1. No category

KOIRIEN MAITORAUHASKASVAIMET: ESIINTYMISEEN
JA LEIKKAUKSEN JÄLKEISEEN ENNUSTEESEEN
VAIKUTTAVAT TEKIJÄT
Eläinlääketieteen lisensiaatin tutkielma
Milja Kumpulainen
Kliinisen hevos- ja pieneläinlääketieteen osasto
Pieneläinten sairaudet
Eläinlääketieteellinen tiedekunta
Helsingin yliopisto
2015
Tiedekunta - Fakultet – Faculty
Eläinlääketieteellinen tiedekunta
Osasto - Avdelning – Department
Kliinisen hevos- ja pieneläinlääketieteen osasto
Tekijä- Författare – Author
Milja Kumpulainen
Työn nimi- Arbetets titel – Title
Koirien maitorauhaskasvaimet: Esiintymiseen ja leikkauksen jälkeiseen ennusteeseen vaikuttavat tekijät
Oppiaine - Läroämne – Subject
Pieneläinten sairaudet
Työn laji - Arbetets art – Level
Lisensiaatin tutkielma
Aika - Datum – Month and year
22.4.2015
Sivumäärä - Sidoantal – Number of pages
40
Tiivistelmä- Referat – Abstract
Maitorauhaskasvaimet ovat yleinen vaiva vanhemmilla narttukoirilla. Noin puolet kasvaimista on pahanlaatuisia. Koiran ikä, rotu ja
geneettiset tekijät, hormonaalinen tila, ruokavalio ja kuntoluokka ovat esimerkkejä tekijöistä, jotka nykyisen tutkimustiedon valossa
vaikuttavat kasvainten esiintymiseen. Kasvaimen pahanlaatuisuuteen viittavia tekijöitä ovat kasvaimen suuri koko, ympäröiviin kudoksiin
tunkeutuva kasvutapa, nopea kasvu, kasvaimen haavautuminen sekä etäpesäkkeet. Kasvaimet hoidetaan poistamalla ne leikkauksella. Tämän
tutkimuksen tavoitteena oli kartoittaa maitorauhaskasvainten esiintymiseen ja leikkauksen jälkeiseen ennusteeseen liityviä tekijöitä.
Alkuoletuksena oli, että maitorauhaskasvainten tyyppi, koko ja koiran ikä vaikuttavat koiran ennusteeseen leikkauksen jälkeen. Aikaisemmilla
valeraskauksilla ei odotettu olevan vaikutusta kasvainten esiintymiseen.
Tutkimus toteutettiin retrospektiivisenä tutkimuksena, joka sisälsi myös omistajille lähetetyn kyselyosion. Potilasmateriaali koostui
Yliopistollisessa eläinsairaalassa vuosina 2008-2011 maitorauhaskasvainpoistoleikkauksen läpi käyneistä koirista. Potilastietojärjestelmää ja
omistajille lähetettävää kyselykaavaketta apuna käyttäen leikkauksesta, kasvaimista, mahdollisista uusista kasvaimista sekä koiran tilasta
seuranta-ajan lopussa (elossa/kuollut, kuolinsyy) kerättiin tietoja. Potilasmateriaalista valikoitui tutkimukseen 66 koiraa, joiden omistajista 34
(51,5 %) vastasi kyselykaavakkeeseen.
Tutkimustulosten perusteella koirat olivat kasvainten poistohetkellä keskimäärin 10-vuotiaita. Valeraskaudet eivät olleet yhteydessä
kasvainten esiintymiseen tai niiden laatuun. Noin puolella koirista (53,0 %) oli ainakin yksi pahanlaatuinen kasvain. Suurin osa kasvaimista
keskittyi kahden takimmaisen nisälohkon alueelle. Yli puolessa tapauksista (64,0 %) kasvain poistettiin ennen kuin sen havaitsemisesta oli
kulunut yli puoli vuotta. Yli puolella koirista (60,6 %:lla) kasvaimia oli enemmän kuin yksi. 60,1 %:lla koirista kasvaimet levittäytyivät
useamman kuin yhden lohkon alueelle. Vanhemmilla koirilla oli tilastollisesti merkitsevästi enemmän kasvaimia (p=0,004), kasvaimet olivat
suurempia (p=0,004, r=0,356), marginaalit olivat useammin likaiset (p=0,042) ja imusolmukelöydöksiä esiintyi enemmän (p=0,015) kuin
nuoremmilla koirilla. Pahanlaatuiset kasvaimet olivat tilastollisesti merkitsevästi suurempia kuin hyvänlaatuiset kasvaimet (p=0,003).
Kasvainten pienempi koko oli tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä koiran elossa säilymiseen (p=0,008). Kasvaimen hyvän-/pahanlaatuisuus
ei kuitenkaan vaikuttanut tässä aineistossa tilastollisesti merkitsevästi siihen, oliko koira elossa vai menehtynyt seuranta-ajan lopussa, eikä
koiran iällä ja kasvainten hyvän-/pahanlaatuisuudella ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä. Edellistä lukuun ottamatta tutkimuksen
tulokset mukailevat pääpiirteissään aiemmissa tutkimuksissa saatuja tuloksia. Tulosten perusteella voidaan sanoa, että vanhempien koirien
huonompi leikkauksen jälkeinen ennuste ei johdu pelkästään lyhyemmästä jäljellä olevasta elinajasta, vaan myös kasvaimiin itsessään
liittyvistä ennustetta huonontavista tekijöistä.
Avainsanat – Nyckelord – Keywords
Maitorauhaskasvaimet, koira, seurantatutkimus
Säilytyspaikka – Förvaringställe – Where deposited
Viikin kampuskirjasto
Työn johtaja (tiedekunnan professori tai dosentti) ja ohjaaja(t) – Instruktör och ledare – Director and Supervisor(s)
Outi Vapaavuori
Sari Mölsä
1
JOHDANTO ................................................................................................................ 1
2
KIRJALLISUUSKATSAUS.............................................................................................. 3
2.1
Maitorauhasten anatomia koiralla..................................................................... 3
2.1.1
Yleistä maitorauhasten anatomiasta .......................................................... 3
2.1.2
Verenkierto ................................................................................................. 3
2.1.3
Imunestekierto............................................................................................ 4
2.2
Maitorauhaskudoksen muutokset ..................................................................... 6
2.2.1
Yleistä .......................................................................................................... 6
2.2.2
Hyvänlaatuiset maitorauhaskasvaimet ja ei-kasvainperäiset muutokset .. 6
2.2.3
Pahanlaatuiset maitorauhaskasvaimet ...................................................... 7
2.2.4
Luokittelujärjestelmät ................................................................................. 7
2.3
Maitorauhaskasvainten hoito ............................................................................ 8
2.3.1
Esitutkimus.................................................................................................. 8
2.3.2
Ohutneulabiopsia........................................................................................ 9
2.3.3
Leikkaushoito ............................................................................................ 10
2.3.4
Patologinlausunto ..................................................................................... 10
2.3.5
Solunsalpaajat ........................................................................................... 11
2.4
Maitorauhaskasvainten riskitekijöitä ............................................................... 11
2.4.1
Ikä, hormonaaliset tekijät, rotu ................................................................ 11
2.4.2
Ruokavalio ja ylipaino ............................................................................... 13
2.5
Ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä .................................................................. 13
2.5.1
Kasvaimen koko, kasvunopeus ja kasvutapa ............................................ 13
2.5.2
Kasvaintyyppi ja histologinen luokittelu ................................................... 14
2.5.3
Etäpesäkkeet ja suoni-invaasio ................................................................. 15
2.5.4
Kohdun ja munasarjojen poisto myöhemmällä iällä ................................ 15
3
4
AINEISTO JA MENETELMÄT..................................................................................... 17
3.1
Potilasmateriaali ja kyselykaavake ................................................................... 17
3.2
Tilastolliset menetelmät................................................................................... 18
TULOKSET ................................................................................................................ 19
4.1
Potilasmateriaali............................................................................................... 19
4.2
Kasvaimet ......................................................................................................... 21
4.3
Patologin tulokset ............................................................................................ 24
4.4
Kyselytulokset .................................................................................................. 28
5
POHDINTA ............................................................................................................... 30
6
KIRJALLISUUSLUETTELO .......................................................................................... 34
1
JOHDANTO
Maitorauhaskasvaimet ovat steriloimattomien narttukoirien yleisimpiä kasvaimia
(Sorenmo ym. 2013). Noin 50 % maitorauhaskasvaimista on pahanlaatuisia (Moe 2001,
Im ym. 2014). Yleensä kasvaimet ovat kooltaan ja konsistenssiltaan vaihtelevia,
kyhmymäisiä uudismuodostumia maitorauhaskudoksen alueella (Cassali ym. 2011).
Kasvain voi olla hyvin rajoittunut tai ympäröiviin kudoksiin kiinnittyvä, pinnastaan
rikkoutunut, siihen voi liittyä paikallista tulehdusta, kudoksen kuolioitumista ja se voi
rajoittua joko yhden tai useamman maitorauhaslohkon alueelle (Cassali ym. 2011,
Sorenmo 2003). Kasvaimia voi olla yksi tai useita ja ne voivat olla keskenään samaa tai
eri tyyppiä. Useimmilla koirista on enemmän kuin yksi kasvain (Sorenmo ym. 2009).
Hyvänlaatuinen kasvain saattaa muuttua ajan kuluessa pahanlaatuiseksi (Sorenmo ym.
2009). Kasvaimia esiintyy enemmän takimmaisissa maitorauhaslohkoissa (Sontas ym.
2009). Uroskoirilla maitorauhaskasvaimet ovat harvinaisia (Taylor ym. 1976, Saba ym.
2007).
Maitorauhaskasvainten esiintymiseen vaikuttavia tekijöitä ovat mm. koiran ikä, rotu ja
geneettiset tekijät, hormonaalinen tila, ruokavalio ja kuntoluokka (Sleeckx ym. 2011).
Erityisesti nuorella iällä steriloiduilla koirilla maitorauhaskasvaimet ovat harvinaisia
(Schneider ym. 1969). Tärkeitä hoitoennusteeseen vaikuttavia tekijöitä ovat
kasvaintyyppi, kasvaimen koko, kasvutapa sekä etäpesäkkeet paikallisiin
imusolmukkeisiin ja keuhkoihin (Sorenmo ym. 2013). Maitorauhaskasvaimet hoidetaan
yleensä poistamalla ne leikkauksella. Leikkaustekniikoita on useita, mutta tärkeintä
hoidon onnistumisen kannalta on poistaa kasvainkudos kokonaan riittäviä terveen
kudoksen marginaaleja käyttäen.
