1. No category

7.
Telomere og telomerase
– Kræftcellers vej til et evigt liv?
Dette kapitel fortæller,
· hvorfor normale celler kun kan dele sig et vist antal gange
· hvorfor kræftceller kan dele sig i en uendelighed
· hvordan fjernelse af telomerasen får kræftceller til at dø
Når en normal celle får evnen til at dele sig uhæmmet, har
den brudt en barriere, er det så ensbetydende med, at cellen
kan dele sig i en uendelighed? Svaret er nej! Det viser sig
nemlig, at enderne på cellens kromosomer – også kaldet telomere – bliver en lille smule kortere, hver gang en celle
deler sig. På et tidspunkt efter mange celledelinger er enderne
blevet så korte, at de når et kritisk punkt, som får cellen til at
gå i stå eller dø.
På den måde kan man se erosionen af kromosomernes
ender (telomerene) som endnu en barriere, spirende kræftceller skal bryde for at kunne dele sig i en uendelighed.
Kapitlet fortæller, hvordan spirende kræftceller bryder denne
barriere. Det er også en historie om, hvordan denne nye
viden måske kan bruges til at gøre det af med kræftcellerne.
Men først vil vi sætte fokus på telomerene.
Telomere – kromosomernes endestykker
Navnet telomer er afledt af græsk telo-meros, som betyder
endestykke. Ligesom resten af kromosomet er telomerene
opbygget af en lang række nukleinsyrer. Men i modsætning
til gener, som er spredt ud over kromosomet og koder for
proteiner, koder telomerene ikke for noget. Telomerene er
derimod opbygget temmelig fantasiløst ved gentagelse af
sekvensen TTAGGG. Denne sekvens gentages et par tusind
gange, og sammen med proteiner, som klæber sig til nukleotiderne, udgør de en telomer (figur 7.1).
Telomerene danner en slags prop i begge ender af kromosomet og sørger for, at kromosomenderne er stabile og
ikke bliver nedbrudt. Men telomerene sørger også for, at de
ellers klistrede kromosomender (uden telomere) ikke klæber sig sammen ende mod ende. På den måde sørger telomerene for, at kromosomerne forbliver selvstændige og ikke
blander sig med hinanden (dvs. undgår genetisk kaos).
DNA-polymerasen kan ikke kopiere helt til enden
Selvom telomerene er til for at stabilisere kromosomenderne, forsvinder der en lille smule af dem, hver gang en celle
deler sig. Det er ikke, fordi enden er ustabil, men fordi DNApolymerasen er ude af stand til at kopiere helt til enden af
kromosomet. Telomere i de to nye celler er altså kortere end
i den oprindelige celle.
Det vil sige, at kromosomet bliver en lille smule kortere,
hver gang en celle deler sig, og det går ud over telomerene. Denne erosion af kromosomets ender påvirker ikke cellen i det første lange stykke tid, og det eneste tegn på, at
cellen har mange celledelinger på samvittigheden, er, at
kromosomernes telomere er blevet kortere. På et tidspunkt
er telomerene imidlertid blevet så korte, at de – af stadigt
ikke helt klare årsager – opfattes som en DNA-skade. Det
medfører, at nogle proteiner, bl.a. DNA’ets vogter p53, sørger for, at cellen går i stå, og det vil sige stopper med at dele
sig.
Cellen "går på pension"
Beslutningen om at stoppe er uigenkaldelig, og cellen vil
Figur 7.1. Telomere – kromosomernes endestykker – sørger for, at kromosomet ikke bliver nedbrudt, og at kromosomernes ellers
klistrede ender ikke klæber sig sammen
med andre kromosomer. Billedet forestiller
kromosomer i metafase (den eneste fase,
hvor kromosomer er synlige), hvor hvert
kromosom er blevet kopieret (består således
af to søsterkromatider). I den efterfølgende
fase rives de to søsterkromatider fra hinanden og ender i hver deres nye celle.
