28/10/14 Første trimester screening Charlo.e Ekelund, læge, PhD Gynækologisk/Obstetrisk Afdeling Rigshospitalet U-‐kursus 28.10.2014 Formål Screening test 6-‐7 uger PAPP-‐A og frit beta hCG nakkefoldsskanning 9-‐11 uger 11-‐14 uger Frem.den? 1 28/10/14 Screening/diagnosPk •  Screening •  DiagnosPk Total popula.on –  Chorion villus biopsi (CVS) –  Amniocentese (AC) Screening test High risk Screeningstest performance •  Screening Total popula.on Screening test •  DetekPonsrate (a/a+c) •  Screen posiPv rate (a
+b/a+b+c+d) •  Falsk posiPv rate (b/b
+d) High risk 2 28/10/14 Danske retningslinjer 100
90
80
Detection rate (% )
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
Screen positive rate (%)
Random
Maternal age
Triple test
Double test
NT
NT and Double test
SST 2003 Danske retningslinjer •  Før 2004 Total popula.on Maternel alder High risk = alder > 35 år •  EZer 2004 Tilbydes total popula.on Maternel alder + nakkefold + dobbelt test High risk > 1:300 for T21 3 28/10/14 Case §  31 år §  3. para §  kaukasisk §  82,5 kg §  167 cm §  ikke ryger §  ikke diabetes §  spontant gravid Danske retningslinjer PAPP-‐A og frit beta hCG 6-‐7 uger 9-‐11 uger nakkefoldsskanning 11-‐14 uger Risiko > 1:300 Invasiv diagnosPsk test 4 28/10/14 Andel gravide, der får foretaget 1. trimester skanning 100
90
80
70
60
%
50
40
30
20
10
0
2005
2006
2007
2008
2009
Year
2010
2011
2012
2013
Ekelund 2008, FØTOdatabasen årsrapport 2008-‐2013 Danske retningslinjer PAPP-‐A og frit beta hCG 6-‐7 uger 9-‐11 uger nakkefoldsskanning 11-‐14 uger Risiko > 1:300 Invasiv diagnosPsk test 5 28/10/14 Nakkefolden Nicolaides et al. BMJ 1992 Nakkefold > 3mm: 35% med abnorm karyotype Nakkefold < 3 mm: 1% med abnorm karyotype Nakkefolden Screening-‐performance studier tyk nakkefold og kromosomfejl Studier N Cut-‐oﬀ DR FPR Pandya ’95 1763 > 2,5 mm 75 % 3,6 % Szabo ’95 3380 > 3,0 mm 90 % 1,6 % Taipale ’97 10010 > 3,0 mm 54 % 0,8 % Pajkrt ’98 1547 > 3,0 mm 70 % 2,2 % Schuchter ’01 9342 > 2,5 mm 58 % 2,1 % Rosenberg ’02 6234 > 3,0 mm 62 % 2,8 % Maternel alder: DR 40% FPR 12% 6 28/10/14 Nakkefolden Jo større nakkefold, desto større risiko Nakkefold n + kromosomanomali <3,5 mm 95.086 315 (0,33%) 3,5 mm -‐ 4,4 mm 568 120 (21,1%) 4,5 mm -‐ 5,4 mm 207 69 (33,3%) 5,5 mm – 6,4 mm 97 49 (56,5%) > 6,4 mm 166 107 (64,5%) Sneijders 1998 Nakkefolden •  KombinaPon af maternel alder og nakkefold •  Individuel risikovurdering Raske Syge Tanke: Risiko maternel alder X risiko baseret på NF mål = samlet risiko Matema.ske beregning: Prætest odds X LR = Pos.est odds NF mål 7 28/10/14 Nakkefolden Studier med kombina.on maternel alder og NF (risiko cut oﬀ 1:300) Studie N DR FPR 95.476 82% 8,3% Thilaganat ’99 9.752 81% 7,8% Gasiorek ’01 21.475 88% 13,0% Zoppi ´01 10.001 91% 8,9% Prefumo ’02 11.820 81% 4,8% Wøjdemann ’05 9.236 91% 2,1% Snijders ’98 Maternel alder: DR 40% FPR 12% Case 8 28/10/14 Danske retningslinjer PAPP-‐A og frit beta hCG 6-‐7 uger nakkefoldsskanning 9-‐11 uger 11-‐14 uger Risiko > 1:300 Invasiv diagnosPsk test PAPP-‐A og frit beta hCG PAPP-‐A •  Produceres i placenta •  Er en IGF4BP protease •  Ved T21 er konc. •  Konc. er ao. af GA Frit beta hCG •  Produceres i placenta •  Sub-‐unit af hCG •  Ved T21 er konc. •  Konc er ao. af GA 9 28/10/14 Standardisering= MoM beregninger •  MoM= mulPples of the median •  Det kræves –  Konc. af PAPP-‐A på den gravide (udregnes i laboratoriet) –  GestaPonsalderen (udregnes ved CRL) –  Forventet koncentraPon af PAPP-‐A ved den pågældende gestaPonsalder kendes MoM =målt konc ved GAX /median konc ved GAX Papp-‐A og frit beta hCG PAPP-‐A Frit beta hCG Normal Trisomy 21 Normal 0 log MoM Maternel alder X LR(Pappa-‐A) X LR(frit beta-‐HCG) Trisomy 21 0 Detek.onsrate:67% Falsk posi.v rate: 5% 10 28/10/14 MoM beregninger Flere faktorer der skal korrigeres for: PAPP-‐A
