1. No category

대한내과학회지: 제 79 권 제 6 호 2010
의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice)
만성 B형간염에서의 항바이러스요법: 개정된 의료보험급여기준
중심으로
CHA 의과학대학교 분당차병원 소화기내과
황 성 규
Antiviral therapy in chronic hepatitis B: Revised national medical insurance
imbursement policy
Seong Gyu Hwang, M.D., Ph.D.
Department of Internal Medicine, CHA Bundang Medical Center, CHA University, Seongnam, Korea
Chronic hepatitis B (CHB) can progress to cirrhosis which is one of the important clinical consequences. Recently antiviral
therapy is known to reduce hepatic inflammation and prevent progression to cirrhosis and/or decompensation/hepatocellular
carcinoma (HCC). When to start and stop, how to minimize antiviral resistance are major issues to be solved in antiviral therapy. To
prevent HBV viral resistance, potent antiviral therapy with high genetic barriers is recommended. However we are not free from
national insurance coverage in clinical practice, and there are limitations in imbursement coverage in clinical practice. Recently,
guidelines of imbursement has been amended with extended coverage that goes with KASL and other guidelines. Major changes
include the extension of duration of drugs beyond 3 years and approval of antiviral therapy in cirrhotic/HCC patients even with mild
elevation of AST/ALT. This article reviews recent advance in management of chronic hepatitis B focusing on changes of
imbursement regulation. (Korean J Med 79:635-640, 2010)
Key Words: Chronic hepatitis B; Antiviral therapy; Medical insurance imbursement policy
서
론
제정하였다.
만성 B형간염 치료에서 가장 중요한 측면은 강력한 약제로
만성 B형간염 치료에 인터페론이 도입되었으며, 경구용
약제내성을 최소화해야 하는 것이다. 일단 약제내성이 생기면
항바이러스제가 본격적으로 사용된 지 10년이 지났다. 최근
구조약제에도 쉽게 내성이 생기므로 초치료의 중요성이 강조
약제 선택의 폭이 넓어졌고 보험급여에도 변화가 왔다. 또한
되고 있다. 만성 B형간염 치료는 장기간 약물을 투여하는
내성 HBV 출현이나 약제관련 부작용이 보고되어, 만성 B형
경우가 많기 때문에 약제비와 보험급여혜택을 감안해야 한다.
간염 치료에서 적응증을 설정이나 경과관찰, 약제종료 시점
최근 보험급여의 변화가 있어 이에 대한 숙지가 필요하
같은 문제에 대하여 도움을 주기 위해 그동안 발표된 임상
다. 보험급여라는 현실적 문제를 무시할 수 없기 때문에 의
자료와 전문가들 의견을 근거로 여러 가이드라인이 만들어
료보험급여기준을 벗어나서 약제를 처방하는 경우 환자에게
졌다. 지역마다 여러 가이드라인이 만들어졌으며, 국내에서
경제적 손실을 초래하기 때문이다. 다행히 국민건강보험 요
는 대한간학회 주관으로 만성 B형간염 치료가이드라인을
양급여기준 고시(이하 의료보험급여기준)이 개정되면서 대한
- 635 -
－ The Korean Journal of Medicine: Vol. 79, No. 6, 2010 －
2. 바이러스 지표
간학회가이드라인과 괴리가 줄어들어 임상진료의의 혼선을
줄여 주었다. 최근 개원가에서도 만성 B형간염 치료가 이루
어져 개정된 의료보험급여기준 내용을 개원의를 대상으로
정리하였다.
최근 HBV DNA 검사가 민감해지고 정량 검사가 보편화
되었다. HBV DNA를 정기적으로 관찰한다. 항바이러스치료
에도 불구하고 HBV DNA가 증가한다면 항바이러스치료실
패를 의미한다.
만성 B형간염 치료의 목적
3. 혈청 지표
만성 B형간염 치료 목표는 바이러스를 제거하여 만성 B형
간염으로부터 자유로워지는 것이지만 실제 이 목표에 도달이
힘들기 때문에 차선의 목표로 바이러스를 억제하여 만성 B
형간염의 진행이나 합병증이 발생하지 않도록 하는 것이다.
