Vsebina predstavitve so osnove patologije maternice, jajcevoda in ovarija. Predstavitev
pokriva patologijo endometrija in miometrija, medtem ko je maternični vrat tema
posebnega predavanja.
1
Najpomembnejši in najpogostejši znak bolezni maternice je nenormalna krvavitev.
Mnoge patološke spremembe (kot npr. leiomiomi) odkrijemo slučajno s slikovnimi
preiskavami, predvsem z ultrazvokom.
2
Vzorci, odvzeti iz maternice so med pogostejšimi vzorci nasploh, ki jih prejmemo v
histopatološki pregled. Zanesljiva diagnostika bolezni endometrija še vedno temelji na
histopatološkem pregledu, zato je pogost diagnostični (pogosto hkrati tudi terapevtski)
posega abrazija (= kiretaža) endometrija. Redkeje so vzorci pridobljeni z biopsijo
endometrija; takšni vzorci so pogosto majhni in zato lahko niso ustrezni za zanesljivo
histopatološko diagnostiko. Zaradi različnih bolezni je neredko potrebna ostranitev cele
maternice (= histerektomija).
3
Najpomembnejši znak bolezni maternice je nenormalna krvavitev iz maternice.
Pomembno je poudariti, da je vsaka postmenopavzalna krvavitev patološka in je
potrebno opredeliti njen vzrok, ki je praviloma organske (in ne funkcionalne) narave.
4
Našteti so najpomembnejši vzroki nenormalne krvavitve iz maternice. Prva dva se
pojavljata izključno v rodni dobi, atrofija izključno po menopavzi, ostali tako v rodni dobi
kot po menopavzi.
5
Za histopatološko oceno sprememb v endometriju je ključno poznavanje fiziološko
pogojenih morfoloških sprememb v menstruacijskem ciklusu. Za proliferacijski
endometrij je značilna drobnocelična stroma ter proliferacijske žleze, ki jih prepoznamo
med drugim po tem, da v njih najdemo mitoze (puščica). Za zgodnji sekrecijski
endometrij so značilne subnuklearne vakuole (puščice), za pozni sekrecijski pa izločanje
sluzi v svetlino endometrijskih žlez ter predecidualno reakcijo strome (stromalne celice
so večje z obilnejšo citoplazmo). V menstruacijskem endometriju gre za razpad strome in
žlez sekrecijskega endometrija.
6
Za disfunkcionalno krvavitev je značilno, da gre za funkcionalne motnje, ki vodijo v
podaljšanje proliferacijske faze (anovulatorni ciklus) ali, redkeje, za motnje delovanja
rumenega telesca. Pri anovulatornem ciklusu prihaja zaradi podaljšane proliferacijske
faze do razpada proliferacijskega endometrija, kar vodi do iregularnih krvavitev. Za razliko
od menstruacijskega endometrija, gre pri anovulatornem ciklusu za razpad
proliferacijskega endometrija.
7
Na sliki je prikazan proliferacijsku endometrij (v žlezah ni sekrecije, stromalne celice niso
predecidualno spremenjene) z znaki razpada, kar je značilno za anovulatorni ciklus.
8
9
Ker infiltrat nevtrofilnih granulocitov običajno spremlja razpad endometrija (ob
menstruaciji ali ob anovulatornem ciklusu), je za histopatološko diagnozo endometritisa
ključna najdba plazmatk v endometrijski stromi.
10
Eden najpogostejših vzrokov za nenormalno krvavitev je endometrijski polip, ki je
lokalizirana, pecljata ali sesilna sprememba endometrija. Polipi so sami po sebi povsem
benigne spremembe, pomembno pa je poudariti, da je v polipu lahko prisotna atipična
hiperplazija endometrija, v njem lahko vznikne karcinom endometrija, zato je potrebno
vse odstranjene polipe natančno histopatološko pregledati.
11
Endometijski polip je na površini gladek (puščica).