Tämän retrospektiivisen tutkimuksen tarkoituksena on kartoittaa Yliopistollisessa
eläinsairaalassa (YES) vuosina 2008−2011 maitorauhaskasvainten takia leikattujen
koirien leikkauksen jälkeistä ennustetta ja siihen vaikuttavia tekijöitä, sekä tarkastella
mahdollisia maitorauhaskasvaimille altistavia muuttujia kyseisessä
potilasmateriaalissa. Alkuoletuksena oli, että maitorauhaskasvainten tyyppi, koko ja
1
koiran ikä vaikuttavat koiran ennusteeseen leikkauksen jälkeen. Valeraskauksilla ei
oletettu olevan vaikutusta kasvainten esiintymiseen koirilla.
2
2
KIRJALLISUUSKATSAUS
2.1
Maitorauhasten anatomia koiralla
2.1.1
Yleistä maitorauhasten anatomiasta
Maitorauhanen on lohkoinen, maitorauhas-, rasva- ja sidekudoksesta koostuva,
ulkoeritteinen ja alun perin hikirauhasesta muodostunut rakenne (Dyce ym. 2002). Sen
tehtävänä on tuottaa ravintoa pennuille heti niiden syntymän jälkeen. Maitoa
maitorakkuloista pois kuljettava verkosto muodostuu maitotiehyeistä ja -kanavista
(Evans 1993). Pennut saavat maitorauhaslohkon tuottaman maidon nisää imemällä.
2.1.2
Verenkierto
Koiralla on yleensä viisi maitorauhaslohkoparia: etummaiset ja takimmaiset rintakehän
lohkot, etummaiset ja takimmaiset vatsanseudun lohkot ja nivuslohkot (Dyce ym.
2002). Jokaisessa lohkossa on yksi nisä. Verenkierto maitorauhasiin tulee pääasiassa
rintakehän sisävaltimosta (arteria thoracica interna) ja ulommasta häpyvaltimosta
(arteria pudendal externa) haarautuvista etummaisesta ja takimmaisesta pinnallisesta
vatsanseinämävaltimosta (arteria epigastrica superficialis cranialis ja caudalis) sekä
rintakehän sivuvaltimosta (arteria thoracica lateralis) (Dyce ym. 2002). Kuvaan 1 on
merkitty maitorauhaslohkot ja niitä verisuonittavat valtimot. Laskimot mukailevat
valtimoiden kulkua (Dyce ym. 2002, van Nimvegen & Kirpensteijn 2012)
3
2.1.3
Imunestekierto
Kaksi ensimmäistä maitorauhaslohkoa laskevat yleensä kainalon alueen
imukeskukseen, mutta muuttuneessa maitorauhaskudoksessa ne voivat laskea myös
kaulan alueen pinnallisiin tai rinnan alueen imusolmukkeisiin (Pereira ym. 2003,
Patsikas ym. 2006). Uudismuodostumia sisältävissä maitorauhaslohkoissa on
enemmän imusuoniyhteyksiä, jotka voivat jakaa maitorauhasten alueen
imunestekierron normaalista poikkeavalla tavalla. Vatsanseudun maitorauhaslohkot
voivat kuulua kainalonalueen, nivustaipeen ja polvitaipeenalueen imukeskuksiin
4
(Pereira ym. 2003). Neljännen maitorauhaslohkon imunestekierto laskee yleensä
kaudaalisesti kun taas kolmannen lohkon imunestekierto voi suuntautua kraniaalisesti
ja/tai kaudaalisesti. Viides maitorauhaslohko laskee yleensä nivustaipeen
imusolmukkeeseen, mutta voi laskea myös polvitaipeen imusolmukkeeseen.
Imusuoniyhteydet maitorauhasten alueella voivat ulottua joissain tapauksissa myös
vastakkaisen maitorauhasrivin puolelle (Pereira ym. 2003, Patsikas ym. 2006). Kuva 2
esittää koiran maitorauhasalueen tärkeimmät imusolmukkeet.
Kuva 1. Koiran maitorauhasalueen imusolmukkeet. 1, kainalon imusolmuke ja kainalon lisäimusolmuke; 6,
pinnalliset nivusalueen imusolmukkeet; 9, rintalastan imusolmuke. Kuva: Dyce 2002
5
2.2
Maitorauhaskudoksen muutokset
2.2.1
Yleistä
Maailman terveysjärjestö (WHO) julkaisi ensimmäisen version koirien
maitorauhaskasvainten luokitusjärjestelmästä vuonna 1974 (Hampe). Vuoden 1999
päivitetty muunnelma on ollut yleisessä käytössä tutkijoiden keskuudessa (Martins
2002, Chang 2005, Ferreira 2009). Viimeisimmät muutokset luokitusjärjestelmään
julkaistiin vuonna 2011 (Goldschmidt ym. 2011). Seuraavassa kuvauksessa on käytetty
pohjana WHO:n vuoden 1999 luokitusjärjestelmää.
Yksinkertainen kasvain koostuu ainoastaan joko muuttuneesta epiteliaalisesta tai
myoepiteliaalisesta solukosta (Sorenmo ym. 2013). Kompleksi kasvain sisältää sekä
epiteliaalisen että myoepiteliaalisen osan, kun taas sekakasvaimessa on edellisten
lisäksi vielä rusto- tai luukomponentti mukana (van Nimvegen & Kirpensteijn 2012).
Mesenkymaalista alkuperää olevat sarkoomat ovat melko harvinaisia
maitorauhaskasvaimia (Sorenmo ym. 2013).
2.2.2
Hyvänlaatuiset maitorauhaskasvaimet ja ei-kasvainperäiset
muutokset
Hyvänlaatuisia maitorauhaskasvaimia ovat adenooma, fibroadenooma ja
hyvänlaatuinen sekakasvain. Adenooma on jaettu edelleen yksinkertaiseen,
kompleksiin ja basaloidiin adenoomaan. Hyvänlaatuiset muutokset voivat olla
pahanlaatuisen muutosten edeltäjiä (Sorenmo ym. 2009). Usein samalla koiralla on
useita eri kasvaintyyppejä (Sorenmo ym. 2009). Maitorauhasalueella esiintyy myös eikasvainperäisiä muutoksia, kuten maitorauhaskudoksen hyperplasia, duct ectasia,
paikallinen fibroosi, kystat ja gynekomastia.
6
2.2.3
Pahanlaatuiset maitorauhaskasvaimet
Pahanlaatuiset maitorauhaskasvaimet voidaan jakaa epiteliaalista alkuperää oleviin
karsinoomiin ja mesenkymaalista alkuperää oleviin sarkoomiin. Karsinooman luokkia
ovat ei-infiltroiva karsinooma (carcinoma in situ), kompleksi karsinooma ja
yksinkertainen karsinooma. Yksinkertainen karsinooma jaetaan vielä
tubulupapillaariseen, solidiin ja anaplastiseen karsinoomaan. Edellä mainittujen
kasvaintyyppien pahanlaatuisuus lisääntyy tässä järjestyksessä. Karsinoomien
harvinaisempaan neljänteen luokkaan kuuluvat mm. levyepiteelikarsinooma ja
sukkulasoluinen karsinooma.
Karsinoomista esiintyy tulehduksellinen muoto (inflammatorinen karsinooma), joka on
hoitoennusteeltaan erittäin huono, ja leikkaushoidon mielekkyyttä tulee harkita sen
aggressiivisen leviämisen vuoksi (Perez Alenza ym. 2001, Marconato ym. 2009).
Tulehduksellinen karsinooma voi olla vaikea erottaa kliinisessä tutkimuksessa ja
sytologiassa mastiitista (MacPhail 2013).
Sarkoomat ovat melko harvinaisia maitorauhaskasvaimia. Sarkooman luokkia ovat
fibrosarkooma, osteosarkooma ja muut sarkoomat, kuten kondrosarkooma ja
liposarkooma. Muita pahanlaatuisia kasvaintyyppejä ovat karsinooma tai sarkooma
hyvänlaatuisessa kasvaimessa sekä karsinosarkooma.
2.2.4
Luokittelujärjestelmät
Yleisesti voidaan todeta, että hyvänlaatuiset kasvaimet ovat usein kapseloituneita
eivätkä ne lähetä etäpesäkkeitä. Sen sijaan pahanlaatuisille kasvaimille tyypillisiä
piirteitä ovat kuoliomuutokset, ympäristöön leviävä kasvutapa, solujen
erilaistumattomuus, solujen ja tumien monimuotoisuus sekä suuri
jakautumisaktiivisuus (Sleeckx ym. 2011). Pahanlaatuiset kasvaimet ovat solukuvaltaan
paikallisesti aggressiivisia ja ne voivat lähettää etäpesäkkeitä. Tyypillisimmin
etäpesäkkeet päätyvät paikallisiin imusolmukkeisiin ja keuhkoihin, mutta ne voivat
7
levitä myös ympäri elimistöä, esimerkiksi pernaan, maksaan, munuaisiin ja luustoon
(van Nimvegen & Kirpensteijn 2012).
Epiteliaalista alkuperää olevia maitorauhaskasvaimia voidaan luokitella niiden
histologisen erilaistumisasteen mukaan kolmeen luokkaan Elston ja Ellisluokittelujärjestelmään perustuen. Luokittelussa huomioidaan kasvaimen mitoottinen
aktiivisuus, tubuluksia muodostava kasvutapa ja tumien koko ja muoto (Elston & Ellis
1991). Toinen käytössä oleva ennustetta kuvaava kliininen luokittelusysteemi on
WHO:n TNM-järjestelmä, jossa arvioidaan kasvaimen koko (Tumor), mahdolliset
etäpesäkkeet imusolmukkeissa (lymph Node) ja etäpesäkkeet muualla elimistössä
(Metastasis). Kasvaimet voidaan jakaa kokonsa puolesta luokkiin I-III (<3cm; 3-5cm;
>5cm). Kasvaimet, jotka ovat lähettäneet imusolmukemetastaasin kuuluvat luokkaan
IV ja etäpesäkkeen muualle elimistöön lähettäneet luokkaan V (Owens 1980, Sorenmo
ym. 2013).
2.3
Maitorauhaskasvainten hoito
Alla kuvataan lyhyesti maitorauhaskasvainpotilaan hoidossa yleisesti hyväksyttyjä
hoitokäytäntöjä sekä menettelytapoja Yliopistollisessa eläinsairaalassa.
2.3.1
Esitutkimus
Ennen leikkaukseen ryhtymistä koiralle tehdään huolellinen yleistutkimus. Kaikki
maitorauhaset tunnustellaan kasvainten varalta ja kasvaimesta/kasvaimista arvioidaan
sen tai niiden koko, kasvunopeus ja kasvutapa sekä ihon mahdollinen haavautuminen
kasvaimen kohdalta. Imusolmukkeet tunnustellaan paikallisten etäpesäkkeiden varalta.