HBeAg 음전은 통상 HBV DNA 음전 후에 일어나며, HBV
DNA 음전 없이 혈청전환이 일어나면 HBeAg 음성 변이종의
출현을 염두에 두어야 한다. HBeAg 혈청전환이 일어난 경우
6개월이상 약물종료를 검토하고, 드물지만 HBsAg 소실도
관찰할 필요가 있다.
만성 B형간염 치료의 한계
개정된 의료보험급여기준 고시의 주요 관심사
인테페론은 값이 비싸고, 주사를 맞아야할 뿐 아니라 여러
가지 부작용을 주의깊게 관찰해야 했다. 그렇지만 복용이 간
편한 경구용 항바이러스제가 널리 쓰이면서 약제내성 문제가
만성 B형간염 환자로서 AST 또는 ALT가 80단위 이상인
발생하여 항바이러스요법에 회의를 갖게 하였다. 최근 약제
환자에서 과거에는 HBV DNA가 양성으로 고시되었던 사항
선택의 폭이 넓어지고, 약제내성 환자에서 다양한 구조요법이
5
이, HBeAg 양성간염에서는 혈중 HBV-DNA가 10 copies/mL,
가능해져 만성 B형간염은 제압될 수 있는 병이 되었다. 다만
HBeAg 음성간염에서는 혈중 HBV-DNA가 104 copies/mL 이
다약제내성 환자가 발생하지 않도록 치료대상이나 약제선정에
상인 경우로 세분화되어 보험급여가 인정된다. 이는 더 예민
신중해야 한다. 실제로 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자에서
한 Real-Time PCR 장비가 널리 보급되었고, 이를 기반으로
HBeAg 혈정전환이 없는 경우 60~70%의 환자에서 장기간
발표된 여러 연구에 근거한 것이다. 구조요법으로 사용되는
약물 투여를 하게 되며, HBeAg 음성 만성 B형간염에서
헵세라와 바라크루드뿐 아니라 클레부딘, 텔비부딘의 치료
HBV DNA가 PCR 검사에서 음전된 후 중단하더라도 재발되는
기간이 연장되었다.
가장 주의 깊게 짚어 넘어갈 부분이 대상성 간경변증에서의
경우 장기간 유지요법을 하는 경우가 많다.
급여혜택의 적용이다. 기존에는 간경변증이 있더라도 만성
B형간염에서처럼 AST 혹은 ALT가 80단위 이상이 되어야
항바이러스요법의 효과 판정
급여혜택을 받았지만, 개정된 의료보험급여기준 고시에
만성 B형간염 치료에서 항바이러스요법의 효과판정을 위해
생화학, 바이러스 및 혈청 지표를 사용한다.
의하면 간경변증, 간암을 동반한 환자는 AST 또는 ALT가
정상 상한치 이상만 되면 항바이러스제 투여를 인정하였다.
염증이 경하지만 지속적으로 간 손상을 초래하여 간부전증에
1. 생화학 지표
빠질 위험이 있는 간경변증 환자들에 대한 치료가 가능해졌다.
간 염증으로 간 손상의 정도를 AST와 ALT를 정기적으로
간경변증, 간암을 동반한 환자는 AST 또는 ALT 수치가
검사한다, 생화학 지표는 통상적으로 HBV DNA가 증가한
정상치의 2배 이상 상승하는 경우가 드문 점을 참조하여 정상
후에 동반되기 때문에 HBV DNA 상승이 없는 상태에서
상한치 이상일 때 항바이러스제 투여를 인정하였다. 다만 간
생화학 지표가 상승하는 경우 약제 내성이 아닌 다른 원인을
경변증에 대한 구체적 기준이 제시되지 않아 간경변증의
검토해야 한다. 지방간, 음주라든가 만성간염의 다른 원인이
정의에 대한 논란의 여지를 남겨 놓았다. 간경변증이라는
있는 상태에서 HBV가 감염된 경우이다.