Telomerene er farvet, så de fremstår rødligt,
og resten af kromosomet er farvet blåt.
Telomere og telomerase
65
Figur 7.2. En forklaring på, hvorfor
kromosomer kommer til at mangle
en lille smule telomer efter endt
DNA-syntese – også kaldet endereplikationsproblemet! Den øverste del
af figuren forestiller enden af et kromosom med sine telomergentagelser
umiddelbart før, det skal kopieres.
Nedenunder ser man, hvordan DNApolymeraser er i færd med at kopiere
helt til enden af kromosomet: Mens
syntesen af "den ledende DNA-streng"
er en kontinuerlig proces (uden afbrydelser), hvor DNA-polymerase δ
kan kopiere helt til enden af kromosomet, er syntesen af "den manglende
DNA-streng" en diskontinuerlig proces (med afbrydelser). For i og med,
at DNA-polymeraser (og i dette tilfælde DNA-polymerase α) kun kan
syntetisere DNA i en retning (fra 5’enden til 3’-enden) og kræver en
RNA-primer for hver gang, syntesen
starter (for hver gang replikationsgaflen
åbner, og en RNA-primer og DNApolymerasen kan komme til), vil "den
manglende streng" ende op med et
hul, når RNA-primeren fjernes efter
endt syntese. Det gør, at kromosomet
bliver en lille smule kortere for hver
gang, en celle deler sig (se nederste
højre hjørne af figuren).
aldrig dele sig mere. Dette fænomen kaldes med et fint ord
for senescence. Hvis man oversætter det til dansk, betyder
det fremadskridende alderdom. Populært kan man sige, at
cellen går på pension og trækker sig ud af det hektiske liv,
som kræver, at cellen deler sig, når den får besked på det.
Når vi er ved de populære forklaringer, kan man opfatte
telomerene som et slags klippekort, der fortæller, hvor mange
gange en celle kan dele sig i alt. Hver celledeling koster et
klip. Når alle klippene på kortet er brugt, kan cellen ikke
dele sig mere.
Det var først senere, man fandt ud af, at den begrænsede
levetid var tæt forbundet med slitage på kromosomernes
ender. Før Hayflicks opdagelse var det opfattelsen, at normale celler var udødelige, bl.a. fordi det var lykkedes for en
anden forsker, Alexis Carrel, kirurg og Nobelprismodtager, at
holde liv i en kultur af bindevævsceller fra en kylling i mere
end 34 år. Men da forsøget ikke kunne gentages(!), blev
Hayflicks opdagelse almindeligt accepteret.
Hayflicks pionerarbejde har gjort, at man i dag også kalder
senescence for Hayflick-grænsen.
Normale celler er dødelige ...
Omkring 1960 fandt man ud af, at normale celler, modsat
kræftceller, har en begrænset levetid. Man opdagede forskellen ved at dyrke celler uden for kroppen. Det var forskeren Hayflick, som først så, at normale celler holdt op med at
dele sig efter 60-80 celledelinger, når de blev dyrket uden
for kroppen. Lige meget hvad han gjorde ved cellerne, ville
de ikke dele sig mere. Samtidig opdagede han, at cellerne
kom til at se anderledes ud og ikke fungerede ligeså effektivt
som i cellernes unge dage.
... men det er fuldmodne kræftceller ikke
Før Hayflicks opdagelse troede man, at alle celler kunne dele
sig i en uendelighed, men med Hayflick fandt man ud af, at
det var et særkende for kræftceller.
66
Bogen om kræft
Celler ældes også inde i kroppen
Efter Hayflicks opdagelse har man fundet ud af, at normale
cellers begrænsede levetid ikke kun er et fænomen, man ser
uden for kroppen. Normale celler har også en bestemt levetid i kroppen.
