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Objetivos
Ivermectina y otras
lactonas macrocíclicas
en dermatología
canina y felina
Manon Paradis,
Paradis, DVM, MVSc,
MVSc, DACVD
Department of Clinical Sciences, Faculté
Faculté de Mé
Médecine Vé
Vétérinaire,
University of Montreal, StSt-Hyacinthe,
Hyacinthe, Qué
Québec, Canada.
Lactonas macrocíclicas: introducción
• Agentes antiparasitarios potentes de amplio
espectro y de grupos de quí
químicos estrechamente
relacionados
• Avermectinas
– Ivermectina, Doramectina,
Doramectina, Selamectina
• Milbemicinas
– Milbemicina oxima,
oxima, Moxidectina
• Revisió
Revisión de los diferentes lactonas macrocí
macrocíclicas
–
–
–
Farmacologí
Farmacología
Formulació
Formulación
Homologació
Homologación
– Toxicidad – mutació
mutación ABCB1 (MDR1)
• Actualizació
Actualización sobre los protocolos de tratamientos
de las acariosis contagiosas
– Sarcoptes
– Cheyletiella
– Otodectes
– Notoedres
– Pneumonyssoides
• Actualizació
Actualización sobre el tratamiento de la demodicosis
Lactonas macrocíclicas: introducción
• Ivermectina
– La LMC má
más estudiada y utilizada hasta hoy
– Primera LMC disponible en el mercado
– Se ha utilizado en el mundo entero durante
más de 25 añ
años
– Una de las mayores intervenciones de salud de
los 50 añ
años pasados
• Es una molé
molécula notable que ha mejorado la vida y la
productividad de mil millones de gente, ganaderí
ganadería y
animales domé
domésticos alrededor del globo
Lactonas macrocíclicas: introduccíon
• LMC son disponibles en diferente formulaciones
(oral, inyectable y tó
tópica) para el uso en perro,
gato, caballo, ganarí
ganaría y humano
• Utilizada con frecuencia para endoendo- y
ectopará
ectoparásitos
• Durante los 2525-30 añ
años pasados, las LMC han
substituido a muchos agentes antiparasitarios
tópicos en animales
Farmacologí
Farmacología de las LMC
• Avermectinas y milbemicinas quí
químicamente
comparten una espina dorsal grande y compleja
• Todas son producidas por la fermentació
fermentación del mismo
género de organismos, Streptomyces
• El té
término avermectin (a sin + verm gusano + ect
ectoparasites +in producto farmacé
farmacéutico) fue elegido
cuando se descubrió
descubrió su gran potencial endectocida
(la actividad contra endoendo-y ectopará
ectoparásitos)
Farmacologí
Farmacología de las LMC
13
Farmacologí
Farmacología de las LMC
13
25
13
Ivermectina
Ivermectina
13
25
Doramectina
Moxidectina
Las milbemicinas se diferencian estructuralmente de las
avermectinas en la ausencia de una cadena de disacá
disacáridos
en la posició
posición CC-13 (“avermectinas agliconas”
agliconas” )
Farmacologí
Farmacología de las LMC
La doramectina se diferencia de la ivermectina por la sustitució
sustitución
de un grupo ciclohexil en la posició
posición CC-25
Farmacologí
Farmacología de las LMC
• Todas las LMC tienen el mismo modo de acció
acción
contra los nematodos/á
nematodos/ácaros/insectos
13
Doramectina
25
13
25
Selamectina
• Todas ellas muestran similar toxicidad basada en
el mismo mecanismo en mamí
mamíferos
• No efecto sobre:
– Cestodos (vermes
(vermes palnos)
palnos)
– Trematodos (fasciolas
(fasciolas))
La selamectina,
selamectina, un derivado de la doramectina,
doramectina, es un monosacá
monosacárido
oxima.
oxima. Tiene un mejor perfil de seguridad en ratones y en collies y
una mayor actividad intrí
intrínseca contra las pulgas
Espectro de actividad de las LMC
• El amplio espectro de actividad de las LMC está
está
bien documentado
• Cada LMC tiene un espectro propio y unos lí
límites
de dosis que son especieespecie-dependientes
– por ejemplo, la selamectina,
selamectina, tiene un mejor perfil
de seguridad en ratones y en collies y una mayor
actividad intrí
intrínseca contra las pulgas
– Protozoo (coccidiosis
(coccidiosis,, giardiasis…
giardiasis…)
Toxicidad LMC
• En la mayorí
mayoría de especies animales estudiadas
hasta hoy, la ivermectina y el resto de LMC han
demostrado tener un margen de seguridad muy
amplia
• Son seguras para el uso en animales de todo edad
y etapa reproductiva
Toxicidad a la ivermectina en perros
Dosis (µg/kg)
kg) Regimen de tratamiento
Toxicidad aguda en Beagles
No reacció
reacción adversa
2,000
PO, dosis única
Midriasis
2,500
PO, dosis única
Midriasis and temblores
5,000
PO, dosis única
Midriasis, temblores y ataxia
10,000
PO, dosis única
LD50
80,000
PO, dosis única
Toxicidad subcró
subcrónica en Beagles
No reacció
reacción adversa
500
PO q 24 h durante 14 semanas
Midriasis
1,000
PO q 24 h durante 14 semanas
Midriasis, temblores y ataxia
2,000
PO q 24 h durante 14 semanas
Toxicidad a la ivermectina en perros
• “Toxicidad idiosincrá
idiosincrásica”
sica” con dosis
única de ivermectina tan baja como
100 µg/kg
– Ataxia, temblores, midriasis,
perturbaciones de comportamiento,
debilidad/decú
debilidad/decúbito, ceguera,
hipersalivació
hipersalivación, depresió
depresión y, en casos
severos, coma y muerte
Toxicidad a la ivermectina en perros
• Neurotoxicidad a la ivermectina ha sido
descrito la primera vez en 1983 en
collies y otras razas de pastores
– Con una dosis menor a la requerida para
causar toxicidad en otra razas
– La frecuencia de “ISC”
ISC” se estimaba en
un ~ 35 %
Mutació
Mutación del gen ABCB1 (MDR1)
• En 2001, Mealey publicó
publicó que los collies sensibles
a la ivermectina (ISC) tení
tenían una mutació
mutación en el
gen ABCB1 (MDR1) que codifica una gran
proteí
proteína transmembrana, la glicoproteí
glicoproteínana-P, que
actú
actúa como una bomba transportadora de
fármacos
• Modo de transmisió
transmisión autosomal recesiva
Mealey KL et al. Ivermectin sensitivity in Collies is associated with a deletion
mutation of the MDR1 gene. Pharmacogenetics 2001;11:7272001;11:727-733.