진단을 내릴 때 실제 간 생검이라는 황금기준을 모든 환자
에서 사용하기 어려운 현실에서 진찰 소견, 혈액소견, 영상
소견 및 내시경 소견에 의거하여 간경변증에 부합되는 소견을
- 636 -
－ Seong Gyu Hwang. Antiviral therapy in chronic hepatitis B －
제시할 필요가 있다.
1) 라미부딘(lamivudine; 제픽스, Zeffix)
초치료로 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비어, 텔비부딘을
라미부딘은 만성 B형간염 항바이러스 요법에 가장 먼저
고시 기준에 적합하게 투여한 만성 B형간염 환자(간암, 간경
사용되었다. 라미부딘은 하루에 한 번 100 mg을 투여한다. 비록
변증을 동반한 경우 포함)로서, 항바이러스요법 중 다음과
약제내성이 많이 발생하여 현재는 초치료에 추천되고 있지
같은 바이러스, 생화학, 혈청 반응 혹은 조직소견에서 다음
않지만 예방적으로 단기간 투여하거나 생존기간이 짧게 예
하나에 해당하는 경우를 약제내성 변이종 출현으로 정의하
상되는 간암 환자 등에서 검토할 수 있다. 이미 라미부딘에
여 약제내성 환자에서 급여혜택을 적용하였다.
항바이러스 효과가 있는 경우 다른 약제로 굳이 전환할 필
1) HBV-DNA가 음전된 후 3개월 간격으로 2회 이상
HBV-DNA 검사에서 양성이 나온 경우
요는 없다. 라미부딘은 값이 싸고 약제에 대한 안정성이 장
기간의 임상경험으로 확보되어 있다.
2) 바이러스돌파현상과 약제내성 변이종 검사에서 변이종
HBV가 발현된 경우
2) 엔테카비어(entecavir; 바라크루드, Baraclude)
3) B형간염 바이러스 약제내성 변이종 검사에서 변이종
엔테카비어는 강력한 항바이러스 효과를 보이고 약제내성
바이러스 출현이 현저히 낮다. 1회 0.5 mg을 식사 후 2시간에
HBV가 발현된 경우 사례별로 인정
경구로 투여해야 한다. 음식과 동시에 복용하는 경우 약물
약제내성에 대한 구조요법으로 아데포비어에 라미부딘,
흡수가 억제되어 공복에 투여해야 한다. 동물실험에서 암발
클레부딘, 엔테카비어, 텔비부딘을 병용하는 경우에는 투약
생의 위험이 제기되었으나 최근 5년 이상의 임상경험에서
비용이 저렴한 1종의 약값 전액을 환자가 부담한다. 간이식
암 발생과 관련된 임상보고는 없다.
전에 아데포비어 또는 엔테카비어를 투여 받은 환자로서 B형
간질환으로 간이식을 받은 환자는 지속적으로 급여혜택을
3) 클레부딘(clevudine; 레보비르 Levovir)
받을 수 있다. 간이식 후 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비어,
강력한 항바이러스 효과를 보이고 약제내성 출현율은 낮
텔비부딘을 투여 받고 있던 환자 중 내성변이종이 출현한
으나 일부환자에서 7~10%에서 근무력증이 발현되어 주의를
환자에서도 초치료에서와 동일하게 급여혜택을 받는다.
요한다. 또한 크레아티닌 클리어런스가 60 mL/분 미만인 환
자는 금기사항이다. 클레부딘은 하루에 한 번 30 mg을 경구로
항바이러스요법의 실제
투여한다.
1. 치료경험이 없는 환자에서의 초치료
4) 텔비부딘(telbivudine; 세비보, Sebivo)
HBeAg양성 만성 B형간염 환자에서 ALT가 정상의 2배 이상
약제내성이 단기간에서는 낮으나 2년에 12% 정도로 라미
상승한 경우 3~6개월간 관찰한 후에 치료를 고려한다. 간경
부딘과 바라크루드 중간 정도의 내성을 보인다. 텔비부딘은
변증 환자의 경우 ALT가 정상의 2배 미만으로 상승하였더
1회 600 mg을 경구로 투여한다. 텔비부딘은 FDA pregnancy
라도 항바이러스 요법을 시작할 수 있다. 초치료는 강력하고
category B로 임산부에서 항바이러스요법이 꼭 필요할 때 사용
약제내성이 적은 약제를 사용할 것을 권장하고 있다(표 1).
