HBV 전체 염기 에 증폭산물이 관찰되었으며,23,33,36 다시 phenol/ - 142 - 조지현 외 9인. B형간염바이러스 유전자형의 국내 분포에 대한 연구 chloroform법으로 추출한 158 검체 중 27 검체를 A2로 분류되었을 뿐 모두 유전자아형 C2로 분류 포함하여, 총 377 검체(73.9%)에서 증폭산물이 관 되었다(그림 3). 찰되었다(그림 1). 이 중에서 C 유전자형이 370 검 체, 98.1%를 차지하였으며, 유전자형 B와 C의 혼 고 찰 합감염 양상이 7 검체에서 관찰되었고, 유전자형 A, D, E, F, G는 발견되지 않았다. 한편, 혼합감염 그 동안 국내 HBV 유전자형에 대한 보고는 연 양상을 보인 7 검체 중 보관된 5 검체에서 Kir- 구 대상이 서울과 경기, 익산, 제주 지역에 편중되 schberg 등의 시발체를 사용하여 유전자형 B와 C 어 전국적이지 못한 측면이 있었으나, 분석 방법과 다중 PCR 및 단독 PCR을 실시하였는데,35 모두 유 관계없이 유전자형 C가 전체의 95% 이상이며, 최 전자형 C만이 관찰되었다(표 1, 그림 2). 근 보고에 따르면 대부분 C2일 것으로 추정된 다.15-30 본 연구에서는 내륙과 항구 도시 및 도서 2. HBV 전체 염기서열의 계통 분석에 의한 국내 지역을 포함한 전국에서 수집된 검체를 대상으로, 유전자형 A-G에 대한 유전자형 특이 PCR 방법을 유행 HBV 유전자아형 HBV 전체 염기서열을 분석한 40주와 GenBank 실시하였는데, 기존 보고에서와 같이, 유전자형 A, 에 등록된 22주는 1주(AF462041)만이 유전자아형 D, E, F, G는 검출되지 않았고, 유전자형 C가 98.1%임을 재확인할 수 있었다. 또한, 익산 지역 40명 환자와 국내 보고자에 의하여 GenBank에 전 Table 1. Distribution of HBV genotypes in Korea by genotype-specific PCR method PCR method Naito † Kato Genotype N % C 370 98.1 B+C 7* 9.1 A,D,E,F 0 0 G 0 0 체 HBV 염기서열이 등록된 22주는 A2형 1주를 제외하고 모두 C2형이었다. 이러한 결과는 HBV 감염률이 5～20%에 이르는 인근 국가들에서 유전자형 C뿐만이 아니라 유전자 형 B가 혼재하는 상황과는 대조되는 매우 특이한 현상일 수 있다.13,31,32 그러나 일본의 전체 HBV 유 *Five stored specimens tested by Kirschberg’s method (Ref. 35) revealed genotype C only. † Modified by Cho et al (Ref. 23). 전자형 분포는 B 12.2%, C 84.7%이지만, 대륙에서 의 인구이동과 연관되어 토호쿠 지역을 제외한 혼 슈와 홋가이도는 각각 4.2%와 94.2% 및 1.5%와 Figure 2. Electrophoresis of multiplex PCR products for HBV genotypes. M1, 100-bp size marker; M2-M5, genotype marker; NC, negative control; lanes 1-7, amplified by Naito’s (Ref 33) and Cho’s (Ref 23) method; lanes 8 and 9, samples of lanes 4 and 7 amplified by Kirschberg’s (Ref 35) method. - 143 - The Korean Journal of Hepatology : Vol. 15. No. 2. 2009 쪽으로 갈수록 베이징의 18:81(98%)와 같이 유전 자형 C 및 C2가 증가하는 경향을 나타내며, 한국 의 북쪽에 위치한 하얼빈은 유전자형 B 5.5%, C 80%, B+C 혼합형 4.4%이며, 산동성은 C(C2)형이 99%(99%)로 변화하고 있어 국내에서 유전자형 C 의 우세를 추정할 수 있게 한다.31,37,38 즉, 국내에서 유행하는 HBV 유전자형은, 아시아 대륙과 해양이 맞닿은 곳인 우리나라의 지정학적 위치, 주변 국가 의 HBV 유전자형 분포 변화, 그 동안 국내 보고와 본 연구 결과로 미루어 대부분 HBV C 유전자형 및 유전자아형 C2일 것으로 생각된다.15-30 HBV 유 전자형과 임상양상과의 관련성은, 타이완의 한 연 구와 같이 유전자형 B가 유전자형 C에 비하여 조 기에 HBeAg 혈청전환이 일어나지만 조기 간암 발 생률은 높다는 보고도 