Multipel endokrin neoplasi type 2 - Velkommen til Dansk Selskab for
Genetisk disposition til gynækologisk cancer Anne-Marie Gerdes Klinisk Genetisk Klinik Arvelig cancer Modelsystem for cancerudvikling Identifikation af høj-risiko grupper Arvelige cancersyndromer Autosomal dominant Mamma-ovariecancer syndrom (HBOC) Cowden’s syndrom Familiær colonpolypose (FAP) Gorlin’s syndrom Hereditær nonpolypøs colorektal cancer (HNPCC, Lynch syndrom) Li Fraumeni syndrom Malignt melanoma syndrom Multipel endokrin neoplasi type 1,2 Neurofibromatose 1,2 Prostatacancer syndromer Retinoblastom von Hippel Lindau’s syndrom Diffus ventrikelcancer Autosomal recessiv Ataxia telangiectasi Bloom’s syndrom Cockayne’s syndrom Fanconi’s anæmi Nijmegen breakage syndrom Severe combined immuno deficiency (SCID) Werner’s syndrom Xeroderma pigmentosum MYH-polypose Kønsbunden recessiv Wiscott Aldridge syndrom Arvelig cancer - germline mutation Sporadisk cancer - somatisk mutation Somatiske forældreceller Kønsceller Somatiske celler i afkom Tumorcelle Tumorcelle Genetisk udredning og rådgivning Genetisk testning Klinisk opfølgning Profylaktisk operation Medicinsk behandling Arvelige cancersyndromer Tidlig debut Flere afficerede familiemedlemmer Bilateral cancer Cancer i flere organer Fordeling af ovariecancer Sporadisk ovariecancer ca. 90% Arvelig ovariecancer ca. 10% Fordeling af corpuscancer Sporadisk corpuscancer ca. 95% Arvelig corpuscancer ca. 5% Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer Carcinom: Non-epiteliale tumorer: HBOC (5-15%) Lynch syndrom (<5%) Site specific ovariecancer Cowden syndrom Li-Fraumeni syndrom Peutz-Jaegher syndrom Gorlin syndrom DICER1-syndrom Malander 2008, Søgaard 2008 Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer Carcinom: Non-epiteliale tumorer: HBOC: BRCA1/2,RAD51C/D Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Site specific ovariecancer: INHBA? Cowden syndrom: PTEN Li-Fraumeni syndrom: TP53 Peutz-Jaegher syndrom: STK11 Gorlin syndrom: PTCH1 DICER1 INHBA Tournier I et al Hum Mutat 2014;35,3:294-7 21 år kvinde serøst adenocarcinom ovariet Ingen FA, negativ BRCA1/2, TP53 Trio exomsekventering: 17.400 varianter pr. exom Filtrering → 295 varianter pr. individ Filtrering → 46 varianter i patienten De novo mutation: missense mutation c.1157A>G, p.Asn386Ser i INHBA INHBA koder for βA-subunit af inhibiner/activiner nøglefunktion ovarieudvikling In vitro: mutation ændrer ratio secerneret activin og inhibin INHBA Tournier I et al Hum Mutat 2014;35,3:294-7 43 ptt. early onset ovariecancer screenet for INHBA (<40 år, negativ BRCA1/2): Ingen mutationer 14 af disse ptt. screenet for INHBA α-subunit: c.179G>T, p.Arg60Leu hos en patient med serøst borderline papillært cystadenom 29 år Forældreprøver ikke muligt Mutationen ødelægger både inhibin A og B biosyntese INHA -/- mus mixed ovarietumorer 62 ptt early onset ovarie epitelial cancer <40 år INHBA c.839G>A, p.Gly280Glu Serøst papillær ovarie adenocarcinom 27 år Forældreprøver ikke muligt BRCA1/2 ~ histologi ovariecancer Histologi BRCA1 (%) BRCA2 (%) Serøs Endometroid Primær peritoneal Malign granulosa Malign Brenner Clear celle Mucinøs Borderline Adenocarcinom NOS Unconfirmed 30 8 2.5 0.5 0.5 