T-celle-repertoiret
H-kursus i teoretisk immunologi
Odense 14/4 2015
Torben Barington
Klinisk immunologisk afd.
Odense Universitetshospital
Intracellulært
antigen
Ekstracellulært
antigen
D
HLA II
HLA I
TcR
TcR
BcR
B
T
T
CD4
CD8
36
Dendritiske celler kan krydspræsentere antigener
Dvs. præsentere fagocyteret protein på HLA klasse-I
42
42
TcR αβ
Det
trimolekylære
kompleks
HApeptid
Vα
DRβ
a
Vβ
HApeptid
DRα
b
HLA-DR4
c
T-celler genkender antigener i form af
lineære peptider
Dvs. at T-celler aflæser det genom, som
har dannet proteinet!
21
Peptider elueret fra to MHC klasse-I-molekyler
Peptider elueret fra et MHC klasse-II-molekyle
24
21
Major histocompatibility complex (MHC)
= Vævstypeantigenkomplekset
eller hos homo: HLA-regionen
Kromosom 6: 2 megabaser
18
Klasse I
α1
C
α2
β1
α3
β2m
B
Klasse II
A
β2
α1
α2
DPB1
DPA1
DQB1
DQA1
DRB1
DRA1
Klasse I
α1
C
2490
1384
α2
β1
α3
β2m
B
Klasse II
A
1884
β2
α1
α2
155 DPB1
DPA1
34
165 DQB1
DQA1
47
1094 DRB1
DRA1
7
Juni 2012
HLA A2
(HLA A*0201)
Peptid
Beta pleated
sheet
Alfahelices
HLA-B-type-variabilitet
HLA-molekylerne er voldsomt polymorfe
og selekterede på deres evne til at binde
forskellige peptider i forskellige individer
Hvorfor?
Survival after seroconversion (HIV)
Carrington et al. 1999 Science 283:1748-1752
Carrington et al. 1999 Science 283:1748-1752
AIDS-fri overlevelse hos børn født af smittede mødre
Paternelle HLA-typer
”Gode” HLA-typer
A*11, B*27, B*51, B*57, B*58, Cw*2, Cw*14
”Dårlige” HLA-typer
B*35, B*53, Cw*04
Maternelle HLA-typer
Kuhn et al. 2004 AIDS 18:1281‐1289
3
Hvor stort er T-cellernes antigen-repertoire?
9
20 = 512.000.000.000 peptider
Self
TcR
MHC
Adaptivt immunrespons giver risiko for
autoreaktivitet!
• Diabetes (insulin-krævende sukkersyge)
• Reumatoid artrit (kronisk leddegigt)
• Sjögrens syndrom
• Thyreoidit (for lidt eller for meget
thyreoideahormon)
• Systemisk lupus erythematosus (SLE)
• fortsættes…..
9
20 = 512.000.000.000 peptider
Self
TcR
MHC
30
9
20 = 512.000.000.000 peptider
Self
TcR
MHC
MHC polymorfi beskytter populationen!
HLA klasse I
HLA klasse II
• Udtrykkes på de fleste
kerneholdige celler og
øges ved inflammation
(IFNγ)
• plus trombocytter
• Udtrykkes på
professionelle antigenpræsenterende celler
• dendritiske celler
• makrofager
• B-celler
• plus visse andre celler
i inflammatorisk miljø
33
Thymus
T cell
progenitor
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Mandibular arch
Hyoid arch
Entrance to the cervical sinus
3rd pharyngeal pouch
4th pharyngeal pouch
Foramen cecum
Thyroid
Cervical sinus
Thymus (part of the 3rd pharyngeal
pouch)
10. Thymus (part of the 4th pharyngeal
pouch)
51
www.embryology.ch/anglais/qblood/lymphat03.html
Thymus
1. Thymus capsule
2. Thymic nurse cells
3. Connective tissue septa with blood
vessels
4. Subcapsular epithelium (blood-thymus
barrier)
5. Cortical epithelial cells
6. Medullar epithelial cells
7. Dendritic cells (from the bone marrow)
8. Hassall's corpuscle
9. Macrophages (from the bone marrow)
A. Cortex
B. Medulla
54
Thymic nurse cell
Involuted thymus
Downloaded from: StudentConsult (on 3 September 2005 10:41 AM)
© 2005 Elsevier
Lidt kombinatorik
Antal forskellige betakæder: ~ 50 x 2 X 6 X 1000 X 1000 = 600 mio
V D J
VJ
DJ
Antal forskellige alfakæder: ~ 50 x 50 X 1000
V J
VJ
= 2,5 mio
15
Antal forskellige TcRαβ:
~ 500 mio X 2,5 mio
V J
VJ
~ 10
… i praksis vil
1:100.000 til 1:1.000.000
naive T-celler genkende et konkret antigen
γδ-T-celler har ofte et begrænset receptorrepertoire
• Størstedelen af blodets γδ-T-celler bruger Vγ9/Vδ2 og binder HMB-PP,
som er en metabolit fra isoprenstofskiftet i mange bakterier (fx M.
tuberculosis) og visse parasitter (fx Plasmodium falciparum) med høj
affinitet.
• γδ-T-celler i huden benytter ofte Vδ1 og binder lipidantigener præsenteret
på CD1.
• Nogle γδ-T-celler har dog også visse endogene molekyler som ligander, fx
de ikke-klassiske HLA-molekyler MICA/B, som udtrykkes på stressede
celler.
60
Selektion i thymus
”Avidity selection model”