Tietolehtiset on tarkoitettu yleiskatsauksiksi johonkin tiettyyn oireyhtymään tai sairauteen, ne eivät korvaa perinnöllisyysneuvontaa tai erikoislääkärin konsultaatiota. Kabuki-oireyhtymä 2010 Erikoislääkäri Maarit Peippo Kabuki-make-up-oireyhtymä, Kabuki-make-up -syndrooma, Niikawa-Kuroki-oireyhtymä, Kabuki syndrome, Kabuki make-up syndrome, Niikawa-Kuroki syndrome Lyhyesti Kabuki-oireyhtymä on monioireinen kehitysvammaisuusoireyhtymä, jonka japanilaiset lääkärit Norio Niikawa ja Yoshikazu Kuroki kumpikin erikseen kuvasivat vuonna 1981. Molemmat olivat kymmenen vuoden kuluessa löytäneet potilaittensa joukosta viisi, jotka samanlainen ulkonäkö erotti omaksi ryhmäkseen. Potilaat eivät olleet sukua keskenään, joten sukulaisuus ei voinut selittää samannäköisyyttä. Lääkäri Niikawa ehdotti oireyhtymän nimeksi Kabuki make-up –oireyhtymää, mihin häntä innoitti japanilaisen Kabuki-teatterin näytteijöitten perinteinen maskeeraus pitkiltä vaikuttaviksi maalattuine silmineen ja korkealle otsalle vetäistyine, voimakkaine, ohimolle häipyvine kulmakarvoineen. Maskeeraus muistutti hänen mielestään osuvasti noiden viiden potilaan kasvonpiirteitä. Rinnakkaiskäyttöön tuli hetkeksi myös nimi Niikawa-Kuroki-oireyhtymä, mutta sittemmin nimi on yksinkertaistunut ja vakiintunut Kabukioireyhtymäksi. Lähes kolmenkymmenen vuoden sinnikkään puurtamisen jälkeen päästiin äskettäin moderneilla perimän tutkimusmenetelmillä oireyhtymän syyn jäljille, kromosomissa 12 olevan MLL2geenin muutokseen. Ensimmäiset potilaansa julkaistuaan Niikawa ja Kuroki yhdistivät voimansa ja jo seitsemän vuoden kuluttua ilmeistyi 62 japanilaispotilaan kuvaus. Euroopasta ja Yhdysvalloista ensimmäiset potilaat löytyivät 1990-luvun alkupuolella. Nyt potilaita on kuvattu kaikkialta maailmasta ja kaikista etnisistä ryhmistä. Eri puolille on perustettu myös omia Kabuki-potilasyhdistyksiä. Suomessa sellaista ei ainakaan toistaiseksi ole, mutta Kehitysvammaisten tukiliitto toimii yhdyssiteenä myös Kabuki-perheiden kesken. Kabuki-oireyhtymän pääpiirteitä ovat paitsi sille ominaiset kasvonpiirteet, myös asteeltaan vaihteleva kehitysvammaisuus, kasvuiässä esiin tuleva lyhytkasvuisuus ja tuki- ja liikuntaelinten sekä sisäelinten rakenteen kehityshäiriöt. Mainittakoon kuitenkin, ettei yhdellä potilaalla suinkaan aina ole kaikkia oireyhtymän piirteitä ja vammoja. Toisaalta Kabuki-potilaan onnistunut hoito saattaa edellyttää laajaa monienkin eri alojen ammattilaisten yhteistyötä (lastenlääkäri, ortopedi, kirurgi, erikoishammaslääkäri, korvalääkäri, silmälääkäri, audiologi, foniatri, lastenneurologinen ja kehitysvamma-alan kuntoutustyöryhmä jne). Oireyhtymä aiheuttama kehitysvammaisuus ei ole pahenevaa, vaikka alkuun ero terveeseen voi näyttää kasvavan. Esiintyvyys Japanissa oireyhtymän esiintyvyydeksi on arvioitu 1:32000 ja mikäli esiintyvyys eri puolilla maailmaa on samanlainen, Suomessakin