12
Endometrijski polip tvorijo razširjene endometrijske žleze v endometrijski stromi, ki je v
primerjavi s proliferacijsko bolj fibrozirana in vretenastocelična.
13
Hiperplazija endometrija je razmeroma pogosta bolezen, povezana za dolgotrajnim
neprekinjenim delovanjem estrogenov na endometrij. Za razliko od polipa, kjer gre za
lokalizirano spremembo endometrija, gre pri hiperplaziji praviloma za difuzen proces.
14
Hiperplazijo razdelimo glede na kompleksnost žlez in prisotnost atipije v štiri skupine, kot
je prikazano zgoraj. V praksi je ključna razdelitev na atipično (ta je skoraj vedno
kompleksna) in neatipično (ta je večinoma enostavna, redko kompleksna), saj to
pomembno vpliva na način zdravljenja in na tveganje za karcinom endometrija.
Pomembno je poudariti, da v primeru diagnoze atipične kompleksne hiperplazije v
vzorcu abrazije endometrija, ugotovimo prisotnost karcinoma endometrija v odstranjeni
maternici v 30%, zato je običajno zdravljenje atipične hiperplazije po menopavzi
histerektomija.
15
Na sliki so prikazane različne oblike hiperplazije endometrija. Enostavna hiperplazija
endometrija brez atipije je podobna proliferacijskemu endometriju, le da so žleze
nepravilno oblikovane in pogosto cistično razširjene. Za kompleksno hiperplazijo je
značilno, da so žleze ena zraven druge. Ključna značilnost atipične hiperplazije je atipija
žlez, ki se kaže po tem, da so jedra žleznih celic bolj okrogla, večja in razporejena v več
slojih, za razliko od ne-atipične hiperplazije, kjer so jedra podolgovata in
psevdostratificirana.
16
17
Makroskopsko je karcinom endometiria viden kot neenakomerna, pogosto izrazita
zadebelitev endometrija, lahko je omejen na endometrij ali vrašča v miometrij ko v
primeru na sliki (puščica). Za razliko od hiperplazije, je karcinom makroskopsko čvrstejši
in bolj krhek.
18
Karcinom endometrija je adenokarcinom, ki ga grobem lahko razdelimo v tip 1 in tip 2.
Značilen predstavnik tipa 1 je endometrioidni karcinom, tipa 2 pa serozni in svetlocelični.
Pomembno je poudariti, da se tip 2 pojavlja pri nekoliko starejših ženskah, pogosto v
atrofičnem endomeriju (in ne hiperplastičnem kot to velja za tip 1), lahko zaseva tudi s
širjenjem po svetlini jajcevodov in ima slabšo napoved.
19
Za razumevanje poimenovanja različnih tipov karcinoma endometrija (in tudi drugih
delov ginekološkega trakta) je potrebno poznavanje različnih tipov epitelija. Izraz
„serozni“ pomeni podoben epiteliju jajcevoda (=tubarni).
20
„Endometrioidni“ pomeni podoben endometirjskim žlezam.
21
„Mucinozni“ pomeni podoben mucinoznemu epiteliju materničnega vratu ali črevesa.
22
Gradus endometrioidnega karcinoma opredeljujemo v treh stopnjah glede na obseg
tvorbe žlez oziroma razmerje med karcinomom v obliki žlez in karcinomom s solidno
rastjo, brez tvorbe žlez. Večji delež s solidno rastjo pomeni višji gradus (mejni vrednosti
deleža solidnih področij sta > 5% za gradus 2 in 50% za gradus 3).
23
Na preživetje bolnic z endometrioidnim karcinomom endometrija ključno vplivata
razširjenost bolezni (stadij) in gradus. Pomembno je poudariti, da je večina
endometrioidnih karcinomov odkritih v stadiju I (kar pomeni, da so omejeni na
maternico) in so nizkega gradusa, z zelo dobro napovedjo.
24
Serozni karcinom je najpogostejši predstavnik karcinoma tipa 2. Zanj je značilna pogost
papilarni način rasti in izrazitejše citološke atipije ter mutacija gena TP53, ki se kaže z
difuzno jedrno pozitivnostjo z imunohistokemično reakcijo na p53 (B in D).
