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Nota Científica
DUOLIP®
Referente al estudio IMPROVE-IT
El concepto de terapia combinada en una sola forma farmacéutica, por ejemplo en una
tableta, no es patrimonio de los productos antihipertensivos. Es una herramienta
farmacológica y terapéutica de amplia aplicación que busca ofrecer una mayor eficacia que
cuando se utilizan los componentes por separado. Es el caso de asociar un inhibidor de la
absorción de colesterol a una estatina, por ejemplo Simvastatina más Ezetimiba.
La combinación de estos fármacos, cuya farmacodinamia se orienta a la reducción de los
niveles sanguíneos de colesterol LDL y con ello disminuir los riesgos cardiovasculares,
cumple con los preceptos de potencialización de efecto, requerimiento de menos dosis,
comodidad posológica y adherencia al tratamiento.
Para comprender el por qué y la importancia de esta combinación, la presente Nota
Científica se adjunta al Fascículo Número Uno del plan de estudio para el presente año,
“EZETIMIBA más ESTATINAS”, donde se explican las ventajas terapéuticas e interacción de
la asociación.
Dentro de los diferentes estudios encaminados a dilucidar el rol terapéutico que cumple
esta terapia combinada, se acaba de terminar y publicar el estudio IMPROVE-IT, el cual
dada su importancia, se ha decidido que nuestra fuerza de ventas lo conozca y que sirva de
punto de referencia para sustentar los productos que asocian la ezetimiba a una estatina,
en particular Duolip® puesto que el estudio IMPROVE-IT estudia la asociación de ezetimiba
mas simvastatina.
Resumen y análisis de la importancia del estudio clínico
IMPROVE-IT: Improved Reduction of Outcomest: Vytorin
Efficacy International Trial
IMPROVE-IT: Mejora de la reducción de los resultados: Ensayo Internacional Eficacia de Vytorin.
A manera de resumen “lacónico”, se puede decir que los resultados obtenidos en el
IMPROVE-IT, uno de los estudios cardiovasculares más grande a nivel mundial y prolongado
(en más de 18.000 pacientes con síndrome coronario agudo), demuestra que, cuando se
alcanzan los niveles de colesterol LDL óptimos de forma sostenida con el inhibidor del
colesterol ezetimiba en combinación con una estatina, se reduce los eventos
cardiovasculares en los pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo.
OBJETIVO:
Evaluar el beneficio clínico de la combinación de ezetimiba 10 mg + simvastatina 40 mg en
los pacientes con síndrome coronario agudo de alto riego, en comparación con el uso de
simvastatina 40 mg.
DISEÑO DEL ESTUDIO:
IMPROVE-IT fue un estudio multicentrico internacional realizado en 39 países, comparativo
aleatorio, a doble ciego, en el que se incluyeron 18.444 pacientes tras un síndrome
coronario agudo (SCA). Los pacientes debían tener un ingreso hospitalario por infarto agudo
de miocardio (IAM) con o sin elevación del segmento ST, o angina inestable menos de 10
días antes de su aleatorización, tener más de 50 años y una característica adicional de las
siguientes: Nueva alteración del segmento ST, troponinas positivas, diabetes mellitus (DM),
Infarto de Miocardio Agudo previo, enfermedad arterial periférica, o cerebrovascular,
cirugía de revascularización coronaria más de 3 años atrás, y enfermedad coronaria
multivaso, con un colesterol LDL entre 50 mg/dL y 125 mg/dL (o 50-100 mg/dL si
previamente estaban bajo tratamiento hipolipemiante). Los principales criterios de
exclusión fueron cirugía coronaria para el tratamiento del Síndrome Coronario Agudo,
tratamiento con estatinas más potentes que simvastatina 40 mg/día, aclaramiento de
creatinina inferior 30 mL/min o hepatopatía activa.
El seguimiento medio fue de 57 meses, consiguiéndose una exploración para el objetivo
principal en el 91% de pacientes, y del 97% para la supervivencia. Los pacientes tenían una
media de 64 años de edad, un 25% de mujeres, un 27% de diabetes mellitus (DM), un 21%
de infarto previo con un razonable porcentaje de revascularización del evento (70%), y con
un colesterol LDL de 95 mg/dL.
