1. No category

Vanhenemisen fysiologia
1
Elinikä ja vanheneminen
Käsitteet
• Elinikä - yksilön elinikä
• Eliniän odotusarvo, aktuaarinen (kirjanpidollinen) elinikä keskimääräinen odotettavissa oleva elinikä tietylle lajille,
populaatiolle, kohortille - ihminen 61 (kehitysmaat), 74
(kehittyneet maat)
• Maksimaalinen elinikä - suurin kirjattu yksilön elinikä
• Ikääntyminen - vuosien kuluminen
• Vanheneminen, seneskenssi – elintoimintojen heikkeneminen ajan
kuluessa (yksilön ikääntyessä), ”rapistuminen”
• Lisääntymiskyvyn heikkeneminen
• Muistin heikkeneminen
• Liikkumiskyven heikkeneminen, jne.
• Gerontologia - vanhenemista tutkiva tieteenala (vrt. geriatria)
Vanhenemisen fysiologia
2
Eliniän jakautuma
_
Mediterranean fruitfly
(Ceratitis capitata)
x
Vanhenemisen fysiologia
3
Miksi elinikä ei ole rajaton?
Aging or senescence is a late life decline in
an individual’s fertility and probability of
survival – in other words aging reduces an
individual’s fitness. Aging should therefore
be opposed by natural selection.
1
Vanhenemisen fysiologia
4
MUTTA:
Ekologinen/evolutiivinen selitys
• Jos saalistuspaine tai muu ulkopuolinen kuolevuustekijä on
voimakas, valinta ei suosi ikää pidentäviä geneettisiä
muutoksia, koska yksilö ei pääse ’toteuttamaan’ näitä
geenejä  elinikä lyhyt
Fysiologinen lähestymistapa - rate of living –teoria (ROL)
• Toimintakyvyn heikkeneminen, peruuttamattomien
muutosten kertyminen soluihin ja kudoksiin ”kulumisen
myötä”
Miten vanhaksi eläimet elävät?
• Koko tärkein ”määräävä” tekijä
• Nyrkkisääntö: mitä suurempi eläin, sitä pidempi elinikä,
massaeksponentti = 0.2-0.3
Vanhenemisen fysiologia
log
5
nisäkkäät
linnut
aineenvaihdunta =
energiankulutus
elinikä
elinikäinen
energiankulutus
ROL!
log (massa)
Vanhenemisen fysiologia
6
Linnut elävät huomattavasti vanhemmiksi kuin samankokoiset
nisäkkäät!  ei tue ROL-teoriaa
Ks. myös http://www.euring.org/data_and_codes/longevity-voous.htm
2
Vanhenemisen fysiologia
7
Lintujen ikäennätyksiä. Rengastettujen lintujen osalta on mainittu myös havaintotapa.
Laji
Ikäennätys
Havaintotapa
Ennätys
tarhaoloissa
Myrskylintu
Lyhytnokkahanhi
Haahka
Kalasääski
Kalalokki
Huuhkaja
Korppi
Varpunen
Lehtokerttu
43 v 10 kk
39 v 9 kk
37 v 10 kk
26 v 1 kk
33 v 8 kk
26 v 7 kk
21 v 11 k
19 v 9 kk
14 v 2 kk
Tunnistettu merkeistä
Löytynyt kuolleena
Löytynyt kuolleena
Löydetty sairaana
Rengas luettu
Löytynyt kuolleena
Rengas luettu
Löydetty kuolleena
Ammuttu
68 v
80 v
23 v
24 v
Vanhenemisen fysiologia
8
Vanhenemisen teoriat
• Rate of living -teoria (ROL)
• Free radical -teoria (oksidatiivinen stressi)
• Telomeeriteoria
• Solukalvoteoria
• Geneettinen ohjelmointi -teoria
• Disposable soma -teoria (antagonistinen pleiotropia)
• ym. > 100 teoriaa!
Vanhenemisen fysiologia
9
ROL?
huom. lentokyky
linnut
3
Vanhenemisen fysiologia
10
Caloric restriction - ravinnon rajoittaminen  lisää elinikää
sukkulamadoilla, banaanikärpäsellä, hiirillä, naudoilla,
ihmisellä?
Vanhenemisen fysiologia
11
Caloric restriction rotta
Vanhenemisen fysiologia
12
CR-hiiret
Ad lib -hiiret
4
Vanhenemisen fysiologia
13
Ravinnon rajoitus vähentää hiirillä useita tauteja:
• Syöpä (rintasyöpä, lymfooma, suolisyövät, eturauhassyöpä)
• Diabetes
• Verenpaine
• Sydäninfarkti
• Munuaistaudit
• Autoimmuunitaudit (lupus, anemia, etc.)