25
26
27
Primer MMMT z endometrioidno žlezno (levo zgoraj) in osteosarkomsko komponento
(desno spodaj).
28
Leiomiomi maternice (v angleški literaturi se pogosto uporablja izraz „fibroids“, pri nas
tudi izraz „miomi“) so eni najpogostejših benignih tumorjev pri človeku. Pogosto so
multipli, majhni in asimptomatski. Pri približno ¾ žensk odkrijemo vsaj 1 leiomiom.
29
30
Leiomiomi lahko, če jih je več in so veliki, povsem spremenijo obliko maternice in
pomembno prispevajo k njeni teži. Površina je neravna, grčasta, na sliki je skrajno desno
zgoraj maternični vrat (puščica), levo je deloma prerezan subserozni leiomiom.
31
Na prerezu so leiomiomi ostro omejeni, čvrsti, bolj beli od okolnega miometrija in
podudarjeno trakaste strukture.
32
Včasih pride v leiomiomih maternice do infarkta, ki se kaže z nekoliko razmehčanim in
bolj rumenim videzom leiomioma. Infarkt, podobno kot infarkte nasploh, obdaja rožnat
pas hiperemije, bolje viden na desni sliki (puščica).
33
Za razliko od makroskopskega videza, je mikroskopsko leiomiom bolj podoben
miometriju (na sliki levo od črte). Tvorijo ga gladkomišične celice, ki rastejo v prepletenih
snopih, ki so slabše urejeni kot snopi v miometriju.
34
35
Leiomiomi maternice se pojavljajo v več različicah, predvsem morfoloških. Njihovo
poznavanje je potrebno za pravilno histopatološko diagnozo. Redka oblika leiomioma je
tako imenovana intravenska leiomiomatoza, pri kateri raste sicer benigen leiomiom
maternice v venah in se lahko širi po spodnji veni kavi do srca. Na sliki je primer
odstranjenega leiomioma, ki je rasel v veni kavi in desnem srčnem preddvoru. Tumor
deluje kot odlitek spodnje vene kave in desnega preddvora. Na spodnji desni sliki je
prikazan prerez skozi najdebelejši del tumorja.
36
Za razliko od leiomiomov, ki so zelo pogosti, so leiomiosarkomi maternice razmeroma
redki. Njihov nastanek ni povezan s prisotnostjo leimiomov (lahko pa so prisotni hkrati z
enim ali več leiomiomi).
37
Za razliko od leiomioma (prerezan tumor zgoraj), je leiomiosarkom pogosto nekrotičen,
mehak, manj ostro omejen, s prisotnimi krvavitvami (spodnji, večji tumor).
38
Mikroskopsko je za razliko od leiomioma izražen jedrni polimorfizem ob hkratni
poudarjeni mitotični aktivnosti (puščice).
39
Vendar je v praksi ločevanje med leiomiomom in leiomiosarkomom (zaradi že omenjenih
številnih morfoloških različic leiomiomov) pogosto težavno. Pri tem ocenjujemo 3
ključne parametre: število mitoz (običajna meja je 10 mitoz na 10 polj velike povečave),
prisotnost jedrnega polimorfizma in tumorske nekroze. V splošnem morata biti
izpolnjena najmanj 2 kriterija za diagnozo leiomiosarkoma, vendar je več izjem.
40
Prikazani so najpomembnejši vzroki krvavitev iz maternice po menopavzi. Kot je razvidno
iz seznama, gre po menopavzi skoraj vedno za organski vzrok v sami maternici, ki ga je
možno zanesljivo opredeliti le s histopatološkim pregledom z abrazijo (ali biopsijo)
odvzetega tkiva endometrija. Po nekaterih podatkih je najpogostejši vzrok (do 50%)
krvavitve atrofija endometrija. Verjetnost, da je vzrok krvavitve po menopavzi karcinom,
je okrog 10%, vendar se ta verjetnost povečuje z večjo starostjo.