할 수 있다. 텔비부딘은 비용효과를 검토하여 roadmap 개념
HBeAg 혈청소실 또는 혈정전환이 있는 경우 약물 치료 중
으로 초치료제로 고려할 수 있다.
단을 고려한다. HBeAg음성 B형간염 환자에서는 HBeAg이
음성인 경우 치료효과를 판정하는 지표로 HBeAg을 사용할
3. 페그 인터페론
수 없다.
만성 B형간염 치료에 페가시스(peginterferon alfa 2a, Pegasys;
페그인트론은 만성 B형간염에서 급여혜택이 인정하지 않음)
2. 경구용 항바이러스제
가 18세 이상인 성인에서 AST 또는 ALT가 80단위 이상이면
초치료에 사용되는 경구용 항바이러스제로 라미부딘, 엔
HBeAg 양성인 경우 6개월간, HBeAg음성인 경우 1년간 급여
테카비어(초치료에서는 0.5 mg), 클레부딘, 텔비부딘이 급여
혜택을 받을 수 있다. 기존 인터페론의 경우에도 급여혜택을
혜택으로 인정되고 있다. 아데포비어는 구조요법에서만 인
받을 수 있으나 주 3회 또는 매일 주사를 맞아야하기 때문에
정되고 있다.
최근에 잘 사용하지 않는다. 페가시스는 1주일에 1회 180
- 637 -
－ 대한내과학회지: 제 79 권 제 6 호 통권 제 604 호 2010 －
Table 1. Antiviral potency and drug resistance with antiviral agents in naive patients
Log10 decline in serum
HBV DNA
HBV DNA
<400 copies/mL (%)
HBeAg
seroconversion (%)
Resistance (%)
Week 24
Week 48
Peg-interferon
(Pegassy) 180 mcg
3.5
4
25
27~32
Lamivudine 100 mg
4.7
4~5
38
18
Adefovir dipivoxyl 10 mg
3.66
3~3.5
21
12
0
Entecavir 0.5 mg
4.7
6~7
69
21
†
*
W 48
W96
3 yr
5 yr
No occurrence
14~23 30~46
55
80
3
6
29
0~0.2
0~0.5
1.2
1.2
Clevudine 30 mg
5.10
NA
68
20
5.5
NA
NA
NA
Telbivudine 600 mg
6.4
6.5
69
33
2~3%
8~25
NA
NA
NA, not available.
*
clevudine 30 mg for 24 weeks followed by additional 10 mg for 24 weeks.
†
HBeAg loss.
mcg을 피하 주사한다. 인터페론제제는 주사제로 투여에 번
간염을 초래하는 다른 원인이 있는지를 살펴보아야 한다.
거롭고 약제비가 비싸지만 치료기간이 한정되어 있을 뿐 아
바이러스 돌파가 있는 경우에 PCR 검사의 특성으로 위양성
니라 내성 발생위험이 없다. 특히 장기 투여로 문제가 될 수
가능성여부의 확인을 위해 반복검사를 해볼 필요가 있다. 최근
있는 젊은이나 임신계획이 있는 여성에서 적극적으로 검토
약제내성이 발현되었을 경우 바이러스 혈중 수치가 낮을 때
할 수 있다. 일본의 만성 B형간염 가이드라인에서는 35세 미
구조요법을 실시하는 것이 바이러스를 효과적으로 억압할
만에서는 인터페론치료를 권장하고 있다. 만성 B형간염에서
수 있다고 알려지고 있다.
급여 혜택이 6개월간 인정되고 있지만 약제비용이 비싸다.