Yleensä kainalon ja nivustaipeen imusolmukkeet eivät ole tunnettavissa, mutta
suurentuneina ne voidaan havaita tunnustelemalla. Mikäli epäillään kasvaimen olevan
pahanlaatuinen ja lähettäneen etäpesäkkeitä, koiran keuhkot röntgenkuvataan
kolmesta suunnasta etäpesäkkeiden varalta (ventrodorsaalisuunta vatsanpuolelta
selänpuolelle ja laterolateraalisuunnat molemmilla kyljillä) ja vatsaontelo voidaan
8
lisäksi tutkia ultraäänellä ennen leikkauspäätöstä. Pienten ja irtonaisilta tuntuvien
kasvainten kohdalla keuhkojen röntgenkuvaus ennen leikkausta ei välttämättä ole
tarpeellinen toimenpide alhaisen etäpesäkeriskin vuoksi. Perinteisellä
röntgenkuvauksella voidaan erottaa keuhkomuutokset noin 7 mm:n koosta alkaen
(Nemanic ym. 2006). Röngenkuvissa keuhkojen etäpesäkkeet näyttävät useimmiten
selvärajaisilta röntgentiiviiltä pyöreähköiltä massoilta, mutta toisinaan ne sulautuvat
diffuusisti ympäröivään kudokseen (Nemanic ym. 2006). Normaalikäytäntöön kuuluu
ottaa myös verinäyte anestesiariskin, kasvaimen leviämisen ja muiden mahdollisten
perussairauksien kartoittamiseksi tapauksesta riippuen.
2.3.2
Ohutneulabiopsia
Ohutneulabiopsia on yleisessä käytössä diagnosoitaessa kasvainsairauksia.
Ohutneulabiopsian käyttökelpoisuudesta koirien maitorauhaskasvainten hyvän/pahanlaatuisuuden arvioimisessa on eriäviä mielipiteitä. Allen ym. (1986) havaitsivat
tutkimuksessaan, että vain noin neljännes pahanlaatuisista ja noin puolet
hyvänlaatuisista maitorauhaskasvaimista tunnistettiin oikein sytologisen tutkimuksen
perusteella. Sontas ym. (2012) ja Cassali ym. (2007) pitivät kuitenkin
ohutneulabiopsiaa huomattavasti käyttökelpoisempana välineenä kuin edellä mainittu
tutkimus. Tutkimusten diagnostinen tarkkuus, sensitiivisyys sekä korrelaatio laskivat
kuitenkin huomattavasti kun lukuihin huomioitiin myös ne näytteet, joita ei voitu
sytologian perusteella luokitella (96,5 % vs. 63,3 %; 96,2 % vs. 60,7 %; 92,9 % vs. 67,5
%). Tutkimuksessa ei voitu myöskään erottaa yksinkertaista kasvainta kompleksista tai
sekakasvaimesta (Sontas 2012). Sytologinen tutkimus voi kuitenkin olla hyödyllinen
eroteltaessa maitorauhasalueen ei-kasvainperäisiä muutoksia ja muualta kuin
maitorauhasalueen kudoksista peräisin olevia muutoksia varsinaisista
maitorauhaskasvaimista (Sleeckx ym. 2011). Ohutneulabiopsia paikallisesta
imusolmukkeesta voi antaa hyödyllistä tietoa kasvaimen leviämisestä ja siten potilaan
ennusteesta. Maitorauhaslohkojen imunestekierron monimuotoisuuden vuoksi
paikallisten imusolmukkeiden sytologisella tai histologisella tutkimuksella ei voida
kuitenkaan täysin poissulkea kasvainsolujen levittäytymistä lähialueille (Pereira ym.
2003, Tuohy ym. 2009).
9
2.3.3
Leikkaushoito
Havaitut maitorauhaskasvaimet poistetaan leikkauksessa. Poikkeuksena edellisestä
erittäin huonon hoitoennusteensa vuoksi ovat tulehduksellinen karsinooma ja
maitorauhaskasvaimet, jotka ovat lähettäneet jo etäpesäkkeitä muualle elimistöön.
Leikkaus voi olla parantava, sillä voidaan kohentaa koiran elämänlaatua tai hidastaa
sairauden etenemistä. Leikkaustekniikoita on useita: yksittäisen kasvaimen poisto
(lumpektomia), yhden maitorauhaslohkon poisto (yksinkertainen mastektomia),
alueellinen useamman lohkon poisto (regionaalinen mastektomia) ja radikaali toisen
puolen tai molemmin puoleinen kaikkien maitorauhaslohkojen poisto (MacPhail 2013).
Tarvittavan poiston laajuudesta on tehty vain vähän tutkimuksia. Vanhemmat
tutkimukset (Schneider 1969, Misdorp & Hart 1979 b, Chang 2005) eivät ole
havainneet yhteyttä eri leikkaustekniikoiden ja kasvainten uusimisen tai elinajan välillä.
Sen sijaan Stratmann ym. (2008) havaitsivat poistetun maitorauhaskudoksen määrällä
olevan merkitystä uusiutumisriskiä tarkasteltaessa. Valitusta leikkaustekniikasta
riippumatta tärkeintä on poistaa kasvain sen koosta, kasvutavasta ja kasvunopeudesta
riippuen riittävin (1-3cm) terveen kudoksen marginaalein (van Nimvegen &
Kirpensteijn 2012, MacPhail 2013). Mikäli huomioidaan imunesteyhteyksiä
maitorauhaslohkojen alueella, voidaan kolme ensimmäistä ja kolme viimeistä lohkoa
poistaa yhdessä. Nivusimusolmuke tulee yleensä poistettavan kudoksen mukaan
viimeisiä lohkoja poistettaessa, kainaloimusolmuke poistetaan yleensä vain jos se on
suurentunut (van Nimvegen & Kirpensteijn 2012).
2.3.4
Patologinlausunto
Kaikki poistettu kudos tulisi lähettää patologille tutkittavaksi. Tutkimuksesta saadaan
selville kasvaimen histologinen tyyppi ja poistomarginaalien puhtaus, jolloin voidaan
arvioida leikkauksen onnistumista ja koiran ennustetta leikkauksen jälkeen, sekä
mahdollista jatkohoidon tarvetta (Chang ym. 2005, Betz ym. 2012). Jos
kasvainsolukkoa löytyy poistopinnalta, suositellaan yleensä uusintaleikkausta jäljelle
jääneen kasvainsolukon poistamiseksi.
10
2.3.5
Solunsalpaajat
Solunsalpaajia voidaan käyttää yksinomaisena hoitona hidastamaan sairauden
etenemistä niissä tapauksissa, joissa kirurgiasta ei ole hyötyä, tai jatkohoitona
kasvainten poiston jälkeen. Solunsalpaajien tehosta koirien maitorauhaskasvainten
hoidossa on vielä vähän tietoa, mutta viitteitä hyödystä on kuitenkin saatu.
Karayannopouloun ym. (2001) tutkimuksessa koirat, jotka saivat pahanlaatuisten
kasvainten poiston lisäksi solunsalpaajahoitona 5-fluorourasiilia ja syklofosfamidia,
elivät selvästi ja tilastollisesti merkitsevästi pidempään kuin koirat, jotka hoidettiin vain
leikkauksella. Marconato ym. (2008) tai Simon ym. (2006) eivät kuitenkaan löytäneet
tutkimuksissaan tilastollisesti merkitsevää eroa leikkauksen jälkeisissä ennusteissa
kontrolliryhmän ja solunsalpaajahoitoa saaneiden välillä. Ensiksi mainitussa
tutkimuksessa oli käytetty solunsalpaajina doksorubisiinin ja dosetakselin yhdistelmää
ja jälkimmäisessä gemsitabiiniä. Kaikkia näitä tutkimuksia leimaa kuitenkin otoskoon
pienuus ja mahdollinen sattuman suuri vaikutus. Karayannopouloun ja Marconaton
tutkimuksissa otoskoot kontrolliryhmineen olivat vain 16 ja 19 koiraa ja Simonin
tutkimusasetelma muodostui 31 koirasta. Sleeckx ym. (2011) on listannut
katsausartikkelissaan muita koirilla kokeiltuja solunsalpaajia, joita ovat mm.
mitoksantroni, vinkristiini ja paklitakseli.
2.4
Maitorauhaskasvainten riskitekijöitä
2.4.1
Ikä, hormonaaliset tekijät, rotu
Maitorauhaskasvaimiin sairastuvat tyypillisesti vanhemmat koirat (Mitchell ym. 1974,
Hellmen ym. 1993, Chang ym. 2005, Egenvall ym. 2005, Zatloukal ym. 2005, Sontas ym.
2009). Tyypilliseksi iäksi on raportoitu 7-11 vuotta ja riski sairastua
maitorauhaskasvaimiin kasvaa iän myötä (van Nimvegen & Kirpensteijn 2012). Laajassa
80 000 vakuutettua ruotsalaiskoiraa käsittäneessä tutkimuksessa 6 %:lla 8-vuotiaista ja
13 %:lla 10-vuotiaista koirista oli havaittu vähintään yksi maitorauhaskasvain (Egenvall
ym. 2005). Samaisessa tutkimuksessa maitorauhaskasvainten esiintyvyydeksi
11
raportoitiin 111 koiraa 10 000 riskissä olevaa koiravuotta kohti. Iäkkäämmillä koirilla
kasvaimet ovat useammin myös pahanlaatuisia (Sorenmo ym. 2009). Alle 5-vuotiailla
koirilla maitorauhaskasvaimet ovat hyvin harvinaisia (Sorenmo ym. 2013).
Riski saada maitorauhaskasvaimia kasvaa hormonitoiminnalle altistumisen myötä. Sekä
estrogeeni että progesteroni ovat välttämättömiä normaalin maitorauhaskudoksen
kehittymiselle, mutta ne ovat tärkeitä tekijöitä myös maitorauhaskasvainten
syntymiselle (Sorenmo ym. 2013). Erään tutkimuksen mukaan koirilla, joiden kohtu ja
munasarjat poistettiin ennen ensimmäistä kiimaa, oli vain 0,5 % riski sairastua
maitorauhaskasvaimiin myöhemmällä iällä verrattuna koiriin, joiden kohtua ja
munasarjoja ei ollut poistettu (Schneider ym. 1969). Saman tutkimuksen mukaan
koirilla, joiden kohtu ja munasarjat poistettiin ennen toista tai kolmatta kiimaa, oli 8
%:n ja 26 %:n riski sairastua maitorauhaskasvaimiin myöhemmin. Useissa
tutkimuksissa on todettu, ettei myöhemmällä iällä tehtävä kohdun ja munasarjojen
poisto suojele koiraa maitorauhaskasvaimilta (Schneider ym. 1969, Taylor ym. 1976,
Misdorp 1988). Kyseisten tutkimusten tuloksia on käytetty monissa oppikirjoissa
perusteena suositukselle poistaa kohtu ja munasarjat koirilta nuorella iällä ja siten
ennaltaehkäistä maitorauhaskasvaimia. Beauvais ym. (2012) totesivat kuitenkin
systemaattisessa katsauksessaan tutkimusnäytön kyseisen väitteen takana edelleen
melko puutteelliseksi.
