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Le Infezioni Invasive da Candida In Medicina Interna
Gianluigi Vendemiale
Medicina Interna Universitaria
Dipartimento
Scienze Mediche e Chirurgiche
Università di Foggia
EPIDEMIOLOGIA delle Candidemie in Medicina Interna
L’incidenza globale delle candidemie è
aumentata di circa 5 volte negli ultimi 10 anni.
Negli USA la Candida è il 4° microrganismo più
frequentemente isolato nel sangue,
in Italia si colloca al 10° posto.
• Nei reparti internistici si registra
aumento delle candidemie
• In riduzione nelle Unità di terapia
intensiva e nei Centri trapianto di
midollo
EPIDEMIOLOGIA delle Candidemie in Medicina Interna
• Cambiamento demografico
• Aumento del numero di pazienti fragili sottoposti ad
interventi invasivi
• Complessità delle tecniche chirurgiche (esecuzione di
interventi che in passato non sarebbero stati effettuati)
• Aumento del rischio infettivo
PAZIENTI CRITICI
• Impiego di procedure invasive (CVC-PICC)
• Alimentazione parenterale
Fattori predisponenti e fattori di rischio della candidemia nei
pazienti ricoverati nei reparti di Medicina
Età avanzata
Procedure invasive
Catetere vescicale
Malnutrizione
Diabete mellito tipo 2
Terapia steroidea
Terapia immunosoppressiva
Neoplasie
CVC-PICC
Nutrizione parenterale totale
Terapia antibiotica ad ampio spettro
>10 gg di ricovero
Complessità
del paziente
ricoverato
nel reparto
di medicina
Candidemie in Medicina Interna: perché considerarlo un
problema emergente.
MORTALITÀ GLOBALE
Percentuali variabili dal 5% al 71%, in alcuni studi fino all’80%
COSTI
Aumento dei costi per allungamento dei tempi di degenza
EPIDEMIOLOGIA delle Candidemie in Medicina Interna
Dati provenienti da studi di popolazione
USA CDC anni 1992-1993
Incidenza IC 7.28/100,000
Zylberberg et al
Incidenza IC
anno 2000: 3.65/100,000
anno 2005: 5.56/100,000
Cleveland et al (Atlanta e Baltimora)
anno 2008: 13.3/100,000
anno 2011: 26.6/100,000
AUSTRALIA
EUROPA
2001-2004
Incidenza IC 1.81/100,000
STUDI DI SORVEGLIANZA NAZIONALE
2004-2009
Incidenza IC 8.6/100,000
2010-2011
Incidenza IC 9.4/100,000
EPIDEMIOLOGIA delle Candidemie
Candida
spp.
Albicans
Non
Albicans
C. Parapsilosis
C. Tropicalis
C. Glabrata
C. Krusei
Altre Specie
Sono in riduzione le infezioni da C. albicans a favore
delle Candida non albicans, fluconazolo insensibili
(C. Krusei e C. Glabrata)
Distribution of the Candida species according to underlyng
pathology/medical care (n)
Candida
non
albicans
species
Candida
albicans
species
Bassetti M et al. Epidemiology, species distribution, antifungal susceptibility and outcome of nosocomial candidemia
in a tertiary care hospital in Italy. PloS One. 2011
Mortalità associata con le infezioni da Candida in ospedale
Basssetti M et al. Plos One 2011
Epidemiologia internistica e mortalità
Number of death and 30 days/mortality for various Candida spp. and in the
different hospital wards.
Bassetti M et al. Epidemiology, species distribution, antifungal susceptibility and outcome of nosocomial candidemia
in a tertiary care hospital in Italy. PloS One. 2011
BIOFILM
Colonie di funghi e ife avvolte da una matrice glicoproteica
che aderisce a superfici di dispositivi bioprotesici
( cateteri, protesi valvolari, pacemaker..)
CANDIDE PRODUTTRICI DI BIOFILM
ALBICANS
(~ 57%)
PARAPSILOSIS
(~ 22%)
TROPICALIS
(~ 10%)
GLABRATA
(~ 9%)
Fluorescence image of in vivo C. Albicans biofilm.
BIOFILM
AUMENTO DELLA RESISTENZA ALLA Tx ANTIFUNGINA
• Difficoltà degli antifungini a penetrare il
BIOFILM
• Presenza nella matrice del BIOFILM di enzimi che
bloccano/idrolizzano gli antifungini
• scarsa efficacia degli azoli su candide produttrici
di BIOFILM
La produzione di BIOFILM da parte di Candida Spp è stata
associata ad un incremento statisticamente significativo
della mortalità.