voi syntyä 1-2 Kabukilasta vuodessa. Tämän mukaan heitä voisi olla Suomessa yhteensä n. sata. Harvinaisuutensa ja huonon tunnettuutensa vuoksi oireyhtymä on varmaan kuitenkin usein jäänyt diagnosoimatta. Väestöliiton perinnöllisyysklinikassa on vuosien varrella käynyt kymmenkunta eri-ikäistä Kabuki-henkilöä. Kabuki-oireyhtymä Diagnostiikka Kabukin geeni Kabuki-oireyhtymään diagnoosi tehdään ensisijaisesti tunnistamalla sille ominaiset fyysiset piirteet, erityisesti kasvojen omaleimaisuus. Parhaiten se onnistuu leikki-ikäisiltä lapsilta, kun taas vauvojen ja aikuisten kohdalla piirteitten havaitseminen voi olla vaikeaa. Siksi diagnoosi saattaa löytyä vasta pitempiaikaisen seurannan jälkeen. Aikuispotilaista taas on hyvä saada pikkulapsi-iässä otettuja valokuvia arvioitavaksi. Elokuussa 2010 ilmestyi Nature Genetics –lehdessä yhdysvaltalais-japanilaisen tutkimusryhmän sitkeän uurastuksen tulos: Kabuki-geenin oli löytynyt. Uusinta perimän tutkimustekniikkaa, ns. eksomisekvenointia, hyödykseen käyttänyt ryhmä havaitsi, että kromosomin 12 pitkässä haarassa sijaitsevan MLL2geenin mutatoituminen johtaa oireyhtymään. Mutaatioitten laukaisema mekanismi Kabuki-oireyhtymään päätymiseksi on toistaiseksi kuitenkin tuntematon ja seuraavien tieteellisten selvitysten kohde. MLL2-geenin ja Kabuki-oireyhtymän välisen yhteyden varmistavissa tutkimuksissa oli kaikkiaan mukana viitisenkymmentä Kabuki-diagnoosin saanutta henkilöä. Heistä vajaalta 70%:lta löytyi MLL2-geenin mutaatio. Julkaisun kuvien perusteella näyttää siltä, että kasvonpiirteiltään hyvin tarkasti diagnostiset kriteerit täyttäneet olivat niitä, joilta mutaatio löytyi. Jatkotutkimuksissa tarkentuu MLL2-geenin mutaatiolöydön luotettavuus Kabukin diagnostiikassa. Tärkeää on tietää, sulkeeko MLL2-mutaation puuttuminen pois Kabuki-oireyhtymä-diagnoosin vai onko oireyhtymä heterogeeninen eli monitaustainen. Mahdollisten muitten Kabuki-geenien etsintä siten vielä jatkuu. Kuvalähde: Kabuki Syndrome Network (Canada) Kabuki-oireyhtymälle ominaista on kasvojen kokoon nähden sivusuuntaan pitkät silmäluomiraot. Alaluomet ovat usein löysät ja saattavat ulkonurkistaan kääntyä ulospäin (ectropium). Silmät ovat usein tavallista etäämpänä toisistaan (hypertelorismi), ja silmien sisänurkissa voi olla pienet ihopoimut (epicantus). Kulmakarvat ovat sisänurkastaan vahvat ja harvenevat ohimoille päin. Silmien kauneutta korostaa pitkät ja tuuheat ripset. Hiuksetkin ovat usein MLL2-geenissä osoittautui olevan lukuisia mutaatioita, jotka sijaitsevat pitkin melko isoa geeniä. Tämä tulee tekemään käytännön geenidiagnostiikan haasteelliseksi, mutta varmasti sekin alkaa ennen pitkää toimia. Tärkeää Kabukin geenidiagnostiikassa on, että tutkimus kohdistetaan niihin henkilöihin, joilla kliinisen tutkimuksen perusteella suurella todennäköisyydellä on Kabuki-oireyhtymä. Oireyhtymän kliininen tunnistaminen