0.5 0 0 48 9 36 13 4 1 0 0 0 0 38 9 Evans 2008 Danske BRCA1/2-mutationer 445 invasive epitheliale ovariecancere1 26 (5.8%) BRCA1/2-mutationer: 22 BRCA1 mutationer (4.9%) (84.6%) 4 BRCA2 mutationer (0.9%) (15.4%) 318 BRCA1/2 familier i DK (01.04.06)2 203 BRCA1 (63.8%) 115 BRCA2 (36.2%) 1 Søgaard et al. 2008 2 Gerdes et al. 2008 Syndromer med øget risiko for corpuscancer Endometriecancer: Lynch syndrom Cowden syndrom Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC) Syndromer med øget risiko for corpuscancer Endometriecancer: Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Cowden syndrom: PTEN Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC): FH Ovariecancer susceptibility gener BRCA1, BRCA2 ???? MSH2,MLH1,MSH6,RAD51, PTEN, TP53,STK11,PTCH Corpuscancer susceptibility gener MSH2, MLH1, MSH6, PTEN, FH ???? DNA BRCA pathway repair DNA repair BRCA1 BRCA2 BRCA1 RAD51 BRCA2 Failed DNA repair RAD51 Checkpoint activation p53+ p53 Cell cycle arrest p21 p53- p53 p21 Unregulated growth DNA mismatch repair MSH2 MSH2 MSH2 MSH6 MLH1 PMS2 DNA mismatch repair MSI: mikrosatellit instabilitet Markør for mismatch repair defekt (MMR) Kan påvises ved DNA-analyse eller IHC Mangel af MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Mangel af MLH1 også sporadisk Genetisk testing Hvis mutationen identificeres: • Diagnose • Behandling • Prædiktiv genetisk testing af raske slægtninge: • -mutation: cancerrisiko som befolkningen • +mutation: høj cancerrisiko - follow up Hvis mutationen ikke identificeres: • stamtavlen basis for risikovurdering • follow up af alle nære slægtninge Livstidsrisici for cancer for BRCA1/2-mutationsbærere BRCA1: BRCA2: Mammacancer: 80% Ovariecancer: 50% Mammacancer: 60+% Ovariecancer: 25% Salpinxcancer Bilateral mammacancer Bilateral mammacancer Mandlig mammacancer Prostata, pancreas, thyreoidea, larynx, gastrointestinal cancer Livstidsrisiko for ovariecancer for BRCA-mutationsbærere 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 BRCA1 BRCA2 40 50 60 70 80 Livtidsrisiko for mammacancer for BRCA-mutationsbærere 80 70 60 50 BRCA1 BRCA2 Sporadisk 40 30 20 10 0 40 50 60 70 80 Risiko for ovariecancer i site specific mammacancer BRCA1/2 – negative familier 199 personer fra 165 site specific mammacancer BRCA1/2-negative familier i 2534 follow up år: 19 mammacancer (SIR 3.13, p<.001) 1 ovariecancer (SIR 1.52, p=.48) Risiko for ovariecancer i rene mammacancerfamilier uden BRCA1/2mutationer er ikke forhøjet Kauff ND et al. 2005 Cancer livstidsrisiko – Lynch syndrom Colorektal cancer 80-90% (M>F) Metakron CRC 40-50% efter 10-15 år Endometriecancer 60% (MSH6>MSH2>MLH1) Ovariecancer ca. 10% Cumulative Risks of Cancer by Age Lynch syndrome Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310 Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310 Hvornår henvise til genetisk udredning? • Ung alder ved diagnose • Mange i familien med samme cancer • Mange i familien med specifikke cancere • HBOC • Lynch syndrom (Amsterdam kriterier) • Alle ovariecancer? • Usædvanlig ophobning/kombination Klinisk undersøgelsesprogram Afficerede slægtninge: - kirurgi - kemoterapi Raske slægtninge: - screening/surveillance - risikoreducerende kirurgi - medicinsk