La Tx con farmaci ad elevata attività anti-BIOFILM
(echinoccandine, AmB) piuttosto che con azoli era
associata in modo statisticamente significativo a:
1. Minor durata dei ricoveri ( 15gg vs 32 gg)
2. Maggior sopravvivenza dei pazienti
Fattori predittivi di produzione di BIOFILM erano:
presenza di CVC o catetere urinario,
diabete mellito,
nutrizione parenterale
Tumbarello M et al. J Clin Microbiol 2007
Tumbarello M et al. Plos One 2012
Le forme cliniche
Febbre
Shock
Segni
E
Sintomi
CANDIDOSI
Malessere
generale
CID
Insufficienza
multiorgano
CANDIDEMIA
CANDIDOSI
INVASIVA
CANDIDOSI
DISSEMINATA
Paziente
immunocompromesso
CANDIDOSI INVASIVE
ENDOCARDITE
(coinvolgimento di organi)
MENINGITE
SEPSI
LESIONI FOCALI (fegato,
milza, reni, ossa,
cute,retina, sottocute)
Un’emocoltura negativa non esclude con certezza una
localizzazione profonda
Candida: da semplice commensale a patogeno
Diabete
Ustioni
Neutropenia
Antibiotici
Età avanzata
MICROBIOTA
MODIFICATO
IPERCRESCITA
COLONIZZAZIONE
DELLA MUCOSA
Orofaringea
Tratto GI sup e inf
Tratto genitale
Tratto urinario
MICROINVASIONE
MALATTIA
DISSEMINATA
Endoftalmite
Endocardite
SNC
Ascessi
Epatosplenica
CANDIDEMIA
Antibiotici multipli
Accessi vascolari
Nutrizione parenterale
Degenza in ICU > 7 gg
Insufficienza renale
Fattori di rischio per la candidosi invasiva
Colonizzazione da Candida
Nutrizione parenterale
Antibiotici a largo spettro
Emodialisi
Immunosoppressione
APACHE II score >20
Neutropenia
Catetere venoso centrale
Ustioni (>50%)
Candiduria > 105 cfu/ml
Alterazione delle barriere
fisiologiche GI
Età estreme
Chirurgia addominale maggiore
Diabete
Chirurgia del tratto urinario con
candiduria
Insufficienza renale
Traumatologia maggiore (ISS>20)
Intervento chirurgico recente
Trasfusioni multiple
Catetere urinario
Tossicodipendente per via venosa
Cateteri vascolari
Prolungata degenza in ICU (>7gg)
Normal physiological alteration in the
ederly
Flevari et al. Treatment of invasive candidiasis in the ederly: a review.
Clinical Interventions in Aging 2013
Candidemie in Medicina Interna: come
affrontare il problema
SOSPETTARE IL POSSIBILE SVILUPPO DI CANDIDEMIA
CRITICITA’
Rapidità di diagnosi
• Attenta valutazione dei fattori di rischio
• Test diagnostici
Rapidità di terapia
DIAGNOSTICA DI LABORATORIO
EMOCOLTURA : Gold standard per dx di
candidemia/ candidosi invasiva
≥ 2 campioni ematici da due diversi siti
SE CVC: almeno 1 campione dal catetere
• Sensibilità diagnostica: ~ 50% (max 70% nuove metodiche)
• Tempo minimo per risultati: 24-72 h
• Precedente tx preventiva con Azoli ( rischio falsi negativi)
NUOVI TEST DIAGNOSTICI
β-D-Glucano:
Polisaccaride della membrana cellulare della Candida
-
Sensibilità 77%, specificità 85%
Falsi positivi
Alto valore predittivo negativo (> 90%)
Polisaccaride altamente immunogeno della parete.
Antigene
Mannano/
Ab AntiMannano:
-
Sensibilità 83%, Specificità 86%
Non affidabile in pz immunocompromessi
Passaggio in circolo intermittente
(eseguire test 2,3 volte /settimana!)
Correlazione tra mortalità intraospedaliera e ritardo
di inizio della terapia antifungina
Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother 2005
Correlazione tra mortalità intraospedaliera e ritardo
di inizio della terapia antifungina
La somministrazione di una terapia efficace entro 24h
in pz con shock settico è associata ad una mortalità
del 53% che aumenta sino al 97% senza un’adeguata
bonifica del focolaio infettivo e senza terapia
antifungina appropriata entro 24h
Koffel M et al. Clin Infect Dis 2012
Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother 2005
Appropriatezza terapeutica nelle candidosi invasive in Medicina
Interna: DALLE LINEE GIUDE ALLA PRATICA CLINICA
2009:
LINEE GUIDA IDSA
2012:
LINEE GUIDA ESCMID
(in fase di revisione)
• suggeriscono scelte terapeutiche diverse
• non affrontano molte delle incertezze relative alla gestione pratica
• affrontano quasi esclusivamente la questione nel paziente ricoverato in
Unità di Terapia Intensiva
Pappas PG, et al. Clin Infect Dis. 2009; Cornely OA, et al. Clin Microbiol Infect. 2013.