on siis edelleen erittäin tärkeää. vahvat. Nenä on tyypillisesti leveähkö, lyhytkärkinen ja hiukan litteä. Suu muistuttaa muodoltaan usein alassuin olevaa U-kirjainta. Ylähuuli voi olla ohut ja alahuulen keskiosassa voi olla ikään kuin kaksi kumpua. Leuka on yleensä pienehkö. Korvalehdet ovat useimmilla pehmeärustoiset ja kuppimaiset. Muita tyypillisiä pikkupiirteitä ovat pikkusormien käyryys (klinodaktylia), lyhyehköt sormet ja välikämmenluut, osittainen sormien välinen ihopoimu (lievä syndaktylia), leveähköt jalkaterät ja varvasrivin epäjärjestys tai epätasaisuus, kynsien vaihteleva vajaakehitys ja sormenpäitten pehmytkudostyynyt (ns. fetal pads). Oireet ja löydökset Lääketieteellisiin tutkimuksiin perustuvat havainnot, johtopäätökset ja hoitosuositukset perustuvat jo yli neljän sadan Kabuki-potilaan tutkimuksiin. Orphanet- 2 Kabuki-oireyhtymä tietokannasta löytyy tuore, tosin englanninkielinen, kansainvälisen ja hyvin laajan asiantuntijaryhmän laatima opas Kabuki-oireyhtymästä ja sen hoidosta. Suulakihalkioita on noin kolmanneksella. Hankalampia mahasuolikanavan oireita ovat alasuolen kehityshäiriöt (malrotaatio, anusatresia, recto-vaginaalifisteli). Napa-, nivus- ja palleatyriä on muutamalla prosentilla. Sappitiehyeitten kehityshäriö (ekstrahepaattinen biliaariatresia) näyttää olevan kabuki-potilailla odotettua yleisempi, joskin heilläkin harvinainen. Sisäelinten synnynnäiset rakennepoikkeavuudet ovat tavallisia. Siksi kullekin potilaalle - oireettomillekinolisi hyvä tehdä peruskartoitus ultraäänitutkimuksella ja tarvittaessa muilla tarkoituksenmukaisilla menetelmillä. Myös näkö ja kuulotutkimusten tulisi kuulua Kabuki-potilaan perusselvityksiin, jotta mahdolliset aistivammat otettaisiin mahdollisimman varhain huomioon kuntoutuksessa. Nivel- ja selkärankaongelmat ovat tavallisia ja vaativat ortopedin hoitoa. Kehitysvammaisuus ja mahdolliset neurologiset ongelmat edellyttävät näihin asioihin perehtyneiden ammattilaisten tiivistä osallistumista Kabuki-potilaan tutkimuksiin ja hoitoon koko potilaan elämän ajan. Synnynnäisiä sydänvikoja on 30-50%:lla. Tavallisimpia ovat aortan ahtauma sekä eteis- ja kammioväliseinäaukot ja avoin valtimotiehyt. Noin kolmanneksella on munuaisten ja muitten virtsateitten rakennepoikkeavuuksia. Noin viidenneksellä on silmämaljan ja näköhermon kehityshäiriöitä. Kolmanneksella todetaan sisäkorvaperäinen kuulovamma, jonka taustalla on ilmeisesti sisäkorvan simpukkarakenteen häiriintyminen (Mondinin dysplasia). Vaikka Kabuki-oireyhtymää ei sinänsä pystytä parantamaan, sen liitännäispulmia ja oireita voidaan kyllä yleensä hoitaa monin keinoin ja auttaa Kabukihenkilöä elämään mahdollisimman täyttä elämää yksilöllisen kapasiteettinsa puitteissa. Alla kuvataan luettelonomaisesti, minkälaisia oireita ja löydöksiä Kabuki-oireyhtymään voi liittyä. Infektiopulmat, etenkin hengitystietulehdukset ovat