Hvis man for eksempel tager normale bindevævsceller (man
bruger bindevævsceller, fordi de er nemme at sætte i kultur
og deler sig hyppigt) fra en nyfødt baby, vil de dele sig 80 til
90 gange, mens den samme type bindevævsceller fra en 70årig mand kun vil dele sig 20 til 30 gange.
I dag ved man, at den store forskel mellem babyen og den
gamle mand skyldes, at den gamle mands celler har gennemlevet mange flere celledelinger end babyens – dermed
har de også færre klip tilbage på deres "telomer-klippekort".
udsættes for. Sagt på en anden måde, så får de spirende
kræftceller lov til at dele sig mere end de normale celler, og
det vil sige, at de gnaver mere af kromosomenderne. Det går
godt, indtil kræftcellen atter møder et kritisk punkt, hvor den
spirende kræftcelle dør.
Det vender vi snart tilbage til, men først skal vi vide, hvorfor cellen fik lov til at passere Hayflick-grænsen, hvor normale celler plejer at bukke og takke af.
Gamle kendinge fra cellens cyklus: p16 og p53
Der må altså være en særlig forskel på den spirende kræftcelle og en normal celle, siden den spirende kræftcelle kan
udsætte sin pension, passere Hayflick-grænsen.
Lad os repetere et par elementer fra kapitlet om cellens
cyklus, kapitel 5. Cellens cyklus er inddelt i de forskellige
faser, som en celle skal igennem, fra den får et tegn til at dele
sig, og til den endelige celledeling sker. Det er specielt den
første fase af cyklus (G1), som er vigtig, for det er her, det bliver besluttet, om cellen skal dele sig eller lade være. Hvis
beslutningen bliver et ja, går cellen i gang med at kopiere
sine kromosomer, og derefter deler cellen sig. Men beslutningen kan også blive et nej, og den beslutning ligger i høj
grad i hænderne på to proteiner, p16 (side 46) og arvemassens vogter p53 (side 47). p16 kan direkte stoppe cellen i sin
deling, og p53 kan rekruttere et andet protein (p21 (side 47)),
som stopper celledelingen, hvis cellen får en DNA-skade.
Figur 7.3. Telomerlængden bestemmer, hvor mange gange en celle kan dele
sig. Sammenligner man telomerlængden i en baby med en 70-årig, vil
babyens telomere være meget længere, og det vil sige, at babyen har mange
flere celledelinger at gøre godt med end den 70-årige.
Det kan også være en af forklaringerne på, at vi ældes.
Mange af de celler, som deler sig mange gange i vores kroppe, fordi vi har brug for det, kan måske lige pludselig ikke
dele sig mere, fordi de har nået Hayflick-grænsen. Det går
ud over dele af kroppens funktioner, og det kan være livstruende (det er farligt at blive gammel!).
p16 og p53 siger stop
Det er også de to proteiner, p16 og p53, der er involveret i
normale cellers senescens (Hayflick-grænsen). Jo mere telomer der forsvinder, desto mere p16 kommer der i cellen
(man ved ikke hvorfor), og når telomeren når den kritiske
længde ved Hayflick-grænsen, er p16-niveauet så højt, at det
stopper delingsprocessen. Samtidig opfattes den korte telomer
som en DNA-skade, der får p53 til at sætte en kæp i hjulet på
cellens deling. Dette stop er tilsyneladende uigenkaldeligt,
og det vil sige, at intet kan sætte gang i celledelingen igen.
Spirende kræftceller mærker telomerbarrieren
Hvordan kan det være, at kræftceller kan dele sig i en uendelighed, når de burde være underlagt den samme barriere,
som findes i normale celler? Kræftceller er jo oprindeligt
normale celler, og de er i mange henseender underlagt mange af de betingelser, som også normale celler må respektere.
Det viser sig faktisk, at den spirende kræftcelle – men altså
ikke den fuldmodne kræftcelle – mærker telomerenes begrænsning af levetiden, dog på en lidt anden måde.
