Förekomst av fragilt X
Fragil X
Genetik, diagnostik och symptom
MaiBritt Giacobini
Helena Malmgren
Karolinska Universitetssjukhuset
Fragilt X - Historik
–
–
–
–
–
1/ 4-5000 pojkar
1 /6-8000 flickor
Ungefär 500 personer har
diagnosen i Sverige
3% av utvecklingsstörda individer
4-8% av utvecklingsstörda pojkar
1/800 män och 1/260 kvinnor är premutationsbärare
A marker X chromosome
Am J Hum Genet. 1969 May;21(3):231-44
Martin - Bell 1940-tal
X-bunden (könsbunden) utvecklingsstörning 1960-tal
Markörkromosom X Lubs 1969
Kromosomanalys 1980-tal
Genen upptäckt 1991
Varje cell innehåller
hela vår arvsmassa
46 stycken kromosomer……
1
Kromosom
Genetisk sjukdom
orsakas av genetiska
förändringar mutationer
Cellkärna
Cell
Varje cell innehåller
ca 21.000 nukleära gener
Gen
2012-10-05
FMR-1 genen
– Är mönster för fragile
X mental retardation
protein (FMRP)
– Vid en fullmutation
stängs vanligen
FMR1-genen av
(metyleras) och det
kan inte bildas något
FMR-protein
– FMRP behövs för att
hjärnans signalsystem
ska fungera normalt
2
FMRP proteinet
–
–
–
–
–
Fragilt X - Mutationen
Finns i många olika vävnader
Binder till budbärar-RNA
Kan vandra mellan cellkärna och cytoplasma
Majoriteten finns i cytoplasman
Kan påvisas i nervens utväxter (dendriter)
–
–
–
–
–
–
Mutation i genen FMR1, adress Xq27
Trinukleotidexpansion - upprepning av CGG
Normalt 5 - 54 upprepningar
Premutation 55- 200 upprepningar
Full mutation - mer än 200 upprepningar
Full mutation - genen stängs av - inget protein bildas
X-bunden nedärvning
FMR1 genen
(CGG)n
Frisk
n= 200-1000 (full mutation)
Premutation
Frisk
Fullmutation
50/50 symptom
n= 55-200 (premutation)
CpG
n= 5-54 (normal)
FMR1
Frisk
X-bunden nedärvning
Premutation
Frisk
Fullmutation
Sjuk
ÄRFTLIGHET
20 70
20 120
>200
95
29 95
Det är viktigt att hela familjen erbjuds genetisk vägledning!
>200
32 >200
3
RISK FÖR MAN MED PREMUTATION
Äggceller
X
XY
Spermier
X
Y
XX
X
XY
0% risk för pojkar
RISK FÖR KVINNA MED PREMUTATION
X
XX
X
Alla döttrar anlagsbärare
av premutation
Ingen får fullmutation
Fragilt X - Symtom
– Begåvningshandikapp
– Psykiska symtom
– Fysiska symtom
Fragilt X - Psykiska symtom
– Autistiska symtom
–Sämre blickkontakt
–Stereotypier
–Rutinbundenhet
–Ekotal
Äggceller
Spermier
X
X
XY
XX
Y
X
XY
XX
1/4
50% risk för pojkar
1/4
Pojke
Flicka
Premutation
Premutation
alt fullmutation alt fullmutation
Begåvningshandikapp
– Mycket vanligt med sen tal och
språkutveckling
– Pojkar - lätt - svår
utvecklingsstörning
– Flickor lindrigare drabbade
– 1/3 inga symtom
– 1/3 inlärningsproblem
– 1/3 måttlig utvecklingsstörning
Fragilt X – psykiska symtom
– Uppmärksamhets och hyperaktivitetsproblem
– Impulskontroll
– Koncenctration
– Rastlöshet/motorisk oro
4
Fragilt X - Psykiska symtom
– Mutism
– Ängslan
– Självskadebeteende
Samsjukliga tillstånd/beteenden hos flickor:
Uppmärksamhetsproblem: 67%
Utvecklingsförseing, begåvningshandikapp: 64%
Ångeststörning: 56%
Hyperaktivitet: 30%
Depression: 22%
Autism: 16%
Aggressivitet: 14%
Självskadebeteende: 10%
Krampanfall: 7%
Samsjukliga tillstånd/beteenden hos pojkar:
Utvecklingsförseing, begåvningshandikapp: 96%
Uppmärksamhetsproblem: 84%
Ångeststörning: 70%
Hyperaktivitet: 66%
Depression: 12%
Autism: 46%
Aggressivitet: 38%
Självskadebeteende: 41%
Krampanfall: 18%
– Föräldrar rapporterar sömnstörningar hos 32%
– Ökad risk för övervikt hos pojkar (31% jmf 18%)
Fragilt X - Fysiska symtom
Fragilt X – fysiska symtom
–
– Mitralisinsufficiens
– Gastroesofagal reflux
– Försenad motorisk utveckling
– Epilepsi
– Mjuk och len hud
–
–
–
–
–
–
Låg muskelspänning 100%
Stora öron 50-70%
Långt ansikte 60-80%
Stora testiklar 80-90%
Övertänjbara leder 60-80%
Otiter 45-60%
Skelning 30-55%
5
Utredning
– Bedömning av kognitiv förmåga
– Neuropsykiatrisk bedömning
– Sjukgymnastisk bedömning
– EEG om misstanke om epilepsi
– Ögonundersökning
– Öronundersökning
– Hjärtundersökning om misstanke om
mitralisinsufficiens
Fragilt X premutation
– Höga RNA-nivåer
– Viss påverkan på proteinnivå
– Symtom?
Fragilt X
Premutation hos kvinnor
– 1/250 kvinnor
– Tidigare menopaus?
– Emotionella symtom?
– Friska!
Fragilt X
Premutation hos män
– Förekomst 1/825
– Tremor/ataxia syndrom
20%
25%
Tremor/ataxia syndrom
– Över 50 års ålder
– Tremor/ataxi
– Nedsatt närminne
– Försämrade exekutiva funktioner
– Kognitiv påverkan
– Parkinsonism
– Perifer neuropati
– Proximal muskelsvaghet
– Autonoma symtom
– Diagnostiska kriterier finns och inkluderar
förändringar på MR
6
Hur ställer man diagnosen?
Fragilt X - Fosterdiagnostik
– Moderkaksprov från v 12+
DNA analys
Blodprov
Vita blodkroppar
– PGD - Preimplantatorisk Genetisk Diagnostik
(CGG)n
n= 200-1000 (full mutation*)
n= 55-200 (premutation)
CpG
n= 5-54 (normal)
FMR1
Preimplantation Genetic Diagnosis
PGD
X Y
IVF
Embryo biopsi
Fragilt X - Behandling
– Ingen behandling finns mot grundorsaken
MEN försök pågår!
– Folsyra ingen säker effekt
– Sjukgymnastik - Logoped - Pedagog
Genetisk diagnostik
Genetisk
diagnostik
- en cell
39
Kliniska Studier
– Farmakologisk behandling
– Central stimulantia/atomoxetin
– Neuroleptika
– Serotoninåterupptagshämmare
– Sömnmedicin (tex melatonin)
mGluR5 antagonist
möss mer sociala, mindre
repetitiva beteenden
Arbaclofen
positiva effekter på sociala
beteenden i människor och
mindre autistiska symptom
hos möss
Gaba Receptor Agonist
kliniska studier har visat
positiva resultat på beteende
och inlärning
7