41
Endometrioza je razmeroma pogosta bolezen, za katero je značilna prisotnost
endometrija izven maternice, najpogosteje v ovariju, vendar redko tudi izven trebušne
votline, kot npr. v pljučih.
42
Endometrioza ovarija je pogosto cistična, v endometriotičnih cistah je razpadla kri – od
tod izraz „čokoladna“ cista. Prisotnost krvi v cisti je posledica cikličnih krvavitev.
Endometrij v endometriozi je namreč podvržen cikličnim spremembam, podobno kot
endometrij v maternici.
43
Ena od pogostih lokacij endometrioze so brazgotine v trebušni steni po carskem rezu
(primer na sliki, kjer so prisotne endometrijske žleze in stroma znotraj brazgotine in
prečnoprogaste mišice tebušne stene). Zaradi cikličnih sprememb/krvavitev
endometriozo spremlja vnetje in brazgotinjenje. Endometrioza trebušne stene se kaže
kot zatrdlina, ki se ciklično spreminja (običajno se bolečina stopnjuje ob menstruaciji).
44
Če je endometrij prisoten v miometriju, to imenujemo adenomioza. Kaže se z manjšimi
cistami endometrijskih žlez (ki so pogosto „čokoladne“), adenomiozo značilno spremlja
hiperplazija miometrija (glej področje, označeno s puščico, kjer je manjša temno rjava
cista, ob njej pa zadebeljen miometrij, ki je svetlejši in nakazano noduliran – nekoliko
spominja na leiomiom, le da svetlejše področje hiperplazije endometrija ni ostro
omejeno).
45
Pogosta bolezenska procesa v jajcevodu sta vnetje z zapleti ter ekstrauterina nosečnost,
medtem ko so tumorji razmeroma redki (v primerjavi z maternico in ovarijem).
46
Gnojni saplingitis se kaže z zadebeljeno, edematozno steno jajcevoda in gnojem v svetlini
(= piosalpinks). Ko vnetje izzveni, ostane jajcevod razširjen, z atrofičnimi resicami (glej
gladko notranjo površino), zraslimi fimbrijami in prozorno tekočino v svetlini (=
hidrosalpinks). Glede na opisane spremembe je očitno, da so vnetje jajcevoda in zapleti
povezani z neplodnostjo in izvenmaternično nosečnostjo.
47
48
49
50
Na sliki je primer tubarne noseečnosti, z močno razširjenim in hemoragično prežetim
jajcevodom ter plodom (puščica).
51
Na sliki je prikazan primer tubarne nosečnosti. Spodaj desno je vidna sluznica jajcevoda s
krvavitvami, zgoraj levo pa placenta s horionskimi resicami (puščice) in trofoblastom
implantacijskega mesta (zvezdice)
52
Horionske resice z žilami in plodovimi eritrociti z jedri (puščici).
53
Mišična stena jajcevoda, infiltrirana s celicami intermediarnega trofoblasta
implantacijskega mesta in spremljajočimi krvavitvami.
54
Gestacijska vrečka s plodom in horionskimi resicami v okolici.
55
56
57
Mola je sprememba placente, ki se v polno razviti obliki kaže s povečanimi, cistično
razšitjenimi in zato grozdasto oblikovanimi horionskimi resicami – od to izraz grozdasta
oziroma hidatidna mola.
58
59
Vzrok za nastanek mole nenormalna kromosomska sestave oplojenega jajčeca. Pri
kompletni moli jajčna celica ne vsebuje materinih kromosomov, vsi kromosomi izvirajo iz
spermijev. Parcialna mola se razvije, kadar gre za triploidijo v oplojeni jajčni celici, pri
čemer gre za oploditev normalne jajčne celice, presežek kromosomov pa izvira iz
spermijev.
60
Mola se klinično kaže kot spontani abortus. Danes je vse večkrat odkrita zgodaj z
rutinskimi ultrazvočnimi preiskavami v zgodnji nosečnosti, ki ob zvišani vrednosti betaHCG (ki kaže na nosečnost) ne pokažejo odsotnost ploda v materrnici.