Spirende kræftceller uden p16 og p53 udsætter pensionen
Men hvorfor bliver den spirende kræftcelle ikke gammel på
det samme tidspunkt?
Under udviklingen af kræft bliver cellecyklusuret altid
ramt, og det medfører, at de spirende kræftceller deler sig
ukontrolleret (men ikke uendeligt – endnu). I langt størstedelen af kræftformerne er det lige netop p16 og p53, der er
defekte, og det betyder, at den spirende kræftcelle ikke har
p16 og/eller p53 til at stoppe cellen, når telomerene når den
første kritiske længde. Derfor fortsætter cellen med at dele
sig og fortsætter dermed erosionen af telomerene, som bliver
stadig kortere og nærmer sig det punkt, hvor det bliver rigtigt kritisk.
Spirende kræftceller har en reservetank
Den spirende kræftcelle er begrænset af telomerene, men
stoppet indtræder senere end det stop, som normale celler
Krisen
Nu er telomerene blevet så korte, at de ikke kan beskytte
enderne på kromosomerne. Det er ikke sådan, at celledelin-
Telomere og telomerase
67
Figur 7.4. Samtidig med at telomerene bliver kortere og kortere for hver
celledeling, sker der en ophobning
af p16-proteinet. På et tidspunkt er
niveauet så højt, at p16-proteinet
stopper cellens deling (ved Hayflickgrænsen). Samtidig opfattes den
korte telomer som en DNA-skade,
hvorefter DNA’ets vogter, p53, sætter trumf på og gør vækststoppet
uigenkaldeligt. Spirende kræftceller
med defekt p16 og p53 kan ikke
stoppe cellen ved Hayflick-grænsen
og fortsætter sine delinger, indtil cellen når et nyt kritisk punkt, krisen.
gerne har eroderet alle telomere væk og er på vej ind i selve
kromosomet, hvor gener kunne være de næste ofre for den
fortsatte erosion. Nej, det er simpelthen, fordi telomerene nu
er ude af stand til at forhindre kromosomernes klistrede ender i at klæbe sig til hinanden. Det medfører, at kromosomer,
som før var selvstændige og fritliggende, nu lige pludselig
findes bundet til andre kromosomer (ende mod ende). Det
skaber selvfølgelig et kaos i cellen, og det ender med, at cellen dør. Punktet, hvor døden indtræder, går under navnet
"krisen" eller "den genetiske katastrofe".
Krisen – de spirende kræftcellers endeligt?
Måske eller næsten!
Før krisen indtræder, skal man tænke på, at de spirende
kræftceller har været igennem mange celledelinger. Sam-
tidig har de på den lange vej vinket farvel til de fleste af
deres kolleger (andre spirende kræftceller), som er faldet
for andre barrierer (f.eks. er de bremset af en tumorsuppressor eller har begået selvmord) umiddelbart før krisen
(figur 7.5).
Nu står de der så, de spirende kræftceller, som har overlevet den første del af kræftudviklingen, foran den næste
store forhindring, krisen.
Der kan ske to ting. Enten er det et farvel til alle de spirende kræftceller, fordi de alle sammen oplever en genetisk
katastrofe og dør. Det betyder et farvel til kræftsygdommen.
Eller også får én af de spirende kræftceller tilfældigt en ny
mutation, som gør den i stand til at leve med den stigende
uorden blandt kromosomerne. Derfor vil denne celle ikke
opleve en genetisk katastrofe, og den overlever.
Figur 7.5. På et tidspunkt er de spirende kræftcellers telomere så korte, at de ikke kan forhindre kromosomernes klistrede ender i at klæbe sig til hinanden
(krisen), og cellen begår selvmord.
68
Bogen om kræft
Hvordan kan det lade sig gøre? Det første indirekte svar fik
man tilfældigt, da man studerede en lille encellet organisme
ved navn Tetrahymena.