Mutació
Mutación del gen ABCB1 (MDR1)
• La glicoproteí
glicoproteínana-P ejerce una funció
función protectora
en la barrera hematoencefá
hematoencefálica, limitando la
entrada de muchos fá
fármacos al SNC
Mutació
Mutación del gen ABCB1 (MDR1)
• Como los homocigotos recesivos (mutados) no
sintetizan glicoproteí
glicoproteínana-P funcional, tienen
sensibilidad aumentada a la neurotoxicosis de
diversos fá
fármacos (LMC, loperamida,
loperamida, etc.), debido
a su acumulació
acumulación en el SNC
• Substratos de la glicoproteí
glicoproteínana-P:
– Ketoconazol, cyclosporina,
cyclosporina, glucocorticoides,
glucocorticoides,
quilononas,
quilononas, acepromazina,
acepromazina, etc.
Mealey KL et al. Adverse Drug Reactions in HerdingHerding-Breed Dogs: The Role of
P-Glycoprotein. Comp Contin Educ Vet Pract.
Pract. 2006; ;23;23-33.
Mutació
Mutación del gen ABCB1 (MDR1)
Frecuencia de la mutació
mutación del gen ABCB1
ABCB1 genotipage
• Collies :
– Homocigotos para la mutació
/mut):
mutación (mut
(mut/
mut): ~35%
– Heterocigotos (mut
/wt):
(mut/
wt): ~42%
– Homocigotos no mutantes (wild
(wild type,
type, wt/
wt/wt):
wt): ~23%
• La mutació
mutación se ha identificado ahora (con una
frecuencia menor) en otras 10 razas de perro:
3-10
Pastor Shetland
1-8
Whippet de pelo largo
2-15
3
2%
Silken Windhound
1
OESD, Border Collie, English Shepherd, Waller
< 1%
Gramer I et al. Breed distribution of the nt230(del4) MDR1 mutation in dogs.
The Veterinary Journal 2011:189; 67–
67–71.
Dosis de ivermectina en perros y gatos
Pastor Shetland
Dosis (µg/kg)
kg) Regimen de tratamiento
Whippet de pelo largo
Prevencion de la dirofilariosis
Pastor suizo blanco
– Permite identificar a los perros que
pueden recibir dosis de LMC fuera
de registro
• Puede ayudar a eliminar la
mutació
mutación en las razas en las que
se ha detectado con baja
frecuencia
35 %
Pastor australiano
Mc Nab
Mealey KL et al. Breed distribution of the ABCB1ABCB1-1∆ (multidrug sensitivity)
polymorphism among dogs undergoing ABCB1 genotyping. JAVMA 2008,
2008, 233;6:921233;6:921-924.
• Una prueba diagnó
diagnóstica de PCR
para la mutació
mutación ABCB1, ahora
disponible en el comercio y en
varios laboratorios
mut/mut
Collie
Pastor suizo blanco
– Pastor australiano, pastor Shetland, whippet de pelo
largo, Old English sheepdog,
sheepdog, Wäller,
ller, Silken windhound,
windhound,
McNab,
McNab, English shepherd,
shepherd, border collie y pastor suizo
blanco
Mutació
Mutación del gen ABCB1
Razas
6
PO q 30 dí
días (perros)
24
PO q 30 dí
días (gatos)
Microfilaricida
50
PO, dosis única
Reaccion adversa en perros con
mutacion homocigotica del gen
ABCB1 (MDR1)
>100
(en > 35% de los collies!)
collies!)
Nematodos
200200-300
PO/SC q7q7-14 dí
días/3as/3-4 tx.
tx.
200200-300
PO/SC q7q7-14 dí
días/2as/2-8 tx.
tx.
500
PourPour-on q 14 dí
días/2as/2-4 tx.
tx.
300300-600
PO q 24 h durante 33-6 meses
(Ascaris,Trichuris,
Ascaris,Trichuris, Ancylostoma)
Ancylostoma)
Acaros (Cheyletiella,
Cheyletiella, Otodectes,
Otodectes,
Sarcoptes,
Sarcoptes, Notoedres,
Notoedres,
Lynxacarus,
Lynxacarus, pneumomyssoides)
pneumomyssoides)
Demodicosis canina generalizada
Mc Nab
Silken Windhound
Mutació
Mutación del gen ABCB1
Dos perros cruzados homocigó
homocigóticos mutantes (mut/
mut/mut)
mut)
Toxicidad a otras LMC en perros
• Toxicidad a otras LMC no ha sido reportada con
frecuencia
– Molé
Moléculas má
más nuevas
– Veterinarios má
más prudentes
• Neurotoxicidad semejante a la de la ivermectina
con la moxidectina y la doramectina,
doramectina, si se utiliza
regí
regímenes de tratamiento similares
• Selamectina y milbemicina oxime son claramente
mejor toleradas en el perro
Toxicidad a la moxidectina en perros
• Se ha descrito neurotoxicidad
después de una dosis única de
moxidectina de 90 µg/kg SC*
• Un collie murió
murió despué
después de una
dosis de 200 µg/kg PO
* Fort Dodge Animal Health. Freedom of information summary. ProHeart for dogs.
NADA number : 141141-051. Overland Park, Kan : Fort Dodge Animal Health, 1998;11998;1-18.
Toxicidad a la doramectina en perros
• Neurotoxicidad grave se detectó
detectó
en un Collie despué
después de una
inyecció
inyección SC a 200 µg/kg
– Resolució
Resolución sobre un curso de 3
semanas
Toxicidad a la moxidectina en perros
• Moxidectina spotspot-on:
on:
– Aplicado a una dosis 4 veces mayor
que la aprobada en ISC sin que se
observara ninguna reacció
reacción adversa
– Toxicidad grave en 3 perros que han
engestado cada uno una pipeta
Advantage Multi/
Multi/Advocate
See AM et al. Toxicity in three dogs from accidental oral administration
administration of a topical
endectocide containing moxidectin and imidacloprid.
imidacloprid. Austr.