있으나,13 일반적으로 유전 자형 C가 B에 비교하여 높은 basal core promoter(BCP) 변이와 진행된 간질환 상태, 심한 간 염, 낮은 자연관해(spontaneous remission), 낮은 인터페론과 라미부딘 치료반응, 낮은 HBeAg 혈청 전환율, 높은 간암 위험성을 보이는 것으로 보고되 고 있으며,4,10-13,39-42 생물학적 특성상 유전자아형 C2가 C1에 비교하여 core promoter 변이는 유사하 나 높은 precore stop codon 변이를 나타내는 것으 로 보고하고 있다.7,8 따라서, 국내에서 유전자아형 C2가 현저하게 우세한 점은 HBV 관리에 중요한 Figure 3. Phylogenetic analysis of whole HBV genomic sequences. The length of the horizontal bar indicates the number of nucleotide substitutions per site. GenBank HBV [NC001896] from the woolly monkey acts as an out group (Iksan, experimental strains from Iksan city; Korea, Korean HBVs from GenBank). 기준이 될 것으로 판단되며, 추후 북한 지역을 포함 한 연구가 진행된다면 동아시아 지역에서의 HBV 유전자형 연구가 완성될 것으로 생각된다. 한편, 본 연구에서는 대상 검체가 2004년 이전 검체였으 므로, 그 동안 내외국인의 빈번한 접촉에 의한 변 32 다만, 화의 가능성이 있으며, 유전자형 H에 대하여 검사 유전자형 B는 혼슈 북단과 태평양 지역을 포함한 하지 못하였으므로, 이를 포함한 연구가 필요할 것 토호쿠 지역이 22.9%, 최남단인 오키나와 60.0%로 으로 생각되었다. 95.5%로 유전자형 C가 현저하게 우세하다. 본 연구에서는 유전자형 특이 PCR법을 사용하 서, 남부 및 태평양 연안에서 우세하며, 대만도 유 13 전자형 B 53%, C 32% 분포를 나타낸다. 한편, 중 여 7 검체에서 B형과 C형 혼합감염 양상이 관찰되 국은 유전자형 B와 C 비율이 41%와 53%, 유전자 었는데, 서로 다른 유전자형의 혼합감염 또는 유전 아형 C1과 C2가 21%와 74%이지만, 유전자형 B:C 자 재조합에 의한 유전자아형의 존재에 대한 검토 (C2) 비율이 남부 후난성의 81:18(81%), 푸젠성의 가 필요하였다. HBV 혼합감염은 다양한 지역에서 62:32(99%), 광동성의 53:46(37%)에서 점차 북동 보고되고 있으며, 지역과 검사 방법에 따라 혼합감 - 144 - Ji-Hyun Cho, et al. Distribution of hepatitis B virus genotypes in Korea 6 염률은 4.4～17.5%에 이른다. 그러나 HBV 전체가 nested PCR법에는 모두 양성이었으나, 1차 PCR에 아닌 특정 분절을 대상으로 하는 유전자형 분석은, 서는 유전자형 C의 경우 77%, B의 경우 55%의 양 유전자 재조합에 의한 유전자아형의 존재로 인하 성률을 나타냄으로써 유전자형에 따라 혈중 HBV 여 오류가 발생할 가능성이 있다. 최근 GenBank에 DNA 농도가 다름을 보고한 바 있다. 본 연구에서 HBV 전체 염기서열이 등록된 837 주를 분석하여 유전자형 스크리닝에 사용한 microwave법은 방법 171 주에서 25 종류의 유전자형 사이의 유전자 재 이 단순하고 저비용이어서 대량 검체의 핵산 추출 조합 가능성을 발견하였는데, 87%가 유전자형 B/C 에는 유용하지만 추출된 핵산의 순도와 농도가 높 (70%)와 A/D(17%) 사이에서 발생하였으며, DR1 지 못하였고,36 HBV 전체 염기서열 분석에는 3.2 주변(nt 1640-1900), preS1/S2 지역(nt 3150-100), kb를 증폭하기 위하여 혈중 농도가 106 copies/mL core 유전자 3’-말단(nt 2330-2450), S 유전자 3’- 이상인 검체를 사용하였으므로, 혈중 HBV 농도가 5,43 말단(nt 650-830) 부위에 빈발함을 보고하였다. 낮은 검체가 분석에서 제외되었다. 