Aiemmin esiintyneillä valeraskauksilla, epänormaalilla kiimakierrolla, aiemmilla
tiineyksillä tai nartun iällä ensimmäisen tiineyden aikana ei näyttäisi olevan merkitystä
maitorauhaskasvainten esiintymisen tai ennusteen kannalta (Schneider ym. 1969,
Taylor ym. 1976, Morris ym. 1998, Veronesi ym. 2003, Sontas ym. 2009). Progestiineja
ja estrogeenia sisältävien lääkkeiden käyttö lisää riskiä saada maitorauhaskasvaimia
(Kwapien ym. 1980, Misdorp 1988, Støvring ym. 1997).
Geneettiset tekijät vaikuttavat maitorauhaskasvainten esiintymiseen. Tulokset ovat
vaihtelevia ja osittain ristiriitaisia keskenään, mutta jotkin rodut näyttäisivät esiintyvän
tilastoissa toisia useammin. Esimerkiksi villakoirilla, englanninspringerspanieleilla,
cockerspanieleilla, saksanpaimenkoiralla, mäyräkoirilla, yorkshirenterriereillä,
12
maltankoirilla, dobermanneilla, englanninsettereillä ja boxereilla on raportoitu olevan
muita rotuja suurempi riski saada maitorauhaskasvaimia (Mitchell ym. 1974,
Yamagami ym. 1996, Egenvall ym. 2005, Zatloucal 2005, Sontas ym. 2009, Sleeckx ym.
2011, Sorenmo ym. 2013).
2.4.2
Ruokavalio ja ylipaino
Ruokavaliolla ja koiran kuntoluokalla on raportoitu olevan vaikutusta
maitorauhaskasvainten esiintymiseen. Perez Alenza ym. (1998) havaitsivat, että nartun
ylipaino nuorella iällä ja vuotta ennen maitorauhaskasvainten havaitsemista, olivat
maitorauhaskasvaimille altistava tekijöitä. Samansuuntaisia tuloksia sai myös Lim ym.
(2015) tutkimuksessaan, jossa ylipainoisilla koirilla keski-ikä maitorauhaskasvainten
havaitsemishetkellä oli normaalipainoisia/hoikkia koiria alhaisempi. Samassa
tutkimuksessa ylipainoisilla koirilla karsinoomasolut olivat levittäytyneet useammin
imusuonten alueelle kuin normaalipainoisilla koirilla. Runsas naudan- ja sianlihan ja
alhainen broilerinlihan määrä ruokavaliossa, sekä kotitekoinen ruoka voivat olla myös
maitorauhaskasvaimille altistavia tekijöitä (Perez Alenza ym. 1998). Kotitekoisen ruoan
mukana oloa yhtenä riskitekijänä voitaneen selittää sen teollista ruokaa suuremmalla
rasvapitoisuudella.
2.5
Ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä
2.5.1
Kasvaimen koko, kasvunopeus ja kasvutapa
Kasvaimen koko vaikuttaa koiran leikkauksen jälkeiseen ennusteeseen. Mitä suurempi
kasvain, sen huonompi on ennuste, sillä pahanlaatuiset kasvaimet ovat usein
suurempia kuin hyvänlaatuiset (Yamagami ym. 1996, Ferreira ym. 2009, Sorenmo
2009). Koirilla, joiden kasvain on halkaisijaltaan alle 3 cm, on pidempi elinajanodote
kuin koirilla, joilla on tätä suurempi kasvain (Philibert ym. 2003, Santos ym. 2013). Yli 3
cm kasvaimet ja invasiivinen kasvutapa lisäävät riskiä kasvainten uusiutumiselle ja
etäpesäkkeiden muodostumiselle (Santos ym. 2013). Changin ym. (2005)
13
tutkimuksessa koirilla, joilla oli 5 cm tai tätä isompi kasvain, tai kasvain, joka oli ollut
koiralla kauemmin kuin 6 kuukautta, oli lisääntynyt riski saada
imusolmukemetastaaseja. Yli 5 cm kasvaimissa oli myös vähemmän
progesteronireseptoreita ja enemmän solujen jakautumiseen liittyviä markkereita
(Ferreira ym. 2009). Muita merkkejä huonosta ennusteesta ovat nopea kasvu,
kiinnittyminen ympäröiviin kudoksiin ja ihon haavautuminen kasvaimen kohdalta
(Hellmen ym. 1993, Yamagami ym. 1996, Perez Alenza 2000, Tobias & Johnson 2012).
2.5.2
Kasvaintyyppi ja histologinen luokittelu
Hyvänlaatuisten kasvainten ennuste on hyvä, jos kasvain on poistettu
kokonaisuudessaan. Pahanlaatuisista kasvaimista karsinooma in situ ei tunkeudu
tyvikalvon läpi ja on karsinooman päätyypeistä ennusteeltaan parhain (MacPhail
2013). Kompleksi karsinooma on ennusteeltaan yksinkertaista karsinoomaa parempi
(Misdorp & Hart 1979 a, Yamagami ym. 1996). Yksinkertaisista karsinoomista
tubulopapillaarinen karsinooma on ennusteeltaan parempi kuin solidi tai anaplastinen
karsinooma (MacPhail 2013). Yksinkertaisen karsinooman ennuste on karsinooman
päätyypeistä heikoin (Karayannopoulou ym. 2005). Sarkoomat ovat ennusteeltaan
pääsääntöisesti huonompia kuin karsinoomat (MacPhail 2013).
Ennusteeltaan kaikkein huonoin on tulehduksellinen karsinooma. Tulehdukselliseen
karsinoomaan liittyy voimakas tulehdusreaktio, kasvainsolujen leviäminen imusuoniin
ja muualle elimistöön ja kliinisten oireiden nopea paheneminen. Koirat ovat usein
syömättömiä ja heikkoja. Keskimääräinen elinaika kasvaimen toteamishetkestä on vain
25-60 vuorokautta (Perez Alenza ym. 2001, Clemente ym. 2009, Marconato ym. 2009).
Maitorauhaskasvainten histologinen luokitus heijastelee hyvin niiden ennustetta
(Hellmen ym. 1993, Pena ym. 2012). Mitä heikommin kasvain on erilaistunut, sitä
huonompi se on ennusteeltaan. Kun Karayannopoulou ym. (2005) seurasivat koiria,
joilta oli poistettu maitorauhaskarsinooma, 2 vuoden kuluttua leikkauksesta kaikki
luokan I (hyvin erilaistunut kasvain) koirista olivat elossa, kun taas 46 % ja 86 % luokan
14
II (kohtalaisesti erilaistunut kasvain) ja III (huonosti erilaistunut kasvain) koirista olivat
menehtyneet.
2.5.3
Etäpesäkkeet ja suoni-invaasio
Maitorauhaskasvaimet lähettävät tavallisimmin etäpesäkkeitä paikallisiin
imusolmukkeisiin ja keuhkoihin. Muita kohteita voivat olla esimerkiksi muut
imusolmukkeet, maksa, munuaiset, sydän, perna ja luusto (van Nimvegen &
Kirpensteijn 2012). Ennustetta voi heikentää jos kasvainsoluja havaitaan paikallisesti
imu- ja verisuonissa (Yamagami ym. 1996). Paikallisiin imusolmukkeisiin leviäminen ja
etäpesäkkeet muualle elimistöön ovat ennusteen kannalta huonoja merkkejä
(Yamagami ym. 1996, Philibert ym. 2003, Santos ym. 2013). Karayannopouloun ym.
(2005) tutkimuksessa 85 % koirista, joilla maitorauhaskarsinooma oli leikkaushetkellä
levinnyt imusolmukkeisiin, oli kuollut kahden vuoden seuranta-ajan sisällä, kun taas
koirista, joilla kasvain ei ollut levinnyt imusolmukkeisiin, kuolleita oli 21%. Koirat, joilta
löytyi etäpesäkkeitä leikkaushetkellä, elivät vielä noin 5 kuukautta, kun taas ne koirat,
joilta ei löytynyt merkkejä etäpesäkkeistä, elivät keskimäärin 28 kuukautta leikkauksen
jälkeen (Philibert ym. 2003).
2.5.4
Kohdun ja munasarjojen poisto myöhemmällä iällä
On monia tutkimuksia, joissa myöhemmällä iällä tehty kohdun ja munasarjojen poisto
ei ole vaikuttanut millään tavalla leikkauksen jälkeiseen ennusteeseen (Schneider ym.
1969, Taylor ym. 1976, Morris ym. 1998, Philibert ym. 2003). Aiheesta on julkaistu
kuitenkin myös muutama mielenkiintoinen tutkimus, joiden mukaan myöhemmällä
iällä tehty kohdun ja munasarjojen poisto saattaa vähentää ainakin hyvänlaatuisten
kasvainten uusiutumisriskiä. Eräässä tutkimuksessa raportoitiin hyvänlaatuisten
maitorauhaskasvainten poiston yhteydessä suoritetun kohdun ja munasarjojen poiston
vähentävän kasvainten uusimisia 50 % (Kristiansen ym. 2013). Toisaalta Sorenmo ym.
(2000) havaitsivat, että maitorauhaskarsinooman poiston jälkeen ennuste oli 45 %
parempi niillä koirilla, joilta kohtu ja munasarjat oli poistettu enintään kaksi vuotta
aiemmin, verrattuna koiriin, joilta kohtua ja munasarjoja ei ollut poistettu tai poistosta
15
oli yli kaksi vuotta. Näitä seikkoja voidaan selittää kasvaimissa olevien
estrogeenireseptoreiden stimulaation vähentymisellä.
Progesteroni- ja estrogeenireseptorit on liitetty parempaan ennusteeseen, sillä niitä
esiintyy valtaosassa hyvänlaatuisia kasvaimia, kun taas pahanlaatuisilla kasvaimilla
näyttää tämä hormonikontrolli usein puuttuvan (Nieto ym. 2000). Kuitenkin kasvaimen
kasvuaikana kokema hormonaalinen ympäristö saattaa vaikuttaa siihen, kehittyykö
kyseiseen kasvaimeen näitä reseptoreja vai ei (Nieto ym. 2000, Sorenmo ym. 2000).