Appropriatezza terapeutica nelle candidosi invasive in Medicina
Interna
2014:
CONSENSUS Società Italiana
Terapia Antimicrobica
Raccomandazioni ospedaliere pratiche sulla gestione delle
infezioni gravi da Candida in pazienti non immunodepressi
Significatività dell’isolamento di Candida da siti organici non sterili
COLONIZZAZIONE
Nel paziente asintomatico, l’isolamento di un ceppo di Candida da un
sito organico non sterile (aspirato bronchiale o tracheale, fluido o
escreato BAL) non deve indurre ad alcun trattamento antifungino e
deve essere considerato semplicemente una colonizzazione.
COLONIZZAZIONE
MULTIFOCALE
In un paziente con segni e sintomi di infezione, la colonizzazione
multipla da Candida, incluso l’isolamento del fungo nelle urine di un
paziente portatore di catetere vescicale, potrebbe essere suggestiva di
un’infezione da Candida e potrebbe imporre un trattamento
antifungino.
ISOLAMENTO
RIPETUTO
L’isolamento ripetuto di Candida da fluidi ottenuti da un drenaggio
chirurgico, non deve essere sottostimato e impone ulteriori esami
anche in assenza di segni e sintomi clinici.
Stratificazione del rischio
Per una gestione corretta della CI e della candidemia, i medici devono tenere
in considerazione il profilo di rischio individuale di ciascun paziente.
Indice di colonizzazione
da Candida corretto
Candida Score
Regola del valore predittivo
di Ostrosky-Zeichner
Strategie terapeutiche
PROFILASSI
Presenza di fattori di rischio per CI ma senza segni e
sintomi di infezione in atto
PRE-EMPTIVE
(CI Probabile)
Presenza di fattori di rischio per CI, biomarkers positivi
per Candida (BDG o Mannano/Anti-Mannano) ma senza
segni e sintomi di infezione in atto.
EMPIRICA
(CI Possibile)
Presenza di fattori di rischio per CI, , presenza di segni e
sintomi di infezione e quadro clinico compatibile con CI
ma senza positività microbiologica o biomarkers.
PRESUNTIVA
(CI Probabile)
Presenza di fattori di rischio per CI, presenza di segni e
sintomi di infezione e quadro clinico compatibile con CI,
presenza di biomarkers positivi per Candida (BDG o
Mannano/Anti-Mannano ma senza dati di positività
microbiologica
MIRATA
(CI accertata)
Positività microbiologica
Strategie terapeutiche
Strategie terapeutiche
PROFILASSI
PRESENZA DI FATTORI DI
RISCHIO PER CI
ASSENZA DI SEGNI E SINTOMI
DI INFEZIONE
Prevista per pazienti
oncologici, oncoematologigi e
sotoposti a trapianto
Possibile trattamento per pz
sottoposti a terapie con
farmaci biologici
Non indicata nei pazienti
internistici non
immunodepressi
TERAPIA PREEMPTIVE/EMPIRICA/PRESUN
TIVA
PRESENZA DI FATTORI DI
RISCHIO PER CI
QUADRO CLINICO
COMPATIBILE CON CI E/O
POSITIVITÀ DEI BIOMARKERS
(Beta-D-Glucano o
mannano/anti-mannano)
Non disponibili dati
microbiologici
TERAPIA MIRATA
DIAGNOSI ACCERTATA DALLE
INDAGINI MICROBIOLOGICHE
•
ECHINOCANDINE
•
AMFOTERICINA B
(formulazione lipidica)
•
FLUCONAZOLO
ECHINOCANDINE:
Instabilità emodinamica,
infezione severa
precedente esposizione ad azoli
FLUCONAZOLO:
paziente stabile,
assenza di fattori di rischio per fluconazlo-resistenza
Meccanismo d’Azione: i Target delle Diverse Classi di Antifungini
Distribuzione per organo degli antifungini
Trattamento CI possibile/probabile
ECHINOCANDINE
1 a LINEA
ALTERNATIVE
In particolare in pazienti:
 Chirurgici o critici
•
attività fungicida
 Ricoverati per periodi prolungati
•
attività contro ceppi incapsulati in biofilm
 In trattamento con antibiotici
•
attività contro ceppi fluconazolo-resistenti e
ceppi non-albicans resistenti a fluconazolo
•
profilo di sicurezza favorevole
 Già sottoposti recentemente a
terapia con fluconazolo
•
bassa propensione alle interazioni.