61
Za polno razvito molo so značilne cistično razširjene horionske resice (pri parcialni
fokalno, pri kompletni difuzno), vendar pri zgodnjih molah (prvih 6 tednov od zadnje
menstruacije) resice še niso cistično razširjene – v tem obdobju je glavna sprememba, ki
omogoča prepoznavo mole, difuzna hiperplazija trofoblasta na površini horionskih resic
(puščica).
62
63
Pri krvavitvah iz maternice ob zvišanem beta HCG je diferencialno diagnostično potrebno
ločiti med spontanim abortusom znotrajmaternične nosečnosti, izvenmaternično
nosečnostjo in molarno nosečnostjo. Za opredeljevanje sta pomembni ultrazvočna
preiskava in histopatološka preiskava s kiretažo odvzetega tkiva endometrija, s katero
moramo odgovoriti na naslednja vprašanja: 1) ali gre za nosečnostni endometrij (kar je
znak nosečnosti, znotraj ali izven maternične), 2) ali je prisoten trofoblast (kar potrjuje
znotrajmaternično nosečnost) in 3) ali so prisotni znaki mole.
64
65
V približno 10% kompletnih mol je zaplet invazivna mola. Gre za invazijo horionskih resic
v miometrij ali celo pristonost horionskih resic na oddaljenih mesti v telesu (npr. pljučih).
Na sliki je primer invazivne mole z invazijo v miometrij. Za razliko od horiokarcinoma, so
pri invazivni moli prisotne horionske resice in ne samo trofoblastne celice.
66
Najresnejši zaplet kompletne mole je gestacijski horiokarcinom, ki se lahko pojavi
največkrat v povezavi s kompletno molo, redkeje v povezavi z nemolarno znotraj ali
izvenmaternično nosečnostjo. Pomembno je poudariti, da gre za zelo redek tumor, ki pa
ima v primerjavi z istoimenskim germinativnim tumorjem zelo dobro napoved.
67
68
Horiokarcinom tvorijo celice citotrofoblasta (puščice) in večjedrne celice
sinciciotrofoblasta.
69
70
Spremembe v ovariju so pogosto cistične – lahko jih razdelimo v 4 osnovne skupine:
funkcionalne ciste (kamor sodijo folikularne ciste in cistični korpus luteum), cistična
endometrioza, tumorji povrhnjega epitelija in cistični teratom.
71
Pri opredeljevanju ovarijskih cist, predvsem ločevanju med tumorskimi in netumorskimi
cistami je pomembnih več značilnosti.
72
Folikularne ciste so pogosto multiple, enostavne, z gladko notranjo površino in
razmeroma majhne.
73
Cista rumenega telesa je lahko velika nekaj centimetrov, je solitarna, v svetlini je
hemoragična vsebina, v steni je tkivo rumenega telesca.
74
Cistični tumorji povrhnjega epitelija so pogosto multilokularni, tipično veliki nekaj
centimetrov, lahko pa tudi nekaj deset centimetrov.
75
Najpogostejši tumorji ovarija so epitelijski. Izvirajo iz povrhnjega („kličnega“) epitelija,
nekateri iz endometriotičnih žlez. So večinoma cistični. Glede na vrsto epitelija
(diferenciacijo) jih razdelimo v serozne (ki so najpogostejši), mucinozne,
endometrioidne, svetlocelične in prehodnocelične (Brennerjeve). Za razliko od testisa,
kjer germinativni tumorji predstavljajo več kot 90% vseh tumorjev, germinativni tumorji
ovarija predstavljajo le 20% vseh tumorjev. Ovarij je razmeroma pogosto mesto
zasevkov, predvsem karcinomov želodca, črevesa in trebušne slinavke.