Austr. Vet J. 2009; 87:33487:334-337.
Toxicidad a las LMC en gatos
• Reacciones adversas son raras
• El margen de seguridad es má
más estrecho que en el
perro
• Se ha reportado toxicidad tras la administració
administración
de una dosis única de ~500 μg/kg de ivermectina
• Una dosis de ~300 μg/kg es segura y eficaz en
prá
prácticamente todos los gatos, y no hay ninguna
necesidad de administrar dosis má
más altas
YasYas-Natan E et al. Doramectin toxicity in a collie. Veterinary record 2003;153;7182003;153;718-720.
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
• Sólo discutiremos el tratamiento de los ácaros
• No el de las pulgas, piojos, garrapatos, gusanos, miasis…
miasis…
• Numerosos pequeñ
pequeños estudios incontrolados han
evaluado protocolos de tratamiento con MCL fuera de
etiqueta en vario ácaros contagiosos (Cheyletiella,
Cheyletiella,
Sarcoptes,
Sarcoptes, Notoedres,
Notoedres, Otodectes,
Otodectes, Pneumonyssoides)
Pneumonyssoides)
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
• El ré
régimen de tratamiento óptimo depende de
diversos factores como:
– El ciclo de vida del pará
parásito
– El nú
número de animales implicados
– La gravedad y la cronicidad de la infestació
infestación
– La ruta de administració
administración
– La desparasitació
desparasitación simultá
simultánea de medio ambiente
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
• La ivermectina a sido uno de los instrumentos
diagnó
diagnósticos y terapé
terapéuticos má
más útiles en
dermatologí
dermatología de pequeñ
pequeños animales
• En áreas donde la
dirofiliariosis es
enzoó
enzoótica,
tica, se debe
realizar un test para
detectar el pará
parásito
antes de administrar
ivermectina u otra LMC
• En la dé
década pasada, su uso ha disminuido debido a
la disponibilidad de otras LMC spotspot-on de amplio
espectro
• La ivermectina continú
continúa siendo el tratamiento má
más
popular para la demodicosis canina generalizada (y
lo deberí
debería seguir siendo, ahora que la prueba para la
mutació
mutación ACBC1 es fá
fácilmente accesible)
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
• Ivermectina (Heartgard
(Heartgard®)
– Prevención de la dirofilariosis
con 66-12 μg/kg una ves al mes
– No se utiliza para las
acariosis contagiosas
– Seguro en perros
homocigó
homocigóticos para la
mutació
mutación ABCB1 (MDR1)
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
• Ivermectina (Ivomec®) 1% inyectable
– Producto el má
más comú
comúnmente usado en
pequeñ
pequeños animales
– Se puede administrar ví
vía SC, PO o aú
aún
directamente en los conductos del oí
oído
(otacariosis)
otacariosis)
– Se observaron grandes diferencias en la
farmacociné
farmacocinética de las diferentes
formulaciones gené
genéricas de ivermectina
evaluadas en terneros
Lifschitz A et al. Pharmacokinetic evaluation of four ivermectin generic formulations
in calves. Vet Parasitol.
Parasitol. 2004;119:2472004;119:247-257.
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
• Ivermectina lí
líquida para
caballos (Eqvalan
®) 1%
(Eqvalan®
• Ivermectina
– Tradicionalmente se
administrada una ves
cada semana PO y cada
dos semanas SC
– Se puede administrar únicamente
oralmente
– ¿Más sabrosa que el Ivomec®
inyectable al 1 %?
Plasma concentration of ivermectin following oral (IVM(IVM-OR) and
subcutaneous (IVM(IVM-SC) administration to dogs at a dose rate of
200 mg/kg.
AlAl-Azzam SI et al. Comparison of the pharmacokinetic of moxidectin and ivermectin after
oral administration to beagle dogs. Biopharmaceutic and drug disposition 2007;28;4312007;28;431-438.
– Aparece funcionar igualmente bien
en la demodicosis canina
generalizada
• ¿Semejante ciné
cinética plasmá
plasmática de
estos dos productos cuando se
administran oralmente a perros?
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
• Eqvalan®
Eqvalan® o Ivomec®
Ivomec®
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
• Ivomec drench para ovino®
– Sensible a la luz
– Ivermectina solució
solución a 0.08%
– Dispensar en una botella
marró
marrón o en un bolso opaco
– Administració
Administración oral únicamente
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
• Formulació
Formulación Ivermectina 0.5% PourPour-on
– Practico y eficaz en:
• La sarna sarcó
sarcóptica (perros)
• La cheyletiellosis,
cheyletiellosis, sarna otodé
otodéctica y
nematodos intestinales (gatos)
Paradis M, de Jaham C, Pagé
Pagé N. Topical (pour(pour-on) ivermectin in the treatment of canine
scabies. Can.Vet.
Can.Vet. J. 1997;38:3791997;38:379-382.
Pagé
Pagé N, de Jaham C, Paradis M. Observations on topical ivermectin in the treatment of
otocariosis,
otocariosis, cheyletiellosis and toxocariosis in cats. Can Vet J 2000; 41:77341:773-776.
– Demasiado volumen para administrar
en perros de gran tamañ
tamaño (0.8 mg/ml
mg/ml
Æ ~ 5 ml/10Kg)
LMC en el tx de las acariosis contagiosas
• Formulació
Formulación Ivermectina 0.5% PourPour-on
– No eficaz en demodicosis canina
generalizada (con 1500 μg/kg 3
veces/semana, i.e.
i.e. 3 ml/10kg)
– No se deberí
debería administrar a perros
homocigó
homocigóticos para la mutació
mutación ABCB1,
(absorció
(absorción sisté
sistémica suficiente para
inducir neurotoxicidad)
Paradis M, Pagé
Pagé N. Topical (pour(pour-on) Ivermectin in the Treatment of chronic
generalized demodicosis in dogs. Vet. Dermatol.
Dermatol. J 1998;9:551998;9:55-59.