AMFOTERICINA B
(formulazione liposomiale)
VORICONAZOLO
2° LINEA
FLUCONAZOLO
Per via orale o endovenosa
terapia di seconda linea o step-down.
La terapia deve essere rivalutata dopo 72-96 ore,
sulla base delle condizioni cliniche del paziente e dei risultati
Trattamento
CI accertata
Tutti i pazienti nei quali è stato isolato un ceppo di Candida da
un sito sterile necessitano di terapia antifungina.
1 a LINEA
ECHINOCANDINE
(In particolare in pazienti critici)
Le echinocandine si concentrano preferibilmente in alcuni organi
(fegato, reni, milza, polmoni, mentre non raggiungono concentrazioni
efficaci a livello di SNC, osteoarticolare, occhio, urine)
Trattamento CI accertata
ALTERNATIVE
Pazienti critici:
AMFOTERICINA B
(formulazione liposomiale)
+
+
VORICONAZOLO
Pazienti stabili:
FLUCONAZOLO
RESISTENZE
-
Fungicida
Attiva verso i biofilm
Tossicità renale
Costo elevato
Infezioni oculari, ossee, SNC
Possibile cross-resistenza
acquisita agli azoli
Tossicità epatica e neurologica
Interazioni con altri farmaci
Fungistatico
Non attivo su biofilm
Non attivo contro C. kruzei
Poco attivo contro C. glabrata
Resistenza agli azoli in aumento
Nei pazienti con massiccia esposizione precedente a un agente
antifungino si deve incoraggiare un cambiamento di classe,
soprattutto nel caso degli azoli.
CI accertata: DURATA DEL TRATTAMENTO
Emocolture quotidiane
1° emocoltura
negativa
Continuare per altri 14 giorni
STOP
La durata del trattamento potrebbe
essere assai maggiore nel caso di
infezioni profondamente radicate.
Passaggio da un’echinocandina a fluconazolo (ev o per os)
Deve essere incoraggiato quando il paziente è clinicamente stabile e il ceppo
isolato è sensibile a fluconazolo.
Il timing esatto del passaggio a fluconazolo non è ben sconosciuto e può variare
da paziente a paziente, in relazione a fattori correlati al paziente e al patogeno.
Profilo farmacocinetico: confronto fra ECHINOCANDINE
Principali parametri farmacocinetici dell’adulto
Posologia dei principali antifungini nella candidemia
ENDOCARDITE da Candida
• Endocardite su valvole native
1) ECHINOCANDINA
• Endocardite su valvole protesiche
2) AmfoB liposomiale +/- flucitosina
• Infezioni di devices intracardiaci
• Tromboflebite settica
Più spesso a patogenesi endogena, possibile
anche esogena (post-chirurgica)
L’intervento chirurgico per la rimozione
di dispositivi intracardiaci è certamente
raccomandato, ogniqualvolta possibile
3) FLUCONAZOLO (trattamento a
lungo termine, dopo la fase di
remissione, se il ceppo isolato è
sensibile-casi in cui l’intervento
cardiochirurgico non è possibile)
Candidiasi OCULARE
• Corioretinite
1) VORICONAZOLO (capacità di
concentrazione in situ)
• Endoftalmite
2) AmfoB liposomiale
3) FLUCONAZOLO (ceppi sensibili)
Più spesso a patogenesi endogena, possibile anche esogena (post-chirurgica)
• La durata ottimale della terapia è sconosciuta, ma deve certamente
essere maggiore (almeno fino alla risoluzione dei segni oftalmologici)
che nella CI non complicata.
• Necessario stretto follow-up oftalmoscopico
• In caso di vitreite severa talvolta necessarie instillazioni intra-vitreale di
amfo-desossicolato o vitrectomia
Le Echinocandine sono controindicate a causa della loro scarsa penetrazione oculare.
Candida: Interessamento SNC
• Meningite
• Ascessi cerebrali
1) VORICONAZOLO (capacità di
concentrazione in situ)
2) AmfoB liposomiale +/- flucitosina
3) FLUCONAZOLO (ceppi sensibili,
trattamento a lungo termine)
Si consideri un regime di soppressione a lungo termine (cioè fino alla
normalizzazione dei segni clinici e di laboratorio), di solito con Fluconazolo.