라미부딘 내성이 생긴 환자에서 구조요법으로 아데포비
인터페론 치료를 할 때 약제의 부작용에 대하여 주의 깊게
어나 엔테카비어를 단독으로 사용할 수 있으며, 약제내성발
관찰해야 한다. 알려진 인터페론 부작용은 골수기능저하, 갑
생을 줄이기 위해 아데포비어와 라미부딘 병합요법을 권장
상선기능항진증, 감기몸살 증상, 탈모, 우울증 등이다. 인터
하며, 클레부딘 또는 텔비부딘과 아데포비어와의 병합도 고
페론 치료 후에 30~42%의 HBeAg 혈청전환이 일어날 뿐 아
려할 수 있다. 다만 병합요법을 급여혜택을 인정은 하나 병
니라 만성 B형간염 치료의 궁극적 목표인 HBsAg 소실을
합요법 약제 가운데 한 가지 약제만 급여혜택이 가능하다
5~11%에서 기대할 수 있다.
(싼 약제를 비보험 처방). 경구용 항바이러스제와 인터페론
제제와의 병용은 인정하지 않고 있다. 테노포비어는 희귀의
4. 약제내성 HBV 치료전략
약품센터를 통해 제한적으로만 사용되어 현실에서 구조요법
약제내성에 대한 가장 효율적인 전략은 초치료 선택을 잘
으로 사용하는데 어려움이 있다(표 2).
하여 약제내성 HBV가 원천적으로 발생하지 않게 하는 것이
다. 일단 약제내성이 발생하면 약제내성 HBV의 약제 감수
1) 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil;
헵세라 Hepsera)
성을 검토하여 다약제내성이 생기지 않게 하는 전략이 중요
아데포비어는 미국간학회(AASLD) 지침에서는 초치료에
하다. 약제내성에 노출된 경우 구조요법 약제에 대해서도 약제
서도 사용하지만 우리나라에서는 구조요법으로만 급여혜택을
내성이 출현할 가능성이 높다.
항바이러스제를 투여하는 도중 생화학 간기능 검사에서
인정하고 있어 임상연구처럼 특별한 경우를 제외하고 실제
이상이 나타난 경우 우선 환자가 약을 지속적으로 복용하였
초치료로 사용되지는 않는다. 부작용으로 신장기능장애를
는지를 확인하는 것이 중요하며, 더불어 음주나 약물복용여
동반할 수 있어서 바이러스 억압효과가 강력한 30 mg 대신
부를 확인하여야 한다. 또한 체중증가가 있는 경우 지방간에
10 mg으로 처방되고 있다. 아데포비어를 투여하는 환자에서
의한 간 손상 여부를 확인하여야 한다. 드문 경우이지만 만성
는 정기적으로 혈청 크레아티닌을 측정하여 신장기능장애
- 638 -
－ 황성규. 만성 B형간염에서의 항바이러스요법 －
Table 2. Antiviral potency and drug resistance with antiviral agents in lamivudine resistant patients
Log10 decline in
serum HBV DNA
HBV DNA
<400 copies/mL (%)
HBeAg
seroconversion (%)
Week 24
Week 48
Adefovir 10 mg
3.66
3~3.5
21
Entecavir 1 mg
4.7
5.1
Tenofovir
5.4
6~7
Resistance (%)
W48
W96
3 yr
5 yr
12
18
25
NA
NA
21
8
5.8
10
27~36
43
100
35
NA
NA
NA
NA
NA, not available.
가 발생하는지를 살펴야 한다. 라미부딘, 엔테카비어, 클레
태아에 대한 위험성을 상회한다고 판단되면 FDA pregnancy
부딘, 텔비부딘 등 다른 약제와 병합요법이 가능하다.
category B의 약물로 테노포비어와 텔비부딘을 사용을 검토
할 수 있다. 항바이러스 요법 중 예측하지 않은 임신을 한
경우에 유산을 검토하지는 않는다.
2) 엔테카비어(entecavir; 바라크루드, Baraclude)
엔테카비어는 초치료에서 0.5 mg이 사용되지만 약제내성
환자 구조요법에서는 1.0 mg을 식사 후 2시간 후에 경구로
결
론
투여한다.