LMC en la sarna sarcó
sarcóptica canina
Lactonas macrocíclicas en
sarna sarcóptica canina
• Durante las 2 dé
décadas pasadas el
uso de las LMC (primero fuera de
registro y ahora segú
según registro) ha
substituido a los tratamientos
tópicos de la sarna canina, que eran
mucho má
más tediosos
• Ivermectina todaví
todavía es para
muchos dermató
dermatólogos veterinarios
uno de los escabicidas favoritos
– Parece permitir una resolució
resolución má
más
rápida de los signos clí
clínicos que las
LMC aprobadas en registro
LMC en la sarna sarcó
sarcóptica canina
• Un informe experimental inicial indicó
indicó que una
sola dosis SC de ivermectina a 200 μg/kg era
eficaz
• Por lo general se administra a la dosis de ~
300 μg/kg q7q7- 14 dí
días PO o SC, durante 4 a 6
semanas, para asegurar la completa
erradicació
erradicación de los ácaros
Yazwinski TA et al. al: Efficacy of ivermectin against Sarcoptes scabiei
and Otodectes cynotis infestations in dogs.
dogs. VM SAC 1981 ;76:1749–
;76:1749–1751.
LMC en la sarna sarcó
sarcóptica canina
• Selamectina (Stronghold/
Stronghold/
Revolution®) and Moxidectina
(Advocate/
Advocate/AdvantageAdvantage-Multi®)
– Son las únicas LMC autorizadas
– Aplicació
Aplicación mensual (spot(spot-on)
on)
– Generalmente muy eficaz
– Se han observado algunos casos de
respuesta lenta o de fracaso
terapé
terapéutico
– Muchos dermató
dermatólogos recomiendan
tx cada 2 semanas por 3 o 4 tx
LMC en la sarna sarcó
sarcóptica canina
LMC en la sarna sarcó
sarcóptica canina
• Formulació
Formulación Ivermectina 0.5% PourPour-on
– 500 μg/kg (0.1 ml/kg
ml/kg)) q 14 dí
días, 2 dosis
– Eficaz
– Prá
Práctica y econó
económica
– Bien tolerada
Paradis M et al. Topical (pour-on) ivermectin in the treatment of canine scabies.
Can.Vet. J. 1997;38:379-382.
LMC en la sarna sarcó
sarcóptica canina
• Milbemicina oxima (Interceptor®)
– Varias investigaciones describí
describían su eficacia
a dosis y indicació
indicación fuera de registro
• 2 mg/
mg/kg q7 dí
días, durante 4 a 5 semanas
• 2 mg/
mg/kg q3 dí
días durante 3 semanas
– Alternativa eficaz y segura (aunque
costosa) a la ivermectina
– Se utilizó
utilizó frecuentemente en collies y razas
sensibles antes de la disponibilidad de las
LMC spotspot-on
LMC en la sarna sarcó
sarcóptica canina
Producto
• Moxidectina inyectable 1%
Ivermectina
Regimen de tratamiento
Ruta
Dosis
# de tx
Intervalo
Ivomec® inyectable
SC
300 μg/kg
2a3
2 semanas
– Utilizació
Utilización fuera de registro
Ivomec® inyectable
Eqvalan® liquido
Oral
300 μg/kg
2a6
1-2 semanas
– 250 μg/kg SC o PO q7 dí
días
por 3 a 6 tratamientos
Ivomec® Pour on
PourPour-on
500 μg/kg
2
2 semanas
Milbemicina
Interceptor®
Oral
2 mg/
mg/kg
4a5
1 semanas
Selamectina
Revolution® /
Moxidectina
Stronghold®
Cydectin® inyectable
Advocate®/
AdvantageAdvantage-multi®
SpotSpot-on
1 mg/
mg/kg
8
2 dí
días
2 mg/
mg/kg
6
3-4 dí
días
Segú
Según
indicació
indicación
2a4
2-4 semanas
SC
250 μg/kg
3
1 semana
Oral
250 μg/kg
6
1 semana
SpotSpot-on
Segú
Según
indicació
indicación
2a4
2-4 semanas
300 μg/kg
2
2 semanas
Doramectina Dectomax® inyectable SC
LMC en la sarna sarcó
sarcóptica canina
• Todos los perros que han estado en contacto
reciente con el animal afectado deberí
deberían ser
tratados simultá
simultáneamente
• Generalmente no se requiere el empleo de
acaricidas ambientales
Lactonas macrocíclicas
en cheyletiellosis
– El lecho del animal y el equipo de cepillado sí
sí se pueden
tratar con un acaricida
• Las lesiones zoonoticas se curan espontá
espontáneamente
despué
después de la erradicació
erradicación de los ácaros sobre el
perro
LMC en la cheyletiellosis
LMC en la cheyletiellosis
• Ningú
Ningún producto acaricida,
acaricida, incluidas las LMC, está
está
registrado para el tratamiento de cheyletiellosis
(*excepto Endectocida® para gatos en Argentina)
• Ivermectina SC, PO o PourPour-on (utilizació
(utilización fuera de
registro) es una alternativa eficaz, prá
práctica y
econó
económica comparada con los acaricidas tópicos
que antes se utilizaban, en especial cuando hay
varios animales implicados
Paradis M. Villeneuve A. Efficacy of ivermectin against Cheyletiella yasguri infestation in dogs.
Can. Vet. J. 1988; 29: 633-635.
Paradis M, Scott DW, Villeneuve A. Efficacy of ivermectin against Cheyletiella blakei
in cats. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1990; 26: 125-128.
Pagé
Pagé N, de Jaham C, Paradis M. Observations on topical ivermectin in the treatment of otocariosis,
otocariosis,
cheyletiellosis and toxocariosis in cats. Can Vet J 2000; 41:77341:773-776.
LMC en la cheyletiellosis
• Selamectina y
imidacloprid/
imidacloprid/moxidectina
son tambié
también eficaces
(pero fuera de registro)
LMC en la cheyletiellosis
Producto
inyect. SC
Ivermectina Ivomec® 1% inyect.
Ivomec® 1% inyect.
inyect.
Eqvalan® 1% liquido
Milbemicina
Chailleux N, Paradis M. Efficacy of selamectin in the treatment of naturally acquired
cheyletiellosis in cats. Can Vet J. 2002 ; 43 : 767767-770.