Infezioni ossee e articolari da Candida: TRATTAMENTO
• Osteomielite
• Artrite settica
• Infezione di protesi articolari
1) VORICONAZOLO (capacità di
concentrazione in situ)
2) AmfoB liposomiale o
FLUCONAZOLO (casi selezionati)
o Il trattamento delle infezioni da Candida ossee e articolari deve essere basato sui
dati di suscettibilità (se disponibili) e su considerazioni
farmacocinetiche/farmacodinamiche.
o L’artrite settica deve essere trattata per almeno 6 settimane, mentre l’osteomielite
e le infezioni delle protesi articolari è probabile richiedano trattamenti più lunghi
(6-12 mesi).
o Nell’artrite settica si deve procedere al debridement, considerato il rischio di
sequele a lungo termine di un’artrite non trattata.
o I dispositivi protesici infetti devono essere rimossi, ogniqualvolta sia possibile. Se la
rimozione non è attuabile, un’alternativa è rappresentata da una terapia
soppressiva cronica.
Candidosi del tratto urinario
Urinocoltura positiva per Candida
Paziente non portatore di catetere
TRATTAMENTO
Fluconazolo
(ceppi sensibili a
fuconazolo)
AmfoB
liposomiale
(ceppi resistenti a
fluconazolo)
DURATA: per almeno 7 giorni per la
cistite non complicata, più a lungo per
la pielonefrite.
Paziente portatore di catetere urinario
•
Prendere in considerazione la
sostituzione del catetere
•
Ripetere l’esame colturale
•
Monitorare per possibile infezione
sistemica, soprattutto in presenza di
altri siti di colonizzazione
La candiduria con SINTOMI, con o senza catetere vescicale, è meritevole di
approfondimento dignostico.
In assenza di diagnosi alternativa alla candidiasi la terapia potrebbe essere indicata
Scegliere di trattare: una decisione difficile
- Catetere urinario
Colonizzazione
unico sito
- Campioni respiratori
- Tubi di drenaggio
peritoneale
Colonizzazione
multifocale
NESSUN
TRATTAMENTO
Sintomatologia
clinica attribuibile
a candidemia
TERAPIA
Un caso particolare…
Paziente di 82 anni ricoverata per dispnea
In anamnesi:
Ictus cerebrale ischemico
Ipertensione arteriosa
Insufficienza respiratoria cronica
Degente presso RSSA
Portatrice di CVC e catetere vescicale
Sdr da allettamento
Piaga da decubito sacrale IV stadio
ESAMI
COLTURALI
Procalcitonina 2.9 ng/ml
Leucocitosi neutrofila
VES
PCR
Apiretica
QUALE RISCHIO DI
CANDIDOSI INVASIVA?
In questo caso noi abbiamo
scelto di non effettuare
trattamento antifungino
Referto Emocoltura: POSITIVITÀ PER S. AUREUS
(pervenuta dopo 2 gg dal referto precedente)
Terapia antibiotica
specifica
Gestione clinica nella CI: CATETERI INTRAVASCOLARI
Devono essere assolutamente rimossi, il prima possibile
• Se è indispensabile una via endovenosa, deve essere
inserita in un’altra vena
Se il catetere NON può essere rimosso:
(per es. trattamento a lungo termine, cateteri
tunnellizzati o assenza di alternative percorribili)
Preferire un agente attivo contro i ceppi incapsulati in
biofilm (echinocandina o un poliene).
Lock therapy: Soluzioni a base di Amfotericina B,
Echinocandine, o Etanolo instillate in situ, e concomitante
terapia ev da altro sito (attualmente dati limitati).
L’incidenza delle Candidemie è in crescita specie nei reparti internistici



Incremento del numero di pazienti anziani
Aumento dei pazienti fragili
Aumento dei ricoveri complessi / alta comorbidità
Le Candidemie sono gravate da percentuali inaccettabili di
mortalità globale
Determinano aumento dei costi per la complessità delle
cure e l’allungamento dei tempi di degenza
Necessità di cambiare l’approccio ai pazienti con alto
rischio di Candidemia
Comprendere appieno la suscettibilità di un ospite nei confronti di
una malattia
Porre la Candidemia nel diagnostico differenziale di un numero
sempre maggiore di pazienti internistici con segni/sintomi
aspecifici di infezione
Non considerare il parametro microbiologico come criterio
fondamentale di terapia antifungina
Prevedere tempestivamente un approccio terapeutico «fever –
driven» in caso di febbre non responsiva a tx antibatterica