만성 B형간염은 우리나라에서 사회적 부담을 안겨주고
있다. 만성 B형간염의 치료전략은 효율적으로 HBV를 억압
3) 테노포비어(tenofovir; 비리어드, Viread)
테노포비어가 시판될 경우 약제내성 HBV에 보다 효율적
하여 HBV의 진행 및 합병증의 발생을 방지하는 것이다. 여러
으로 대처할 수 있을 것으로 예상된다. 구미에서는 초치료에
종류의 경구용 항바이러스제와 페그인터페론을 만성 B형간
서도 테노포비어를 권장하지만 국내에서는 아직 만성 B형
염의 치료에 사용하고 있다. 경구용 항바이러스제가 투여가
간염 치료제로 시판허가를 받지 못하여 희귀의약품센터(www.
간편하여 널리 사용되지만, HBeAg 양성 만성 B형간염의
kodc.or.kr, Tel 02-5087316-8)를 통해 제한적으로 처방할 수
절반이상에서 HBeAg 혈청전환이 일어나지 않고, HBsAg 소
있다.
실이 1~3%로 낮아 치료종료가 어렵고 약제내성발생이라는
문제가 남아있어 약제 선택을 효율적으로 해야 한다. 초기
4) 간경변증에서의 항바이러스요법
항바이러스제인 라미부딘은 약제내성발현이 높았지만 최근
대상 간경변증 환자에서는 ALT가 정상보다 상승되어 있
내성 발생률이 낮은 약제가 출시되어 내성 발생을 떨어뜨릴
으면 80 IU 미만이라도 경구용 항바이러스제 치료가 급여혜
수 있을 것으로 예측된다. 페그인터페론은 비록 주사를 맞아야
택을 받을 수 있다. 비대상 간경변증의 경우 간이식 전까지
하고, 부작용에 대한 주의 깊은 관찰이 필요하지만 HBeAg
항바이러스 요법이 추천되고 있으나 ALT가 정상범위인 경
혈청전환뿐 아니라 HBsAg의 소실률이 5~11%를 보이며,
우 아직은 급여혜택을 받지 못하기 때문에 주의를 요한다.
6~12개월 치료 후 종료할 수 있다. 젊은 층이나 임신 계획이
대한간학회 가이드라인에서는 비대상 간경변증 환자에서는
있는 여성에서 적극적으로 권유할 만하다. 효율적으로 항바
HBV DNA가 양성이면 ALT상승에 관계없이 항바이러스요
이러스요법을 시행하여 만성간염에서 간경변증으로 진행하
법을 권장하고 있다. 다만 인터페론치료는 비대상 간경변증
거나 비대상 간경변증으로 이행하는 것을 막을 수 있을 뿐
환자에서는 금기사항이다.
아니라, 간암 발생을 줄여 HBV로 인한 사망률을 줄일 수 있
다. 최근 의료보험급여기준이 개정되어 만성 B형간염치료를
5. 임신 중 항바이러스 요법
효율적으로 접근할 수 있는 계기가 되었다.
임신 중 항바이러스제는 적응증이 되지 않지만 빌리루빈이
중심 단어: 만성 B형간염, 항바이러스 요법, 의료보험
상승하거나 혈액응고검사가 연장되는 간부전 양상이 나타나면
항바이러스제를 투여해야 한다. 항바이러스사용의 잇점이
급여기준
- 639 -
－ The Korean Journal of Medicine: Vol. 79, No. 6, 2010 －
REFERENCES
1) 이관식, 김동준, 대한간학회 만성B형 간염 치료 가이드라인
위원회. 대한간학회 가이드라인: 만성 B형 간염의 치료. 대한
간학회지 13:447-488, 2007
2) European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol
50:227-242, 2009
3) Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology
- 640 -
45:507-539, 2007
4) Zoulim F, Durantel D, Deny P. Management and prevention of
drug resistance in chronic hepatitis B. Liver Int 29:S108-S115,
2009
5) Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P, Schiff
ER, Tobias H. A treatment algorithm for the management of
chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008
update. Clin Gastroenterol Hepatol 6:1315-1341; quiz 1286, 2008