Evigt liv i Tetrahymena
Tetrahymenas kromosomer ligner på mange måder dem,
man finder hos mennesker. Kromosomerne består af lineært
DNA, og enderne på kromosomerne bliver også beskyttet
med telomere. Tetrahymenas overlevelse består i, at den deler sig, men den står umiddelbart med det samme problem,
som også findes i menneskers normale celler: Hver gang
Tetrahymena deler sig, vil den også miste en lille smule af
sine telomere på grund af endereplikationsproblemet (figur
7.2). Men modsat menneskets normale celler er Tetrahymena
altså i stand til atter at sætte nye telomerenheder på telomerene, så længden af telomerene i de to nye celler, som er
resultatet af celledelingen, får præcis den samme længde
som den delende celle.
På den måde vil Tetrahymena aldrig opleve erosionen af
telomerene som en barriere mod at dele sig. For hver gang
den kaster sig ud i en celledeling og bruger et telomer-klip
fra klippekortet, vil den umiddelbart efter celledelingen få
telomer-klippet tilbage.
Telomerase – kilden til det evige liv
Men hvad er det, som sætter nye telomerenheder tilbage på
telomerene? Svaret på dette spørgsmål lod vente længe på
sig, indtil den amerikanske forsker Carol W. Greider (i 1984)
isolerede et enzym, som havde den egenskab, man søgte.
Enzymet kan sætte telomerenheder tilbage på telomerene,
så telomerene får den samme længde, som før de kastede sig
ud i celledelingen. Enzymet kaldte hun for telomerase (figur
7.6).
Enzymet er vigtigt for Tetrahymenas overlevelse. For uden
telomerasen ville Tetrahymena mærke erosionen af telomerene og dø, når telomerene nåede den kritiske længde.
Telomerase findes også i mennesker
Men står vi mennesker ikke umiddelbart med det samme
problem som en Tetrahymena uden telomerase? Her må vi
erkende, at vi har holdt en oplysning tilbage for at gøre historien så enkel som mulig.
Figur 7.6. Telomerase kan syntetisere nye telomergentagelser uden brug af skabelon. Det vil sige, at telomerasen kan forlænge 3’-enden af et kromosom med
indtil flere telomergentagelser uden at have en DNA-sekvens at støtte sig til. Det skyldes, at telomerasen indeholder sin egen telomer-skabelon, som er lavet
af RNA (telomerase RNA), og denne skabelon bliver omsat til DNA med telomerasens revers transkriptase-funktion. Efter påsætningen af nye telomergentagelser binder en RNA-primer sig til den nye sekvens, og DNA-polymerase δ lukker hullet og genskaber kromosomets oprindelige længde. Det vil sige, at
kromosomet med telomerasens tilstedeværelse ikke bliver slidt.
Telomere og telomerase
69
Samtidig med, at Carol W. Greider fandt telomerase i Tetrahymena, havde man observeret, at telomerene i menneskets
kønsceller (mandens sædceller og kvindens ægceller) var
meget længere end i de normale celler (som også kaldes for
kropsceller eller somatiske celler). Man havde undret sig
over denne længde.
Men med opdagelsen af telomerase hos Tetrahymena gik
det stærkt. Inden længe fandt man også et tilsvarende enzym
i kønscellerne hos mennesker. Det betyder (heldigvis), at
hver gang en sædcelle deler sig og mister et klip telomer, får
den klippet tilbage – og har igen et fuldt klippekort. Det vil
sige, at når en ægcelle og en sædcelle går sammen – danner
en zygote – vil det kommende individ være udstyret med et
fuldt klippekort (lange telomere). Langt hen i fostertilstanden
vil telomerase være aktiv. Men når barnet bliver født, vil enzymet kun være til stede i kønscellerne, mens dannelsen af
enzymet vil stoppe i (næsten) alle kropscellerne. Herfra starter
nedtællingen til Hayflick-grænsen i kropscellerne – måske
en af forklaringerne på, at vi ældes.