Munasarjahormoneille altistuminen saattaa siis kasvattaa todennäköisyyttä, että
pahanlaatuiseenkin kasvaimeen voi kehittyä kyseisiä hormonireseptoreita. Tällöin
kasvainten poiston yhteydessä suoritettu munasarjojen poisto saattaisi parantaa
koiran ennustetta, vaikka kyseessä olisikin pahanlaatuinen kasvain. Vaikka kohdun ja
munasarjojen poisto ei estäisikään uusien maitorauhaskasvainten syntymistä, estää se
vanhemmilla nartuilla yleisiä kohtusairauksia ja vähentää progesteronin ja estrogeenin
vaikutusta maitorauhaskudoksessa jo mahdollisesti olemassa oleviin mikroskooppisiin
etäpesäkkeisiin (MacPhail 2013).
16
3
AINEISTO JA MENETELMÄT
3.1
Potilasmateriaali ja kyselykaavake
Potilasmateriaaliin kerättiin Yliopistollisen eläinsairaalan potilastietojärjestelmästä
vuosina 2008−2011 maitorauhaskasvainten vuoksi leikatut koirat. Tutkimukseen
hyväksyttiin koirat, joilla ei ollut aikaisempia maitorauhaskasvainleikkauksia, joilla
kaikki maitorauhaskasvaimet oli poistettu leikkauksen yhteydessä ja joilla oli saatavilla
patologin lausunto poistetuista kasvaimista.
Potilastiedoista kerättiin koirien perustiedot (rotu, syntymäaika, paino, oliko kohtu ja
munasarjat poistettu ja jos oli, ajankohta, oliko koiralla mainittu olevan
valeraskauksia), tiedot kasvaimesta/kasvaimista (kasvainten havaitsemisajankohta,
lukumäärä, sijainti, koko, oliko keuhkot kuvattu etäpesäkkeiden varalta ja jos oli, oliko
merkkejä etäpesäkkeistä havaittu), leikkaustiedot (ajankohta, poistetut
maitorauhaslohkot), patologinlausunto (kasvaimen/kasvainten histopatologinen
luokittelu, marginaalien puhtaus, leviäminen veri- ja imusuoniin, leviäminen
imusolmukkeisiin jne.), tieto kasvainten uusiutumisesta ja tieto koiran mahdollisesta
menehtymisestä (kuollut/lopetettu, kuolinsyy). Koirilla havaitut kasvaimet luokiteltiin
histopatologisen luokan perusteella hyvänlaatuisiksi tai pahanlaatuisiksi. Jos yksikin
koiralla ollut kasvain oli pahanlaatuinen, luokiteltiin koira aineistossa ”pahanlaatuinen
kasvain”-otsikon alle. Koirien kasvaimien kokoja tarkasteltaessa analysoitiin koiran
suurimman kasvaimen suurin ilmoitettu läpimitta. Jos anamneesissa ei ollut tietoa
kasvaimen koosta, käytettiin patologin määrittämää suurinta yksittäistä läpimittaa.
Koirien leikkauksen jälkeistä ennustetta kartoitettiin omistajille lähetetyllä
kyselykaavakkeella kun leikkauksesta oli kulunut vähintään 2 vuotta. Kyselykaavakkeen
yleisessä osiossa kysyttiin edellä mainitut koiran perustiedot. Maitorauhaskasvaimia
koskevassa osiossa kysyttiin mm. oliko koiralle tullut uusia maitorauhaskasvaimia
YES:ssa tehdyn leikkauksen jälkeen ja jos uusia kasvaimia oli tullut, pyydettiin
omistajaa kertomaan niiden sijainti, milloin kasvaimet olivat uusineen (kk/vuosi), koko
(cm), poistettiinko kasvain uusintaleikkauksella ja tietoja mahdollisesta patologin
17
arviosta. Kyselykaavakkeessa oli mukana piirretty maitorauhaskartta helpottamaan
mahdollisten uusien kasvainten sijainnin arviointia. Kaavakkeessa tiedusteltiin oliko
koira saanut jotakin muuta hoitoa maitorauhaskasvaimiin leikkauksen jälkeen (esim.
solunsalpaajat, akupunktio, luontaistuotteet). Jos koira oli jo kuollut, kysyttiin lisäksi
kuolinsyytä. Omistajilta pyydettiin kirjallinen lupa koiran potilastietojen käyttämiseen
tutkimuksessa.
3.2
Tilastolliset menetelmät
Aineiston keräämiseen, käsittelyyn ja analysointiin käytettiin markkinoilla olevia
kaupallisia taulukko- ja tilasto-ohjelmia (Microsoft Office Excel 2013, SPSS 22.0 for
Windows). Jatkuva-asteikollisille muuttujille laskettiin keskiarvot, keskihajonnat,
minimi, maksimi sekä luokitteluasteikollisille muuttujille prosentuaaliset osuudet.
Jatkuva-asteikollisista muuttujista testattiin normaalijakautuminen (ShapiroWilk/Kolmogorov-Smirnov). Tilastollisista menetelmistä jatkuva-asteikollisille
normaalijakautuneille muuttujille käytettiin riippumattomien ryhmien t-testiä,
yksisuuntaista varianssianalyysiä (one-way ANOVA) ja Bonferroni post hoc-testiä.
Mann-Whitney-testiä ja Pearsonin χ²-testiä käytettiin luokitteluasteikollisille
muuttujille ja muuttujille, jotka eivät olleet normaalijakautuneita. Tilastollisen
merkitsevyyden raja-arvoksi asetettiin p=0,05.
18
4
TULOKSET
4.1
Potilasmateriaali
Inkluusiokriteerit täyttyivät 66 koiran osalta ja näiden koirien omistajista 34 (51,5 %)
vastasivat kyselyyn. Saadut tiedot kirjattiin ylös niiltä osin kuin omistaja oli kysymyksiin
vastannut. Inkluusiokriteereiden ulkopuolelta tutkimukseen otettiin mukaan yksi koira,
joka oli leikattu ensimmäisen kerran jo ennen kyseistä aikajaksoa ja jolta oli hyvät
tiedot saatavilla kyseisestä leikkauksesta. Kaksi koiraa poistettiin tutkimuksesta
maitorauhaskudokseen levinneen mastsolu- ja melanoomakasvainsolukon vuoksi.
Aineistossa oli 4 koiraa jotka olivat saaneet solunsalpaajia kasvainten poiston jälkeen
joko maitorauhaskasvainten vuoksi tai muuhun kasvainsairauteen.
5 koiralta puuttui keuhkojen röntgenkuvaustiedot ja 4 koiralta keuhkoja ei ollut
kuvattu kolmesta suunnasta. Kahden koiran tapauksessa etäpesäkkeiden
mahdollisuutta ei voitu täysin poissulkea kuvien perusteella. Aineistossa ei ollut yhtään
varmaa kasvainhavaintoa keuhkoissa.
Tutkimuksessa oli mukana 39 rotua. Monirotuisia koiria oli 14 (21,2 %), mäyräkoiria 5
ja bichon frise-rotuisia koiria 3 kappaletta. Muissa roduissa koiria oli 1-2 kappaletta
(taulukko 1). Koirien keskipaino oli 18,1 kg (keskihajonta 13,9 kg, min. 2,3 kg ja maks.
75,0 kg).
19
ROTU
MÄÄRÄ/KPL
OSUUS/%
Airedalenterrieri
2
3,0
Beagle
1
1,5
Belgianpaimenkoira
1
1,5
Bichon frise
3
4,5
Bokseri
1
1,5
Bouvier
1
1,5
Cavalier
2
3,0
Cockerspanieli
1
1,5
Coton de tulear
2
3,0
Englanninspringerspanieli
1
1,5
Grand basset griffon vendeen
1
1,5
Irlanninsusikoira
1
1,5
Italianvinttikoira
1
1,5
Jackrusselinterrieri
2
3,0
Kerrynterrieri
1
1,5
Kultainennoutaja
2
3,0
Kääpiöpinseri
2
3,0
Kääpiösnautseri
1
1,5
Labradorinnoutaja
2
3,0
Lancashire heeler
1
1,5
Länsigöötanmaanpystykorva
1
1,5
Monirotuinen
14
21,2
Mäyräkoira
5
7,6
Norfolkinterrieri
1
1,5
Pienimünsterinseisoja
1
1,5
Puli
1
1,5
Punainen irlanninsetteri
1
1,5
Rhodesiankoira
1
1,5
Shetlanninlammaskoira
1
1,5
Shih tsu
2
3,0
Suomenajokoira
1
1,5
Suomenlapinkoira
1
1,5
Suursnautseri
1
1,5
Valkoinen länsiylämaanterrieri
1
1,5
Vehnäterrieri
1
1,5
Venäjäntoyterrieri
1
1,5
Villakoira
1
1,5
Welsh corgi
1
1,5
Yorkshirenterrieri
1
1,5
Taulukko 1. Tutkimuksessa mukana olleet koirarodut.
20
Keskimääräinen ikä leikkaushetkellä oli 10 vuotta 3 kuukautta (keskihajonta 2 v 3 kk,
min. 3 v, maks. 14 v 3 kk). Aineistossa oli 3 koiraa, jotka olivat alle 5-vuotiaita
kasvainten poistohetkellä. Koirista 37:ltä (56,1 %) oli poistettu kohtu ja munasarjat
jossakin vaiheessa elämää. 24 koiralta (36,4 %) oli poistettu kohtu ja munasarjat
maitorauhaskasvainten poistamisen yhteydessä. 26 koiralta oli poistettu kohtu ja
munasarjat maitorauhaskasvainten poiston yhteydessä tai enintään kaksi vuotta ennen
kasvainten poistoa. Pääsääntöisesti kohtu ja munasarjat oli poistettu vasta
vanhemmalla iällä. Nuorin koira, jolta oli poistettu kohtu ja munasarjat, oli ollut
leikkaushetkellä 3-vuotias.
43 koiralta oli tieto mahdollisista valeraskauksista. 25 koiralla (58,1 % niistä koirista
joilta tieto oli saatavilla) oli ollut valeraskaus/-raskauksia jossakin elämänsä vaiheessa.
18 koiralla valeraskauksia ei ollut esiintynyt (41,9 %).
4.2
Kasvaimet
Kasvaimet oli havaittu keskimäärin noin 8,5 kuukautta (keskihajonta 11,7 kk, min. 6 kk,
maks. 60 kk) ennen leikkausta. Luokitellussa havaintoaineistossa selvällä enemmistöllä,
21 koiralla (42,0 % niistä koirista, joilla oli tieto kasvaimen havaitsemisesta), kasvaimet
oli havaittu yli kuukausi, mutta alle 6 kuukautta ennen leikkausta (kuva 3). 64,0 %:lla
kasvain oli havaittu enintään 6 kuukautta ennen leikkausta.