yleisiä ja usein sitkeitä hoidoista huolimatta. Joissain tapauksissa potilaalla on todettu matalia immunoglobuliinipitoisuuksia, ja on kuvattu pari immunoglobuliinikorvaushoidosta apua saanutta potilasta. Kabukiin liittyvän infektioherkkyyden syytä on selvitetty vasta hyvin vähän. Kolmella neljästä Kabuki-potilaasta nivelet ovat liian taipuisat, mitä vielä korostaa lähes kaikkien potilaitten keskushermostoperäinen velttous (hypotonia). Kolmanneksella on synnynnäinen tai myöhemmin kehittyvä lonkan sijoiltaanmeno, ja samoin kolmannekselle kehittyy selän kiertoryhtivirhe (skolioosi), jossa osalla mukana on myös nikamien rakennepoikkeavuus. Pienellä osalla liikuntaa hankaloittaa toistuva polvilumpion sijoiltaanmenotaipumus. Kabuki-lapsi syntyy yleensä täysiaikaisena ja syntymäkoko on normaalirajoissa. Noin 70-80%:lla kasvu kuitenkin hidastuu ja lapsen pituus jää alle normaalikäyrästön. On kuvattu joitakin kasvuhormonipuutteisia Kabuki-potilaita ja kasvuhormonia antamalla Hampaiston tavallisia Kabuki-piirteitä ovat muodon poikkeavuudet sekä yhden tai muutaman hampaan puuttuminen tavallisimmin etualueelta. 3 Kabuki-oireyhtymä on saatu aikaan kasvun normalisoituminen. Monilta ei kuitenkaan ole löytynyt kasvuhormonin puutetta. Vajaalla kolmanneksella Kabuki-tytöistä rinnat alkavat kehittyä parin vuoden iässä (telarche precox), mutta se menee hoidotta itsekseen ohi jonkin ajan kuluttua. Pojille puolestaan voi tulla myöhemmin murrosiässä rintojen kasvua (gynekomastia), johon voidaan tarvita kirurgista hoitoa. on Kabuki-henkilön perimässä oleva tuore muutos, ns. uusi mutaatio. Tämä oletus vahvistui MLL2-geenilöydön myötä. Tutkittavista Kabuki-henkilöistä lähes kaikki olivat sukujensa ainoita. Heistä kullakin oli toisessa MLL2-geenissään mutaatio toisen MLL2geenin ollessa normaali. Heidän kummankin vanhempansa molemmat MLL2-geenit olivat täysin normaaleja eikä näillä ollut mitään Kabuki-piirteitäkään. Kabuki-geenitutkimusryhmässä oli mukana myös muutama vanhempi-lapsi –pari, joilla kummallakin oli todettu Kabuki-oireyhtymä. Näissä tapauksissa voitiin sekä lapsella että vanhemmalla todeta sama mutaatio toisessa MLL2-geenissään. MLL2-mutaatio periytyy siis vallitsevasti, 50%:n todennäköisyydellä Kabuki-vanhemmalta tämän lapselle. Terveille vanhemmille toisen Kabuki-lapsen syntyminen puolestaan on äärimmäisen epätodennäköistä. Käytännöllisesti katsoen kaikkien Kabuki-lasten kehitys on normaalia hitaampaa. Kehitysvammaisuuden aste vaihtelee, lievästi ja keskivaikeasti kehitysvammaisia on noin puolet ja toinen puoli on vaikeasti ja syvästi kehitysvammaisia. Puhumaan ja kävelemään oppiminen näyttää riippuvan vammaisuuden asteesta. Vaikeimmin vammaisten ryhmässä nämä taidot kehittyvät puutteellisesti ja voivat jäädä kehittymättäkin. Aivojen kuvantamistutkimuksissa on osalla potilaita todettu moninaisia rakenteitten ja aivokuoren