De få kropsceller, som stadig har telomerase efter fødslen,
er såkaldte stamceller. Stamceller findes især i væv, som fornyer sig meget som for eksempel i hud og blod. Stamcellerne deler sig meget og sørger på den måde for, at vævet får
tilført nye celler. Mængden af telomerase er ikke ligeså stor
som i kønsceller, og det gør, at stamcellerne ikke kan undgå,
at telomerene bliver slidt, men det foregår langsommere end
i normale kropsceller. På den måde får stamcellerne et længere "liv" (kan dele sig flere gange) end normale celler.
Kræftceller har også telomerase
Man kan sige, at æg- og sædcellerne i princippet får evigt liv
med den store mængde telomerase. Det viser sig, at kræftceller bruger samme måde til at sikre sig et evigt liv. For
kræftceller har også meget telomerase. Mens kønscellerne
har haft telomerase hele tiden, dukker telomerase først op
sent i en kræftcelles udvikling. Det kan man blandt andet se
på telomerenes længde (figur 7.7).
Kræftcellers telomere bevarer kort længde
I kønsceller er telomerene meget lange, fordi telomerasen er
til stede hele tiden. I kræftceller er telomerene derimod meget
korte – også meget kortere end i de "fætter-kusine-celler",
som ligger ved siden af kræftcellerne. Med "fætter-kusineceller" mener vi naboceller til kræftcellerne, som ligger i det
samme væv, men ikke er kræftceller. Det viser, at kræftcellerne har gennemført mange flere celledelinger end nabocellerne.
I stedet for at bruge de få sidste telomer-klip og ryge ind i
krisen er den korte telomer pludselig blevet stabil: Den bliver
ikke kortere, selvom kræftcellerne deler sig hele tiden. Det
vil sige, at hver gang en kræftcelle deler sig og bruger et telomer-klip, får den telomer-klippet tilbage og undgår på den
måde at klippe sig ind i krisen.
Telomerasen genopstår
Det sker, fordi telomerasen er genopstået. Fra at være undertrykt lige siden fostertilstanden er genet, som koder for telomerase, pludselig blevet aktivt. Det medfører, at der bliver
dannet telomerase.
En spirende kræftcelle reddet på målstregen
Hvordan kan det ske? Her skal vi tilbage til de spirende
kræftceller, som deler sig hele tiden, men stadig er dødelige,
fordi de ikke kan stoppe den stadige erosion af telomerene.
Derfor er mødet med krisen uundgåeligt, og det vil gøre det
af med dem alle sammen.
Næsten. For en af de spirende kræftceller har, umiddelbart før krisen indtræder, fået en mutation, som gør, at den
spirende kræftcelle undgår den genetiske katastrofe. Man
kender ikke det gen, der muteres, men udfaldet er altid det
Figur 7.7. I kønsceller er telomerene meget lange, fordi telomerasen altid er til stede. I kræftcellerne er telomerene meget korte, og kortere end de normale
naboceller, fordi kræftcellerne har gennemført mange flere celledelinger. Men den korte ende bliver bevaret, fordi telomerasen genopstår i kræftcellerne.
70
Bogen om kræft
Figur 7.8. En mutation i en af de spirende kræftceller får telomerasen til at
genopstå, og på den måde får kræftcellen et evigt liv (kan dele sig i en uendelighed). Et ukendt gen koder for et protein (en repressor), som undertrykker dannelsen af telomerase (spirende kræftcelle før mutation). Men
mutationen gør, at repressoren ikke bliver dannet, og cellen kan ikke
undertrykke dannelsen af telomerase (kræftcelle efter mutation).
samme: Undertrykkelsen af telomerase-genet ophæves, og
det fører til, at der atter produceres telomerase (figur 7.8).
Med telomerase bliver kræftcellen reddet på målstregen:
Ved at stabilisere længden på de korte telomere undgår
kræftcellen at bruge de sidste telomer-klip, som ellers ville
kaste den ud i krisen. Fra nu af er erosionen af telomerene
ikke en begrænsning, og kræftcellerne kan dele sig i en uendelighed (figur 7.9).