21
Kuva 3. Aika maitorauhaskasvaimen havaitsemisesta leikkaukseen.
60,6 %:lla koirista oli enemmän kuin yksi maitorauhaskasvain. 10 koiralla (15,2 %)
maitorauhaskasvaimia oli 5 tai enemmän (kuva 4). Kasvainten lukumäärän ja niiden
hyvän-/pahanlaatuisuuden tai koon välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää
yhteyttä. Suurin osa kasvaimista keskittyi kahden takimmaisen nisälohkon alueelle
(kuva 5). Koirat, joilla kasvaimia oli 3 kappaletta tai enemmän, olivat tilastollisesti
merkitsevästi vanhempia kuin koirat, joilla oli vain yksi kasvain (p=0,004).
22
Kuva 4. Maitorauhaskasvainten lukumäärä koirilla.
Kuva 5. Maitorauhaskasvainten sijoittuminen eri maitorauhaslohkojen alueelle.
Koirien suurimmat kasvaimet olivat läpimitaltaan keskimäärin 3,3 cm (keskihajonta 2,8
cm, min. 0,3 cm, maks. 15,0 cm). Painavammilla koirilla oli tilastollisesti merkitsevästi
suuremmat kasvaimet kuin kevyillä koirilla (p=0,003, r=0,371). Iäkkäämmillä koirilla
kasvaimet olivat suurempia (p=0,004, r=0,356) kuin nuoremmilla koirilla.
23
Aineistossa oli 26 koiraa (39,4 %), joilla kasvain tai kasvaimet olivat vain yhden
maitorauhaslohkon alueella. Mikäli kasvain sijoittui kahden lohkon väliin, katsottiin sen
ulottuvan kummankin ympäröivän lohkon alueelle. Useamman maitorauhaslohkon
alueella olevia kasvaimia oli aineistossa seuraavasti: 2 lohkon alueella 13 koiralla (19,7
%), 3 lohkon alueella 11 koiralla (16,7 %), 4 lohkon alueella 9 koiralla (13,6 %), 5 lohkon
alueella 4 koiralla (6,1 %), 6 lohkon alueella 2 koiralla (3,0 %) ja 7 lohkon alueella 1
koiralla (1,5 %). Aineistossa olevilta koirilta kasvaimia sisältävät maitorauhaslohkot
pääsääntöisesti poistettiin kokonaisuudessaan joko yhdellä tai kahdella
leikkaustoimenpiteellä.
4.3
Patologin tulokset
Pelkästään hyvänlaatuinen/-laatuisia kasvaimia oli 31 koiralla (47,0 %) ja ainakin yksi
pahanlaatuinen kasvain oli 35 koiralla (53,0 %). Pahanlaatuiset kasvaimet olivat
tilastollisesti merkitsevästi suurempia kuin hyvänlaatuiset kasvaimet (p=0,003) (kuva
6). Hyvän-/pahanlaatuisten kasvainten ja koiran iän tai kasvainten havaitsemisajan
välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Valeraskauksilla ei ollut yhteyttä koiran
ikään leikkaushetkellä, kasvainten laatuun tai lukumäärään.
24
Kuva 6. Kasvaimen hyvän-/pahanlaatuisuus ja koko.
Hyvänlaatuinen sekakasvain löytyi 24 koiralta (36,4 %). Kasvainta ei voitu luokitella 3
koiran (4,5 %) kohdalla adenoomaa tarkemmin. 46 adenoomaa sen sijaan oli luokiteltu
alatyyppeihin kuvan 4-5 mukaisesti. 4 koiralta löytyi lisäksi fibroadenooma.
Yksinkertainen karsinooma oli 7 koiran tapauksessa tarkin luokitus johon patologin
lausunnon perusteella päästiin. Tarkemmin yksinkertaisen karsinooman alatyyppeihin
oli luokiteltu 15 koiraa. Kompleksi karsinooma esiintyi 19 koiralla. Joukosta löytyi yksi
karsinosarkooma. Lisäsi löytyi yksittäisinä kasvaimina levyepiteelikarsinooma ja
myoepiteliooma. Kuvassa 7 on esitetty maitorauhaskasvainten esiintyvyyttä
aineistossa.
25
Kuva 7. Eri maitorauhaskasvaintyyppien esiintyminen aineistossa.
Marginaalit olivat puhtaat 35 koiralla (68,6 % niistä koirista, joilla tieto marginaaleista
oli olemassa), likaiset 16 koiralla (31,4 %) ja 15 koiran kohdalla marginaaleja ei ollut
kommentoitu. Marginaalien kohdalla tulee muistaa, että niillä koirilla, joilla
kasvainsolukko oli lähtenyt leviämään ympäristöön (imusolmukkeet, imu- ja verisuonet
jne.) marginaaleja ei useinkaan enää kommentoitu. Imusolmukkeesta löytyi
kasvainsoluja 7 koiralta (10,6 %). Vanhemmilla koirilla marginaalit olivat tilastollisesti
merkitsevästi useammin likaiset (p=0,042) ja imusolmukelöydöksiä esiintyi enemmän
(p=0,015) kuin nuoremmilla koirilla. Koirilla, joiden leikkausmarginaalit jäivät likaisiksi
ja koirilla, joiden imusolmukkeista löytyi kasvainsoluja oli tilastollisesti merkitsevästi
suuremmat kasvaimet kuin niillä koirilla, joiden leikkausmarginaalit olivat puhtaat tai
joilla ei ollut imusolmukelöydöksiä (p=0,021 ja p=0,003) (kuvat 8 ja 9).
26
Kuva 8. Marginaalien puhtaus ja kasvaimen koko.
Kuva 9. Imusolmukelöydös ja koko.
27
Kasvainten lukumäärä oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi niillä koirilla, joilla
marginaalit olivat jääneet likaisiksi kuin koirilla, joilla marginaalit olivat puhtaat
(p=0,020). Marginaalien likaisuuden myötä oli myös todennäköisempää, että
paikallisesta imusolmukkeesta löytyi kasvainsoluja (p=0,018).
Hyvänlaatuisista ei-kasvainperäisistä muutoksista oli patologin lausunnossa mainittu
duct ectasia 11 ja hyperplasia 24 koiran kohdalla. Maitorauhaskudoksen nekroosi oli
mainittu 16 tapauksessa.
4.4
Kyselytulokset
Seuranta-ajan keskiarvoksi saatiin 3 vuotta ja 6 kuukautta (keskihajonta 11 kk, min. 2 v
2 kk, maks. 5 v 9 kk). Kaikkiaan 34 koirasta tiedettiin seuranta-ajan lopussa olivatko
koirat vielä elossa. 12 koiraa oli kuollut (35,3 % niistä koirista, joilta tieto saatavilla) ja
22 (64,7 %) oli elossa. 32 koirasta 13 oli saanut uusia maitorauhaskasvaimia seurantaajan kuluessa (40,6 % niistä koirista joilla tieto uusimisesta oli saatavilla). 19 koiralla
kasvaimia ei ollut ilmestynyt leikkauksen jälkeen (59,4 %). Sillä, oliko koiralta poistettu
kohtu ja munasarjat, ei ollut vaikutusta uusien kasvainten kehittymiseen.
Uusia kasvaimia saaneiden koirien joukko oli hyvin sekalainen eikä mitään selkeää
trendiä kasvainten laadun tai paikan suhteen voitu havaita. Niillä koirilla, joilla oli tieto
alkuperäisten kasvainten paikasta ja uusien kasvainten paikasta (n=11/13), 10 koiralla
uusi kasvain/kasvaimet olivat kuitenkin tulleet eri kohtaan kuin missä alkuperäinen/peräiset kasvaimet olivat olleet. Paikallinen uusiminen samaan kohtaan näyttäisi
olevan aika harvinaista.
Kasvainten koko tai hyvän-/pahanlaatuisuus ei vaikuttanut tässä aineistossa siihen,
saiko koira uusia maitorauhaskasvaimia leikkauksen jälkeen. Kasvainten laatu ei
vaikuttanut myöskään siihen, oliko koira elossa vai menehtynyt seuranta-ajan lopussa.
Seuranta-aika ei ollut yhteydessä siihen, saiko koira myöhemmin uusia kasvaimia tai
oliko koira elossa vielä aikajakson lopussa. Seuranta-ajan elossa säilyneillä koirilla oli
28
tilastollisesti merkitsevästi pienemmät kasvaimet leikkaushetkellä kuin koirilla, jotka
olivat menehtyneet seuranta-aikana (p=0,008).
Koirien kuolinsyistä saatiin tietoa hyvin niukasti. Tiettävästi vain 1 koira kuoli tai
lopetettiin maitorauhaskasvainten vuoksi. Yhdellä oli kuolinsyynä välilevytyrä ja
maitorauhaskasvaimet. 4 koiraa kuoli muuhun kasvainsairauteen ja yhden kohdalla
kasvainten alkuperä jäi epäselväksi. Kaksi koiraa kuoli tai lopetettiin sydänperäisten
ongelmien ja yksi märkäkohdun vuoksi.
29
5
POHDINTA
Tämän tutkimuksen tulosten perusteella maitorauhaskasvaimiin sairastutaan
pääasiassa myöhäisellä iällä. Koirat olivat leikkaushetkellä keskimäärin 10-vuotiaita.
Korkea ikä oli yhteydessä moniin kasvaimiin liittyviin yleisesti tunnettuihin ennustetta
heikentäviin tekijöihin. Aineistossa ei ollut mukana yhtään koiraa, jonka kohtu ja
munasarjat olisi poistettu nuorella iällä (≤ 2,5-vuotiaana). 60,6 %:lla koirista oli
enemmän kuin yksi maitorauhaskasvain. Suurin osa kasvaimista keskittyi kahden
takimmaisen nisälohkon alueelle. Noin puolella (53,0 %) koirista oli ainakin yksi
pahanlaatuinen kasvain. Valeraskaudet eivät olleet yhteydessä koiran ikään
leikkaushetkellä, kasvainten laatuun tai lukumäärään. Tulokset mukailevat aiemmissa
tutkimuksissa saatuja tuloksia. Noin 40 %:lle seuratuista koirista kehittyi uusia
kasvaimia, mikä on hieman enemmän kuin mitä aiemmissa tutkimuksissa on esiintynyt.
Vanhemmilla koirilla on useammin pahanlaatuisia kasvaimia kuin nuoremmilla koirilla
(Sorenmo ym. 2009). Tässä aineistossa vastaavaa tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ei
löytynyt. Tulokset tukevat kuitenkin vanhempien koirien huonompaa ennustetta
(Hellmen ym. 1993). Iäkkäämmillä koirilla oli enemmän kasvaimia, ne olivat suurempia,
marginaalit olivat useammin likaiset ja imusolmukelöydöksiä oli enemmän.