Mueller RS, Bettenay SV. Efficacy of selamectin in the treatment of canine cheyletiellosis.
cheyletiellosis.
Vet Rec 2002;151:773.
Loft K E, Willesen JL. "Efficacy of imidacloprid 10 per cent/moxidectin
cent/moxidectin 2.5 per cent spotspot-on
in the treatment of cheyletiellosis in dogs." Veterinary Record 2007 160: 528528-529.
Régimen de tratamiento
Ruta
Oral
Dosis
# de tx
300 μg/kg
3
300 μg/kg
6-8
Species
Intervalo
2 semanas
GyP
1-2 semanas
GyP
Ivomec® Pour on
PourPour-on
500 μg/kg
3a4
2 semanas
Gatos
Interceptor®
Oral
2 mg/
mg/kg
9
1 semana
Perros
Selamectina Revolution ®/
Stronghold®
SpotSpot-on Segú
Según
indicació
indicación
3a4
2-3 semanas
GyP
Moxidectina
Advocate®/
AdvantageAdvantage-Multi®
SpotSpot-on Segú
Según
indicació
indicación
2a3
3-4 semanas
Perros
LMC en la cheyletiellosis
• Todos los animales en contacto deberí
deberían ser
tratados simultá
simultáneamente
• El empleo de acaricidas con largo efecto residual
sobre el animal puede evitar la necesidad de usar
acaricidas ambientales
Lactonas macrocíclicas
en otacariosis
• Se recomiendan acaricidas ambientales cuando
hay lesiones zoonó
zoonóticas
– Estas lesiones se resuelven espontá
espontáneamente cuando
se eliminan los ácaros de los animales
LMC en otacariosis
LMC en otacariosis
• Ivermectina
– Varios protocolos (PO, SC o PourPour-on)
on) se han
demostrado eficaces
– El uso tó
tópico (en el canal auricular) de las
formulaciones inyectables (con una base de
propilé
propilén-glicol) de ivermectina ha producido
resultados inconsistentes
– Una formulació
formulación ótica de ivermectina (Acarexx®
Acarexx®,
100 μg/gato)
g/gato) está
está disponible en el comercio en
algunos paí
países, pero no se dispone de ningú
ningún estudio
sobre su eficacia
Producto
Ivermectina
Ivomec®
• Selamectina (Revolution®)
• Eficaz en perros y gatos con 2 aplicaciones separadas
por 4 semanas
• El eritema y el prurito persistí
persistían hasta un mes en ~
1/3 de los gatos
# de tx.
tx. intervalo
Species
SC
300 µg/kg
2
Oral
300 µg/kg
3a4
Ivomec® Pour on
PourPour-on
500 µg/kg
2a3
2 semanas Gatos
Acarexx®
Conducto 50 μg/oido
auditivo
1 (?)
--
Gatos
Ivomec® inyect.
inyect.
Conducto 500 μg/oido
auditivo
6
1 semana
Gatos
Ivomec®
Conducto Unas pocas
auditivo gotas ?
21
1 dí
día
Gatos
inyect.
inyect.
(dil.
dil. 1:10 of PG)
2 semanas Gatos y
perros
1-2 sem.
sem.
LMC en otacariosis
• Moxidectina
– SpotSpot-on imidacloprid/
imidacloprid/moxidectina eficaz en perros y
gatos
Dosis
Ivomec® inyect.
inyect.
Eqvalan® liquido
LMC en otacariosis
– Cydectin 1% inyectable (300 µg/kg SC o PO q1q1-2 sem.,
sem.,
2 o 3 veces) se han descrito como eficaz en perros
inyect.
inyect.
Régimen de tratamiento
Ruta
Producto
Régimen de tratamiento*
tratamiento*
Ruta
Dosis
# de tx
intervalo
Species
Selamectina
Stronghold/
Stronghold/
Revolution ®
SpotSpot-on Segú
Según
indicació
indicación
2a4
2 a 4 sem.
sem.
GyP
Moxidectina
Cydectin®
inyectable
SC
300 µg/kg
2a3
10 dí
días
Perros
Oral
300 µg/kg
3a4
7 dí
días
Perros
Advocate®/
SpotSpot-on Segú
Según
indicació
indicación
2a3
2 a 4 sem.
sem.
GyP
AdvantageAdvantage-multi®
* Es importante que se traten todos los animales en contacto
LMC en la sarna notoé
notoédrica felina
Lactonas macrocíclicas
en la sarna notoédrica
felina
Ivermectina
Regimen de tratamiento*
Ruta
Dosis
# de tx.
tx. Intervalo
Ivomec® inyect.
inyect.
SC
300 μg/kg
2a3
2
semanas
Ivomec® inyect.
inyect.
Eqvalan® liquido
Oral
300 μg/kg
3a4
1a2
semanas
Selamectina
Revolution ®
SpotSpot-on
Segun
indicacion
2
2a4
semanas
Moxidectina
Advocate®/
AdvantageAdvantage-multi®
SpotSpot-on
Segun
indicacion
2
2a4
semanas
SC
300 μg/kg
1
Doramectina Doramax® inyect.
inyect.
• Ivermectina, selamectina y moxidectina
se han usado con buenos resultados y han
ido reemplazando a los tradicionales
tratamientos tó
tópicos
LMC en los ácaros nasales
(Pneumonyssoides caninum)
LMC en la sarna notoé
notoédrica felina
Producto
• Ninguna LMC aprobada para el
tratamiento de la sarna notoé
notoédrica
• Endé
Endémicos en algunas áreas del mundo (Noruega y
Suecia)
• Ninguna LMC aprobada
• Suelen tratarse con ivermectina SC y milbemicina PO
• Selamectina tambié
también se ha mostrado para ser eficaz
Bredal, WP. An epidemiological survey of therapy and diagnostic procedures used by
Norwegian small animal practitioners in cases of nasal mite (pneumonyssoides caninum)
infection in dogs. Veterinary Research Communications 1998.22(6): 389-399.
* tratar a todos los todos los gatos en contacto
LMC en los ácaros nasales
(Pneumonyssoides caninum)
Producto
Régimen de tratamiento*
Ruta
Dosis
# de tx.
intervalo
SC
300µ
300µg/kg
2 to 3
1a2
semanas
Ivermectina
Ivomec®
inyect.