kehityshäiriöitä. Liitännäisongelmana noin viidenneksellä on epilepsiaa. Kabuki-potilaitten olemuksesta ja neuropsykologisista piirteistä tehty tutkimus on toistaiseksi hyvin niukkaa. Havaintoja on siitä, että taipumus vetäytyä omaan maailmaansa olisi odotettua yleisempää. Sikiödiagnostiikka Kabuki-oireyhtymän taustalla on siis lähes aina uusi, sattuman kauppaa syntynyt mutaatio. Siksi toisen Kabuki-lapsen syntyminen perheeseen on äärimmäisen epätodennäköistä. Mikäli perheen lapselle oireyhtymän aiheuttanut mutaatio tunnetaan, voidaan se tutkia raskauden aikana istukkanäytteestä. Näytteen ottoon liittyvät riskit ovat moninkertaiset oireyh- Kabuki-oireyhtymän syy ja periytyvyys tymän löytymiseen verrattuna. Ultraäänitutkimus voisi paljastaa sikiön rakenteen poikkeavuuksia mikäli sellaisia liittyy odotettavan lapsen Kabukioireyhtymään. Kabuki-henkilöitä tunnetaan sadoittain ja lähes kaikki heistä ovat perheittensä ja sukujensa ainoita. Perheitten olosuhteissa, raskauksien ja synnytysten kulussa tai missään ulkoisissa tapahtumissa ei ole ollut sellaisia merkittäviä yhteisiä tekijöitä, joitten aiheuttamaksi oireyhtymää voisi ajatella. On kuvattu myös muutamia tapauksia, jossa sekä lapsella että hänen toisella vanhemmallaan on Kabuki-oireyhtymä. Sillä seikalla että suvussa on yksi Kabuki-henkilö ei ole merkitystä muiden suvun jäsenten perhesuunnittelulle. Vain Kabuki-henkilön omassa perhesuunnittelutilanteessa on Kabuki-oireyhtymän toistumistodennäköisyys merkittävä, vallitsevan periytymisen mukaisesti 50%. Tässä tilanteessa pyrkimys selvittää henkilön Kabukin taustalla oleva mutaatio sekä neuvontakeskustelu sikiön mutaatio- ja ultraäänidiagnostiikasta ovat tarpeen. Edellä olevien havaintojen perusteella voidaan olettaa, että Kabuki-oireyhtymän taustalla lähes aina 4 Kabuki-oireyhtymä Internet-sivuja ja kirjallisuutta Kabuki Syndrome Network website (Canada): http://kabukisyndrome.com/ Kehitysvammaisten Tukiliitto (KVTL): Perhesivut : Kabuki-oireyhtymä: http://tinyurl.com/cf6rw4v Management of Kabuki syndrome: a clinical guideline , DYSCERNE website (A European Network of Centres of Expertise for Dysmorphology ): http://tinyurl.com/croun92 Gene Reviews: http://1.usa.gov/1epKTFU Orphanet: http://tinyurl.com/d3csc8j Socialstyrelsen, Sverige: http://tinyurl.com/cfu7jqz Adam MP, Hudkins L. Kabuki syndrome: a review. Clinical Genetics 2004, 67:209-219. Kawame H et al. Phenotypic spectrum and management issues in Kabuki syndrome. Journal of Pediatrics 1999:134:480-485. Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, et al Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nature Genet. 2010 Sep;42(9):790-3. Niikawa N, Kuroki Y et al. Kabuki Make-Up (Niikawa-Kuroki) Syndrome: A Study of 62 Patients. American Journal of Medical Genetics 1988:31:565-589. Kornet i nt i e 8, 00380 H el si nki nori o-ke sku s@ 5 ri nnekot i . f i 09 855 113 0