Kræftceller overlever med blandede kromosomer
Nu er situationen kritisk. Ikke nok med at kræftcellerne kan
dele sig i en uendelighed, de er også blevet reddet på et tidspunkt, hvor nogle få kromosomer er begyndt at klistre sig til
hinanden (på grund af korte telomere). Med telomerases
genkomst bliver både normale kromosomer og unormale
kromosompar pludselig stabiliseret. Det vil sige, at en celle,
hvor en del kromosomer ligger i uorden, overlever og er
atter i stand til at dele sig. Denne uorden er et særkende for
kræftceller.
Hæm telomerasen, og kræftcellerne dør
Telomerases genkomst og den deraf følgende stabilisering af
Figur 7.9. Med genopstandelsen
af telomerasen overlever en spirende kræftcelle krisen og kan
herfra dele sig i en uendelighed.
Telomere og telomerase
71
kræftcellernes kromosomer er altså et uundgåeligt trin i
kræftudviklingen. Derfor har det også længe været en nærliggende tanke, at hvis man kunne hæmme telomerase (og
på den måde genetablere erosionen af telomerene), ville cellerne atter opleve en genetisk katastrofe, som kunne gøre det
endeligt af med kræftcellerne.
Tanken blev måske gjort til virkelighed for ganske nylig.
Her lykkedes det forskere at indsætte defekt telomerase i
kræftceller. Det vil sige telomerase, som ikke er i stand til at
sætte telomerenheder på kromosomenderne. Den defekte
telomerase var samtidig i stand til at udkonkurrere den fungerende telomerase, som kræftcellerne havde i forvejen.
Til forskernes store glæde forsvandt telomerene, hver gang
cellerne delte sig, og det endte med, at kræftcellerne døde.
Endnu mere glædeligt så de, at kræftsvulster med den nytilførte, defekte (inaktive) udgave af telomerase ikke kunne
danne kræftsvulster i mus. Det har dog i disse konkrete forsøg vist sig vanskeligt at sætte den defekte telomerase ind i
samtlige kræftceller.
En målrettet behandling
På samme tid dukkede der andre opsigtsvækkende resultater
op, som anvendte en lidt anden strategi for at hæmme telomerasen – men med samme resultat.
Når telomeren atter mistede længde og nåede det kritiske
punkt, døde kræftcellerne.
Hvis man kan udvikle en specifik telomerase-hæmmer, der
let kan fordeles i hele kroppen (= kan føres ind i alle kræftceller), kan det danne basis for en banebrydende behandlingsform, som i højere grad end de nuværende behandlingsformer vil være direkte rettet mod kræftcellerne. For det
er kun de celler, som har telomerase, der vil blive påvirket af
behandlingen – det er foruden kræftcellerne kun kønsceller
og nogle få normale kropsceller (stamceller).
En lang succeshistorie?
Er historien om telomerene og telomerasen så en lang succeshistorie, der vil ende med en ny behandling, som både er
målrettet og vil kunne bruges mod et bredt panel af kræftsygdomme?
Består den kilde, som giver kræftceller evigt liv, virkelig
kun af et enzym, telomerasen?
Hvis man fjerner telomerasen – kilden til det evige liv –
vil kræftcellen så blive mere jordisk og ende med at dø?
Mus prøver at fortælle en anden historie
Nye forskningsresultater sår tvivl om, at det er så enkelt. Mus
har åbnet vore øjne for, at forbindelsen mellem telomerase og
kræft måske ikke er så ligetil, som først antaget.
Øjeåbneren er en genmanipuleret mus, som ikke har telomerase-genet og derfor ikke kan producere telomerase-proteinet (en telomerase-knockout-mus). Forskerne forventede,
at musen uden telomerase ville have et kortere liv og samtidig have sværere ved at få kræft. Til deres overraskelse så de,
at musene var fuldstændig normale og på ingen måde adskilte sig fra mus med telomerase.