Milbemycina
Interceptor®
Oral
0.50.5-1 mg/kg
3
1 semana
Selamectina
Stronghold/
Revolution®
SpotSpot-on
Segú
Según
indicació
indicación
2 to 3
2a4
semana
* Tratar a todos los perros en contacto
Lactonas macrocíclicas
en la demodicosis
canina generalizada
Demodicosis canina
• La demodicosis canina se clasificado como
localizada (DCL) o generalizada (DCG) segú
según el
grado de las lesiones
• La diferenciació
diferenciación entre la forma localizada y la
generalizada a veces es difí
difícil porque no hay
una definició
definición aceptada por todo el mundo de
DCL y de DCG
Demodicosis canina localizada
• Representa ~ 90 % de todos los casos
de demodicosis canina
• Más común en perros jóvenes (<1 año)
• Se caracteriza por la presencia de
una o varias lesiones circulares,
alopécicas, eritematosas y
descamativas
• Enfermedad benigna en la cual la
presencia de pioderma secundario y
de prurito son raros
Mueller RS. Et al. Treatment of demodicosis in dogs: 2011 clinical practice guidelines.
Vet Derm. 2012: 23(2):86-96
Demodicosis canina localizada
• La mayorí
mayoría de los casos se curan
espontá
espontáneamente en 2 meses
• No se recomiendan tx acaricidos,
en particular en perros no
esterilizados
• La abstinencia de tx acaricida
distinguirá
distinguirá aquellos animales
con la enfermedad progresiva
Demodicosis canina generalizada
• > 55-12 áreas focales alopé
alopécicas,
una regió
región de cuerpo entera
afectada y/o 2 manos/pies
afectados, es segura una
enfermedad generalizada
• Pioderma secundario comú
común
• La DCG juvenil tiene una base
gené
genética y estos perros no
deberí
deberían ser usados como
reproductores
Mueller RS. Et al. Treatment of demodicosis in dogs: 2011 clinical practice guidelines.
Vet Derm. 2012: 23(2):86-96
Demodicosis canina generalizada
• En los perros en "la zona gris", los
factores que decidirá
decidirán si hay que
iniciar la terapia son:
• La cronicidad de la enfermedad
• El nú
número de ácaros en los raspados
cutá
cutáneos (en particular de formas
inmaduras)
• La presencia de pioderma secundario
Demodicosis canina generalizada
• Curació
Curación espontá
espontánea hasta en un 50% de los casos
de DCG en perros de menos de 1.5 añ
año de edad
• Contribuye a la sobreestimació
sobreestimación de la eficacia de
diferente tratamientos
• La població
población de perros tratados por dermató
dermatólogos
es diferente de la que tratan los generalistas
• Puede explicar en parte la percepció
percepción que
dermató
dermatólogos recomienden protocolos que parecen
inú
inútilmente “agresivo”
agresivo”
Demodicosis canina generalizada
• Histó
Históricamente se ha considerado
una enfermedad con un pronó
pronóstico
desfavorable
• Ahora la casi totalidad de los casos
de DCG se puede curar si el
propietario se dedica y se
administran los tratamientos
adecuados
LMC en la demodicosis canina generalizada
• Se han publicado má
más de 70 informes sobre el
empleo de las LMC en el tratamiento de DCG
• La mayorí
mayoría sobre la utilizació
utilización fuera de
registro de la ivermectina
• Estudios iniciales describí
describían el fracaso del
uso de la ivermectina con dosis de 400 µg/kg
SC semanales
• con un protocolo registrado
(Amitraz) o
• Scott DW et al. Experiences with the use of amitraz and ivermectin
ivermectin for the treatment
• con uno fuera de registro (MCL)
• Paradis M. Ivermectin in small animal dermatology. Current Veterinary Therapy
Therapy X.
of generalized demodicosis in dogs. JAAHA 1985; 21: 535535-541.
1989; pp. 560560-563.
Ivermectina en la DCG
• La experiencia acumulada por
numerosos grupos en todo el mundo
ha demostrado que la
administració
administración oral a diario de
ivermectina es sumamente eficaz
en el tratamiento de DCG
• Por lo general se utiliza una dosis
de 300 a 400 µg/kg PO q24h
Ivermectina en la DCG
• En una revisió
revisión de la eficacia de los tx siguiendo los
criterios de la medicina basada en la evidencia
(evidence based medicine), se evaluaban 7 informes:
Se incluyeron 120 pacientes
Dosis: 300300-600 µg/kg q24h PO
Nivel de cura: 68 % (basado en la remisió
remisión mantenida durante
12 meses despué
después del cese de tx)
• Media de 6.5 à 28 semanas hasta raspados negativos
• Duració
Duración media de tx de 1010-33 semanas
•
•
•
Mueller RS. Treatment protocols for demodicosis: an evidence based review.
Veterinary Dermatology 2004; 15:75-89.
Ivermectina en la DCG
• El nivel de curació
curación era má
más alto en los informes
publicados a finales de los añ
años 90 que en los de
principios de los 90, a pesar de que en algunos
estudios se utilizaba una dosis inferior
• Se puede explicar por el hecho de que las series de
casos iniciales se componí
componía casi exclusivamente de casos
cró
crónicos, graves, muchos de cuales eran resistentes a
otras terapias acaricidas
• Sin bias de selecció
selección, el nivel de curació
curación es > 95%
Paradis M. Round table summary Demodicosis: advance in therapy. ACVD/AAVD
Derm Dialog. 2006
Moxidectina en la DCG
• Moxidectina PO a 400 µg/kg q24h
• Parece tener la misma eficacia que la ivermectina
• Nivel ligeramente má
más alto de toxicidad
subcró
subcrónica
• En un estudio, el tx se tuvo que interrumpir
en el 14 % de los casos debido a reacciones
adversas (letargo, anorexia, ataxia y
temblores)
• No aparece tener ninguna ventaja sobre la
ivermectina en la DCG
Wagner R et al. Field efficacy of moxidectin in dogs and rabbits naturally infested with
Sarcoptes spp., Demodex spp. and Psoroptes spp. mites. Vet Parasitol
Parasitol 2000; 93:14993:149-158.