또한 preS-S 본 연구에서는 Naito 등의 방법으로 재조합이 빈번 분절 검사에서 혼합감염이 의심되는 경우에, 일부 33 한 preS1-S 분절을 분석하였는데, 단일 PCR에서 보관된 검체에서 X 분절을 분석하였는데, S 분절 도 B와 C 유전자형이 각각 확인되었으나, preS-S 은 nested PCR 방법이었음에 비교하여, X 분절은 분절에서 유전자형 C를 증폭하고, X 분절(nt 1470 단일 증폭 방법을 사용하였고, Kirschberg 등과는 ～1660)에서 유전자형 B를 증폭하는 Kirschberg 등 다른 증폭효소 및 시약을 사용하였기 때문에, 35 의 방법에는 유전자형 B가 검출되지 않았다. 35 유 즉 전자형 B가 유전자형 C에 비하여 상대적으로 검출 유전자형 B와 C가 각각 존재할 가능성보다는, 전 되지 못하였을 가능성을 배제할 수 없다. 따라서, 체 염기서열상 유전자형 C의 preS1-S분절에 B형 국내에서 HBV 유전자형 C 및 C2형 이외의 유전 이 재조합된 유전자아형이 C유전자형과 함께 존재 자형이 검출된 경우에는, 적절한 검체와 클로닝 과 할 가능성을 배제할 수 없다. 그러나 2가지 유전자 정을 포함한 염기서열 확인이 있어야 할 것으로 생 형이 혼합된 형태는 각각의 유전자형이 유행하는 각한다. 지역 또는 그 경계 지역에서 발생하는데, 본 연구 나 국내 보고에서 유전자형 B의 빈도가 매우 드문 요 약 상태에서, 유전자형 C와의 유전자 재조합 가능성 은 높지 않을 것으로 판단되었다. 따라서, 본 연구 목적: 인접 국가에서의 HBV 유전자형 분포를 에서 검출된 혼합감염 양상은 시발체와 반응하는 고려할 때에 국내에서 HBV 유전자형 C가 대부분 부위의 소수 염기변이 또는 실험 조건에 의한 영향 을 차지하는 현상은 매우 특이하며 전국을 대상으 일 가능성이 있다. 즉 HBV 변이종의 존재 가능성 로 하는 연구가 필요하다. 대상과 방법: 내륙과 항 과 함께, 검체 내의 HBV 농도나 증폭 조건 등이 구 도시를 포함한 전국에서 수집된 HBsAg 또는 복합적으로 작용하였을 가능성도 존재한다. 조 등 HBeAg 양성 510 검체에 대하여 유전자형 특이 은 HBV 전체 염기서열 분석상 유전자형 C라 하더 PCR법에 의하여 HBV 유전자형 A-G를 조사하고, 라도 시발체가 작용하는 특정 부위의 염기변이에 전체 염기서열을 분석한 익산 지역 만성 HBV 보 의하여 유전자형 B로 나타날 수 있어, 직접 염기서 유자에서의 40주와 국내 연구자에 의해 GenBank 열 분석이나 클로닝 과정을 통한 확인이 필요함을 에 전체 염기서열이 등록된 22주에 대하여 계통 분 23 지적한 바 있다. 석을 시행하였다. 결과: PreS-S 분절에 대한 증폭 한편, 본 연구에서 보완되어야 할 점은 검사 방법 산물이 관찰된 377 검체에서 유전자형 C는 370건 의 예민도에 의한 영향이다. Kao 등은 혈청 HBsAg (98.1%)이었으며, 그 외 유전자형은 관찰되지 않았 39 이 양성인 헌혈자 300명에서, 혈청 HBV DNA가 다. 유전자형 B와 C 혼합감염 양상이 7건(1.9%) - 145 - 대한간학회지 제 15 권 제 2 호 2009 있었는데, 이 중 5 검체에 대해 추가로 X분절을 대 상으로 하는 유전자형 B 특이 PCR을 시행하였으 며, 결과는 모두 음성이었다. 전체 염기서열의 계 통 분류를 시행한 국내 HBV 62주의 유전자형은 유전자아형 A2에 속한 1주를 제외하고는 모두 C2 로 분류되었다. 결론: 국내에 유행하는 HBV는 거 의 대부분 유전자형 C(C2)로 분류되었으며, 그 외 유전자형은 매우 드물었다. 추후 국내에서 기타 유 전자형이 발견되었을 때는 확인 과정이 필요할 것 이다. 색인단어: B형간염바이러스, 역학, 유전자형, 중합 효소연쇄반응, 한국 감사의 글 HBV 유전자형 검체를 제공하여 주신 Mizokami M 교수, Niesters HG 교수께 감사드리며, 전국적 인 검체 수집에 도움을 주신 서울임상연구센터 이 경률 원장께 감사드립니다. 참고문헌 1. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733-1745. 2. Okamoto H, Tsuda F, Sakugawa H, Sastrosoewignjo RI, Imai M, Miyakawa Y, et al. Typing hepatitis B virus by homology in nucleotide sequence: comparison of surface antigen subtypes. J Gen Virol 1988;69:2575-2583. 3. Huy TT, Ushijima H, Quang VX, Win KM, Luengrojanakul P, Kikuchi K, et al. 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