Mus er ikke mennesker
Forsøgene i mus har dog ikke fjernet håbet hos de kræftforskere, som tror på telomerase-forbindelsen. Det er nemlig
langt fra altid, man kan overføre forsøg fra mus direkte til
mennesker. Netop i denne forbindelse er der en meget synlig forskel, som kan forklare resultaterne: Det viser sig, at
musenes telomere er 3-4 gange længere end menneskers te-
Figur 7.10. Et muligt bud på fremtidens kræftbehandling? Det er lykkedes forskere at indsætte en defekt telomerase i kræftceller ved hjælp af retrovirus. Den defekte telomerase udkonkurrerer kræftcellernes aktive telomerase, og det genskaber sliddet på kræftcellernes korte telomere, og efter flere
celledelinger oplever kræftcellerne krisen og dør. Sådan behandlede kræftceller kan, i modsætning til ubehandlede kræftceller, ikke danne kræftsvulster i mus.
72
Bogen om kræft
lomere. Det lyder måske ikke umiddelbart af så meget, men
hvis man gør den ekstra længde op i celledelinger, har musen faktisk mere end 100 ekstra celledelinger (i forhold til
mennesket) at gøre godt med, før telomerlængden bliver kritisk, og cellen siger stop.
100 celledelinger er meget. Hvis en musecelle udnyttede
sin kapacitet og delte sig 100 gange (= 2100), ville man teoretisk have celler nok til at skabe hele jordens befolkning
adskillige gange. Det vil sige, at musen i princippet bruger
en uendelig lille del af sit celledelingspotentiale til at udvikle en dødelig kræftsvulst (en kræftsvulst på 2 cm3 er dødelig
i mus!).
Derfor er det ikke utænkeligt, at musens lange telomere
kan begrænse kræftcellers delinger. De er ikke en barriere
mod kræftudviklingen i mus.
Men det betyder ikke, at det samme gør sig gældende i
mennesker. For her kan de korte telomere begrænse spirende kræftcellers delinger. Forsøgene i mus uden telomerase
har derfor ikke slukket kræftforskernes håb om, at en af fremtidens kræftbehandlinger kan være at hæmme telomerasen.
Behandlingen vil ikke virke med det samme
Hvis det lykkes at anvende telomerase-hæmmere i behandlingen af kræft, skal man være opmærksom på, at behandlingen ikke vil virke lige med det samme. Der kan gå ret lang
tid, for det er først efter flere celledelinger, telomerene er
blevet slidt så korte, at kræftcellen ikke kan dele sig mere,
men dør.
Denne forsinkelse mellem behandlingens begyndelse og
virkning kan vise sig at være fatal. En patient med fremskreden kræft kan dø, hvis kræftsvulsten fortsætter med at vokse.
Derfor vil man sikkert ikke kun bruge telomerase-behandlingen alene, men må kombinere den med en etableret
behandling, f.eks. kemoterapi, som virker med det samme,
og derfor hurtigere vil kunne gøre kræftsvulsten mindre.
Man kan så håbe på, at telomerase-behandlingen på længere sigt kan gøre det af med de kræftceller, som ikke bliver
påvirket af kemoterapien. Men det kan også vise sig at være
vigtigt den anden vej rundt: Kemoterapien kan måske gøre
det af med nogle af de kræftceller, som telomerase-behandlingen aldrig ville få bugt med.
Med telomerase-behandlingen som del af en kombinationsbehandling vil der være tale om et tiltrængt supplement
til den behandling, vi kender i dag.
Høje forventninger
Hele historien kan ikke sammenfattes bedre end med en
udtalelse fra en af verdens førende kræftforskere, Robert A.
Weinberg: "Selv om vores forventninger til telomerasen skal
være høje, skal de også være realistiske". Og det har vi
prøvet at gøre dem.
Telomere og telomerase
73