RESULTADOS DEL ESTUDIO IMPROVE-IT
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El objetivo principal del estudio, compuesto por muerte cardiovascular, infarto de
miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, accidente cerebrovascular,
tuvo una reducción relativa del 6.4%.
El primer objetivo secundario, compuesto de mortalidad total, infarto de miocardio,
angina inestable, revascularización coronaria, accidente cerebrovascular, tuvo una
reducción relativa del 5,2%.
El segundo efecto secundario, compuesto por revascularización urgente, infarto de
miocardio y muerte por cardiopatía isquémica tuvo una reducción relativa del 8.8%.
El tercer objetivo secundario compuesto por muerte cardiovascular, infarto de
miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, accidente cerebrovascular,
tuvo una reducción relativa del 5.5%.
El riesgo de infarto de miocardio tuvo una reducción relativa del 13%.
El riesgo de accidente cerebrovascular tuvo una reducción relativa del 14%.
El riesgo de accidente cerebrovascular isquémico tuvo una reducción relativa del
21%.
La reducción de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente
cerebrovascular tuvo una reducción relativa del 10%.
ESTUDIO IMPROVE-IT: CONTROL DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA, DE FORMA
CONSISTENTE Y SOSTENIDA.
En el grupo de 40 mg de simvastatina sola se obtuvo un descenso de 95 mg/dL a 70 mg/dL.
En el grupo de 10 mg de ezetimiba más 40 mg de simvastatina se obtuvo una reducción
significativa de colesterol LDL de 95 mg/dL a 54 mg/dL. Igualmente se observó un descenso
del colesterol LDL al mes el cual se mantuvo durante el tiempo de seguimiento del estudio.
También se redujo la proteína C reactiva, los triglicéridos y se aumentó la HDL.
Con IMPROVE-IT, el primer estudio en esta última década que demuestra un
beneficio clínico al añadir un hipolipemiante no estatina a una estatina, se
contestan importantes inquietudes:
- En primer lugar, bajar los niveles de colesterol LDL con un fármaco "no
estatina" reduce los episodios cardiovasculares.
- En segundo lugar, bajar todavía más el colesterol LDL (de 95mg/dL a
54 mg/dL) aporta beneficio pronóstico.
- En tercer lugar se confirma que la ezetimiba tiene un perfil seguro.
IMPORTANCIA EN PACIENTES DIABÉTICOS.
El análisis de subgrupos destaca el especial beneficio que la combinación tiene en los
pacientes diabéticos, que constituyen un 30% de la población estudiada: En no diabéticos
el objetivo principal se reduce en un 0,6%, mientras que en diabéticos fue del 5,5%. La razón
de este resultado se basa en lo siguiente:
La ezetimibe es un fármaco que inhibe la absorción de colesterol por parte de la
proteína NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like1), localizada en el epitelio del aparato
digestivo. Es una proteína que está más expresada en los pacientes diabéticos, lo
que ayudaría a entender por qué este grupo de pacientes se beneficia más que los
no diabéticos.
(Nota: Por favor revisar el fascículo adjunto referente a la asociación ezetimiba más estatinas).
Como se puede apreciar, el estudio IMPROVE-IT es una investigación muy importante y
sólida en el mundo de la terapia hipolipemiante con efecto protector del sistema
cardiovascular.
Además revalida las terapias de combinación, en especial la asociación de ezetimiba más
estatinas, la cual está representada en nuestro portafolio con:
Duolip® (Simvastatina más Ezetimiba)
Colestir® (Atorvastatina más Ezetimiba)
Rosuvax-E (Rosuvastatina más Ezetimiba)
Departamento Médico
Garmisch Pharmaceutical
Ver glosario a continuación.
GLOSARIO
-
Síndrome: Es un conjunto de síntomas y signos que manifiestan los trastornos de
tejidos y órganos en una enfermedad. A la larga son datos que permiten la
aproximación a un diagnóstico.
-
Síndrome coronario: Las arterias coronarias con su irrigación nutren y propician la
actividad miocárdica. Cuando falla y se reduce la irrigación, isquemia, se presentan
una serie de síntomas y signos que identifican la enfermedad coronaria.