• Lihaskato
Vanhenemisen fysiologia
14
PNAS 2009
Vanhenemisen fysiologia
15
5
Vanhenemisen fysiologia
16
Vanhenemisen fysiologia
17
Ravinnon rajoituksen vaikutus näyttäisi tukevan ROL-teoriaa
Mutta: eliniän pidentyminen voi olla sopeutumista nälkäjaksoihin,
joiden aikana lisääntyminen ei onnistu  lisääntymismahdollisuus
voidaan saada myöhemmin pidentyneen eliniän ansiosta
Disposable soma -teoria: panostaminen lisääntymiseen kilpailee
muiden kudosten (soma) ylläpidon kanssa  johtaa
vanhenemiseen
Vastaavasti lisääntymättömyyden pitäisi pidentää elinikää
C. Elegans Age-1 -geeni
• Mutaatio pidentää elinikää 80 % (hx546-alleeli)
• Normaalialleelilla parempi jälkeläistuotto nuorena – eliniän
kustannuksella  valinta ei suosi hx546-alleelia
Vanhenemisen fysiologia
18
hx546-alleelin esiintyminen
C. elegans -laakamadolla eri
sukupolvissa, kun kokeellinen
lähtöfrekvenssi oli 0.5
6
Vanhenemisen fysiologia
19
Free radical -teoria, oksidatiivinen stressi
ROS = Reactive Oxygen Species
• Superoksidi O2• Hydroksyyli-radikaali OH
• Typpioksidi NO
Radikaaleja tuottavat
• Oksidaasien katalysoimat reaktiot (esim.
tulehdusreaktiot)
• Flavoproteiinien auto-oksidaatio
• Ns. mixed function -oksidaasit
• Sytokromi P450 -reaktiot
• MITOKONDRIOT/hengitysketju 
koentsyymi Q CoQ
Vanhenemisen fysiologia
20
Vanhenemisen fysiologia
21
7
Vanhenemisen fysiologia
22
CoQ ja ROS
Vanhenemisen fysiologia
23
Mitä ROS:t aiheuttavat?
• DNA:n muutokset, esim. 8-OH-dG (guaniini)
• Lipidien peroksidaatio
• Proteiinien karbonylaatio (reagoimalla lipidiperoksidien
kanssa)
Miten ROS:t pidetään kurissa
• Tuoton säätely mitokondrion tasolla - irtikytkijäproteiinit
(uncoupling proteins UCP)
• Antioksidatiiviset entsyymit, esim. superoksidi-dismutaasi
SOD: superoksidi  vetyperoksidi H2O2
• Antioksidantit, esim. glutationi, E-vitamiini, ym.
Vanhenemisen fysiologia
24
Antioksidanttiterapia ei pidennä hiiren elinikää
8
Vanhenemisen fysiologia
25
ROS ja vanheneminen?
• Hiirillä, joilta puuttuu SOD on enemmän ROS-tuhoja, mutta
elinikä ei ole alentunut
• Kärpäsillä, joilla SOD:n yliekspressio  ei pitempi elinikä
• Linnuilla, joilla on pitkä elinikä, ei ole nisäkkäitä
tehokkaampi antioksidanttijärjestelmä. Sen sijaan ROS:ien
tuotto on alempi!
• Mutta: tiettyjen geenien poisto vähentää herkkyyttä
oksidatiiviselle stressille (p66shc, IGFI-reseptori)
• UCP irtikytkijäproteiinien merkitys
Vanhenemisen fysiologia
26
Olmin elinikä
Biology Letters 2011
Vanhenemisen fysiologia
27
Figure 1 Schematic showing the bioenergetical function of UCP2
Biochemical Society Transactions
www.biochemsoctrans.org
(2001) 29, 812-817
Biochem. Soc. Trans.
9
Vanhenemisen fysiologia
28
Insuliinin kaltainen kasvutekijä
Vanhenemisen fysiologia
29
Malli ravinnon rajoituksen aiheuttamasta eliniän pitenemisestä
C. elegans? Hiiva?
Vanhenemisen fysiologia
30
Telomeeriteoria
• Telomeerit: toistuvia emäsjaksoja kromosomien päissä,
ihmisellä (TTAGGG)n
• Mahdollistavat replikaation kromosomien ”päihin” asti
• Lyhenevät jokaisessa solujakatumisessa, kantasoluissa 10-15
kb, erilaistuneissa 3-5 kb, n. 4 kb = ”stop merkki”
• Määräävät kuinka monta kertaa solu voi jakautua, ns.
Hayflickin raja
kromosomi
telomeeri
10
Vanhenemisen fysiologia
31
Ihmisen kromosomisto ja telomeerit
Vanhenemisen fysiologia
32
• Telomeraasi-entsyymi lisää heksameerejä (TTAGGG)
telomeerin päähän  jakautumiskyky säilyy
• Useimmilla soluilla EI ole telomeraasia!
• Kantasoluilla, syöpäsoluilla ON
• Telomeraasi-terapia?
11