Moxidectina en la DCG
Ivermectina
Moxidectina en la DCG
Moxidectina
600 µg/kg PO q24h
(n=31)
500 µg/kg PO q72h
(n=32)
Primer serie de raspados
negativos (media)
90 días
108 días
Duración de tx (media)
130 días
147 días
Reacciones adversas
16%
38%
Recurencia (dentro de un ano)
10%
13%
Delayte EH, Otsuka M, Larsson CE, Castro RCC. Efficacy of systemics
systemics macrocyclic
lactones (ivermectin and moxidectin) for the treatment of generalized canine demodicosis.
Arq. Bras. Med. Vet. Zootec., 2006;58:312006;58:31-38.
Moxidectina en la DCG
• Spotpot-on Advocate/Advantage multi®
• Aplicaciones mensuales aprobadas en
varios paí
países para el tratamiento de
la DCG
• No es eficaz
• Homologació
Homologación cambiada por
aplicaciones semanales en Francia
Heine J et al. Imidacloprid 10 % and moxidectin 2.5 % spotspot-on (Advocate®
(Advocate®) for
treatment of demodicosis in dogs. 8th Int Symp on Ectoparasites of Pets, 2005
Fourie LJ et al. Evaluation of the efficacy of Advocate®
Advocate® (moxidectin 2.5 % and
imidacloprid 10 %) spotspot-on against Demodex spp. mites on dogs with generalised
demodicosis. Proc. 6th Int. Ectoparasite Control Symp., BSVA Congress,
Congress, 2005
Milbemicina oxima en la DCG
• Interceptor®
Interceptor®
– Aprobada para el tx de DCG en
varios paí
países europeos a la dosis
de 0.50.5-1 mg/kg oral a diario
– Varios estudios han confirmado
que la administració
administración diaria es
eficaz en el Tx de CGD, con un
nivel má
más alto de cura a la dosis
de 1 a 2 mg/kg
Garfield, RA et al. The use of oral milbemycin oxime (Interceptor
(Interceptor®) in the treatment
of chronic generalized demodicosis. Vet Dermatol 1992; 3: 231231-235.
• Concentración plasmática más alta y
una vida media más larga que la de
la ivermectina
• Puede explicar la frecuencia más
alta de efectos secundarios
AlAl-Azzam SI et al. Comparison of the pharmacokinetic of moxidectin and ivermectin
after oral administration to beagle dogs. Biopharmaceutic and drug
drug disposition
2007;28;4312007;28;431-438.
Moxidectina en SpotSpot-on en la DCG
• Cada 2 semanas: muy poco eficaz
• Cada semana: mejor, pero necesita má
más
tiempo que la ivermectina para la obtenció
obtención
de raspados negativos y resolució
resolución de los
signos clí
clínicos
Mueller et al. Treatment of canine generalized demodicosis with a spotspot-on formulation containing
10% imidacloprid and 2.5% moxidectin (Advocate , Bayer Healthcare).
Healthcare). Veterinary Dermatology
2009;20:4412009;20:441-446.
Paterson T. et al. Treatment of caninecanine-generalized demodicosis: a blind, randomnized clinical trial
comparing the efficacy of Advocate (Bayer Animal health) with ivermectin.
ivermectin. Veterinary
Dermatology 2009,;20:4472009,;20:447-455.
Fourie JJ et al. Comparative Efficacy and Safety of Two Treatment
Treatment Regimens with a Topically
Applied Combination of Imidacloprid and Moxidectin (Advocate) against
against Generalised Demodicosis
in Dogs. Parasitology Research. 2009;105(Suppl 1):S1151):S115-S124.
Milbemicina oxima en la DCG
• Interceptor®
Interceptor®
– Los efectos secundarios (estupor
transitorio, ataxia y temblores) son
raros y se resuelven despué
después de la
interrupció
interrupción del tx
– Aunque má
más cara, es prá
práctica y má
más
seguro en el tx de la DCG
– Perros homozigotos para la
mutacion ABCB1 pueden desarrollar
ataxia con dosis a 1.5 mg/kg pero
toleran dosis de 0.5 mg/kg a diario
Doramectina en la DCG
• No hay muchos datos publicados
• Se utiliza la formulation 1% inyectable
para ganado en base de aceite de
sésamo
• Al principio se describió
describió su eficacia en
unos casos con 600 µg/kg SC q 7 dí
días
pero el nivel de recidivas era alto
Doramectina en la DCG
• El protocolo de
tratamiento óptimo,
actualmente se
desconoce, pero en
administració
administración PO
deberí
debería ser un poco
menos eficaz como
SC
Semi log plot of mean (S.D.) plasma concentration of doramectin following oral (DRM(DRM-OR)
and SC (DRM(DRM-SC) administration to dogs at a dose rate of 200 mg/kg.
Johnstone IP. Doramectin as a treatment for canine and feline demodicosis.
demodicosis. Aust Vet
Pract. 2002;32:982002;32:98-103.
Gukbulut C. et al. Comparative plasma dispositions of ivermectin and doramectin following
subcutaneous and oral administration in dogs. Vet Parasitol. 2006;135:347
2006;135:347--354.
Doramectina en la DCG
• Curaciones del 62 % con 600 µg/kg PO q7 dí
días
(29 perros)*
• Mas conveniente que SC
• Parece muy eficaz a una dosis de 300 µg/kg
administrada PO q24h o q48h**
Doramectina en la DCG
• No hay diferencias signicativas en la
farmacociné
farmacocinética de la ivermectina y la
doramectina en la administració
administración SC
• Hay una concentració
concentración plasmá
plasmática muy
alta de ivermectina comparada a la de
la doramectina en la administració
administración PO
(en contraste con ruminantes y equinos)
•
Murayama N. et al. Efficacity of oral weekly doramectin in canine
canine demodicosis.
Vet Rec. 2010 167(2):63167(2):63-64.
•
** Duncan Graham, personal comm.
Doramectina en la DCG
Gukbulut C. et al. Comparative plasma dispositions of ivermectin and doramectin following
subcutaneous and oral administration in dogs. Vet Parasitol. 2006;135:347
2006;135:347--354.
LMC en la demodicosis canina generalizada
Producto
Ivermectina
Ivomec® inyect.