Eräässä tutkimuksessa koiran pieni koko ja kasvaimen vähäisempi tunkeutuminen
ympäröiviin kudoksiin olivat yhteydessä parempaan ennusteeseen (Itoh ym. 2005).
Tämän perusteella tutkijat arvelivat pienillä koirilla olevien maitorauhaskasvaimien
olevan keskimäärin vähemmän pahanlaatuisia kun suurempien koirien kasvainten.
Pienet koirat elävät usein suurempia koiria pidempään. Omassa aineistossani koiran
koko ei ollut yhteydessä maitorauhasten hyvän-/pahanlaatuisuuteen. Suuremmilla
koirilla kasvain oli todennäköisemmin suurempi kuin pienillä koirilla ja kasvaimen
suurempi koko viittasi todennäköisempään pahanlaatuisuuteen, marginaalien
likaisuuteen ja todennäköisempään kuolemaan seuranta-aikana. Kasvaimen koon
yhteys sen pahanlaatuisuuteen ja huonompaan ennusteeseen on hyvin tiedossa
(Yamagami ym. 1996, Philibert ym. 2003, Ferreira ym. 2009, Sorenmo ym. 2009). Ero
30
kasvainten koossa leikkaushetkellä erikokoisten koirien välillä saattaa johtua koiran
koon ja kasvaimen koon suhteesta: Jo melko pienikokoinen kasvain voi pienellä koiralla
vaikuttaa omistajan mielestä ”häiritsevämmältä”, jolloin se saatetaan poistaa
leikkauksella nopeammin kuin samankokoinen kasvain suuremmalta koiralta.
64 % koirista leikattiin ennen kuin kasvaimen havaitsemisesta oli kulunut yli 6
kuukautta. Chang ym. (2005) totesi tutkimuksessaan imusolmukelöydöksiä
todennäköisemmin niillä koirilla, joilla kasvaimen havaitsemisesta leikkaukseen oli
kulunut yli 6 kuukautta. Kasvaimet kasvavat ja levittäytyvät ympäristöönsä mukaillen
kullekin kasvaintyypille ominaista tapaa ja nopeutta. Jotkin kasvaimet voivat olla
hyvinkin stabiileja ja kasvaa erittäin hitaasti. Vaikka pahanlaatuiset kasvaimet voivat
kehittyä hyvänlaatuisten kasvainten jatkumona ei tässä aineistossa kasvaimen
havaitsemisen ja leikkauksen välisellä ajalla ollut yhteyttä kasvaimen hyvä/pahan
laatuisuuteen.
Aineistossa oli mukana 38 eri rotua, sekä sekarotuisten koirien ryhmä, joka nousi
yksittäiseksi suurimmaksi ryhmäksi (21,2 %). Mukana oli paljon pienempien rotujen
edustajia, mikä voi heijastella pienten koirien suurempaa osuutta
kaupunkiympäristössä. Mäyräkoirat oli suurin rotukoirien ryhmä (5 kpl). Mäyräkoirat
ovat esiintyneet eräissä aiemmissakin tutkimuksissa maitorauhaskasvaimille
riskialttiina rotuna (Yamagami ym. 1996, Moe 2001), mutta vastakkaisiakin tuloksia on
saatu (Egenvall ym. 2005). Sama koskee myös englanninspringerspanielia, joita tässä
aineistossa oli mukana vain yksi. Mainittakoon kuitenkin, että kyseisellä yksilöllä oli
kasvaimia huomiota herättävän paljon. Myös villakoirat on mainittu useissa
tutkimuksissa riskirotuna, tässä tutkimuksessa mukana oli yksi koira.
Koska kasvainkudos voi pienentyä merkittävästi formaliinissa säilytettäessä, kasvainten
kokoa arvioitaessa tiedot kerättiin pääsääntöisesti elävästä kudoksesta mitatuista
luvuista. Anamneesissa ilmoitetut tiedot mukailivat pääsääntöisesti patologien
lausunnoissa mainittuja mittoja. Mukana oli yksi suurempi laattamainen pitkä kasvain,
joka muotonsa vuoksi nousi esiin muusta joukosta (kuva 9). Röntgenkuvien perusteella
yhdelläkään tutkimuksessa mukana olleista koirista ei löytynyt varmaa
31
kasvainhavaintoa keuhkoista. Keuhkometastaaseja lähettänyttä kasvainta ei yleensä
leikata huonon ennusteen vuoksi.
Tällaisessa takautuvassa (retrospektiivisessä) tutkimuksessa tietoja arvioitaessa
epävarmuustekijöinä voidaan pitää potilaita arvioivien ihmisten jatkuvaa vaihtumista ja
välillä melko summittaisesti ilmoitettuja tietoja ja mittoja. Koska kerättäviin
tutkimustietoihin ei ole päässyt vaikuttamaan tutkimusta suunniteltaessa, käytetään
materiaalia sellaisessa muodossa, kuin sitä on jälkikäteen saatavilla. Hajanaisia tietoja
voi olla joskus hankala löytää potilasohjelmistosta, niitä ei ole ehkä merkitty sinne
systemaattisesti tai tiedusteltu lainkaan omistajalta.
66 koiran otoskoko oli suuruudeltaan kohtalainen. Ongelmaksi muodostui kuitenkin se,
että monissa muuttujissa tietoja jäi uupumaan useiden koirien osalta, jolloin tulosten
luotettavuus laskee. Muuttujista valtaosa oli ei-jatkuva-asteikollisia ja jatkuvaasteikolliset eivät olleet yleensä normaalisti jakautuneita. Analysoinnissa jouduttiin
käyttämään usein ei-parametrisia testejä, joiden herkkyys on parametrisia testejä
rajallisempi.
Kyselytutkimukseen vastanneiden osuus lopulliseen aineistoon valitun 66 koiran
joukosta oli 51,5 %. Kyselytutkimuksen osalta ongelmaksi nousi puutteellisesti täytetyt
kaavakkeet. Omistajien kyky erottaa kasvaimia maitorauhaskudoksesta saattoi
vaihdella paljonkin. Maitorauhaskasvaimien paikantaminen tiettyyn lohkoon oli ehkä
hankalaa, varsinkin jos useampia lohkoja oli poistettu. Tätä ongelmaa pyrittiin
helpottamaan kyselykaavakkeeseen liitetyn maitorauhasaluetta esittävän kuvan avulla,
johon oli piirretty poistetut maitorauhaskasvaimet ja lohkot. Omistajia pyydettiin
merkitsemään mahdolliset uudet kasvaimet kuvaan. Omistajien saattoi myös olla
vaikea muistaa jälkeenpäin koiriensa hoitoja tai millaisia kasvaimia koirilla oli ollut,
milloin ne oli huomattu ja/tai poistettu. Lisäksi koiran varsinainen kuolinsyy oli
saattanut jäädä epäselväksi omistajille itselleenkin.
Tämän tutkimuksen tulokset mukailevat monilta osin aiemmissa tutkimuksissa
raportoitujen maitorauhaskasvainten pahanlaatuisuutta ilmentävien tekijöiden
32
yhteyttä koiran ikään ja kasvainten poiston jälkeiseen ennusteeseen. Koiran kohdun ja
munasarjojen poistolla ei ollut merkitystä kasvainten uusimiseen tässä tutkimuksessa.
Huomion arvoisena seikkana voidaan kuitenkin mainita, ettei mukana ollut yhtään
koiraa, jolta kohtu ja munasarjat olisi poistettu hyvin nuorella iällä. Tosin tämä lienee
olevan harvinaisempi käytäntö Suomessa verrattuna esimerkiksi Yhdysvaltoihin.
Maitorauhaskasvaimet ovat vanhempien narttukoirien kiusallinen ja yleinen vaiva.
Huonompaan ennusteeseen viittaavien tekijöiden yleisyys lisääntyy koiran iän
kasvaessa.
33
6
KIRJALLISUUSLUETTELO
Allen SW, Prasse KW, Mahaffey EA. Cytologic differentiation of benign from malignant canine
mammary tumors. Vet Pathol 1986, 23: 649-55.
Beauvais W, Cardwell JM, Brodbelt DC. The effect of neutering on the risk of mammary
tumours in dogs−a systematic review. J Small Anim Pract 2012, 53: 314-22.
Betz D, Schoenrock D, Mischke R, Baumgärtner W, Nolte I. Postoperative treatment outcome
in canine mammary tumors. Multivariate analysis of the prognostic value of pre- and
postoperatively available information. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere 2012, 40: 23542.
Cassali GD, Gobbi H, Malm C, Schmitt FC. Evaluation of accuracy of fine needle aspiration
cytology for diagnosis of canine mammary tumours: comparative features with human
tumours. Cytopathology 2007, 18: 191-6.
Cassali GD, Lavalle GE, De Nardi AB, Ferreira E, Bertagnolli AC. Consensus for the diagnosis,
prognosis and treatment of canine mammary tumors. Braz J Vet Pathol 2011, 4: 153-180.
Chang SC, Chang CC, Chang TJ, Wong ML. Prognostic factors associated with survival two years
after surgery in dogs with malignant mammary tumors: 79 cases (1998-2002). J Am Vet Med
Assoc 2005, 227: 1625-9.
Clemente M, De Andrés PJ, Peña L, Pérez-Alenza MD. Survival time of dogs with inflammatory
mammary cancer treated with palliative therapy alone or palliative therapy plus
chemotherapy. Vet Rec. 2009 Jul 18;165(3):78-81.
Dyce KM, Sack WO, Wensing CJG. Textbook of veterinary anatomy. 3. p. Saunders, United
States of America 2002.
34
Egenvall A, Bonnett BN, Ohagen P, Olson P, Hedhammar A, von Euler H. Incidence of and
survival after mammary tumors in a population of over 80,000 insured female dogs in Sweden
from 1995 to 2002. Prev Vet Med 2005, 69: 109-27.
Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological
grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up.
Histopathology 1991, 19: 403-410.
Evans HE. Miller`s anatomy of the dog. 3. p. Saunders, Philadelphia 1993.
Ferreira E, Bertagnolli AC, Cavalcanti MF, Schmitt FC, Cassali GD. The relationship between
tumour size and expression of prognostic markers in benign and malignant canine mammary
tumours. Vet Comp Oncol 2009, 7: 230-5.
Goldschmidt M, Peña L, Rasotto R, Zappulli V. Classification and grading of canine mammary
tumors. Vet Pathol 2011, 48: 117-31.
Hampe JF, Misdorp W. Tumours and dysplasias of the mammary gland. Bull World Health
Organ 1974, 50 :111-33.
