Bachelor 2015 n-3 fedtsyrer
n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Forsiden illustrerer den multifaktorielle patogenese ved kardiovaskulærsygdom hos hæmodialysepatienter, hvor inflammation er fremhævet for at illustrere fokus for denne opgave. Forsiden illustrerer den multifaktorielle patogenese ved kardiovaskulærsygdom hos hæmodialysepatienter, De traditionelle og utraditionelle risikofaktorer er efter Christensen, Schmidt og Svensson (2011). hvorved den utraditionelle risikofaktor inflammation er fremhævet for at illustrere fokus for denne opgave. De traditionelle og utraditionelle risikofaktorer er efter Christensen, Schmidt og Svensson (2011). Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Indholdsfortegnelse Forkortelser .......................................................................................................................................... 4 Resume ................................................................................................................................................ 5 English abstract.................................................................................................................................... 6 1. Indledning ........................................................................................................................................ 7 1.1. Baggrund for emnevalg ............................................................................................................ 7 1.2. Problemformulering.................................................................................................................. 8 1.3. Metode ...................................................................................................................................... 8 1.4. Begrebsafklaring og definitioner .............................................................................................. 8 1.5. Opgavens afgrænsning og struktur ........................................................................................... 8 2. Baggrund ....................................................................................................................................... 11 2.1. Kardiovaskulær sygdom og inflammation ............................................................................. 11 2.2. n-3 fedtsyrer og inflammation ................................................................................................ 12 2.3. Nuværende anbefaling for indtag af n-3 fedtsyrer og fisk hos hæmodialysepatienter ........... 13 3. Litteraturgennemgang af n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt hos hæmodialysepatienter .. 14 3.1. Metode .................................................................................................................................... 14 3.2. Resultater ................................................................................................................................ 15 4. Indsamlet empiri om fiskeindtaget hos hæmodialysepatienter...................................................... 19 4.1. Empiriens formål .................................................................................................................... 19 4.2. Etiske og lovmæssige hensyn ................................................................................................. 19 4.3. Pilotprojekt ............................................................................................................................. 19 4.4. Metoder og deltagere .............................................................................................................. 20 4.4.1. Tværsnitsstudiet ........................................................................................................... 20 4.4.2. Case-kontrolstudiet ...................................................................................................... 21 4.5. Resultater ................................................................................................................................ 22 4.5.1. Tværsnitsstudiet ........................................................................................................... 22 4.5.2. Case-kontrolstudiet ...................................................................................................... 24 5. Diskussion ..................................................................................................................................... 27 5.1. Diskussion af litteraturgennemgangens studier ...................................................................... 27 5.1.1. n-3 fedtsyrer doser og baseline CRP værdier .............................................................. 27 5.1.2. Biomarkører for inflammation..................................................................................... 28 5.1.3. Polymorfisme ved metabolismen af n-3 fedtsyrer ....................................................... 30 n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 2 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 5.2. Diskussion af empirien med inddragelse af litteraturgennemgangens studier ....................... 30 5.2.1. Empiriens anvendelse af den interviewbaserede metode og selvudfyldte spørgeskemaer ....................................................................................................................... 30 5.2.2. Recall bias i empirien .................................................................................................. 32 5.2.3. Demografiske baseline karakteristika .......................................................................... 32 5.2.4. Empiriens stratificering og kodning for indtag af fisk ................................................ 33 5.2.5. Studiepopulationernes størrelse ................................................................................... 34 5.2.6. Blinding ....................................................................................................................... 36 5.2.7. Indtag af fisk hos deltagerne ........................................................................................ 37 5.2.8. Empiriens generaliserbarhed og mulige årsager til det suboptimale fiskeindtag ........ 37 5.2.9. n-3 fedtsyrers positive effekter hos HD patienter ........................................................ 39 5.2.10. Administrationsformer ved tilskud med n-3 fedtsyrer .............................................. 40 6. Konklusion..................................................................................................................................... 41 7. Praksisrelaterede overvejelse ......................................................................................................... 42 8. Referenceliste ................................................................................................................................ 44 9. Bilagsoversigt ................................................................................................................................ 51 n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 3 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Forkortelser CVD Kardiovaskulærsygdom HD Hæmodialyse EPA Eicosapentaensyre DHA Docosahexaensyre ALA Alpha linolensyre RCT Randomiserede kontrollerede studier hsCRP Højt sensitivt C-reaktivt protein CRP C-reaktivt protein KD Klinisk diætist FAKD Foreningen af kliniske diætister NKF National kidney foundation LDL Low-density lipoprotein IL-6 Interleukin 6 ARA Arachidonsyre KDOQI Kidney disease outcomes quality initiative BMI Body mass index DM Diabetes mellitus IL-10 Interleukin 10 TNF-α Tumornekrosefaktor alpha SD Standarddeviation NNR Nordic nutrition recommendations AHA American heart association SCD Pludselig hjertedød IV Intravenøst INR International normaliseret ratio AK Antikoagulationsbehandling n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 4 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Resume Titel n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter. Den studerendes navn Rikke L.N. Baggrund Indtag af n-3 fedtsyrer er korreleret til nedsat CVD mortalitet sandsynligvis ved bl.a. at virke antiinflammatorisk på den aterosklerotiske proces. CVD og inflammation bidrager væsentligt til mortaliteten hos HD patienter. Ligeledes synes nuværende behandlingstiltag utilstrækkelige. Problemformulering Hvilken effekt har tilskud med marine n-3 fedtsyrer på inflammationstilstanden hos hæmodialysepatienter, og hvilken sundhedsmæssig betydning kan det have? Hvad er hæmodialysepatienters fiskeindtag, og hvordan er deres kendskab til anbefalingen for indtag af fisk hos baggrundsbefolkningen? Metoder En systematisk litteraturgennemgang, et tværsnitsstudie og et mindre case-kontrolstudie. Resultater Fire RCT studier om den antiinflammatoriske effekt ved tilskud med n-3 fedtsyrer hos HD patienter blev inkluderet. To RCT studier fandt postinterventionelt signifikant fald i interventionsgruppernes CRP værdier. Da RCT studierne ikke havde follow-up, syntes det ikke muligt at vurdere den sundhedsmæssige betydning. 200 HD patienter blev inkluderet i tværsnitsstudiet, som viste suboptimale indtag af fisk og begrænset kendskab til anbefalingen. Case-kontrolstudiet med 64 deltagere fandt ingen signifikante resultater til sandsynlige forskelle mellem cases og kontroller. Konklusioner Evidensen synes utilstrækkelig ift. at anbefale HD patienter tilskud med n-3 fedtsyrer med det formål at bedre inflammationstilstanden, selvom tilskud med n-3 fedtsyrer sandsynligvis kan påvirke patogenesen ved CVD herunder aterosklerose. Tværsnitsstudiets resultater er ligeledes observeret i andre studier, men der er behov for større case-kontrolstudier. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 5 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 English abstract Title n -3 fatty acids’ anti-inflammatory effect and fish intake in haemodialysis patients. Author Rikke L.N. Background Intake of n-3 fatty acids is correlated with reduced CVD mortality, most likely by acting as an antiinflammatory agent on the pathogenesis of atherosclerosis. CVD and inflammation contribute significantly to mortality in HD patients. Current treatment approaches appear to be insufficient. Aim What effect do supplemented marine n-3 fatty acids have on the inflammatory state in haemodialysis patients and which health benefits can they have? What is haemodialysis patients’ fish intake and what is their awareness of the recommended fish intake for the general population? Methods A systematic literature review, a cross-sectional study and a minor case-control study. Results Four RCT studies investigating the anti-inflammatory effect of supplemented n-3 fatty acids on HD patients were conducted. Two RCT studies found a significant post-interventional decrease in the intervention groups’ CRP values. It did not seem possible to evaluate the health benefits of supplemented n-3 fatty acids in the absence of a follow-up to the RCT studies. 200 patients were included in the cross-sectional study, which showed a suboptimal fish intake and limited awareness of fish intake recommendations. The case-control study with 64 participants showed no significant trends toward differences between cases and controls. Conclusions The evidence appears insufficient to recommend supplementation with n-3 fatty acids in HD patients as a means to improve their inflammatory state, although supplementation with n-3 fatty acids would likely affect the pathogenesis of CVD, including atherosclerosis. The cross-sectional study results were also observed in other studies but there is a need for larger case-control studies. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 6 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 1. Indledning 1.1. Baggrund for emnevalg Allerede tilbage i 1970’erne observerede pionererne indenfor forskningen i n-3 fedtsyrer Bang og Dyrberg, at grønlandske eskimoer med deres høje indtag af marine n-3 fedtsyrer sjældent led af CVD (Christensen, 2003). Denne forskning har sandsynligvis medvirket til, at der i dag foreligger en stor mængde evidens for, at indtag af n-3 fedtsyrer er korreleret til nedsat CVD relateret mortalitet hos baggrundsbefolkningen, formodentlig ved bl.a. at virke antiinflammatorisk på den aterosklerotiske proces (Christensen, Schmidt & Svensson, 2011; Calder, 2011). Mindre opmærksomhed synes der givet til den sundhedsmæssige betydning af n-3 fedtsyrer hos HD patienter, på trods af at CVD og inflammation bidrager væsentligt til den høje årlige mortalitetsrate på 20% (Christensen et al., 2011). Det anslås at 30-60% af HD patienterne i Europa og Amerika er inflammatoriske (Zabel, Ash, King, Naslund & Bauer, 2010). Ligeledes synes indtag af fisk hos HD patienter at medvirke til nedsat mortalitet (Kutner, Clow, Zhang & Aviles, 2002). Dette på trods har HD patienter sandsynligvis suboptimale indtag af fisk (Friedman, Moe, Perkins, Li & Watkins, 2006). Meget af litteraturen på dette område består primært af observationsstudier, og mens de er værdifulde ved at bidrage til udvikling af teorier og forståelse af potentielle terapeutiske effekter af n-3 fedtsyrer, synes der at være begrænsede data fra RCT studier, som faktisk undersøger, hvorvidt n-3 fedtsyrer yder antiinflammatoriske effekter hos HD patienter. På trods af årtiers bestræbelser med konventionel behandling af traditionelle CVD relaterede risikofaktorer så som hypertension og dyslipidæmi, er overlevelsesraten hos HD patienter ikke forbedret væsentligt, formodentlig fordi revers epidemiologi ofte gør sig gældende (Zabel et al., 2010). Derved forekommer det, at patogenesen ved CVD - herunder aterosklerose - måske delvist kan forklares ved, at mange HD patienter er inflammatoriske. Efter at have mødt mange HD patienter i forbindelse med uddannelsen, og pga. begrænset fokus på denne problematik, blev problemstillingen omkring HD patienters ofte manifeste inflammation, n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og HD patienters sandsynligvis suboptimale indtag af fisk, derfor hypotesegenerende for problemformuleringen i denne opgave. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 7 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 1.2. Problemformulering Hvilken effekt har tilskud med marine n-3 fedtsyrer på inflammationstilstanden hos hæmodialysepatienter, og hvilken sundhedsmæssig betydning kan det have? Hvad er hæmodialysepatienters fiskeindtag, og hvordan er deres kendskab til anbefalingen for indtag af fisk hos baggrundsbefolkningen? 1.3. Metode I denne opgave besvares ovenstående problemformulering ud fra en forening af en mindre litteraturgennemgang og empiri indsamlet gennem en multicenter spørgeskemaundersøgelse, som designmæssigt viser sig som et tværsnitsstudie og et mindre case-kontrolstudie. En uddybende redegørelse af de to metoder forekommer i henholdsvis kapitel tre og fire. 1.4. Begrebsafklaring og definitioner n-3 fedtsyrer I denne opgave vil termen n-3 fedtsyrer udelukkende dække over marine n-3 fedtsyrer herunder EPA og DHA (Nordic Council, 2014, s.222-225). CVD Ses i denne opgave, som lidelser i hjerte og arterier, hvor hovedårsagen er relateret til aterosklerose og/eller arteriosklerose (American Heart Association, 2011). Hæmodialyse En behandling til rensning af blod, som indbefatter to processer, herunder diffusion af ophobede uræmiske affaldsstoffer over en kunstig membran, samt ultrafiltration som fjerner overskydende væske (Buur, 2005, s. 51-53). Anbefaling Hvis andet ikke er nævnt, vil anbefalingen i denne opgave være Fødevarestyrelsens anbefaling for indtag af fisk hos baggrundsbefolkningen (Fødevarestyrelsen, u.