Eqvalan® liquido
Milbemycina
Moxidectina
Doramectina
Mean plasma concentration of ivermectin (IVM) and doramectin (DRM)
(DRM) over the first 15 days following oral and SC
administration to dogs at a dose rate of 200 mg/kg.
Régimen de tratamiento
Ruta
Oral
Dosis
Duracion de
tx
intervalo
300 to 600
µg/kg
3 a 6 meses
1 dí
día
Interceptor®
0.50.5-2 mg/kg
3 a 6 meses
1 dí
día
Cydectin® inyect. Oral
400 µg/kg
3 a 6 meses
1 dí
día
Advocate®/
AdvantageAdvantagemulti®
SpotSpot-on Segú
Según
indicació
indicación
3 a 6 meses
1 semana?
Dectomax®
inyect.
SC
600 µg/kg
3 a 6 meses
1 semana?
Oral
300 a 600
µg/kg
3 a 6 meses
2a7
días?
LMC en la demodicosis canina generalizada
LMC en la demodicosis canina generalizada
• Las cuatro LMC son sumamente eficaces en el tx de
la DCG cuando se administran PO q24h durante 3 a 6
meses (mí
(mínimo de 3 meses y se sigan 1 a 2 meses
despué
después de raspados negativos)
• Se puede esperar un nivel muy alto de remisió
remisión clí
clínica
y microscopia (una serie de raspados negativos) en ~
99% de los casos y una curació
curación (remisió
(remisión durante 12
meses despué
después de cese de tratamiento) en > 95 % de
los casos
• Ivermectina, 300300-400 µg/kg
• Moxidectina, 400 µg/kg
• Doramectina, 300 µg/kg
• Milbemicina oxima, 11-2 mg/kg
LMC en la demodicosis canina generalizada
• Antes del comienzo de un Tx PO con ivermectina,
moxidectina o doramectina, debe identificar
perros sensible a las LMC
• Pruebas para la mutació
mutación ABCB1 (al menos en razas en
las que se haya descrito la mutació
mutación y en cualquier
perro mestizo de origen gené
genético desconocido) o
• Se puede aumentar gradualmente la dosis oral de LMC
durante la primera semana de tratamiento (ejemplo:
50, 100,
100, 150, 200 y 300 µg/kg) para identificar los
perros sensibles a las LMC
LMC en la demodicosis canina generalizada
• ¿Perros con signos de toxicidad subcró
subcrónica tras la
administració
administración LMC q24h pudieran ser
heterocigó
heterocigóticos para la mutació
mutación ABCB1?
• Actividad de la glicoproteí
glicoproteínana-P ↓ Æ neurotoxicosis
• 27/28 los perros con signos neuroló
neurológicos (de 4 dí
días a 6
semanas despué
después de iniciar el Tx) tení
tenían un genotipo
normal
Bissonnette S, Paradis M et al. The ABCB1ABCB1-1 delta mutation is not responsible for subcronic
neurotoxicity seen in dogs of nonnon-collie breeds following.
• La elecció
elección de una LMC concreta debe basarse:
•
•
•
•
En la experiencia personal y la preferencia
El coste
La disponibilidad
La raza del perro (milbemicina oxima en collie)
LMC en la demodicosis canina generalizada
• En razas no susceptibles, la ivermectina y otras LMC
tienen un margen de seguridad muy amplio
• En perros con DCG (excluyendo razas donde se encuentra
la mutació
mutación ABCB1), entre 22-5 % (ivermectina) y 14%
(moxidectina) desarrollan signos de toxicidad subcró
subcrónica
como ataxia, midriasis, hipersalivació
hipersalivación y temblor,
típicamente dentro de las 2 a 4 semanas siguientes al
inicio del tratamiento PO q24h
• Los efectos secundarios por lo general desaparecen unos
días despué
después de parar la administració
administración de la LMC o de
disminuir la dosis
LMC en la demodicosis canina generalizada
• Es posible que los perros heterocigó
heterocigóticos puedan
tener un riesgo aumentado para una toxicosis
subcró
subcrónica (pero no ha sido demostrado)
• 10/28 perros recibí
recibían simultá
simultáneamente Tx con otros
sustratos de la glicoproteí
glicoproteínana-P (ketoconazol,
ciclosporina, quinolonas, glucocorticoides, etc.)
• Causa un aumento sustancial de la exposició
exposición del animal a
la LMC y puede haber contribuido a la neurotoxicidad
(reversible) en estos animales
LMC en la demodicosis canina generalizada
LMC en la demodicosis canina generalizada
La disponibilidad sisté
sistémica
de la ivermectina aumenta
en perros cuando el
ketoconazol (10 mg/kg
q24h/5 dí
días) se administra
juntamente con 50 µg/kg
de ivermectina
Selamectina oral
Hugnet C et al. Multiple oral dosing of ketoconazole increases dog
dog exposure to
ivermectin. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2007;10(3):311
2007;10(3):311--318.
LMC en la demodicosis felina
• La demodicosis felina es una
dermatosis poco frecuente causada
por Demodex cati o Demodex gatoi
• La informació
información disponible sobre el
uso de LMC en la demodicosis felina
es muy limitada
• La mayor parte de informes que
documentan la eficacia del tratamiento
no indican qué
qué especie de Demodex
está
está implicada
•
•
•
•
24 - 48 mg/kg PO q7 o 14 dí
días
44 perros
Remisió
Remisión clí
clínica en ~ 20% de los casos
Administració
Administración oral difí
difícil
Schnabl b et al. Oral selamectin in the treatment of canine generalised demodicosis.
Vetertinary Record June 2010
LMC en la demodicosis felina
• Demodex gatoi es generalmente insensible a los MLC
• Ivermectina 300 µg/kg q2 dí
días/10 semanas fue eficaz en
un numero limitado de casos
• AdvantageAdvantage-Multi q2 semanas ?
• Demodex cati podrí
podría responder a:
• Ivermectina (~300 µg/kg PO q2 dí
días)
• Doramectina (~400 µg/kg SC q7 dí
días)
• Milbemicina oxima (~1(~1-2 mg/kg PO q24h)
Saari SAM et al. Demodex gatoi-associated contagious pruritic dermatosis in cats-a
report from six households in Finland. Acta Veterinaria Scandinavia 2009;51:40-47.