Hellmén E, Bergström R, Holmberg L, Spångberg IB, Hansson K, Lindgren A. Prognostic factors
in canine mammary tumors: a multivariate study of 202 consecutive cases. Vet Pathol 1993,
30: 20-7.
Im KS, Kim NH, Lim HY, Kim HW, Shin JI, Sur JH. Analysis of a new histological and molecularbased classification of canine mammary neoplasia. Vet Pathol 2014, 51: 549-59.
Itoh T, Uchida K, Ishikawa K, Kushima K, Kushima E, Tamada H, Moritake T, Nakao H, Shii H.
Clinicopathological survey of 101 canine mammary gland tumors: differences between smallbreed dogs and others. J Vet Med Sci 2005, 67: 345-7.
Karayannopoulou M, Kaldrymidou E, Constantinidis TC, Dessiris A. Adjuvant post-operative
chemotherapy in bitches with mammary cancer. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med 2001, 48:
85-96.
35
Karayannopoulou M, Kaldrymidou E, Constantinidis TC, Dessiris A. Histological grading and
prognosis in dogs with mammary carcinomas: application of a human grading method. J Comp
Pathol 2005, 133: 246-52.
Kristiansen VM, Nødtvedt A, Breen AM, Langeland M, Teige J, Goldschmidt M, Jonasdottir TJ,
Grotmol T, Sørenmo K. Effect of ovariohysterectomy at the time of tumor removal in dogs with
benign mammary tumors and hyperplastic lesions: a randomized controlled clinical trial. J Vet
Intern Med 2013, 27: 935-42.
Kwapien RP, Giles RC, Geil RG, Casey HW. Malignant mammary tumors in beagle dogs dosed
with investigational oral contraceptive steroids. J Natl Cancer Inst 1980, 65: 137-44.
Lim HY, Im KS, Kim NH, Kim HW, Shin JI, Sur JH. Obesity, expression of adipocytokines, and
macrophage infiltration in canine mammary tumors. Vet J 2015, 203: 326-31.
MacPhail CM. Surgery of the reproductive and genital systems.Teoksessa: Fossum TW (toim.)
Small animal surgery. 4. p. Elsevier, St. Louis 2013.
Marconato L, Lorenzo RM, Abramo F, Ratto A, Zini E. Adjuvant gemcitabine after surgical
removal of aggressive malignant mammary tumours in dogs. Vet Comp Oncol 2008, 6: 90-101.
Marconato L, Romanelli G, Stefanello D, Giacoboni C, Bonfanti U, Bettini G, Finotello R,
Verganti S, Valenti P, Ciaramella L, Zini E. Prognostic factors for dogs with mammary
inflammatory carcinoma: 43 cases (2003-2008). J Am Vet Med Assoc 2009, 235: 967-72.
Martins AMCRPF, Tamaso T, Guerra JL. Retrospective review and systematic study of
mammary tumors in dogs and characteristics of the extracellular matrix. Braz J vet Res.anim.
Sci 2002, 39: 38-42.
Misdorp W, Hart AA. Canine mammary cancer. I. Prognosis. J Small Anim Pract 1979 a, 20: 38594.
Misdorp W, Hart AA. Canine mammary cancer. II. Therapy and causes of death. J Small Anim
Pract 1979 b, 20: 395-404.
36
Misdorp W. Canine mammary tumours: protective effect of late ovariectomy and stimulating
effect of progestins. Vet Q 1988, 10: 26-33.
Mitchell L, De la Iglesia FA, Wenkoff MS, Van Dreumel AA, Lumb G. Mammary tumors in dogs:
survey of clinical and pathological characteristics. Can Vet J 1974, 15: 131-8.
Moe L. Population-based incidence of mammary tumours in some dog breeds. J Reprod Fertil
Suppl 2001, 57: 439-43.
Morris JS, Dobson JM, Bostock DE, O'Farrell E. Effect of ovariohysterectomy in bitches with
mammary neoplasms. Vet Rec 1998, 142: 656-8.
Nemanic S, London CA, Wisner ER. Comparison of thoracic radiographs and single breath-hold
helical CT for detection of pulmonary nodules in dogs with metastatic neoplasia. J Vet Intern
Med 2006, 20: 508-15.
Nieto A, Peña L, Pérez-Alenza MD, Sánchez MA, Flores JM, Castaño M. Immunohistologic
detection of estrogen receptor alpha in canine mammary tumors: clinical and pathologic
associations and prognostic significance. Vet Pathol 2000, 37: 239-47.
van Nimvegen S, Kirpensteijn J. Spesific disorders. Teoksessa: Tobias KM, Johnston SA (toim.).
Veterinary surgery small animal. Elsevier Saunders, St. Louis 2012: 1303-1339.
Otoni CC, Rahal SC, Vulcano LC, Ribeiro SM, Hette K, Giordano T, Doiche DP, Amorim RL.
Survey radiography and computerized tomography imaging of the thorax in female dogs with
mammary tumors. Acta Vet Scand 2010, 52:20.
Owen LN. TNM classification of tumours in domestic animals. 1. p. World Health Organization,
Geneve 1980.
Patsikas MN, Karayannopoulou M, Kaldrymidoy E, Papazoglou LG, Papadopoulou PL, Tzegas SI,
Tziris NE, Kaitzis DG, Dimitriadis AS, Dessiris AK. The lymph drainage of the neoplastic
mammary glands in the bitch: a lymphographic study. Anat Histol Embryol 2006, 35: 228-34.
37
Peña L, De Andrés PJ, Clemente M, Cuesta P, Pérez-Alenza MD. Prognostic value of histological
grading in noninflammatory canine mammary carcinomas in a prospective study with two-year
follow-up: relationship with clinical and histological characteristics. Vet Pathol 2013, 50: 94105.
Pereira CT, Rahal SC, de Carvalho Balieiro JC, Ribeiro AA. Lymphatic drainage on healthy and
neoplasic mammary glands in female dogs: can it really be altered?. Anat Histol Embryol 2003,
32: 282-90.
Pérez Alenza D, Rutteman GR, Peña L, Beynen AC, Cuesta P. Relation between habitual diet
and canine mammary tumors in a case-control study. J Vet Intern Med 1998, 12: 132-9.
Pérez Alenza MD, Peña L, del Castillo N, Nieto AI. Factors influencing the incidence and
prognosis of canine mammary tumours. J Small Anim Pract 2000, 41: 287-91.
Pérez Alenza MD, Tabanera E, Peña L. Inflammatory mammary carcinoma in dogs: 33 cases
(1995-1999). J Am Vet Med Assoc 2001, 219: 1110-4.
Philibert JC, Snyder PW, Glickman N, Glickman LT, Knapp DW, Waters DJ. Influence of host
factors on survival in dogs with malignant mammary gland tumors. J Vet Intern Med 2003, 17:
102-6.
Saba CF, Rogers KS, Newman SJ, Mauldin GE, Vail DM. Mammary gland tumors in male dogs. J
Vet Intern Med 2007, 21: 1056-9.
Santos AA, Lopes CC, Ribeiro JR, Martins LR, Santos JC, Amorim IF, Gärtner F, Matos AJ.
Identification of prognostic factors in canine mammary malignant tumours: a multivariable
survival study. BMC Vet Res 2013, 9:1.
Schneider R, Dorn CR, Taylor DO. Factors influencing canine mammary cancer development
and postsurgical survival. J Natl Cancer Inst 1969, 43: 1249-61.
Simon D, Schoenrock D, Baumgärtner W, Nolte I. Postoperative adjuvant treatment of invasive
malignant mammary gland tumors in dogs with doxorubicin and docetaxel. J Vet Intern Med
2006,20: 1184-90.
38
Sleeckx N, de Rooster H, Veldhuis Kroeze EJ, Van Ginneken C, Van Brantegem L. Canine
mammary tumours, an overview. Reprod Domest Anim 2011, 46: 1112-31.
Sontas BH, Ozyogurtcu H, Gurel A, Ekici H. Evaluation of clinical and pathological characteristics
of 155 canines with mammary tumours: a retrospective study. Arch Vet Med 2009, 41: 53-59.
Sontas BH, Yüzbaşıoğlu Öztürk G, Toydemir TF, Arun SS, Ekici H. Fine-needle aspiration biopsy
of canine mammary gland tumours: a comparison between cytology and histopathology.
Reprod Domest Anim 2012, 47: 125-30.
Sorenmo K. Canine mammary gland tumors. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2003, 33:
573-96.
Sorenmo KU, Kristiansen VM, Cofone MA, Shofer FS, Breen AM, Langeland M, Mongil CM,
Grondahl AM, Teige J, Goldschmidt MH. Canine mammary gland tumours; a histological
continuum from benign to malignant; clinical and histopathological evidence. Vet Comp Oncol
2009, 7: 162-72.
Sorenmo KU, Shofer FS, Goldschmidt MH. Effect of spaying and timing of spaying on survival of
dogs with mammary carcinoma. J Vet Intern Med 2000, 14: 266-70.
Sorenmo KU, Worley DR, Goldschmidt MH. Tumors of the mammary gland. Teoksessa:
Withrow SJ (toim.) Small animal clinical oncology. 5. p. Elsevier/Saunders, Philadelphia 2013:
538-556.
Stratmann N, Failing K, Richter A, Wehrend A. Mammary tumor recurrence in bitches after
regional mastectomy. Vet Surg 2008, 37: 82-6.
Støvring M, Moe L, Glattre E. A population-based case-control study of canine mammary
tumours and clinical use of medroxyprogesterone acetate. APMIS 1997, 105: 590-6.
Taylor GN, Shabestari L, Williams J, Mays CW, Angus W, McFarland S. Mammary neoplasia in a
closed beagle colony. Cancer Res 1976, 36: 2740-3.
39
Tobias KM, Johnson SA. Veterinary surgery small animal. 2. p. Elsevier Saunders, St. Louis 2012.
Tuohy JL, Milgram J, Worley DR, Dernell WS. A review of sentinel lymph node evaluation and
the need for its incorporation into veterinary oncology. Vet Comp Oncol 2009, 7: 81-91.
Veronesi MC, Battocchio M, Rizzi C, Sironi G. Relationship between dysplastic and neoplastic
mammary lesions and pseudopregnancy in the bitch. Vet Res Commun 2003, 27: 245-7.
Yamagami T, Kobayashi T, Takahashi K, Sugiyama M. Prognosis for canine malignant mammary
tumors based on TNM and histologic classification. J Vet Med Sci 1996, 58: 1079-83.
Zatloukal J, Lorenzova´J, Tichy´F, Nečas A, Kecova’ H,Kohout P.Breed and Age as Risk Factors
for Canine Mammary Tumours. Acta Vet Brno 2005, 74: 103-109.
40