å). 1.5. Opgavens afgrænsning og struktur Set i lyset af opgavens formulerede omfang er der foretaget en afgrænsning, således at opgaven ikke forholder sig til effekten af n-3 fedtsyrer på andre risikofaktorer ved CVD hos HD patienter, herunder eksempelvis dyslipidæmi og malnutrition. Dette på trods af at forfatteren er af den opfattelse, at udviklingen af CVD hos HD patienter bør ses som en multifaktoriel patogenese. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 8 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Der er ligeledes foretaget en afgrænsning, således at litteraturgennemgangen kun beskæftiger sig med effekten af marine n-3 fedtsyrer, herunder EPA og DHA, og derfor er der ikke inkluderet studier, som undersøger effekten af plantederiveret n-3 fedtsyrer, herunder ALA. Denne afgrænsning er foretaget, da nuværende studier med ALA viser svagere gavnlige effekter ved CVD og inflammation sammenlignet med studier med EPA og DHA (Calder & Yaqoob, 2009). I erkendelsen af den begrænsede forekomst af RCT studier i litteraturgennemgangen som undersøger problemstilingen for denne opgave, er afgrænsningen knap så stringent som ønsket, om end der er foretaget en afgrænsning baseret på RCT studier med voksne >18 år i kronisk HD behandling uden cancer og uden n-3 fedtsyrer tilskud ved baseline. Der er ligeledes foretaget en afgrænsning fra at forholde sig til årsagerne til nyresvigt, varighed i dialyse - dog ikke akutregime, anvendelsen af hsCRP eller CRP, RCT studiernes varighed samt deltagernes medicinregime ift. RCT studiernes inklusions- og eksklusionskriterierne. Strukturmæssigt er denne opgave til dels baseret på en mindre litteraturgennemgang, som undersøger den antiinflammatoriske effekt ved tilskud med n-3 fedtsyrer hos HD patienter, men litteraturgennemgangen bidrog ligeledes til interessen for at undersøge HD patienters indtag af fisk, og derfor skal hovedvægten i denne opgave ses på empiri, der er indsamlet gennem et tværsnitsstudie af 200 HD patienters indtag af fisk og kendskab til anbefalingen, samt et mindre case-kontrolstudie med det formål at undersøge sandsynligheden for, at HD patienters indtag af fisk ikke følger anbefalingen, og at deres kendskab til anbefalingen er mindre - sammenlignet med en rask kontrolgruppe. Sammenfattende danner litteraturgennemgangen derved ramme om evidensen bag den antiinflammatoriske effekt ved tilskud med n-3 fedtsyrer hos HD patienter, hvorefter tværsnitsstudiet og case-kontrolstudiet medvirker til at undersøge, i hvilken grad fisk indtages hos denne patientgruppe. Opgaven indledes med et baggrundskapitel, som behandler relevant teori, herunder en beskrivelse af ætiologien, patogenesen og sammenhængen mellem CVD og inflammation. Herefter følger en redegørelse for n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og dennes betydning ved CVD, og til sidst er nuværende anbefaling for indtag af fisk hos HD patienter beskrevet. I efterfølgende kapitel redegøres der for metoden ved den systematiske litteraturgennemgang, og herefter gennemgås litteraturgennemgangens studier. Dernæst følger kapitlet om empirien, hvor der redegøres for formålet med tværsnitsstudiet og case-kontrolstudiet, og derefter redegøres der for metoderne og n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 9 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 deltagerne i tværsnitsstudiet og case-kontrolstudiet. Herefter gennemgås de etiske og lovmæssige hensyn, hvorefter der kort er redegjort for tværsnitsstudiets pilotprojekt, og til sidst redegøres der for tværsnitsstudiets og case-kontrolstudiets resultater. Dette fører videre til opgavens diskussionsafsnit, der med udgangspunkt i problemformuleringen tager afsæt i litteraturgennemgangens og især empiriens resultater, inddrager teori fra baggrundskapitlet, samt forholder sig kritisk til både litteraturgennemgangens studier og empirien. Dernæst sammenfattes opgaven i en konklusion, der søger at besvare problemformuleringen. Afslutningsvis er der foretaget en praksisrelaterede overvejelse om brugbarheden af resultaterne fra denne opgave i KD’s kliniske praksis. Opgavens bilagsdel består af søgeprotokollen, matrix over litteraturgennemgangens studier, statistiske formler, spørgeskemaet, kodebogen og søjlediagram over rapporterede fisketyper i tværsnitsstudiet. Af hensyn til læsevenligheden, er der i starten af hvert kapitel et lille metaafsnit, og ligeledes er der foretaget en kort sammenfatning til sidst i de underafsnit i diskussionen, som er forholdsvis informationsrige. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 10 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 2. Baggrund I det følgende kapitel redegøres der for relevant teori, herunder CVD og inflammation, n-3 fedtsyrer og inflammation, samt nuværende anbefaling fra FAKD og NKF. 2.1. Kardiovaskulær sygdom og inflammation Ætiologisk set er CVD og inflammation, som nævnt i afsnit 1.1., de hyppigst forekommende årsager til den øgede mortalitet (Kamper, 2005, s. 29-30). Hos HD patienter skal de hastigt progredierende strukturelle og funktionelle forandringer i blodkarrene herunder bl.a. aterosklerose i intima og calcifikationer i media, ses som multifaktorielle (Bro & Nielsen, 2005, s. 194-198). Der er evidens for, at både traditionelle CVD risikofaktorer, som hypertension og dyslipidæmi samt utraditionelle faktorer som inflammation, hyperfosfatæmi og hyperkalcæmi bidrager væsentligt til patogenesen ved CVD (Situlin & Guarnieri, 2013, s. 241-242). Hos HD patienter adskiller patogenesen ved aterosklerose sig fra baggrundsbefolkningen, da der både er manifest aterosklerose og arteriosklerose. Ved aterosklerose aflejres der arteriel plaque i karvæggens intima således at karvæggen forsnævres. Dette fænomen forårsages primært af LDL og inflammation. Arteriosklerose er derimod centreret omkring karvæggens media, hvor karvæggen uden aflejring af LDL og inflammation mister sin elasticitet, således at den bliver stiv. Forstyrrelser i kalcium-fosfat stofskiftet pga. sekundær parathyroidisme synes at være en medvirkende faktor for dette fænomen (Christensen et al., 2011). Hos 30-60% af patienterne i HD behandling ses forhøjede værdier af inflammatoriske biomarkører såsom CRP og IL-6 (Jofrè, Benitez, Gomez & Garcia, 2006; Situlin & Guarnieri, 2013, s. 241). Tilstedeværelsen af inflammationen er multifaktoriel, og kan således skyldes hæmodialysebehandlingens adgangsveje, nedsat immunforsvar pga. uræmi, behandling med immunosuppressanter og tilstedeværelse af malnutrition (Krarup & Brandi 2005, s. 212-214). Inflammation er en fysiologisk reaktion mod patogene organismer, hvor formålet er at skabe et fjendtligt miljø for disse. Denne reaktion involverer mange celletyper og kemiske mediatorer (Calder, 2014). De celler, som oftest er involveret i inflammatoriske reaktioner, er eksempelvis eicosanoider syntetiseret ud fra ARA. De regulerer inflammationen ved bl.a. at regulere intensiteten og varigheden af inflammationen (Calder, 2011). Selvom inflammation altså beskytter værten mod n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 11 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 skadelige organismer, kan der - ved tab af de negative feedback-mekanismer eller fortsat eksponering af inflammationstriggere - opstå betydelig patologisk skade (Ibid.; Kumar, Abbas & Aster, 2013, s. 29-31). Som tidligere nævnt kan inflammation have en vigtig rolle i patogenesen ved aterosklerose (Kumar et al., 2013, s. 337). De tidligste karlæsioner er rene inflammatoriske læsioner, som udelukkende består af makrofager induceret af monocytter samt T-lymfocytter. Fortsat inflammation resulterer i øget antal proinflammatoriske celler, som formerer sig i karlæsionen. Dette fænomen forårsager frigørelsen af enzymer, kemokiner, cytokiner og eicosanoider, som medvirker til fortsat inflammation og til opbyggelse af plaque i karret, således at aterosklerose manifesteres (Calder, 2012). 2.2. n-3 fedtsyrer og inflammation n-3 fedtsyrer hører til familien af essentielle fedtsyrer, da kroppen mangler enzymerne Δ12- og Δ15- desaturase, som danner dobbeltbindingen til n-3 positionen (Nordic Council, 2014, s. 222). Der er to undergrupper af n-3 fedtsyrer. Den første undergruppe er ALA, som primært findes i planteolie. Den anden undergruppe består af bl.a. EPA (C20:5) og DHA (C22:6), som primært findes i fisk og skaldyr, derfor marine n-3 fedtsyrer. Organismen kan i et beskedent omfang omdanne ALA til EPA og DHA, men fisk og skalddyr er de vigtigste fødekilder til EPA og DHA. Indholdet af n-3 fedtsyrer kan variere særdeles meget mellem de forskellige fiskearter, hvor de højeste n-3 fedtsyreniveauer findes i laks, makrel og sild, og de laveste n-3 fedtsyreniveauer findes i fisk som rødspætte og torsk (Christensen et al., 2011). Disse langkædede n-3 fedtsyrer bidrager til mange vigtige funktioner, herunder som komponent i cellemembranens dobbelt lipidlag, hvor de kan influere på membranens permeabilitet, receptoraktivitet og signaloverførsel (Nordic Council, 2012, s. 222-223; Christensen et al., 2011). Ligeledes kan n-3 fedtsyrer have en afgørende rolle ved eksempelvis hjerneaktivitet, vækst hos fostre og børn, lipidtransport, immunreaktioner og blodtryk (Drevon, 1993, s. 1-4). n-3 fedtsyrer yder antiinflammatoriske effekter gennem adskillige mekanismer, og mange af disse er associeret til ændringer i cellemembranens lipidkomposition. Eksempelvis kan indtag af n-3 fedtsyrer nedsætte produktionen af tidligere nævnte proinflammatoriske eicosanoider dannet ud fra ARA. Dette kan sandsynligvis forklares ved, at øget indtag af n-3 fedtsyrer kan resultere i, at n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 12 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 inkorporeringen af ARA i cellemembranen mindskes til fordel for n-3 fedtsyrer, hvorved der er mindre substrat til rådighed for syntesen af proinflammatoriske eicosanoider (Saravanan, Davidson, Schmidt & Calder, 2010). Derudover fungerer EPA som substrat for visse enzymer, der producerer eicosanoider, og disse EPA deriverede eicosanoider har mindre inflammatorisk potentiale sammenlignet med eicosanoider induceret ud fra ARA (Calder, 2011). Tilskud med n-3 fedtsyrer har ydermere vist sig at være plaquestabiliserende ved at reducere mængden af makrofager, der som nævnt i afsnit 2.1. er tilstede i plaqueformationen ved aterosklerose (Mori, 2014). Derudover viser nyere forskning, at DHA og EPA kan øge mængden af resolviner, som virker antiinflammatoriske, immunmodulerende og inflammationsløsende (Calder, 2011). 2.3. Nuværende anbefaling for indtag af n-3 fedtsyrer og fisk hos hæmodialysepatienter FAKD’s rammeplan for diætetisk behandling af kronisk nyreinsufficiens har et mindre afsnit om fedtstoffer, hvor det anbefales, at der ved planlægning af diæten bør sigtes mod anvendelse af umættet fedtstof med en fedtenergiprocent på <35 % og max. 10% mættet fedt. Samtidig pointeres det, at HD patientens ernæringstilstand altid skal vægtes højest, og dermed kan det være på bekostning af øget indtag af mættet fedt (Koch et al., 2008). Ydermere anbefaler NKF i deres guideline KDOQI, at velernærede stabile HD patienter uden erkendt CVD med fordel kan inkludere fødevarekilder med n-3 fedtsyrer i kosten mindst to gange ugentligt, men der foreligger ingen konkret anbefaling for mængden af n-3 fedtsyrer og fisk hos HD patienterne, da ekspertgruppen vurderer, at der ikke foreligger tilstrækkelig evidens på området (National Kidney Foundation, 2005, s. 94-95). På nuværende tidspunkt er der således ingen national eller international anbefaling for indtag af n-3 fedtsyrer og fisk specifikt til HD patienter. Derfor anvendes Fødevarestyrelsens anbefaling for indtag af fisk gældende for baggrundsbefolkningen. Fødevarestyrelsen anbefaler fisk mindst to gange om ugen som hovedret, og som pålæg flere gange om ugen. I alt anbefales 350g fisk om ugen, hvoraf 200g bør være fed fisk (Fødevarestyrelsen, u.å.). n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 13 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 3. Litteraturgennemgang af n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt hos hæmodialysepatienter I metodeafsnittet er der en kort beskrivelse af inklusionskriterierne for den systematiske litteraturgennemgang, og derefter følger en beskrivelse af metoden for den systematiske litteraturgennemgang. I resultatafsnittet gennemgås de fire studier, som er inkluderet i litteraturgennemgangen. For alle studier i litteraturgennemgangen gælder, at en p <0,05 blev betragtet statistisk signifikant, og af hensyn til læsevenligheden er alle CRP værdier ligeledes omregnet til mg/L. 3.1. Metode I indeværende systematiske litteraturgennemgang er der kun inkluderet humane RCT studier på engelsk, ligeledes er der kun inkluderet RCT studier, som omhandler diætetisk intervention med peroralt tilskud med n-3 fedtsyrer med anvendelse af CRP som biomarkør for inflammation. Derudover er der kun inkluderet RCT studier, hvor studiepopulationen består af HD patienter >18 år. For overskuelighedens skyld forekommer en søgeprotokol, jævnfør bilag nr. 1. Den systematiske litteraturgennemgang i denne opgave er primært foretaget i databasen PubMed. Med udgangspunkt i første del af opgavens problemformulering blev der i juni 2014 og november 2014 foretaget en litteratursøgning med MeSH termer, da de kan give en mere præcis søgning i PubMed (Statsbiblioteket, 2012). Følgende MeSH termer blev anvendt: renal dialysis, kidney failure, chronic, inflammation, anti-inflammatory agents, C reactive protein, cytokines fish oils, fatty acids omega-3, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid. Da ikke alle søgeordene havde brugbare MeSH termer, blev der derfor foretaget en fritekstsøgning på PubMed. Følgende søgeord blev anvendt i fritekstsøgningen, ligesom der blev søgt på kombinationer af de forskellige søgeord: hemo dialysis, end stage renal disease, chronic renal failure AND inflammation, antiinflammation, inflammatory, anti-inflammatory, CRP, cytokines AND fish oil, n-3 fatty acids, EPA, DHA, omega 3, n-3 PUFA. Til at definere søgeordene blev der desuden kigget på de tildelte MeSH termer i studierne fra den systematiske litteraturgennemgang. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 14 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Den systematiske litteraturgennemgang resulterede i 14 potentielle interventionsstudier, men da studier øverst i evidenshierarkiet var ønskelige, resulterede gennemlæsningen i, at fire RCT studier med evidens Ib, styrke A blev fundet egnede til at indgå i litteraturgennemgangen (Statens Institut for Folkesundhed, 2007). Derved opfyldte ti studier ikke inklusionskriterierne: Syv studier blev ekskluderet, da de ikke var RCT studier, to RCT studier blev ekskluderet, da resultaterne kom fra samme studie, og endelig blev et RCT studie ekskluderet, da tilskuddet kun bestod af DHA. Der blev ligeledes foretaget håndsøgning ud fra referencelisterne i de 14 potentielle studier fra den systematiske litteraturgennemgang. Dette resulterede dog ikke i nye fund, men der blev refereret til litteraturgennemgangens fire RCT studier i referencelisterne. Derudover er der i opgavens øvrige kapitler anvendt diverse studiedesigns, reviews, kliniske retningslinjer og rammeplaner. Oversigt over resultaterne fra litteraturgennemgangens fire studier findes som matrix, jævnfør bilag nr. 2. 3.2. Resultater 3.2.1. Effects of protein and omega-3 supplementation, provided during regular dialysis sessions, on nutritional and inflammatory indices in hemodialysis patients (Daud, Z.A., Tubie, B., Adams, J., Quainton, T., Osia, R., Tubie, S., …Sheyman, M., 2012). Formål Daud et al ønskede at undersøge, om en kombination af proteintilskud og n-3 fedtsyrer var mere effektivt end kun tilskud med protein ift. at bedre ernæringsstatus og inflammatoriske biomarkører hos HD patienter. Metode og deltagere I dette dobbelt-blindet RCT pilot studie blev 63 HD patienter randomiserede til to grupper med enten placebo og proteintilskud (n=32) eller n-3 fedtsyrer og proteintilskud (n=31). I løbet af studiet frafaldt syv deltagere. Deltagerne blev rekrutteret gennem et dialyseafsnit i Detroit. Studiet forløb over seks måneder, hvor begge grupper tre gange ugentligt modtog 30ml flydende proteintilskud (Proteinex, 18g protein). Derudover modtog deltagerne enten fire kapsler n-3 fedtsyrer (n=28) eller fire kapsler placebo bestående af olivenolie (n=28). Det daglige totale indtag af DHA og EPA i interventionsgruppen var 600mg DHA og 1800mg EPA. I forsøget på at bedre compliance skulle deltagerne indtage tilskuddet under opsyn af dialyseafsnittets sygeplejersker. CRP blev anvendt som biomarkør for inflammation. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 15 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Resultater Resultaterne blev analyseret som intention to treat. Der var ingen signifikante forskelle i alder, tid i HD behandling, BMI, etnicitet, indkomst og DM for henholdsvis kontrolgruppen og interventionsgruppen. Efter seks måneder var CRP værdierne signifikant højere i kontrolgruppen (p=0,040) sammenlignet med interventionsgruppen (p=0,5659). Men der kunne ikke observeres et fald i CRP værdierne i interventionsgruppen. Forfatterne hypoteserede, at n-3 fedtsyrer muligvis havde en potentiel effekt ved profylakse af yderligere stigninger i CRP værdierne hos HD patienter. Tilskuddet blev tolereret godt af deltagerne, om end få deltagere klagede over problemer med at sluge kapslerne. Ingen klagede over fiskeeftersmag. 21 deltagere (33%) havde 100% compliance, og pga. manglende fremmøde til HD behandling tog 67% af deltagere 80% af tilskuddene (n=22 interventionsgruppen, n=21 placebo gruppen). 3.2.2. Fish oil supplementation lowers c-reactive protein levels independent of triglyceride reduction in patients with end stage renal disease (Bowden, R.G., Wilson, R.L., Deike, E., & Gentile, M., 2009). Formål I dette studie af Bowden et al blev det undersøgt, hvorvidt tilskud med n-3 fedtsyrer havde en inflammationsmodulerende effekt hos HD patienter. Metode og deltagere Studiet var et dobbelt-blindet RCT studie med 40 HD patienter. Syv deltagere blev udelukket fra studiet. Deltagerne blev randomiseret til enten tilskud med n-3 fedtsyrer (n=18) eller tilskud med majsolie (n=15). Deltagerne blev rekrutteret fra et dialyseafsnit i det centrale Texas. Studiet forløb over seks måneder, hvor begge grupper tre gange dagligt skulle indtage to kapsler enten med n-3 fedtsyrer eller med majsolie. Det daglige totale indtag af n-3 fedtsyrer i interventionsgruppen var 960mg EPA og 600mg DHA. Deltagerne blev adviseret om ikke at ændre deres normale indtag af fisk, og compliance blev registreret af KD ved pilletælling tre gange ugentligt under den vanlige HD behandling. Deltagerne blev vurderet compliante ved indtag af 90% af kapslerne. CRP blev anvendt som biomarkør for inflammation. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 16 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Resultater Der var ingen signifikante forskelle i de to gruppers demografiske data og heller ikke for baseline CRP værdier (p=0,053). Der var forskel, dog ikke signifikant, i antal måneder i HD behandling mellem interventionsgruppen og kontrolgruppen (p=0,057). En ANOVA analyse viste, at der var et postinterventionelt signifikant fald i CRP værdierne i interventionsgruppen (p=0,032). Kontrolgruppens CRP værdier var ikke signifikant ændret, når CRP værdierne blev sammenlignet præ- og postinterventionelt (p=0,588). Ingen deltagere oplevede alvorlige bivirkninger ved tilskuddet. Deltagernes grad af compliance var ikke oplyst i studiet, ligeledes var det ikke nævnt, om der var anvendt intention to treat analyse eller per protokol analyse 3.2.3. Oral fish oil supplementation raises blood omega-3 levels and lowers Creactive protein in haemodialysis patients- a pilot study (Saifullah, A., Watkins, B.A., Saha, C., Li, Y., Moe, S.M., & Friedman, A.N., 2007). Formål Med dette studie ønskede Saifullah et al at undersøge, om tilskud med n-3 fedtsyrer var veltolereret, hvorvidt det kunne øge indholdet af n-3 fedtsyrer i blodet, og om det kunne bedre kardiovaskulære risikomarkører hos HD patienter. Metode og deltagere Dette studie var et dobbelt-blindet RCT pilot studie, hvor 27 HD patienter blev randomiseret i 2:1 ratio til tilskud med n-3 fedtsyrer (n=18) eller placebotilskud med sojabønne-/majsolie (n=9). Fire deltagere forlod studiet n=23 (n=15 i interventionsgruppen og n=8 i placebogruppen). Alle deltagerne var tilknyttet Indiana University School of Medicine, Indianapolis, USA. Gennem 12 uger blev interventionsgruppen behandlet med to kapsler dagligt, som i alt bestod af 680mg EPA og 340mg DHA. Deltagerne blev anmodet om ikke at øge deres fiskeindtag under studiet. Til at vurdere compliance hos deltagerne blev der anvendt pilletælling samt foretaget måling af DHA og EPA i serum præ- og postinterventionelt. CRP blev anvendt som biomarkør for inflammation. Resultater Analyse af studiets data blev foretaget ved per protokol analyse. Der var ingen signifikante demografiske forskelle mellem de to grupper. I interventionsgruppen var der et signifikant fald i CRP værdierne (p=0,03). To deltagere fra interventionsgruppen havde gastrointestinale klager, men n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 17 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 ingen deltagere oplevede alvorlige bivirkninger under studiet. Compliance målt ved pilletælling var 84±19% i interventionsgruppen (46-100%) og 94±11% i kontrolgruppen (71-100%). 3.2.4. Effects of oral supplementation with omega-3 fatty acids on nutritional state and inflammatory markers in maintenance hemodialysis patients (Gharekhani, A., Khatami, M.R., Dashti-Khavidaki, S., Razeghi, E., Abdollahi, A., HashemiNazari, S.S., & Mansournia, M.A., 2014). Formål Gharekhani et al ønskede at undersøge, om tilskud med n-3 fedtsyrer havde en effekt på ernæringsstatus og inflammatoriske biomarkører hos HD patienter. Metode og deltagere I dette enkelt-blindet RCT studie deltog 54 HD patienter, som efter randomisering enten modtog paraffinolie som placebo (n=27) eller n-3 fedtsyrer (n=27). Af de inkluderede forlod ni studiet, således gennemførte 45 deltagere studiet. Deltagerne blev rekrutteret fra to dialyseafsnit i Teheran, Iran. Gennem fire måneder skulle deltagerne i interventionsgruppen (n=25) indtage seks kapsler n-3 fedtsyrer dagligt. Det daglige totale indtag af EPA var 1080mg og DHA 720mg. Kontrolgruppen (n=20) skulle indtage seks kapsler placebo. Deltagerne blev anmodet om ikke at ændre deres vanlige medicinregime, spisevaner og fysiske aktivitetsniveau under studiet. Compliance blev registreret gennem pilletælling, samtale med deltagerne tre gange ugentligt samt månedlige samtaler med en nefrolog. IL-6, IL-10, TNF-α og CRP blev anvendt som inflammatoriske biomarkører. Resultater Der blev foretaget per protokol analyse. Begge grupper var sammenlignelige ved baseline både ift. demografiske data og varighed i HD behandling. Gharekhani et al observerede, at der i interventionsgruppen var et fald i værdierne for IL-6, TNF-α og CRP samt øgede værdier af IL-10 og øget værdier af ratioerne IL-10:TNF-α og IL-10:IL-6. Efter analyse med en non-parametrisk test viste det sig dog, at der kun var statistisk signifikans ved IL-10:IL-6 ratioen (p=0,003). Både placebo og n-3 fedtsyrer var veltolereret af deltagerne, der blev dog indberettet gastrointestinale klager herunder kvalme, opstød og løs fæces. I dette studie var graden af compliance hos deltagerne ikke oplyst. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 18 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 4. Indsamlet empiri om fiskeindtaget hos hæmodialysepatienter I dette kapitel er der foretaget en redegørelse for formålet med empirien. Ligeledes er der et afsnit, som forholder sig til etiske og lovmæssige foranstaltninger. Derudover er der et afsnit, som omhandler pilotprojektet samt et afsnit om valg af metoder og deltagere. Til sidst redegøres der for resultaterne fra den statistiske analyse, jævnfør bilag nr. 3 for oversigt over anvendte statistiske formler. 4.1. Empiriens formål Gennem et multicenter tværsnitsstudie var det primære formål at undersøge 200 HD patienters indtag af fisk og deres kendskab til anbefalingen. Derudover blev der ligeledes foretaget en subgruppe analyse, som designmæssigt var et mindre multicenter case-kontrolstudie med det formål at undersøge, om der var større sandsynlighed for, at HD patienters (n=32) indtag af fisk ikke fulgte anbefalingen, og at deres kendskab til anbefalingen var mindre - sammenlignet med en rask kontrolgruppe (n=32). 4.2. Etiske og lovmæssige hensyn De videnskabsetiske komitéer for Region Midtjylland behandler ansøgninger om godkendelse af sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter, og der blev således taget kontakt med henblik på at undersøge, hvorvidt tværsnitsstudiet og case-kontrolstudiet skulle anmeldes til komitéen. Ifølge komitélovens §14, stk. 2, skal sådanne studiedesigns kun anmeldes til det videnskabsetiske komitésystem, såfremt projektet omfatter menneskeligt biologisk materiale (LOV nr. 593, 2011). En godkendelse var derfor ikke nødvendig, idet intet menneskeligt biologisk materiale indgik. Der blev ligeledes taget telefonisk kontakt til Datatilsynet med henblik på at undersøge, om indsamling og registrering af følsomme personoplysninger var fritaget for anmeldelse til og tilladelse fra Datatilsynet. Anmeldelsespligten var ikke nødvendig, da begge krav var opfyldt: indskrivning på en videregående uddannelse og skriftligt samtykke ved indsamling af personoplysninger (Datatilsynet, 2012). 4.3. Pilotprojekt For at bedre reliabiliteten og validiteten blev der i forbindelse med udførelsen af tværsnitsstudiet foretaget et pilotprojekt på dialyseafsnittet ved Aalborg Universitetshospital, som inkluderede seks HD patienter. Baggrunden for dette var at højne metodens kvalitet til at undersøge det, som var n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 19 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 formålet med tværsnitsstudiet eksempelvis ved at forebygge eventuelle forståelsesmæssige problematikker (Hansen & Andersen, 2009, s. 150-151). De seks deltagere i pilotprojektet blev spurgt, hvorledes de oplevede spørgsmålene. Ingen af deltagerne rapporterede problemer med at svare på spørgsmålene. Trods dette valgte forfatteren at ændre i rækkefølgen på spørgsmål syv og otte. Denne ændring blev foretaget, da indtag af fisk mindre end en gang om måneden blev betragtet som intet indtag, og i det oprindelige spørgeskema undersøgte spørgsmål syv indtaget af forskellige fisketyper, hvorefter spørgsmål otte undersøgte, hvor ofte deltagerne spiste fisk. Det gav således bedre mening for forfatteren først at spørge, hvor ofte deltagerne spiste fisk, og derefter vurdere, hvorvidt det var relevant at spørge til indtaget af forskellige typer fisk. 4.4. Metoder og deltagere 4.4.1. Tværsnitsstudiet I denne opgave var metoden for indsamlingen af den kvantitative empiri primært et tværsnitsstudie, som viser sig som deskriptiv epidemiologi (Andersson, 2008, s. 82-85). Dette studiedesign er placeret forholdsvis lavt i evidenshierarkiet med evidens III, styrke C (Statens Institut for Folkesundhed, 2007). Tværsnitsstudiet blev foretaget ved anvendelse af interviewbaserede spørgeskemaer hos 200 HD patienter, jævnfør bilag nr. 4 for spørgeskemaet. Den interviewbaserede spørgeskemaundersøgelse blev foretaget af forfatteren under deltagernes vanlige HD behandling efter konferering med sygeplejerskerne i de pågældende dialyseafsnit. Valget af interviewbaserede spørgeskemaer var funderet på overvejelserne om, at metoden sandsynligvis kunne bidrage til at klargøre spørgsmålenes mening således, at misforståelser om spørgsmålene kunne forebygges. Desuden ønskede forfatteren ydermere personlig kontakt med deltagerne for derved at øge praksiserfaringen. Spørgeskemaet var baseret på hverdagssprog, da det ikke kunne forventes af deltagerne nødvendigvis var fortrolige med fagterminologien. Der blev primært stillet aktuelle spørgsmål, dog var spørgsmålet omhandlende kontakt med KD af retroperspektiv karakter. Af hensyn til mere præcis estimering af fiskeindtaget hos deltagerne blev deltagerne spurgt i husholdningsmål, eksempelvis en rødspætte, en laksesteak osv., og ved den efterfølgende kodning blev disse værdier omregnet til gram. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 20 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Hvad angår rekrutteringen af deltagerne til tværsnitsstudiet, blev der foretaget en forespørgsel hos KD’er tilknyttet Aalborg Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Skejby og Regionshospitalet Randers. Derudover søgte forfatteren tilladelse hos den forskningsansvarlige overlæge ved dialyseafsnittet på Aalborg Universitetshospital, idet et RCT studie var i gang på samme tid. De KD’er og den forskningsansvarlige overlæge tillod, at tværsnitsstudiet kunne foretages. Og således foregik tværsnitsstudiet med 200 deltagere på tre dialyseafsnit i henholdsvis Aalborg, Aarhus og Randers. Forud for tværsnitsstudiet blev der udsendt skriftlig information om tværsnitsstudiet til sygeplejerskerne på de respektive dialyseafsnit, og ligeledes modtog deltagerne skriftligt information om tværsnitsstudiet inden de gav samtykke om deltagelse. Deltagerne i tværsnitsstudiet og sygeplejerskerne på de pågældende dialyseafsnit blev ligeledes efterfølgende informeret om resultaterne fra tværsnitsstudiet. Inklusionskriterierne var HD patienter >18 år i kronisk HD regime. Derudover skulle deltagerne ligeså forstå og tale dansk. Til den statistiske analyse blev alle værdierne fra tværsnitsstudiet med undtagelse af deltagernes alder kodet ud fra en opstillet kodebog, jævnfør bilag nr. 5 for kodebogen. Kodningen blev dobbelttjekket, men fejl i kodningen kan dog forekomme. Statistikprogrammet R-Deducer blev anvendt. Og da det var forfatterens opfattelse, at den grafiske opsætning var bedre i Excel, blev det anvendt til illustrering af data. Af statistiske analysemetoder blev der anvendt hyppighedsanalyse og chi2-test, hvor forudsætningen for anvendelsen af denne test var opfyldt, hvilket er uddybet yderligere i underafsnit 4.5.1. Det statistiske signifikansniveau var sat til p <0,05, da dette er det mest anvendte signifikansniveau (Andersson, 2008, s. 120). Data var præsenteret som SD±. I tværsnitsstudiet blev deltagernes kendskab til anbefalingen accepteret ved svarene ”to gange ugentligt”, ”to-tre gange ugentligt” og ”200-300g ugentligt”. Spørgeskemaer blev kasseret, hvis der var manglende svar. 4.4.2. Case-kontrolstudiet Ydermere bestod empirien af et mindre case-kontrolstudie, som ligeledes viste sig som deskriptiv epidemiologi (Andersson, 2008, s. 82-89). Dette studiedesign er også placeret forholdsvis lavt i evidenshierarkiet, og har derfor samme evidensstyrke som det nævnte tværsnitsstudie i underafsnit 4.4.1. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 21 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Det mindre case-kontrolstudie blev foretaget ved anvendelsen af online udfyldelse af identiske spørgeskemaer hos en rask kontrolgruppe (n=32), og der blev benyttet online spørgeskematjenesten Surveymonkey. Hvad angår rekrutteringen af deltagerne til case-kontrolstudiet, blev deltagerne til kontrolgruppen rekrutteret gennem forfatterens netværk. Med henblik på større sandsynlighed for homogene baseline karakteristika blev kontrolgruppens baseline karakteristika (køn og alder) matchet med en subgruppe HD patienter fra tværsnitsstudiet (n=32). Til den statistiske analyse blev alle værdierne fra case-kontrolstudiet med undtagelse af deltagernes alder også kodet ud fra samme opstillet kodebog som ved tværsnitsstudiet. Og ligeledes er det også værd at bemærke, at fejl i kodningen kan forekomme på trods af, at kodningen blev dobbelttjekket. Ydermere blev R-Deducer og Excel også anvendt, og af statistiske analysemetoder blev der benyttet students uparret t-test, hyppighedsanalyse, chi2-test og odds ratio, hvor forudsætningerne ligeledes var opfyldte, hvilket er uddybet yderligere i underafsnit 4.5.2. Det statistiske signifikansniveau var også her sat til p <0,05, og data var ligeledes præsenteret som SD ±, og af hensyn til accept af korrekte svar for kendskab til anbefalingen var udgangspunktet det samme som ved tværsnitsstudiet. Havde spørgeskemaerne manglende svar, blev de ligeså kasseret. 4.5. Resultater 4.5.1. Tværsnitsstudiet Gennemsnitsalderen hos deltagerne var 64,6±14,4 år, derudover var 63% af deltagerne mænd, og 89% af de adspurgte spiste fisk. Det gennemsnitlige indtag af fisk i gram per uge var 186,3±224,5g. Jævnfør figur nr. 1 for hyppighed af fiskeindtag og figur nr. 2 for ugentligt indtag af fisk i gram. Derved var der en tendens til, at deltagernes gennemsnitlige indtag af fisk var suboptimale, og således blev anbefalingen sandsynligvis ikke fulgt. Den hyppigst rapporterede fisketype var rødspætte efterfulgt af laks, makrel, torsk og sild, jævnfør bilag nr. 6 for illustration af rapporterede fisketyper. Prævalensen af diætvejledning hos KD var 76%, og 85% tog ikke n-3 fedtsyrer tilskud. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 22 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Hyppighed af fiskeindtag 63 44 32 22 20 Aldrig 1 x dagligt 19 2-3 x ugentligt 1 x ugentligt 2-3x månedligt 1 x månedligt Figur nr. 1: søjlediagram over hyppighed af fiskeindtag hos deltagerne. Fiskeindtag i gram per uge 22 23 22 18 11 11 8 7 7 2 841g 2 840g 420g 400g 350g 300g 1 700g 7 1 250g 160g 150g 140g 120g 100g 80g 3 245g 4 560g 7 5 200g 5 70g 60g 50g 20g 4 1 40g 17,5 35g 2 30g 2 8 5 3 25g 1 15g 0g 8 Figur nr. 2: søjlediagram over ugentligt indtag af fisk i gram hos deltagerne. Af de adspurgte deltagere mente 31,5%, at de kendte til anbefalingen, hvoraf 22,5% havde korrekt kendskab til anbefalingen. Samlet set havde 77,5% af deltagerne derved ikke kendskab til anbefalingen. Tabel nr. 1: 2x2 tabel over deltagernes kendskab til anbefalingen Kendskab Ja Prævalens n / % 63 / 31,5% Total prævalens 200 / 100% Ja med forkert Ja med korrekt Nej ingen kendskab kendskab kendskab 18 / 9% 45 / 22,5% 137 / 68,5% n/% n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 23 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Ud fra tværsnitsstudiets data blev chi2-testen anvendt til at undersøge, hvor stor sandsynlighed der var, for at sammenhænge eksisterede. Herunder sandsynlighed for sammenhæng mellem samtale med KD og indtag af fisk. Dette ønskedes undersøgt, da rammeplanen som nævnt i afsnit 2.3. ingen anbefaling har. Sandsynligheden for sammenhæng mellem appetitfølelse og indtag af fisk ønskedes ligeledes undersøgt, da HD patienter kan have nedsat appetit sekundært til den manifeste uræmi (McPhatter, 2012, s. 135). Til sidst ønskedes sandsynligheden for sammenhæng mellem kendskab til anbefalingen og indtag af fisk undersøgt. For at opfylde forudsætningen for anvendelsen af chi2-testen er det værd at bemærke, at den ikke fungerer optimalt, når der er mindre end fem tællinger i for mange celler, og i dette datasæt var to celler præsenteret med kun to tællinger, og derfor blev koderne for appetit tre og appetit fire slået sammen, således at kode tre både inkluderede ”for det meste dårlig appetit” og ”altid dårlig appetit” (Johansen, 2006, s. 109). Der kunne ikke observeres en sandsynlig sammenhæng mellem samtale med KD og fiskeindtag (p=0,77). Ligeledes kunne dette heller ikke observeres ved kendskab til anbefalingen og fiskeindtag (p=0,83). Derimod viste den statistiske analyse en sandsynlig sammenhæng mellem indtagelse af fisk og appetitfølelse, og derved blev nulhypotesen forkastet (p=0,004). Hvis der derimod blev anvendt den ugentlige portionsstørrelse og appetitfølelse, kunne der ikke observeres en sammenhæng (p=0,42). Dette kunne tyde på, at lavere appetitfølelse ikke nødvendigvis betød, at deltagerne spiste mindre fisk per uge, men derimod at appetitfølelsen kunne have betydning for, hvorvidt deltagerne spiste fisk eller ej. 4.5.2. Case-kontrolstudiet For at undersøge, om forudsætningerne for anvendelsen af students uparret t-test var opfyldt, blev studiepopulationens normalfordeling undersøgt med et qq-plot, og ligeledes blev varianshomogeniteten undersøgt med en f-test (Johansen, 2006, s. 68). Derefter blev students uparret t-test anvendt for at undersøge aldershomogeniteten ved casekontrolstudiets baseline karakteristika. Students uparret t-test viste, at kontrolgruppens alder sandsynligvis matchede med casegruppens alder, således at nulhypotesen blev godtaget (p=0,575). n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 24 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Studiepopulationen blev stratificeret for køn, således at den bestod af 64 kvinder i alderen 48,6 ±11,9 år. Det ugentlige indtag af fisk hos kontrolgruppen var 195,1±167,2g, og for casegruppen sås et ugentligt indtag af fisk på 185,7±248,6g. Dernæst blev odds ratio anvendt på den matchede studiepopulation, da den ofte er førstevalg ved den statistiske analyse i case-kontrolstudier. (Kirkwood & Sterne, 2003, s. 163). Til at undersøge risikoen for, at HD patienternes indtag af fisk ikke fulgte anbefalingen sammenlignet med kontrolgruppen, blev deltagernes ugentlige indtag af fisk stratificeret for, hvorvidt det levede op til anbefalingen om 350g fisk ugentligt ved at anvende en chi2-test (p=1,0). Derefter blev der foretaget en odds ratio beregning, som gav en odds ratio på en. Således kunne der ikke observeres en forskel, og derved var der ikke en tendens til, at HD patienterne havde større risiko for ikke at følge anbefalingen sammenlignet med den raske kontrolgruppe, ligeledes er det værd at bemærke at p-værdien fra chi2-testen heller ikke var signifikant. Tabel nr. 2: 2x2 tabel over deltagernes ugentlige indtag af fisk i gram ift. anbefaling. Over anbefaling ≥ 350g Under anbefaling Total <350g Cases 4 28 32 Kontroller 4 28 32 Der blev ligeledes beregnet en odds ratio på sandsynligheden for, at HD patienterne spiste fisk sjældnere sammenlignet med kontrolgruppen. Der blev anvendt samme fremgangsmåde som i forrige statistiske beregning, og her sås en ikke signifikant odds ratio på 1,43 (p=0,445). Hvis den havde været signifikant ville den angive, at der var 1,43 gange større odds for, at HD patienterne spiste fisk sjældnere sammenlignet med kontrolgruppen, om end det tydede på, at de ikke spiste mindre fisk på ugebasis. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 25 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Tabel nr. 3: 2x2 tabel over deltagernes hyppighed af fiskeindtag. Fisk 2x ugentligt eller Fisk under 2x ugentligt Total derover Cases 11 21 32 Kontroller 15 17 32 Til sidst blev der beregnet en odds ratio på sandsynligheden for, at HD patienterne i mindre omfang havde kendskab til anbefalingen sammenlignet med kontrolgruppen. Ligeledes blev samme statistiske beregning anvendt, hvilket angav at der hos HD patienterne var en ikke signifikant tendens til 1,07 gange større sandsynlighed for, at de ikke kendte anbefalingen sammenlignet med kontrolgruppen (p=0,812). Tabel nr. 4: 2x2 tabel over deltagernes kendskab til anbefalingen. Kendskab Ja Ja med forkert Ja med korrekt Nej ingen kendskab kendskab kendskab Cases 19 7 12 13 Kontroller 18 5 13 14 Total 64 n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 26 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 5. Diskussion I dette kapitel vil første del af diskussionen tage afsæt i litteraturgennemgangens studier, og i anden del af diskussionen foreligger en uddybende diskussion af empirien forenet med litteraturgennemgangens studier. Desuden diskuteres n-3 fedtsyrers positive effekter hos HD patienter, samt administrationsformer ved tilskud med n-3 fedtsyrer. 5.1. Diskussion af litteraturgennemgangens studier 5.1.1. n-3 fedtsyrer doser og baseline CRP værdier Som nævnt i kapitel 3. var der i litteraturgennemgangen inkluderet fire RCT studier, som alle ønskede at undersøge den antiinflammatoriske effekt ved tilskud med n-3 fedtsyrer hos HD patienter, hvoraf to studier fandt et postinterventionelt signifikant fald i CRP værdierne. Set i lyset af, at resultaterne fra litteraturgennemgangens studier var baseret på divergerende doser n-3 fedtsyrer, kan denne tendens muligvis begrænse muligheden for at sammenligne resultaterne fra litteraturgennemgangens studier og derved besvare problemformuleringen. Dog forekom der umiddelbart ikke en dosisafhængig terapeutisk effekt af n-3 fedtsyrer ift. de doser, som litteraturgennemgangens studier anvendte. Udregnes den gennemsnitlige daglige dosis af n-3 fedtsyrer ses 1352 ±391mg n-3 fedtsyrer. Der ser således ud til at være en forskel i doserne af n-3 fedtsyrer om end ikke meget stor, og det er værd at bemærke, at forskellen i doserne ikke synes at afspejle CRP værdiernes udfald i litteraturgennemgangens studier. Eksempelvis viste RCT studiet af Gharekhani et al (2014) intet signifikant fald i CRP værdierne på trods af et dagligt tilskud med 1800mg n-3 fedtsyrer. Derimod viste RCT studiet af Bowden, Wilson, Deike og Gentile (2009), at et mindre tilskud med 1560mg n-3 fedtsyrer resulterede i et signifikant fald i CRP værdierne. Ovenstående kan pege på, at det muligvis er mere interessant at observere baseline værdierne for CRP i litteraturgennemgangens studier ift. at undersøge den antiinflammatoriske effekt ved tilskud med n-3 fedtsyrer, idet at RCT studiet af Gharekhani et al (2014) havde de laveste baseline CRP værdier, hvorimod RCT studiet af Bowden et al (2009) havde de højeste baseline værdier for CRP. Derved kunne dette tyde på, at dosis af n-3 fedtsyrer sandsynligvis var af mindre betydning sammenlignet med CRP baseline værdierne. Dog bør det påpeges, som nævnt i afsnit 2.2. at inkorporeringen af n-3 fedtsyrer i celler er dosisafhængig, og derfor kræver dette naturligvis optimale doser, før der kan observeres en antiinflammatorisk effekt (Calder & Yaqoob, 2009). Men samtidig er den dosisafhængige terapeutiske effekt fra n-3 fedtsyer på nuværende tidspunkt endnu n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 27 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 ikke beskrevet i litteraturen, men ifølge Calder (2014) synes en dosis på minimum 2000mg n-3 fedtsyrer dagligt at være nødvendigt for at opnå en antiinflammatorisk effekt. For at underbygge antagelsen om betydningen af lave baseline CRP værdier yderligere, viser andre studier med forholdsvis lave baseline CRP værdier, som ligeledes havde undersøgt n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt hos HD patienter, heller ikke nogen postinterventionelt signifikant effekt på CRP værdierne. Et RCT studie af Kooshki, Taleban, Tabibi og Hedayati (2011) inkluderede 34 HD patienter med baseline CRP værdier på 3±3,8mg/L i interventionsgruppen og på 3±5mg/L i kontrolgruppen. Efter ti ugers intervention med enten placebo eller 2,080mg n-3 fedtsyrer var der ingen signifikante ændringer i de to gruppers CRP værdier. Ligeledes viste et interventionsstudie med 24 HD patienter af Vernaglione, Christofano og Chimienti (2008), at tilskud med n-3 fedtsyrer ikke havde nogen signifikant effekt på CRP værdierne hos HD patienter med baseline CRP værdier på 0,69±0,40mg/L. Ydermere viste et interventionsstudie med 63 HD patienter af Moreira et al (2007), at en intervention med tre sardinsandwich ugentligt kun viste et signifikant fald i CRP værdierne hos de HD patienter med de højeste CRP værdier. På baggrund af de divergerende resultater i litteraturgennemgangens studier vurderes det samlet set, at der er behov for flere RCT studier med mere homogene n-3 fedtsyrer doser, selvom der ikke umiddelbart kunne ses en dosisafhængig terapeutisk effekt ift. til outcome for CRP værdierne. Ligeledes vurderes det, at der er behov for flere RCT studier til at bekræfte hypotesen om, at tilskud med n-3 fedtsyrer måske virker mere antiinflammatorisk ved høje baseline CRP værdier, eller at den antiinflammatoriske effekt ved tilskud med n-3 fedtsyrer kun er mulig at påvise, når CRP værdierne allerede er forhøjet ved baseline. 