free β-‐hCG
Maternal weight -‐low maternal weight vs. all -‐high maternal weight vs. all
↑ ↓
↑ ↓
Mul.ple pregnancy
↑
↑
↓
↓
Smoking
Ethnicity -‐Afro-‐caribbeans and Asians vs Caucasians
↑
↑
IVF/ICSI
↓
→
mul.parous vs nulliparous
↑
↑
IDDM
↓
→
Female fetal sex
↑
↑
Case 11 28/10/14 Case Case 12 28/10/14 ? Case Danske tal •  Antal invasive prøver (CVS og AC) 8000 7000 number 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 year Dansk CytogenePsk Centralregister 13 28/10/14 Danske tal •  Antal invasive prøver 4500 4000 3500 Number 3000 2500 AC 2000 CVS 1500 1000 500 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Year Dansk CytogenePsk Centralregister Danske tal •  Børn diagnosPceret postnatalt med trisomi 21 70 60 number 50 40 30 20 10 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 year Dansk CytogenePsk Centralregister 14 28/10/14 Danske tal •  Antallet af prænatalt diagnosPcerede/ postnatalt diagnosPceret med trisomi 21 180 postnatal 160 prenatal number 140 120 100 80 60 40 20 0 year Dansk CytogenePsk Centralregister Kvaliteten af screeningen i DK 1999 Spencer and Nicolaides: 100
EsPmering : 2005 Woejdemann (n=9941): DR 91%, FPR 2,1% 2005 Nicolaides (n=75.821) DR 90%, FPR 5,2% 80
70
Detection rate (% )
DR 90%, FPR 5% 90
60
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
Screen positive rate (%)
Random
Maternal age
Triple test
Double test
NT
NT and Double test
15 28/10/14 FØTOdatabasen Næstved Fødselsregisteret Skejby Herlev LPR (provokerede Horsens og spontane aborter) Cytogene.sk Centralregister Screenings performance 6,0 100 5,0 5,0 4,0 4,4 5,1 4,7 90 88 90 5,0 92 90 86 80 % 3,0 % 70 2,0 DR SPR 60 1,0 0,0 50 2009 2010 2011 Year 2012 2013 16 28/10/14 Case Case Tyk nakkefold 17 28/10/14 Tyk nakkefold Nakkefoldens tykkelse og hyppighed af kromosomfejl, spontan abort/intrauterin død og misdannelser Souka 2005 Tyk nakkefold Nakkefoldens tykkelse og hyppighed af kromosomfejl, spontan abort/intrauterin død og misdannelser Souka 2005 Nakkefoldsens tykkelse og -‐fejl NF > 3,5 mm : 6 x øget risiko for hjertefejl Clur 2009 NF > 3,5 mm : DR 31%, FPR 1,3% Makrydimas 2003 18 28/10/14 Tyk nakkefold Strategi ved tyk NF –  Karyotypebestemmelse (hvis NF < 3,5 mm og risiko > 1:300) –  Array CGH (hvis NF > 3,5mm) –  Tidlig misdannelsesskanning + Pdlig hjerteskanning (uge 15) –  Misdannelsesskanning (uge 20) –  Hjerteskanning (uge 21) Hvis alle undersøgelser er normale, da er risikoen for abnormt udfald som for alle øvrige graviditeter Tyk nakkefold Follow-‐up eker fødslen/udviklingshæmning? Studie NT cut-‐oﬀ Metode Kontrol gr. Alder (mdr) Forsinket udvikling n (%) Brady ’98 3,5 mm C Ja 6-‐42 1/99 (1,1) Van Vugt ’98 3,0 mm Q Nej 7-‐75 1/34 (2,9) Adekuple ’99 4,0 mm Q Nej 13-‐38 2/23 (8,7) Maymon ’00 >95perc Q Nej 12-‐36 0/36 (0) Hijppala ’01 3,0 mm C Nej 24-‐84 1/50 (2,0) Souka ’01 3,5 mm NA Nej -‐ 4/980 (0,4) Senat ’02 4,0 mm C Nej 12-‐72 3/54 (5,6) Chang ’04 3,0 mm C Nej 8-‐30 1/14 (7,1) Senat ’07 >99perc C Ja 0-‐24 2/162 (1,2) Bilardo ’07 >95perc Q Nej 6-‐60 7/425 (1,6) MiltoZ ’11 >99perc Q Ja 23-‐27 1/80 (1,3) 19 28/10/14 Den første og vigPgste undersøgelse af det ufødte barn…… Hvad kan vi ellers screene for? •  Screening og risikovurdering i 1. trimester for: –  Præeklampsi (anamnese, BT, a.ut.ﬂow, biokemiske markører) DR (early PE før 34 uge): 90%, FPR 5% –  Præterm fødsel (anamnese, cervix længde) DR: 55%, FPR 10% –  IUGR (anamnese, BT, a.ut.