-
Síndrome coronario agudo (SCA) hace referencia al grupo de síntomas atribuidos a
la obstrucción de las arterias coronarias. Los síntomas y signos más comunes que se
presentan son dolor en el pecho (precordial), generalmente irradiado hacia el brazo
izquierdo o el ángulo de la mandíbula (maxilar), con sensación de opresión en el
pecho y que se asocia con náuseas y sudoración.
El síndrome coronario agudo generalmente ocurre como resultado de uno de tres
problemas:

Infarto agudo de miocardio con ST elevado: Se genera principalmente por la
formación de un trombo sobre una placa arteriosclerótica desprendida y que
obstruye la circulación de la sangre en la coronaria. Esto conlleva a una
reducción o cierre definitivo de la circulación de la sangre (isquemia) que
produce muerte del tejido (necrosis miocárdica). La elevación del segmento ST
es uno de los signos más tempranos del infarto de miocardio y por lo general se
asocia, como se mencionó, en una gran oclusión o cierre total de la arteria. Se
estima que el 36% de los casos que ingresan a una unidad, pueden tener este
tipo de infarto. La mortalidad que los acompaña es del 6 al 10%
En las dos siguientes figuras se esquematiza electrográficamente las diferencias
entre los dos tipos de infarto. Igualmente y para apreciar el problema se les
adjunta un trazado normal de las diferentes ondas del trazo electrocardiográfico
Electrocardiograma con ascenso o elevación del Segmento ST
Trazado normal, observe y compare las curvas con el anterior, en especial el
segmento S-T.

Infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST: Se trata
igualmente de una isquemia con daño del tejido cardiaco (infarto). Por lo
general se correlaciona con un cierre (oclusión) incompleta de la arteria
coronaria. Puede ser transitorio en los casos de angina, puede ser
persistente.
Electrocardiograma con ascenso o elevación del Segmento ST
-
Angina de pecho: Forma parte del síndrome coronario. Se caracteriza por dolor
opresivo generalmente localizado detrás del esternón (retroesternal), teniendo
como causa primordial la insuficiencia de oxígeno en el miocardio (dificultad
circulatoria coronaria) que puede presentarse cuando la persona está en actividad
física o en reposo
-
Angina inestable: Es la dificultad circulatoria a nivel coronario por un cierre parcial,
no total, que impide la normal irrigación de sangre al corazón. No necesariamente
lleva al infarto, pero puede progresar rápidamente a él.
-
Troponinas positivas: Por lo general son proteínas que se liberan cuando hay lesión
miocárdica y se miden sus niveles cuando se sospecha de un infarto de miocardio.
El examen cuantifica los niveles de Troponina T y Troponina I en sangre. Cuando hay
un infarto se aumentan; cuanto mayor sea el daño del miocardio, mayores sus
niveles.
- Enfermedad coronaria multivaso: Las coronarias se ramifican en diferentes arterias
que buscan irrigar la totalidad del músculo cardiaco. Puede reducirse su luz
(estenosis, por ejemplo) impidiendo un buen aporte de sangre al área que irrigan.
Cuando este problema lo sufren más de una o dos ramificaciones arteriales, se
denomina enfermedad coronaria multivaso.
-
Aclaramiento de creatinina: La creatinina es un compuesto orgánico generado a
partir de la degradación de la creatina (que es un nutriente útil para los músculos).
Se trata de un producto de desecho del metabolismo normal de los músculos que
habitualmente produce el cuerpo en una tasa muy constante (dependiendo de la
masa de los músculos), y que normalmente filtran los riñones excretándola en
la orina. La eliminación que hace los riñones se denomina aclaramiento es
sinónimo de filtrado glomerular de creatinina. El examen de depuración de
creatinina es una prueba de laboratorio ayuda a suministrar información sobre la
forma como están funcionando los riñones. Este examen compara el nivel de
creatinina eliminada en 24 horas (se recoge la orina en ese tiempo) y se compara
con la que se encuentra en la sangre.
-
Proteína C reactiva: Es una proteína que se encuentra en el plasma sanguíneo y se
incrementan sus niveles cuando hay una inflación en cualquier parte del organismo.
Se identifica por sus siglas como PCR o CRP. En cardiología se dispone de una
cuantificación especial denominada PCR de alta sensibilidad y puede ser usada para
determinar el riesgo que puede estar ocasionando un infarto de miocardio, sin ser
una prueba específica.