5.1.2. Biomarkører for inflammation Ydermere anvendte litteraturgennemgangens studier pga. det opstillede inklusionskriterium primært CRP som biomarkør for inflammation, hvoraf et studie ligeledes anvendte IL-6, IL-10 og TNF-α. Alligevel findes der talrige biomarkører for inflammation, men den bedst validerede biomarkør for inflammation er CRP, og som nævnt i afsnit 2.1. er den forhøjet hos 30-60% af patienterne i HD behandling (Heidari, 2013). Fordelene ved anvendelse af CRP som biomarkør for inflammation hos HD patienter er bl.a., at den ofte er påviselig høj hos HD patienter, den er forholdsvis let og billig at undersøge, og den er en stærk prædiktor for udviklingen af CVD (Bro & Nielsen, 2005, s. 198-199). n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 28 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Ovenstående kan således tyde på, at CRP sandsynligvis er egnet som biomarkør for inflammation. Omvendt foreslår Jofrè et al (2006), at andre biomarkører for inflammation ligeledes kan være fordelagtige at anvende, herunder IL-6, som formentlig er bedre til at forudsige mortaliteten, derudover er den også associeret til flere inflammationstilstande. På den anden side er den dog sværere at måle, og den er ikke særligt udbredt i klinisk praksis. Ydermere viste en søgning i eDok og Pri da også, at på de hospitaler, hvor deltagerne fra tværsnitsstudiet blev rekrutteret fra, blev kontrol af inflammationstilstanden undersøgt ved måling af CRP værdier hver fjerde uge (eDok, 2014; Pri, 2014). Og derved blev de øvrige biomarkører for inflammation i denne opgave, så vidt vides ikke anvendt. Derudover er der de senere år indenfor genomforskningen opstået øget fokus på nye biomarkører for inflammation. Bouwens et al (2009) fandt i deres RCT studie, at tilskud med EPA og DHA i 26 uger hos raske ældre, nedsatte ekspressionen af gener, som var involverede i inflammatoriske og aterosklerotiske processer, herunder eksempelvis syntesen af tidligere nævnte proinflammatoriske eicosanoider, uden at der kunne observeres en ændring i CRP værdierne. På nuværende tidspunkt er disse spændende biomarkører for inflammation dog endnu ikke validerede, og derfor er fremtidige undersøgelser ønskelige. Men ovenstående resultater synes særdeles interessante, da det således kan tyde på, at de biomarkører for inflammation, som var anvendt i litteraturgennemgangens studier, muligvis ikke var i stand til fuldkommen at undersøge den antiinflammatoriske effekt ved tilskud med n-3 fedtsyrer. Denne hypotese skal tages med forbehold grundet den begrænsede evidens på området. Ydermere var RCT studiet af Bouwens et al (2009) baseret på en rask studiepopulation, hvilket kan begrænse overførbarheden til HD patienter. Sammenfattende synes nuværende guidelines, for hvordan man nøjagtigt kan undersøge inflammationstilstande, mangelfulde, og da forskellige biomarkører for inflammation kan påvise forskellige inflammationsårsager, er en kombination af flere formentlig bedre til at undersøge inflammationstilstanden fremfor udelukkende at anvende én biomarkør for inflammation. Derved svækkes litteraturgennemgangens studier, idet det kun var et ud af fire studier, som anvendte andre biomarkører for inflammation end CRP. Derudover bidrager ny viden fra genomforskningen til ændrede overvejelser om valg af biomarkører for inflammation, om end flere undersøgelser er ønskelige til validering af disse. Tages ovenstående diskussion i betragtning, kan det muligvis være n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 29 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 en fordel, hvis de kliniske retningslinjer fra e-Dok og Pri inkluderede flere biomarkører for inflammation end blot CRP. 5.1.3. Polymorfisme ved metabolismen af n-3 fedtsyrer Det er velkendt, at genetiske dispositioner kan have en betydning for metabolismen af et bestemt stof. Det samme gør sig eksempelvis gældende for visse former for analgetika herunder kodein, hvor 5-10% af befolkningen mangler enzymerne til omdannelse af kodein til morfin (Olsen, 2013, s. 238). Ifølge NNR kan der være stor individuel variation i evnen til at omdanne ALA til EPA og DHA pga. polymorfisme i generne FADS1 og FADS2 (Nordic Council, 2014, s. 222). Man kan således forestille sig, at hvis denne polymorfisme var manifesteret hos nogle af deltagerne i litteraturgennemgangens studier, kunne det sandsynligvis være en medvirkende faktor til de divergerende resultater, idet ikke alle deltagerne således i samme grad evnede at omdanne EPA og især DHA ud fra ALA. På den anden side burde en succesfuld randomisering have forebygget denne form for selektionsbias (Cochrane, u.å.). Ligeledes er det desuden værd at bemærke - som nævnt i afsnit 2.2., at organismen i begrænset omfang omdanner ALA til EPA og DHA (Nordic Council, 2014, s. 222). Slutteligt bør det pointeres, at der ikke kan drages konklusioner om betydningen af denne polymorfisme ift. til resultaterne fra litteraturgennemgangens studier, idet det blot er hypotetisk. Sådanne konklusioner vil bl.a. kræve, at deltagerne blev testet for denne polymorfisme. 5.2. Diskussion af empirien med inddragelse af litteraturgennemgangens studier 5.2.1. Empiriens anvendelse af den interviewbaserede metode og selvudfyldte spørgeskemaer Ses der på empirien er de designmæssige fordele ved tværsnitsstudiet og case-kontrolstudiet, at de er billige og forholdsvis enkle at udføre (Andersson, 2008, s. 84-85). Derimod begrænser studiedesignene sig ved at give ringe mulighed for at studere årsagssammenhænge. Ligeledes har studiepopulationernes størrelse og graden af selektionsbias essentiel betydning, da det kan påvirke generaliserbarheden, men taget tidshorisonten, den manglende kliniske erfaring og det økonomiske perspektiv i betragtning, synes udførelsen af eksempelvis et RCT studie dog at være urealistisk, hvorfor studier af observationel karakter blev anvendt, og derfor blev en interviewbaseret spørgeskemaundersøgelse anvendt i tværsnitsstudiet på baggrund af ovenstående refleksioner om metodens fordele (Prentice, 2007, s. 6-7). Fordelen ved, at det kun var forfatteren, der fortog den interviewbaserede spørgeskemaundersøgelse, var, at risikoen for undersøgerbias blev mindre n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 30 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 aktuelt, da flere undersøgere kan øge risikoen for forskellig tolkning af deltagernes svar. Omvendt kan undersøgerbias også forekomme ved kun en undersøger (Andersson, 2008, s.116). For at øge reliabiliteten og eksempelvis vurdere undersøgerbias, kunne den såkaldte test-retest have været anvendt, således at deltagerne skulle svare på spørgeskemaet to gange med kort tidsinterval, under forudsætning af at spørgsmålene ikke var flygtige fænomener, for derved at undersøge hvorvidt deltagerne svarede det samme. Som nævnt i underafsnit 4.4.2. er det vigtigt at fremhæve, at case-kontrolstudiets metode til indsamling af data hos kontrolgruppen adskilte sig fra casegruppen. Af hensyn til tidshorisonten var det ikke muligt at anvende interviewbaserede spørgeskemaer hos kontrolgruppen, og derfor blev deltagerne i kontrolgruppen rekrutteret gennem forfatterens netværk og adspurgt via et online spørgeskema, hvilket kan bidrage til et svagere studie. På den anden side er det værd at bemærke, at det anvendte spørgeskema var magen til det interviewbaserede spørgeskema, om end irrelevante spørgsmål var fjernet, eksempelvis ”oplevelse af appetit”. Derudover viste tværsnitsstudiets pilotprojekt, at ingen af deltagerne havde problemer med at forstå spørgsmålene i spørgeskemaet, og derfor blev det vurderet, at spørgeskemaet var egnet til anvendelse uden interviewer. Men risikoen for påvirket svaradfærd hos kontrolgruppen på grund at forståelsesmæssige problematikker, bør naturligvis tages i betragtning. Set i lyset af, at case-kontrolstudiet anvendte en online spørgeskemaundersøgelse, er det ligeledes værd at bemærke, at interviewereffekten ikke var tilstede ved kontrollerne. Interviewereffekten dækker over det forhold, at interviewerens ageren, udseende, fremtræden og baggrund kan have betydning for deltagernes svaradfærd (Hansen & Andersen, 2009, s. 147). Derved kunne det give forskellig svaradfærd hos kontrolgruppen sammenlignet med casegruppen. Nogle af deltagerne i tværsnitsstudiet havde måske modvilje mod at deltage, men fordi de følte sig forpligtede, deltog de alligevel. Denne overvejelse var tilstede, og derfor blev deltagerne informeret om, at deltagelse selvfølgelig var frivillig. Fejlrapportering er desuden et velkendt fænomen i kostundersøgelser og især som selektiv fejlrapportering, hvor sunde fødevarer overrapporteres, og da deltagerne i tværsnitsstudiet blev informeret om, at forfatteren var kommende KD, synes det muligt, at deltagerne af den grund overrapporterede deres indtag af fisk, fordi det var en sundhedsprofessionel, som stillede spørgsmålene (Sundhedsstyrelsen, 2010, s. 10-11). Modsat var denne tendens muligvis ikke gældende i samme grad hos kontrolgruppen n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 31 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 På opsummerende vis synes der at være både fordele og ulemper ved anvendelsen af den interviewbaserede metode og selvudfyldte spørgeskemaer. På trods af potentielle forståelsesmæssige problematikker ved selvudfyldte spørgeskemaer hos kontrolgruppen i casekontrolstudiet forekommer det, at resultaterne fra pilotprojektet medvirkede til, at denne problematik blev mindre relevant. Derudover bør risikoen for ændret svaradfærd pga. interviewereffekten i tværsnitsstudiet ligeledes tages med i betragtning. Den såkaldte test-retest kunne muligvis have bidraget til at undersøge disse potentielle svagheder ved tværsnitsstudiet og case-kontrolstudiet. 5.2.2. Recall bias i empirien Problematikken med recall bias i tværsnitsstudiet, og derved potentiel svækkelse af reliabiliteten, var sandsynligvis gældende ved spørgsmålet omhandlende diætvejledning hos KD. Dette spørgsmål var af retroperspektiv karakter, og da der derved blev stillet krav til deltagernes hukommelse, kunne recall bias sandsynligvis være en potentiel bias, på den anden side er det værd at bemærke, at de øvrige spørgsmål i spørgeskemaet var aktuelle, hvorved sådanne bias bør være reduceret (Andersson, 2008, s. 116). Derfor blev deltagerne i tværsnitsstudiet heller ikke spurgt om, hvorvidt de havde haft diætvejledning hos KD med fokus på fisk, selvom det kunne have været interessant at undersøge, idet risikoen for recall bias blev vurderet for stort. Svaradfærden ved deltagernes nuværende indtag af forskellige fisketyper kunne ligeledes bidrage til fejlrapporteringer i både tværsnitsstudiet og case-kontrolstudiet. Det synes relevant at overveje, at deltagerne muligvis spiste flere fisketyper end de selv angav, og derved blev den statistiske analyse baseret på en del usikkerheder. Ovenstående kunne muligvis være undgået ved anvendelse af svarmuligheder for, hvilke fisketyper der blev spist. Alligevel blev dette fravalgt, da formålet var at undersøge de fisketyper, som deltagerne spiste oftest, og derved blev det vurderet, at der var risiko for at deltagerne ved svarmuligheder, ville rapportere alle de fisk, som de kunne lide at spise, og som de derved ikke nødvendigvis spiste oftest. 5.2.3. Demografiske baseline karakteristika Det var en styrke ved case-kontrolstudiet, at der som nævnt i underafsnit 4.5.2. blev anvendt students uparret t-test for at undersøge homogeniteten for alder ved baseline, da man kan forestille sig, at indtaget af fisk muligvis påvirkes af alderen og egentligt ikke af selve HD behandlingen, og derved øges risikoen for confounding (Andersson, 2008, s. 117-118). Dog var det nødvendigt at n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 32 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 stratificere for køn, da der var flere kvindelige respondenter i den online spørgeskemaundersøgelse. Denne stratificering for køn begrænser naturligvis repræsentativiteten, også på trods af at rapporten om danskernes kostvaner, kun observerede en mindre forskel i indtag af fisk blandt mænd og kvinder, hvilket vil diskuteres nærmere i af 5.2.8. Ydermere var baseline karakteristika for visse demografiske faktorer sandsynligvis ikke matchende for de to grupper herunder socialstatus og geografi. Dette kunne forårsage selektionsbias, og derved svække validiteten, da det naturligvis forlanges at kontrolgruppens baseline karakteristika var identisk med casegruppens baseline karakteristika, hvis man ønskede at undersøge sandsynligheden for at HD patienterne spiste mindre fisk sammenlignet med kontrolgruppen (Andersson, 2008, s. 85). Set i lyset af, at fisk er en forholdsvis dyr spise, er det sandsynligt, at det indtages afhængig af indkomst, og derfor vurderes det ikke muligt i samme grad at sammenligne de to grupper, hvilket er diskuteret yderligere i underafsnit 5.2.8. Ses der imidlertid på baseline karakteristika i studierne fra litteraturgennemgangen, viste de modsat en tendens til homogenitet i demografiske faktorer. Men på den anden side var det ikke alle studier fra litteraturgennemgangen, som tydeligt informerede om, hvorvidt inflammationstilstanden hos kontrolgruppen og interventionsgruppen var matchende. Og som nævnt i underafsnit 5.1.1. kan heterogenitet i CRP baseline værdier muligvis have en betydning for, hvorvidt der kan observeres en antiinflammatorisk effekt ved tilskud med n-3 fedtsyrer. Opsummerende var det en styrke, at der var anvendt students uparret t-test i case-kontrolstudiet. På den anden side synes det at være et problem, at baseline karakteristika for socialstatus og geografi sandsynligvis ikke var matchende. Taget diskussionen i underafsnit 5.1.1. i betragtning kan det ligeledes være et problem, at studierne fra litteraturgennemgangen ikke tydeligt informerede om homogeniteten i deltagernes inflammationstilstand, og dette bidrager derved til en begrænsning af besvarelsen af problemformuleringen. 5.2.4. Empiriens stratificering og kodning for indtag af fisk Desuden er det værd at bemærke, hvorledes spørgeskemaet ikke stratificerede deltagernes indtag af fisk i frokost og aftensmad. Ved en lignende fremtidig undersøgelse er det ønskeligt at denne stratificering foretages, da det antages, at der muligvis spises mindre fisk til frokost eller omvendt spises mere fisk til frokost, og derved kan det samlede indtag af fisk i tværsnitsstudiet og case- n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 33 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 kontrolstudiet være baseret på en del usikkerhed. Ligeledes kunne forskellige spørgestimuli i tværsnitsstudiet påvirke deltagernes svaradfærd omkring indtaget af fisk til frokost og aften (Hansen & Andersen, 2009, s. 110-111). Udførelsen af tværsnitsstudiet var forsøgt gennemført ved brug af ensartede spørgestimuli, men i erkendelsen af, at mennesker er forskellige, kan det ikke udelukkedes, at dette bidrog til en påvirkning af tværsnitsstudiets resultater, om end sådanne konklusioner ikke er mulig at drage. Således er det derved muligt, at deltagernes svaradfærd var baseret på fiskeindtag til frokost, og derved kan der antageligvis mangle data om deres fiskeindtag til aftensmad, som potentielt kan være større eller mindre portioner. Som nævnt i underafsnit 4.4.1. og 4.4.2. blev deltagernes indtag af fisk i både tværsnitsstudiet og case-kontrolstudiet ved kodningen omregnet som overslag til gram. Dette kan ligeledes medvirke til usikkerheder om fiskeindtaget. Den bedste måde til at vurdere deltagernes indtag af fisk, var naturligvis ved direkte vejning, men denne metode synes ikke mulig at anvende, hvorfor omregningen blev anvendt. Alligevel kunne denne omregning bidrage til både over- og underestimering af deltagernes fiskeindtag, og derfor er variationen i fiskeindtaget sandsynligvis større end hvad tværsnitsstudiet og case-kontrolstudiet viste. For at øge tværsnitsstudiets og casekontrolstudiets kvalitet kunne anvendelsen af måling af n-3 fedtsyrer i serum ligeledes være anvendt. Denne metode benyttes i flere studier både til at vurdere compliance og fejlrapportering, da deltagernes angivet fiskeindtag synes at afspejle indholdet af n-3 fedtsyrer i serum (Friedman et al., 2006; Svensson, Schmidt, Jørgensen & Christensen, 2008). Men ligeledes var denne metode dog ikke realistisk i denne opgave. 