76
Na sliki je prikazana normalna zgradba ovarija. Na površini (modra puščica) je tako
imenovani klični epitelij, ki je pravzaprav modificiran mezotel – iz njega vznikne večina
epitelnih tumorjev ovarija. Iz jajčnih celic (zelena puščica) vzniknejo germinativni
tumorji, iz granuloza celic, ki obdajajo jajčne celice (rdeča puščica) vzniknejo
granulozacelični tumorji.
77
Epitelijski tumorji se razvijejo iz invaginacij povrhnjega epitelija, iz katerih nastanejo
inkluzijske ciste.
78
Velika večina ovarijskih tumorjev je benignih in so odkriti slučajno s slikovnimi
preiskavami. Pomembno je poudariti, da so simptomi in znaki ovarijskih tumorjev
nespecifični, prav tako se pojavijo razmeroma pozno, ko so tumorji veliki in napredovali.
Za razliko od ostalih malignih tumorjev, maligni tumorji ovarija pogosto zasevajo po
trebušni votlini, kar se kaže s karcinozo peritoneja. Zaradi obeh dejstev je napoved
malignih tumorjev ovarija slaba.
79
80
Tumorje povrhnjega epitelija razdelimo glede na maligni potencial v benigne, mejno
maligne in maligne.
81
Serozni tumorji predstavljajo večino vseh epitelijskih tumorjev. Lahko so cistični ali
rastejo na površini ovarija (tako raste del mejno malignih in malignih). Če rastejo mejno
maligni ali maligni tumorji na površini, se lahko tumorske celice neposredno širijo po
trebušni votlini – v primeru mejno malignih tumorjev govorimo o tumorskih implantatih
v primeru malignih o zasevkih oziroma karcinozi peritoneja.
82
Makroskopsko se mejno maligni serozni tumorji (spodnja leva slika) od benignih
razlikujejo po tem, da notranja površina ni gladka kot v benignih (zgornja slika), temveč
so na površini krhki drobnozrnati izrastki. Za maligne (spodnja desna slika) je značilno, da
jih tvorijo poleg mejno malignih področij tudi solidna področja invazivne tumorske rasti
(puščica).
83
Mikroskopsko tvorijo benigne serozne tumorje (serozne cistadenome) ciste in žleze,
opete z epitelijem, podobnim epiteliju jajcevoda (A). Za mejno maligne (B, C) je značilna
stratifikacija epitelija s tvorbo papilarnih struktur, za maligne (D) pa je značilna invazija v
stromo (puščica).
84
Napoved poteka bolezni pri seroznih tumorjih je odvisna predvsem od razširjenosti
bolezni (stadija).
85
Za razliko od germinativnih tumorjev testisa (ki predstavljajo 90% vseh tumorjev testisa,
so skoraj vedno maligni in pogosto mešani), predstavljajo germinativni tumorji ovarija le
20% vse tumorjev ovarija, pri čemer gre v veliki večini za zreli teratom, ki je praviloma
cističen in benigen. Velja opozoriti, da je zreli teratom testisa (razen pred puberteto)
maligen tumor saj je vedno del mešanega germinativnega tumorja!
86
Teratom je tumor, v katerem so tkiva vseh treh kličnih listov. Zeli teratom ovarija je
praviloma cističen, notranjo površino tvorijo strukture dermisa (od tod tudi pogosto
uporabljen izraz „dermoidna cista“ kot sinonim za zreli cistični teratom), zaradi česar
najdemo v svetlini teratoma lase ter luske ploščatega epitelija. Pod strukturami dermisa
je v teratomu pogosto glialno tkivo (puščica).
87
Ovarij je pomemben organ, v katerega zasevajo različni tumorji, predvsem
adenokarcinomi prebavnega trakta. Zasevki so pogosteje obojestranski (kot primarni
tumorji) in čvrsti, grčasti (primarni tumorji so pogosteje cistični). V ovarij značilno
zasevajo pečatnocelični karcinomi (največkrat iz želodca, redkeje tebušne slinavke in
črevesa) – zasevek pečatnoceličnega karcinoma v ovarij imenujemo Krukenbergov tumor.
88