behandling Prænatal/præimplantationsdiagnostik (PGD) Klinisk follow up HBOC Mammae Mutationspositive: • • • • årlig mammografi 30-70 år screeningsmammografi 70+år MR scan 25-70 år evt. profylaktisk mastektomi Ovarier Højrisiko: Årligt fra 30 år: • vaginal UL • CA125 Efter endt reproduktion: Højrisiko: • profylaktisk BSO • årlig mammografi 30-50 år • screeningsmammografi 50-70 år Moderatrisiko: • årlig mammografi 40-50 år • screeningsmammografi 50-70 år www.dbcg.dk Profylaktisk BSO ved BRCA-positive • Restrisiko for peritoneal carcinomatose <5% • Reduceret risiko for brystkræft med ca. 50% • Hormontilskud indtil 45-50 år • Alder? The Rationale for PARP-inhibitors Kontrolundersøgelser – Lynch syndrom • Koloskopi hvert 2. år fra 25 år • Gynækologisk US hvert 2. år fra 35 år incl. vaginal UL og biopsi KUN Lynch syndrom familier (MMR-defekt) • Nyre UL i familier med urothelcelletumorer Lifetable analysis for “time to first LS cancer” Hazard ratio = 0.62 (0.41, 0.96) p = 0.03 Paradigmeskift i genetisk udredning Stamtræsbaseret Targeteret sekventering: enkelt gen/gener genpakker Led i diagnostisk udredning genpakker stamtræsudredning NGS teknologi • Genomsekventering: Hele genomet analyseres • Exomsekventering: Gener (exons) analyseres • Targeteret sekventering: Genpakker Hvad finder vi ved NGS? 20-50.000 varianter pr. exom filter 5.000 varianter potentielt sygdomsrelateret filter 150-500 private genvarianter Gilissen et al. Eur J Hum Genet 2012,20:490-7 NGS anvendelse diagnostisk 15 mdr gl dreng vægttab og byld ved endetarmen obs Crohns sygdom 30 mdr gl 8 kg - Immundefekt? NGS for at facilitere diagnose 16.124 potentielt sygdomsasscierede genvarianter Filtrering: (raske forældre = må være recessiv sygdom 136 kandidater – en var i kendt gen på X-kromosomet): XIAP – lymfoproliferativ syndrom Aldrig før set med Crohn lign. symptomer Knoglemarvstransplanteres – og bliver rask! Information om gentest • Sygdomsdisponerende genforandring • Normalt resultat (gemmes) • Genændring med ukendt effekt • Ændringer i andre gener (tilfældighedfund) Er tilfældighedsfund godt eller skidt? • Høj risiko for sygdom • Lav risiko for sygdom • Kan sygdommen forebygges? • Kan sygdomme behandles? • Bedres overlevelsen ved tidlig diagnostik? • Hvornår udvikles sygdommen? • Kan man selv aktivt gøre noget for at mindske risiko for sygdommen? • Bliver man dårligere stillet, hvis man ved, at man har øget risiko for sygdom? Adskiller genomiske data sig fra andre data? Høj risiko for tilfældighedsfund Information om hele familien Behov for prætest rådgivning Prædiktiv test for sent-debuterende sygdomme (børn) Forpligtelse tilbagerapportering: alle – udvalgte data? Forpligtelse til løbende opdatering? Let identificerbare data (epj/skærmede data) Biesecker LG et al. Nature Reviews Genetics 2012,13;818-824 • • • • Sikre højt specialiseret funktion med MDT Klinisk Etisk Komite hospitaler Policy paper og informeret samtykke (DSMG) NGS skal IKKE kunne tilbydes uden præ- og posttest genetisk rådgivning • Forskningsbaseret start sjældne, monogene tilstande • Løbende opdatering • • • • • Hvad gør vi med data? Hvad med sundhedsloven? Hvad med anonymiteten? Private udbydere? Forsikringsforhold?
© Copyright 2024