ﬂow, NF, CRL, biokemiske markører) DR: 75%, FPR 10% Bruger likelihood princippet Prætest odds x LR(markør1) X LR (markør2)….= pos.est odds Nicolaides 2011 20 28/10/14 FremPdens føtalmedicin •  Turning the pyramid of care Nicolaides 2011 Formål Screening test 6-‐7 uger PAPP-‐A og frit beta hCG nakkefoldsskanning 9-‐11 uger 11-‐14 uger 21 28/10/14 Ekstra slides Womens saPsfacPon Women n=534 Men n=430 Knowledge 82% 81% PosiPve a{tude regarding risk assessment 96% 97% Informed choice 78% 80% 99% 100% 12 weeks 30 weeks SaPsfacPon with choice Bangsgaard et Tabor 44 2012 22 28/10/14 Danske retningslinjer PAPP-‐A og frit beta hCG 9-‐11 uger 6-‐7 uger nakkefoldsskanning 11-‐14 uger Risiko > 1:300 Invasiv diagnosPsk test Early blood test Wk 10 Wk 11 Wk 12 Wk 13 4.0 2.0 1.0 0.5 70 80 90 100 Wk 11 Wk 12 Wk 13 1.0 0.5 0.1 Gesta.on (days) Wk 10 2.0 0.2 60 Wk 9 4.0 0.1 50 Wk 8 10.0 0.2 50 60 70 80 Gesta.on (days) 90 100 Wright et al 2010 100 detec.on rate % PAPP-‐A MoM Wk 9 Free ß-‐hCG MoM Wk 8 10.0 95 90 85 early sampling 80 late sampling 75 1% 2% false posi.ve rate 3% Ekelund et al 2013 46 23 28/10/14 Infants born with T21 (2009-‐2012) 104 infants with T21 32 (30.8%) 23 (22.1%) 49 (47.1%) No risk assessment Risk assessment >1:300 Risk assessment <1:300 23 (46.9%) Risk assessment 1:300-‐1:1000 26 (53.1%) Risk assessment <1:1000 MiltoZ et al, ISUOG 247 014 Performance if change in cut oﬀ Data from 2009-‐2012 using the currently recommended FMF risk algorithm 100 95 Detec.on rate % 90 85 80 75 70 65 60 55 50 > 1:300 SPR 5.1% > 1:250 > 1:200 Risk cut oﬀ > 1:150 > 1:100 SPR 2.5% 48 24 28/10/14 Screening performance T13/T18 n 60
50
40
30
20
10
0
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Diagnosed after week 22
Diagnosed before week 18
Ekelund et al, 2011 First trimester detecPon rate 2008-‐2010: 79.7% (122 cases detected/153 cases T13/T18) 49 Kirkegaard et al, in submssion Early blood test and T13/T18 GA week 100
12
11
10
Detection rate (%)
95
9
90
85
80
75
70
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
False positive rate (%)
50 Kirkegaard et al, in submssion 25 28/10/14 Other abnormal karyotypes Risk assessments 193,638 Abnormal karyotypes 1,122 T21, T13, T18 and sex chromosome abnormaliPes 815 Other abnormal phenotypical important 262 Petersen OB et al, 251 014 DetecPon of triploidies Risk assessments 198,427 Triploidy fetuses 32 First trimester risk assessment 30 High risk for T21, T13 or T18 23 Structural abnormaliPes in the ﬁrst trimester 2 First trimester detec.on rate 25/30=83.3% Engelbrechtsen L et al, 52 2013 26 28/10/14 Beregning af risiko Raske Likelihood ra.o = a : b Syge a b 0.1 0.5 1 5 Test resultat 10 50 100 Beregning af risiko Raske Likelihood ra.o = a : b 3 : 1 = 3 Syge a b 0.1 0.5 1 5 Test resultat 10 50 100 27 28/10/14 Beregning af risiko Raske Likelihood ra.o = a : b 1 : 4 = 0,25 Syge b 0.1 0.5 a 1 5 Test resultat 10 50 100 Beregning af risiko Udregning af individuel risiko: 1. Aldersbaseret risiko udtrykkes som prætest odds eksempel: 36 år ≈ risiko 1:262 2. Prætest odds (alder) X LR (NT) = Pos.est odds eksempel: NT 1,9 mm i uge 12 giver en LR på 0,2 1:262 X 0,2 = 1:1310 28 28/10/14 Beregning af risiko Udregning af individuel risiko: 1. Aldersbaseret risiko udtrykkes som prætest odds eksempel: 36 år ≈ risiko 1:262 2. Prætest odds (alder) X LR (NT) = Pos.est odds eksempel: NT 4,0 mm i uge 12 giver en LR på 6,1 1:262 X 6,1 = 1:40 Kvalitetssikring Kvalitetssikring lokalt •  Teoretisk kursus
•  Tentamen
•  Ultralydbilleder
godkendes af FMF
•  Audit
•  Licens (FMF nummer)
•  Årlig fornyelse
29