5.2.5. Studiepopulationernes størrelse Ligeså er det et problem, at studiepopulationerne i litteraturgennemgangens studier og casekontrolstudiet var forholdsvis små, da det er en almengyldig statistisk opfattelse, at små studiepopulationer kan øge risikoen for usikkerheder i den statistiske analyse, og ydermere - som nævnt i underafsnit 5.2.1. - har graden af selektionsbias i case-kontrolstudier essentiel betydning, da det kan påvirke generaliserbarheden (Prentice, 2007, s. 6-7; Kirkwood & Sterne, 2003, s. 413-414). Derfor bidrager de små studiepopulationer i både litteraturgennemgangens studier og casekontrolstudiet til svækkelse af evidensen, men da det selvfølgelig var ønskeligt, at cases og kontroller matchede i case-kontrolstudiet, betød det et kompromis med studiepopulationens størrelse. Ud af 89 svar fra den online spørgeskemaundersøgelse, matchede 32 kontroller med 32 n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 34 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 cases i alder og køn, således at studiepopulationen bestod af 64 deltagere. Det er værd at bemærke, at der for case-kontrolstudiet ikke blev foretaget en powerberegning, hvilket naturligvis ville have været ønskeligt. Ligeledes er det værd at bemærke, at to studier fra litteraturgennemgangen ikke var i stand til opfylde kravet om den estimerede studiepopulations størrelse fra deres powerberegning på 80%. Ydermere havde et studie fra litteraturgennemgangen ikke foretaget en powerberegning, og et studie fra litteraturgennemgangen oplyste desuden ikke resultaterne fra deres powerberegning, men konstaterede dog at studiet havde en moderat power. Derfor kunne der ved planlægningen af både case-kontrolstudiet og litteraturgennemgangens studier have været anvendt en powerberegning på normalvis 80%, som derved kunne øge sandsynligheden for, at der blev observeret statistisk signifikante resultater (Kirkwood & Sterne, 2003, s. 413-414). Ligeledes ville sandsynligheden for type II fejl, hvor risikoen øges for at nulhypotesen (H0= µ1= µ2; H1= µ1 ≠ µ2) accepteres, mindskes idet denne er afhængig af studiets power. Man kan således forestille sig, at de små studiepopulationer i litteraturgennemgangens studier medvirkede til, at det blev accepteret, at der ikke var en statistisk signifikant antiinflammatorisk effekt ved tilskud med n3 fedtsyrer, selvom den i virkeligheden var statistisk signifikant. Og ligeledes at det i casekontrolstudiet blev accepteret, at der ikke var en forskel i fiskeindtaget eller kendskab til anbefalingen hos HD patienterne sammenlignet med kontrollerne, selvom der var en forskel (Kirkwood & Sterne, 2003, s. 425-426). Alligevel bør det pointeres, at nogle at litteraturgennemgangens studier fandt en signifikant forskel i inflammationsstilstanden efter tilskud med n-3 fedtsyrer på trods af små populationsstørrelser. Eksempelvis fandt Saifullah et al (2007) i deres RCT studie (n=23) et signifikant fald i CRP værdier. Denne tendens gjorde sig ligeledes gældende i RCT studiet af Bowden et al (2009) (n=33), som desuden havde de højeste CRP værdier ved baseline. Modstridende havde Daud el al (2012) i deres RCT studie en større studiepopulation (n=56), hvilket burde have givet bedre power, men de fandt til gengæld ingen signifikant fald i CRP værdierne, dette på trods af høje CRP værdier ved baseline, men dog lille dosis n-3 fedtsyrer. Det bør fremhæves, at outcome som nævnt i underafsnit 5.1.1. umiddelbart også kan påvirkes af andre faktorer såsom n-3 fedtsyrer dosis og inflammationstilstand ved baseline. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 35 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Samlet set synes det at være et gennemgående problem med de små studiepopulationer, som ses i litteraturgennemgangens studier og i case-kontrolstudiet, da det sandsynligvis kan forhindre muligheden for potentielle statistisk signifikante resultater. På den anden side synes det ikke kun at være studiepopulationernes størrelse i litteraturgennemgangens studier, som var mest afgørende for outcome, da der sandsynligvis var andre faktorer, som ligeledes havde en betydning. Derimod synes det svært at konkludere noget ud fra case-kontrolstudiet, i det den statistiske analyse ikke viste statistisk signifikante resultater, sandsynligvis pga. den lille studiepopulation, hvorfor større casekontrolstudier med powerberegning er ønskelige. 5.2.6. Blinding Det er værd at bemærke, at den statistiske analyse i case-kontrolstudiet ikke er foretaget forskerblindet. Rationalet for anvendelsen af forskerblinding er at sikre, at den statistiske analyse ikke afviger, og derudover kan blinding også sikre, at deltagerne modtager samme grad af opmærksomhed, behandling og diagnostiske undersøgelser for derved at undgå performance bias. (Cochrane, 2011). Derfor havde det naturligvis været ønskeligt, at denne forskerblinding var tilstede i case-kontrolstudiet, da der var risiko for, at udsagn fra cases og kontroller blev fortolket forskelligt af forfatteren. På den anden siden vurderes det, at den manglende forskerblinding umiddelbart ikke påvirkede case-kontrolstudiets resultater. Set i lyset af, at manglende blinding i interventionsstudier har vist sig at være associeret til, at behandlingseffekten overvurderes med gennemsnitlig 9%- dette især ved subjektive outcomes- er det værd at bemærke, at et af litteraturgennemgangens studier ligeledes ikke var dobbelt-blindet, hvilket naturligvis svækker evidensen (Ibid.). På den anden side sikrer et forsøg på blinding ikke nødvendigvis, at bias undgås. Man kan således forestille sig, at eventuelle bivirkninger ved at indtage tilskud med n-3 fedtsyrer- eksempelvis fiskeeftersmag- derved muliggjorde, at deltagerne afslørede blindingen. Anvendelse af mintede kapsler kunne muligvis sløre fiskelugten, men der var ingen af litteraturgennemgangens studier, som oplyste, hvorvidt kapslerne var mintet, og ligeledes blev denne bivirkning ikke rapporteret. Ydermere blev det erfaret under gennemførelsen af tværsnitsstudiet, at en stor andel af de deltagere, som havde deltaget i RCT studier om tilskud med n-3 fedtsyrer, kommenterede på, at de oplevede fiskeeftersmag, om end det bør bemærkes, at dette blot var en observation, og derfor blev der ikke anvendt deskriptiv statistik. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 36 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 5.2.7. Indtag af fisk hos deltagerne Tværsnitsstudiets angivet SD’er for indtag af fisk viste i underafsnit 4.5.1. en tendens til, at forskellen mellem at spise meget fisk og lidt fisk var forholdsvis stor, således at nogle af deltagerne spiste store mængder fisk, og andre deltagere spiste meget små mængder fisk, og tages underafsnit 5.2.5. om betydningen af små studiepopulationer ligeledes i betragtning, synes det derfor at være et problem, at studierne fra litteraturgennemgangen ikke evaluerede deltagernes indtag af fisk ved baseline og under interventionen. Dette kan underbygges med et interventionsstudie af Moreira et al (2007), som viste at tre ugentlige sandwich med sardiner signifikant reducerede CRP værdier hos de HD patienter med de højeste baseline CRP værdier. Om end det kun er et studie, kan kostens indhold af fisk og derved indhold af n-3 fedtsyrer muligvis påvirke CRP værdierne. Dette peger således på, at de manglende oplysninger fra litteraturgennemgangens studier om deltagernes indtag af fisk ved baseline og under interventionen, muligvis kunne påvirke resultaterne og derved betragtes som en confounder. På opsummerende vis medvirker en forening af resultaterne fra tværsnitsstudiet, og de manglende metoder til evaluering af indtag af fisk præ- og postinterventionelt i litteraturgennemgangens studier til en begrænsning af evidensen, og derfor er fremtidige RCT studier, som vurderer deltagernes indtag af fisk ved baseline og under interventionen ønskelige. 5.2.8. Empiriens generaliserbarhed og mulige årsager til det suboptimale fiskeindtag Af hensyn til tværsnitsstudiet var overvejelsen omkring valget af en multicenter undersøgelse dels baseret på, at en større studiepopulation var ønskelig, hvilket naturligvis krævede flere dialyseafsnit. Derudover var overvejelsen også baseret på, at HD patienter fra forskellige dialyseafsnit kunne bedre muligheden for, at tværsnitsstudiets resultater, kunne sige noget om hele HD populationen og derved bedre den eksterne validitet, idet graden af generaliserbarhed synes at være forbundet til studiepopulationens repræsentativitet og størrelse (Hansen og Andersen, 2009, s. 86-87). For at underbygge resultaterne fra tværsnitsstudiet og case-kontrolstudiet blev der foretaget en litteratursøgning. Litteratursøgningen fandt bl.a. et case-kontrolstudie af Friedman et al (2006), som undersøgte fiskeindtaget hos 75 HD patienter og hos 25 matchende kontroller. Case-kontrolstudiet konkluderede, at HD patienternes fiskeindtag var suboptimale, da det ikke levede op AHA’s anbefaling om indtag af fisk minimum to gange ugentligt, derudover havde HD patienterne sammenlignet med kontrollerne lavere n-3 fedtsyrer serum koncentrationer. Det bør dog n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 37 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 understreges, at der forekommer en begrænsning af resultaterne fra dette case-kontrolstudie, idet der kun var inkluderet deltagere fra et begrænset område i USA. Indtag af fisk kan sandsynligvis afhænge af demografiske faktorer som socioøkonomiske forhold og geografi. Det samme gælder for tværsnitsstudiet i denne opgave, hvorfor resultaterne sandsynligvis kun kan overføres til HD patienter i Aalborg, Aarhus og Randers. Alligevel er det interessant, at konklusionerne er de samme. Ligeledes fandt et RCT studie af Saifullah et al (2007), som også er inkluderet i litteraturgennemgangen, at 83% af deltagerne ikke levede op til ovenfornævnte anbefaling fra AHA. Ydermere fandt en kohorte af Friedman et al (2012), som inkluderede 400 HD patienter, at HD patienterne havde de laveste n-3 fedtsyrer serum koncentrationer sammenlignet med raske populationer fra andre kohorter. Dog bør resultaterne fra kohorten af Friedman et al (2012) tages med forbehold, da deltagernes indtag af fisk og/eller tilskud med n-3 fedtsyrer ikke var undersøgt. Rapporten ”Danskernes kostvaner 2003-2008” viser et suboptimalt ugentligt indtag af fisk hos baggrundsbefolkningen på 154±154g, og derudover viser den angivede SD desuden en tendens til, at indholdet af fisk i kosten er skævt fordelt, som det også ses hos deltagerne i tværsnitsstudiet. Resultaterne fra rapporten kan medvirke til at underbygge case-kontrolstudiets tendens til, at kontrolgruppen ligeledes har suboptimale indtag af fisk, og dette synes at styrke casekontrolstudiets kvalitet. Derudover viser rapporten, at der ved kostens indhold af fisk alene kan observeres små forskelle kønnene imellem, og derved synes den foretagede stratificering for køn med eksklusion af mænd i case-kontrolstudiet muligvis at være mindre problematisk ift. generaliserbarheden (Danmarks Tekniske Universitet, 2010). Hvad angår deltagernes suboptimale fiskeindtag i tværsnitsstudiet, konkluderede et casekontrolstudie af Dobell, Chan, Williams og Allman (1993), som undersøgte udvalgte fødevarepræferencer hos 33 HD patienter sammenlignet med en rask kontrolgruppe, at fisk bl.a. var mindre tiltalende hos HD patienterne sammenlignet med kontrolgruppen. Dette case-kontrolstudie kan derved underbygge tværsnitsstudiets og case-kontrolstudiets tendens til, at HD patienterne havde suboptimale indtag af fisk. Forklaringen på det suboptimale indtag af fisk kan muligvis være associeret til den uræmirelaterede ændring i smag. Derudover kan tendensen også skyldes den forholdsvise restriktive diæt og mangel på en konkret anbefaling for indtag af fisk hos HD patienterne (McPhatter, 2012, s. 135-136). Ligeledes bør det økonomiske perspektiv som nævnt i underafsnit 5.2.3. også tages i betragtning, da der er en tendens til at incidensen af HD behandling n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 38 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 er større hos personer med lavere indkomst og kort uddannelse (Hommel, Rasmussen, Kamper & Madsen, 2010). Og da fisk er en forholdsvis dyr spise, spises det derfor måske i mindre omfang. Samlet set var tværsnitsstudiets størrelse en styrke, dog kunne det have været en fordel med større geografisk spredning, da demografiske faktorer sandsynligvis kan påvirke indtaget af fisk. På den anden side viste andre studier samme tendens til, at indtaget af fisk hos HD patienter var suboptimale. Ligeledes kunne case-kontrolstudiets tendens til, at kontrolgruppen havde suboptimale indtag af fisk, også underbygges. Modstridende kunne case-kontrolstudiet ikke observere samme tendens i de omtalte case-kontrolstudier til, at HD patienter spiste mindre fisk sammenlignet med kontroller. 5.2.9. n-3 fedtsyrers positive effekter hos HD patienter Eftersom litteraturgennemgangens studier forholdt sig til den antiinflammatoriske effekt ved tilskud med n-3 fedtsyrer hos HD patienter, og derved ikke undersøgte den potentielle sundhedsmæssige betydning ift. inflammationstilstanden og CVD, blev der derfor søgt efter studier, som havde undersøgt dette. Og der blev fundet observationsstudier, som viste interessante tendenser om den sundhedsmæssige betydning af n-3 fedtsyrer hos HD patienter. Noori et al (2011) fandt i deres prospektive kohorte med 147 HD patienter en tendens til, at høje omega 6:3 ratioer forværrede inflammationstilstanden og forårsagede højere mortalitet. Ligeledes fandt de også en tendens til, at højere indtag af n-3 fedtsyrer var associeret til et ikke signifikant fald i CRP værdierne hos HD patienterne. Ydermere fandt et case-kontrolstudie af Friedman et al (2013) med 400 HD patienter, at n-3 fedtsyrer status var signifikant lavere hos de deltagere, som døde af SCD sammenlignet med kontroller som overlevede, og derved vurderede de, at der sandsynligvis var en sammenhæng mellem n-3 fedtsyrer og risikoen for SCD, og i en tre-årig kohorte af Kutner et al (2002), havde de HD patienter som rapporterede et fiskeindtag, omkring 50% mindre sandsynlighed for at dø. Opsummerende viser disse observationsstudier nogle interessante tendenser til, at indtag af n-3 fedtsyrer kan have en sundhedsmæssig betydning hos HD patienter ift. CVD, inflammation og mortalitet, om end disse tendenser må valideres i veldesignede RCT studier med follow-up. Ydermere synes n-3 fedtsyrer at have adskillelige andre sundhedsmæssige betydninger som nævnt i afsnit 2.2. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 39 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 5.2.10. Administrationsformer ved tilskud med n-3 fedtsyrer I forlængelse deraf synes spørgsmålet om, hvorvidt HD patienter bør anbefales tilskud med n-3 fedtsyrer ligeledes at give anledning til etiske overvejelser. Bør denne patientgruppe, som sandsynligvis i forvejen indtager store mængder medicin, yderligere ordineres et tilskud med n-3 fedtsyrer i kapselform? Set i lyset af at det gennemsnitlige daglige indtag af n-3 fedtsyrer kapsler i litteraturgennemgangens studier var 3,9 ±2,4 kapsler, kan man således forestille sig, at en øgning i medicinordinationen yderligere kan forværre den psykiske belastning, som kronisk nyresygdom kan medføre (McClellan et al., 2010). Men på den anden side kan et kapseltilskud med n-3 fedtsyrer gøre det lettere for HD patienterne at indtage sufficiente mængder n-3 fedtsyrer, fremfor at opnå det gennem kosten, da en stor andel HD patienter bl.a. pga. uræmi oplever manglende appetit (McPhatter, 2012, s. 135-136). For malnutrierede HD patienter synes det ligeledes at være en fordel med n-3 fedtsyrer tilskud, da det kan bidrage positivt til energibalancen. Såfremt kosten ikke modificeres yderligere, kan et dagligt tilskud med tre kapsler n-3 fedtsyrer (3000mg) bidrage med omkring 1,3kg ekstra fedtvæv på et år (Fødevarestyrelsen, 2003, s. 55). Samlet set vurderes det derfor, at KD i samarbejde med HD patienten bør vurdere, hvilken intervention som er mest hensigtsmæssig ift. at mindske risikoen for et suboptimalt fiskeindtag. En anden mulighed kunne være at administrere tilskuddet IV i forbindelse med den vanlige HD behandling. Således bebyrdes HD patienterne sandsynligvis mindre. Forfatteren er imidlertid kun bekendt med et studie, som har undersøgt den antiinflammatoriske effekt ved tilskud med n-3 fedtsyrer som IV administration hos HD patienter. I interventionsstudiet af Szklarek-Kubicka et al (2009) modtog 20 HD patienter tre gange ugentligt 2000mg EPA og 2000mg DHA i forbindelse med 11 rutinemæssige HD behandlinger. De fandt dog ingen signifikante fald i CRP og IL-6 værdierne postinterventionelt. Set i lyset af den begrænsede evidens om den antiinflammatoriske effekt ved IV administration med n-3 fedtsyrer hos HD patienter, synes det ikke muligt at konkludere, hvorvidt peroral administration kan erstattes med IV administration, om end interventionsstudiet ikke rapporterede alvorlige bivirkninger. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 40 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 6. Konklusion I indeværende opgave var ønsket at undersøge, hvilken effekt tilskud med n-3 fedtsyrer har på inflammationsstilstanden hos HD patienter, hvilken sundhedsmæssig betydning det kan have, samt at undersøge HD patienters indtag af fisk og kendskab til anbefalingen. Og der kan på afsluttende vis drages flere konklusioner. Sammenfattende konkluderes det, at på trods af at flere af studierne fra litteraturgennemgangen støttede hypotesen om, at n-3 fedtsyrer muligvis kan have et terapeutisk potentiale ved at reducere inflammationstilstanden hos HD patienter, synes der på nuværende tidspunkt ikke at være tilstrækkelig evidens til at anbefale HD patienter indtag af n-3 fedtsyrer udelukkende med intentionen om at sænke inflammationstilstanden. Ligeledes synes det ikke muligt at påvise den sundhedsmæssige betydning, som en påvirkning af inflammationstilstanden potentielt kan medføre hos HD patienter. Dette begrundes med den begrænsede forekomst af RCT studier, og ydermere forekommer det, at de nuværende RCT studier ofte har små studiepopulationer, uhensigtsmæssige og divergerende metoder og manglende follow-up. Dog er det interessant, hvorledes observationsstudier viser tendenser til, at HD patienter med indtag af fisk har nedsat CVD relateret mortalitet og lavere CRP værdier, om end der ikke kan drages slutninger på grundlag af observationsstudier. Ydermere kan det konkluderes, at tværsnitsstudiet på trods af dets begrænsninger viser en tendens til, at størstedelen af deltagerne har suboptimale indtag af fisk og ligeledes ikke er bekendt med anbefalingen. Tendenser som ligeså bekræftes i flere undersøgelser. Derudover kan casekontrolstudiet påvise en ikke signifikant tendens til, at HD patienterne har større risiko for at spise fisk sjældnere sammenlignet med kontrolgruppen. På den anden side kan case-kontrolstudiet ikke påvise, at HD patienterne er i større risiko for ikke at spise fisk indenfor anbefalingen sammenlignet med kontrolgruppen. Ydermere viser case-kontrolstudiet en ikke signifikant tendens til, at HD patienterne i mindre omfang har kendskab til anbefalingen sammenlignet med kontrolgruppen. Set i lyset af den lille studiepopulation i case-kontrolstudiet kan dette forklare manglen på signifikante resultater. Slutteligt tydeliggør resultaterne fra denne opgave, at der derfor er behov for flere veldesignede RCT studier med follow-up, som undersøger hvilken effekt tilskud med n-3 fedtsyrer har på inflammationsstilstanden hos HD patienter, og hvilken sundhedsmæssig betydning det kan have, hvis den stærkt forhøjede mortalitet hos denne patientgruppe skal nedbringes. Ligeså forekommer det, at empiriens resultater må valideres i flere veldesignede observationsstudier. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 41 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 7. Praksisrelaterede overvejelse I dette kapitel er litteraturgennemgangens og især empiriens resultater udgangspunktet for en praksisrelaterede overvejelse om, hvorvidt KD i klinisk praksis bør have større fokus på indtaget af n-3 fedtsyrer hos HD patienter. Med henblik på at bedre prognosen for HD patienter vurderes det, at opgavens resultater fra både litteraturgennemgangen og især empirien, bidrager til et større behov for, at KD i diætvejledningen af HD patienter øger fokus på indtaget af n-3 fedtsyrer. Som tværsnitsstudiet viser, har HD patienter sandsynligvis suboptimale indtag af fisk, og taget den høje incidens af CVD i betragtning, synes det nødvendigt med en stillingtagen til, hvorvidt KD skal forholde sig til dette aspekt i diætvejledningen. Da rammeplanen fra FAKD på nuværende tidspunkt ikke beskriver dette aspekt, efterspørges der som kommende KD en revurdering af rammeplanen, således at fokus øges på betydningen og indtaget af n-3 fedtsyrer både fra tilskud og som fisk. Først og fremmest efterspørges en konkret anbefaling, selvom den manglende evidens om n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt hos HD patienter besværliggør muligheden for dette. På den anden side kunne et forslag til en anbefaling være at anvende AHA’s anbefaling for indtag af fisk hos patienter med erkendt CVD på dagligt 1000mg EPA og DHA primært gennem fed fisk eller som tilskud (Toft, Høyer, Dongsgaard & Markholt, 2011). Det synes ydermere fordelagtigt med en instruks til, hvorledes KD i klinisk praksis kan støtte HD patienter til at øge indtaget af fisk under samtidig hensyntagen til de nuværende diætrestriktioner, herunder eksempelvis fosfat, og som nævnt i underafsnit 5.2.10. bør KD sammen med HD patienten vurdere, hvorvidt HD patienten kan indtage optimale niveauer n-3 fedtsyrer gennem kosten, eller om HD patienten bør indtage n-3 fedtsyrer tilskud på bekostning af, at der således skal indtages mere medicin. Samlet set synes der at være et dilemma. På den ene side viser forskningen spændende tendenser til, at tilskud med n-3 fedtsyrer hos HD patienter kan have en sundhedsmæssig betydning ved at påvirke inflammationstilstanden og ligeledes flere andre faktorer i den multifaktorielle patogenese ved CVD, men samtidig synes den nuværende evidens ikke at være fyldestgørende, og dette begrænser muligheden for at lave en konkret anbefaling og foretage en revurdering af rammeplanen for indtag af n-3 fedtsyrer hos HD patienter, da KD’er naturligvis arbejder evidensbaseret. Men faktum er, at HD patienters overlevelsesrate gennem årtier ikke er forbedret markant, hvilket synes at retfærdiggøre behovet for øget fokus på HD patienters indtag af fisk, om end en konkret n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 42 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 anbefaling på nuværende tidspunkt ikke synes mulig at foretage. Ydermere synes det relevant at fremhæve, at litteraturgennemgangens studier ikke rapporterede alvorlige bivirkninger ved tilskud med n-3 fedtsyrer, og hvad angår risikoen for blødningstendens herunder påvirkning af INR, er dette primært observeret ved doser på >3000mg, især hos patienter i AK behandling. Derudover er der ved suprafysiologiske doser på >4500mg rapporteret om forværring af den glykæmiske kontrol og stigning i LDL (Khosroshahi, et al., 2012). Alligevel tyder det dog på, at n-3 fedtsyrer har et højt terapeutisk indeks og således høj sikkerhedsmargin, om end HD patienter følgelig bør informeres om mulige bivirkninger. Som KD, hvorfor så egentligt lade være med at have større fokus på indtaget af n-3 fedtsyrer hos HD patienter, nu hvor de er i højrisikogruppen for udvikling af CVD? (Friedman et al., 2006). n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 43 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 8. Referenceliste American Heart Association (2011). What is Cardiovascular Disease. Lokaliseret den 04.12.2014 på www.heart.org/HEARTORG/Caregiver/Resources/WhatisCardiovascularDisease/What-isCardiovascular-Disease_UCM_301852_Article.jsp Andersson, Ingemark. (2008). Epidemiologi for sundhedspersonale. København: Gads forlag. Bowden, R.G., Wilson, R.L., Deike, E., & Gentile, M. (2009). Fish oil supplementation lowers creactive protein levels independent of triglyceride reduction in patients with end stage renal disease. Nutrition in Clinical Practice, 24(4), 508-512. Bouwens, M., van de Rest, O., Dellschaft, N., Bromhaar, M.G., de Groot, L.C., Geleijnse, J.M., …Afman, L.A. (2009). Fish-oil supplementation induces antiinflammatory gene expression profiles in human blood mononuclear cells. American Journal of Clinical Nutrition, 90(2), 415-424. Bro, S., & Nielsen L.B. (2005). Hjertekarsygdom. I: I. Eidemark, & S. Bro (red.) Dialyse. (s. 194198). Aarhus: FADLs forlag. Bro, S., & Nielsen L.B. (2005). Hjertekarsygdom. I: I. Eidemark, & S. Bro (red.) Dialyse. (s. 198199). Aarhus: FADLs forlag. Buur, T. (2005). Hæmodialyse. I: I. Eidemark, & S. Bro (red.) Dialyse. (s. 51-53). Aarhus: FADLs forlag. Calder, P.C. (2011). Fatty acids and inflammation: The cutting edge between food and pharma. European Journal of Pharmacology, 668(1), 50-58. Calder, P.C. (2012). The role of marine omega-3 (n-3) fatty acids in inflammatory processes, atherosclerosis and plaque stability. Molecular Nutrition & Food Reseach, 56(7), 1073-1080. Calder, P.C. (2014). Marine omega-3 fatty acids and inflammatory processes: Effects, mechanisms and clinical relevance. Biochemica et Biophysica Acta. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 44 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Calder, P.C., & Yaqoob, P. (2009). Understanding Omega-3 Polysaturated Fatty Acids. Postgraduate Medicine, 121(6), 148-157. Christensen, J.H. (2003). n-3 fatty acids and the risk of sudden cardiac death. Emphasis on heart rate variability. Danish Medical Journal, 50(4), 347-467. Christensen, J.H., Schmidt, E.M., & Svensson, M. (2011). n-3 polyunsaturated fatty acids, lipids and lipoproteins in end-stage renal disease. Journal of Clinical Lipidology, 6(5), 563-576. Cochrane. (2011). Rationale for concern about bias. Lokaliseret den 19.11.2014 på http://handbook.cochrane.org/chapter_8/8_11_1_rationale_for_concern_about_bias.htm Cochrane. (u.å). Introduction to sources of bias in clinical trials. Lokaliseret den 17.12.2014 på http://handbook.cochrane.org/ Danmarks Tekniske Universitet (2010). Danskernes kostvaner 2002-2008. Lokaliseret den 01.12.2014 på http://www.foedevarestyrelsen.dk/SiteCollectionDocuments/25_PDF_word_filer%20til%20downlo ad/07kontor/DanskernesKostvaner2010.pdf Datatilsynet. (2012). Studerendes speciale opgaver mv. Lokaliseret den 19.11.2014 på http://www.datatilsynet.dk/erhverv/studerendes-specialeopgaver-mv/ Daud, Z.A., Tubie, B., Adams, J., Quainton, T., Osia, R., Tubie, S., …Sheyman, M. (2012). Effects of protein and omega-3 supplementation, provided during regular dialysis sessions, on nutritional and inflammatory indices in hemodialysis patients. Vascular Health Risk Management, 8, 187-195. Dobell, E., Chan, M., Williams, P., & Allman, M. (1993). Food preferences and food habits of patients with chronic renal failure undergoing dialysis. Journal of the American Dietetic Association, 93(10), 1129–1135. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 45 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Drevon, C.A. (1993). Sources, Chemistry and Biochemistry of Dietary Lipids. I: C.A, Drevon, I. Baksaas, & H.E. Krokan (red.). Omega-3 Fatty Acids: Metabolism and Biological Effects. (s. 1-4). Germany: Birkhäuser Verlag. e-Dok. (2014). Skema over rutine kontrol for hæmodialysepatienter. Lokaliseret den 13.12.2014 på http://e-dok.rm.dk/edok/admin/GUI.nsf/desktop.html?Open Friedman, A.N., Moe, S.M., Perkins, S.M., Li, Yong., & Watkins, B.A. (2006). Fish consumption and Omega-3 fatty Acid Status and Determinants in Long-Term Hemodialysis. American Journal of Kidney Diseases, 47(6), 1064-1071. Friedman, A.N., Yu, Z., Tabbey, R., Denski, C., Tamez, H., Wenger, J., …Watkins, B.A. (2012). Low blood levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids in US hemodialysis patients: clinical implications. American Journal of Nephrology, 26(5), 451-458. Friedman, A.N., Yu, Z., Tabbey, R., Denski, C., Tamez, H., Wenger, J., …Watkins, B.A. (2013). Inverse relationship between long chain n-3 fatty acids and risk of sudden cardiac death in patients starting hemodialysis. Kidney International, 83(6), 1130-1135. Fødevarestyrelsen. (2003). Helhedssyn på fisk og fiskevarer. Lokaliseret den 14.11.14 på https://www.foedevarestyrelsen.dk/Publikationer/Alle%20publikationer/2003017.pdf Fødevarestyrelsen. (u.å). Spis mere fisk. Lokaliseret den 04.12.2014 på http://altomkost.dk/raad-og-anbefalinger/de-officielle-kostraad/spis-mere-fisk/ Gharekhani, A., Khatami, M.R., Dashti-Khavidaki, S., Razeghi, E., Abdollahi, A., Hashemi-Nazari, S.S., & Mansournia, M.A. (2014). Effects of oral supplementation with omega-3 fatty acids on nutritional state and inflammatory markers in maintenance hemodialysis patients. Journal of Renal Nutrition, 24(3), 177-185. Hansen, J.E., & Andersen, B.H. (2009). Et sociologisk værktøj. (2 udg.). København: Hans Reitzels Forlag. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 46 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Heidari, B. (2013). C-reactive protein and other markers of inflammation in hemodialysis patients. Caspian Journal of Internal Medicine, 4(1), 611-616. Hommel, K., Rasmussen, S., Kamper, A.L., & Madsen, M. (2010), Regional and social inequalities in chronic renal replacement therapy in Denmark. Nephrology dialysis transplantation, 25(8), 26242632. Jofrè, R., Benitez, P.R., Gomez, J.M., & Garcia, R.P. (2006). Inflammatory Syndrome in Patients on Hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology, 17(12), s. 274-280. Johansen, K. (2006). Basal sundhedsvidenskabelig statistik. København: Munksgaard. Kamper, A.L. (2005). Kronisk nyreinsufficiens. I: I. Eidemark, & S. Bro (red.) Dialyse. (s. 29-30). Aarhus: FADLs forlag. Khosroshahi, H., Houshyar, J., Dehgan-Hesari, R., Alikhah, H., Vatankhah, A.M., Safaeian, A.R., & Zonouz, N.R. (2012). Effect of treatment with omega-3 fatty acids on C-reactive protein and tumor necrosis factor-alfa in hemodialysis patients. Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation, 23(3), 500-506. Kirkwood, B.R., & Sterne J.A.C. (2003). Essential Medical Statistics (2nd ed.). Massachusetts: Blackwell Science Ltd. Koch, A.D., Jakobsen, U., Kristensen, M.E., Fabricius, J.T., Aggernæs, E., & Rasmussen, A.W. (2008). Diætetisk behandling af kronisk nyreinsufficiens. Lokaliseret den 08.11.2014 på http://www.diaetist.dk/media/1934/FaKD_rammeplan_nyre_3_udgave_print.pdf Kooshki, A., Taleban, F.A., Tabibi, H., & Hedayati, M. (2011). Effects of marine omega-3 fatty acids on serum systemic and vascular inflammation markers and oxidative stress in hemodialysis patients. Annals of nutrition & metabolism, 58(3), 197-202. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 47 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Krarup, E., & Brandi, L. (2005). Infektioner. I: I. Eidemark, & S. Bro (red.) Dialyse. (s. 212-214). Aarhus: FADLs forlag. Kumar, V., Abbas, A.K., & Aster, J.C. (2013). Robins Basic Pathology (9. udg). Philadelphia: Elsevir Saunders. Kutner, N.G., Clow, P.W., Zhang, R., & Aviles, Z. (2002). Association of Fish Intake and Survival in a Cohort of Incidens Dialysis Patients. American Journal of Kidney Diseases, 39(5), 1018-1024. LOV nr. 593 af 14/06/2011 (Gældende). Lov om videnskabsetisk behandling af sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter. McClellan, W.M., Abramson, J., Newsome, B., Temple, E., Wadley, V.G., Audhya, P., …Kimmel, P. (2010). Physical and Psychological Burden of Chronic Kidney Disease among Older Adults. American Journal of Nephrology, 31(4), 309-317. McPhatter, L. (2012). Nutrition for Chronics Kidney Disease, Stage 5. I: L.K. Thomas & J.B. Othersen (red.). Nutrition Therapy for Chronic Kidney Disease. (s. 135-136). CRC Press: Florida Moreira, A.C., Gaspar, A., Serra, M.A., Simões, J., Cruz, J., & Freitas do Amaral, T. (2007). Effect of a Sardine Supplement on C-Reactive Protein in Patients Receiving Hemodialysis. Journal of Renal Nutrition, 17(3), 205-213. Mori, T.A. (2014). Conference on ”dietary strategies for the management of cardiovascular risk’ Dietary n-3 PUFA and CVD: A review of evidence. Proceedings of the Nutrition Society, 73, 5764. National Kidney Foundation. (2005). K/DOQI Clinical Practice guidelines for Cardiovascular Disease in Dialysis Patients. Lokaliseret den 10.11.2014 på http://www2.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_cvd/ n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 48 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Nordic Council. (2014). Nordic Nutrition Recommendations 2012. (5th ed.). Copenhagen: Nordic Council of Ministers. Noori, N., Dukkipati, R., Kovesdy, C.P., Sim, J.J., Feroze, U., Murali S.B., …Kalantar-Zadeh, K. (2011). Dietary omega-3 fatty acid, ratio of omega-6 to omega-3 intake, inflammation, and survival in long-term hemodialysis patients. American Journal of Kidney Disease, 58(2), 248-256. Olsen, I. (2013). Farmakologi. (3 udg.). København: Munksgaard. Prentice, R.L. (2007). Statistical Methods and Challenges in Epidemiology and Biomedical Reseach. I: C.R. Rao., J.P. Miller., & D.C. Rao. (red.) Essential statistical Methods for Medical Statistics. Holland: Elsevier. Pri. (2004). Laboratorieprøver på hæmodialysepatienter. Lokaliseret den 13.12.2014 på https://pri.rn.dk/pri/AaS/MC/NA/Sider/372ec9e7-df9f-4bc0-bec2-f4131edc6af4.aspx Saifullah, A., Watkins, B.A., Saha, C., Li, Y., Moe, S.M., & Friedman, A.N. (2007). Oral fish oil supplementation raises blood omega-3 levels and lowers C-reactive protein in haemodialysis patients- a pilot study. Nephrology Dialysis Transplant, 22(12), 3561-3567. Saravanan, P., Davidson, N.C., Schmidt, E.B., & Calder, P.C. (2010). Cardiovascular effects og marine omega-3 fatty acids. Lancet, 376(9740), 540-550. Situlin, R., & Guarnieri, G. (2013). The Kidney. I: M. Elia, O. Ljungqvist, R.J. Stratton, & S. Lanham-New (red.). Clinical nutrition (2nd., s. 241). Chichester: Wiley-Blackwell. Statsbiblioteket. (2012). PubMed - en vejledning. Lokaliseret den 08.11.2014 på https://www.statsbiblioteket.dk/kurser/kurser-i-informations-oglitteratursogning/Sundhedsvidenskab. Introduktion til PubMed/pubmed-sogetips n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 49 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Statens Institut for Folkesundhed. (2007). Folkesundhedsrapporten Danmark 2007: Evidensbaseret forebyggelse. Lokaliseret den 14.11.2014 på http://www.si-folkesundhed.dk/upload/kap_28_evidensbaseret_forebyggelse.pdf Sundhedsstyrelsen. (2010). Danskernes kostvaner 2003-2008. Lokaliseret den 20.11.2014 på https://www.google.dk/search?q=overraportering+kostunders%C3%B8gelser&ie=utf-8&oe=utf8&rls=org.mozilla:da:official&client=firefoxa&channel=sb&gws_rd=cr&ei=n_htVMqMKcuuPMfJ gdgC Svensson, M., Schmidt, E.B., Jørgensen, K.A., & Christensen, J.H. (2008). The effect of n-3 fatty acids on lipids and lipoproteins in patients treated with chronic haemodialysis: a randomized placebo-controlled intervention study. Nephrology, Dialysis Transplantation, 23(9), 2918-2924. Szklarek-Kubicka, M., Fijałkowska-Morawska, J., Zaremba-Drobnik, D., Uciński, A., Czekalski., & Nowicki, M. (2009). Status and inflammatory response in hemodialysis patients: a pilot study. Journal of Renal Nutrition, 19(6), 487-493. n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 50 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 9. Bilagsoversigt Bilag 1: Søgeprotokol Bilag 2: Matrix over litteraturgennemgangens studier Bilag 3: Statistiske formler Bilag 4: Spørgeskemaet Bilag 5: Kodebog Bilag 6: Søjlediagram over rapporterede fisketyper i tværsnitsstudiet n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 51 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Bilag 1: Søgeprotokol Søgeprotokol MeSH: renal dialysis, kidney failure, chronic, inflammation, anti-inflammatory agents, C reactive protein, cytokines fish oils, fatty acids omega-3, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid. Søgeord: haemo dialysis, end stage renal disease, chronic renal failure AND inflammation, anti-inflammation, inflammatory, anti-inflammatory, CRP, cytokines AND fish oil, n-3 fatty acids, EPA, DHA, omega 3, n-3 PUFA. Udvælgelseskriterier: Inkludér Databaser med søgeperiode Litteraturtyper: • 2000-2015 Ekskludér Databaser: • P- dialyse • PubMed Randomiserede kontrollerede • Akut HD regime • Deff net studier • Cancer • CINAHL • Alder <18 • Web of Science • Tilskud med n-3 Klinisk: • hsCRP fedtsyrer ved • CRP baseline • IL-6 • IL-10 Sprog: • TNF- α • Andre sprog end dansk og • DHA engelsk. • EPA Internet hjemmesider: • The National Kidney Foundation (NKF). • Foreningen af Kliniske Diætister (FAKD). • Fødevarestyrelsen. • Bibliotek.dk • Det Sundhedsvidenskabelige bibliotek, Aarhus Universitet. Håndsøgninger: • n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Studiernes referencelister Side 52 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Bilag 2: Matrix over litteraturgennemgangens studier Forfattere Titel, udgivelsessted og årstal Studiedesign Studiepopulation Intervention Resultater Kommentarer RCT ! Daud, Z.A., Tubie, B., Effects of protein and 56 HD patienter. CRP som biomarkør. Intention to treat Syv deltagere frafaldt Adams, J., Quainton, omega-3 Gennemførte studiet. Seks mdr. analyse. på grund af død, T., Osia, R., Tubie, S., supplementation, Placebo og protein: n=28. 3x ugentligt tilskud Homogenitet i baseline hospitalsindlæggelse og Kaur, D., Khosla, P & provided during regular n-3 fedtsyrer og protein: med karakteristika. problemer med at sluge Sheyman, M. dialysis sessions, on n=28. 30 ml proteintilskud + Nonsignifikant ændring kapslerne. nutritional and >18 år. Fire kapsler n-3 i CRP i Compliance undersøgt inflammatory indices in HD behandling >3 fedtsyrer eller interventionsgruppen. ved indtag af tilskud hemodialysis patients. måneder. placebo. Postinterventionelt var under opsyn. CRP ↑ i Svingende compliance. kontrolgruppen. Ingen alvorlige Total DHA: 600mg Detroit , USA. 2012. Total EPA:1800mg bivirkninger. CRP niveauerne ved baseline i kontrolgruppen var 66±83 mg/L og efter seks måneder 110±139 mg/L (p= 0,040). CRP niveauerne ved baseline i interventionsgruppen var 131±175 mg/L og efter seks måneder 146±197 mg/L (p= 0,565). Forfattere Titel, udgivelsessted og årstal Studiedesign Studiepopulation Intervention Resultater Kommentarer Bowden, R.G., Wilson, Fish oil RCT 33 HD patienter CRP som biomarkør. Analysemetode var af noncompliance. R.L., Deike, E & supplementation gennemførte studiet. Seks mdr. ikke oplyst. Pilletælling anvendt til Gentile, M. lowers c-reactive Placebo: n=15. 3x dgl tilskud med to Baselinekarakteristika undersøgelse af protein levels n-3 fedtsyrer: n=18. kapsler n-3 fedtsyrer var ens. compliance. independent of >18 år. eller placebo. Signifikant ↓ i CRP i Compliance ved indtag triglyceride reduction Ingen oplysning om Total DHA: 600mg. interventionsgruppen. af 90% af kapslerne. in patients with end varighed i HD Total EPA: 960mg. stage renal disease. behandling. Syv frafaldt på grund Ingen alvorlige Ved baseline var CRP bivirkninger værdierne i Texas, USA. kontrolgruppen 2009. 133,7±79,4 mg/L og efter seks måneder 136,7±70,6 mg/L. Ved baseline i interventionsgruppen var CRP værdierne 166,6±138 mg/L og efter seks måneder 102,1±78,7 mg/L n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 53 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Forfattere Titel, udgivelsessted og årstal Studiedesign Studiepopulation Intervention Resultater Kommentarer Saifullah, A., Watkins, Oral fish oil RCT 23 HD patienter CRP som biomarkør. Per protokol analyse. Fire forlod studiet på B.A., Saha, C., Li, Y., supplementation raises gennemførte studiet. 12 uger. Homogenitet ved grund af non- Moe, S.M & Friedman, blood omega-3 levels Placebo: n=8. To kapsler dgl., baselinekarakteristika. compliance, A.N. and lowers C-reactive n-3 fedtsyrer: n=15. enten som placebo Signifikant ↓ i CRP i synkeproblemer og protein in >18 år. eller n-3 fedtsyrer. interventionsgruppen. død. Pilletælling og haemodialysis patients Ingen oplysninger om Total DHA:340mg. - a pilot study. varighed i HD Total EPA: 680mg. måling af EPA/DHA i Ved baseline var CRP plasma blev anvendt værdierne i ved compliancemåling. Indianapolis, USA. interventionsgruppen Svingende compliance. 2007. 13,8±13,8 mg/L og Ingen alvorlige efter 12 uger 10,5±12,7 bivirkninger. behandling. mg/L. En ændring på 3,3±8,1mg/L (p=0,03). Ved baseline i kontrolgruppen var CRP værdierne 18,4±17,7 mg/L og efter 12 uger 20,4±16,8 mg/L. En ændring på 2,0±10,9 mg/L (p=0,03). Forfattere Titel, udgivelsessted og årstal Studiedesign Studiepopulation Intervention Resultater Kommentarer Gharekhani, A., Effects of oral RCT 45 HD patienter IL-6, IL-10, TNF-α , Per protokol analyse. Ni frafaldt, årsag ikke Khatami, M.R., supplementation with gennemførte studiet. CRP som Homogenitet ved oplyst. Compliance Dashti-Khavidaki, S., omega-3 fatty acids Placebo: n=20. biomarkører. baseline karakteristika. undersøgt gennem Razeghi, E., Abdollahi, on nutritional state n-3 fedtsyrer: n=25. Fire mdr. Signifikans ved IL-10: pilletælling og A., Hashemi-Nazari, and inflammatory >18 år, Seks kapsler dgl., IL-6 ratioen. samtaler med nefrolog. S.S & Mansournia, markers in HD behandling >3 enten som placebo Nonsignifikante ↓ i IL- Graden af compliance M.A. maintenance måneder. eller n-3 fedtsyrer. 6, TNF-α og CRP samt ikke oplyst. Total DHA: 720mg. nonsignifikante ↑ i Ingen alvorlige Total EPA: 1080mg. koncentrationen af IL- bivirkninger. hemodialysis patients. Teheran, Iran. 10 og nonsignifikant ↑ i 2014. koncentrationen af ratioerne IL-10: TNF-α . Præinterventionelt var CRP koncentrationerne i kontrolgruppen 7,74±4,68 mg/L og postinterventionelt 12,69±14,02 mg/L. En ændring på 4,96±12,59 mg/L Præinterventionelt var CRP koncentrationerne i interventionsgruppen 9,24±8,79 mg/L og postinterventionelt 8,65±7,83 mg/L. En ændring på -1,25±5,68 mg/L (p=0,143). n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 54 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Bilag 3: Statistiske formler Chi 2 -test F test Students uparret t-test Odds ratio Efter Kirkwood og Sterne (2003). n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 55 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Rikke Lundsgaard Nielsen, 165735. Bachelorprojekt 2015. Bilag 4: Spørgeskemaet Indtag af marine n-3 fedtsyrer hos kroniske hæmodialysepatienter 1. Navn _______________________________________________________________ 2. Alder ________________________ 3. Køn ________________________ 4. Har du før snakket med en klinisk diætist? (1) Ja (2) Nej (3) Ved ikke/husker ikke 5. Hvordan oplever du generelt din appetit? (1) Altid god (2) For det meste god (3) For det meste dårlig (4) Altid dårlig 6. Spiser du fisk? (1) Ja (2) Nej 7. Hvis ja, hvor ofte spiser du fisk? (1) 2-3 x dg. (2) 1x dg. (3) 2-3x ugentligt (4) 1x ugentligt 8. (5) 2-3x mdr. (6) 1x mdr. Hvis ja, hvilken slags fisk spiser du mest?_______________________________________________________________ 9. Hvis ja, hvor meget fisk spiser du omtrent per portion?_____________________________________________________________ 10. Tager du fiskeolie tilskud? (1) Ja (2) Nej 11. Er du bekendt med Sundhedsstyrelsens anbefaling for indtaget af fisk hos baggrundsbefolkningen? (1) Ja (2) Nej. 12. Hvis ja, hvad er den?________________________________________________________________ n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 56 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Bilag 5: Kodebog Sygehus Hvis ja, hvilke(n) slags 1. Aalborg 1. Torsk 2. Skejby 2. Sild 3. Randers 3. Rødspætte Alder, år 4. Tun Kodes ej 5. Makrel Køn 6. Sej 1. Mand 7. Skrubbe 2. Kvinde 8. Laks Samtale med diætist før 9. Fiskefrikadelle 1. Ja 10. Ørred 2. Nej 11. Skaldyr 3. Ved ikke/husker ikke 12. Andet herunder eksempelvis kippers Oplevelse af appetit Hvis ja, portionsstørrelse, cirka gram 1. Altid god 1. 20- 50 2. For det meste god 2. 50-70 3. For det meste dårlig 3. 70-90 4. Altid dårlig 4. 90-110 Spiser du fisk 5. 110-130 1. Ja 6. 130-150 2. Nej 7. 150-170 Hvis ja, hvor ofte spises der fisk Indtagelse af fiskeolie tilskud 1. 2-3x dgl 1. Ja 2. 1x dgl 2. Nej 3. 2-3 x ugentligt Kendskab til SST anbefaling 4. 1x ugentligt 1. Ja 5. 2-3 x mdr 2. Nej 6. 1x mdr Hvis ja hvad er den 1. 1 x dgl 2. 1 x ugentligt 3. 2 x ugentligt 4. 200-300g ugentligt 5. 2-3 x ugentligt n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 57 af 57 Rikke Lundsgaard Nielsen Bachelorprojekt 2015 Bilag 6: Søjlediagram over rapporterede fisketyper i tværsnitsstudiet Rapporterede fisketyper hos HD patienter, n=200 160 140 120 100 80 60 40 20 Type Torsk sild rødspætte tun makrel sej skrubbe laks frikadelle ørred skaldyr andet 0 n= 87 80 134 56 96 25 46 98 41 38 34 36 n-3 fedtsyrers antiinflammatoriske effekt og fiskeindtag hos hæmodialysepatienter Side 58 af 57
© Copyright 2024