narlal ii
- NARLAL 2 – Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer - Heterogeneous FDG-guided dose escalation with concomitant Navelbine® Inhomogen FDG-guidet dosiseskaleret strålebehandling med konkomitant oral Navelbine® ved lokalt avanceret ikke småcellet lungekræft. En randomiseret fase III undersøgelse. Version nummer: 1 Hovedinvestigator og sponsor: Dato: 22. maj 2014 Overlæge ph.d. Olfred Hansen Odense Universitetshospital Sdr. Boulevard 29, indgang 99, 5000 Odense C. Telefon: 65411867 _________________________________________ NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 1 af 79 Protokolkomiteen består af hovedinvestigator, subinvestigatorer fra alle deltagende centre: samtlige lokale investigatorer Odense Universitetshospital Onkologisk afdeling R Sdr. Boulevard 29, Indgang 99 5000 Odense Lokal investigator: Overlæge, ph.d. Tine Schytte, telefon: 65413635 Aarhus Universitetshospital Onkologisk afdeling Nørrebrogade 44, byg. 5 8000 Århus C Lokal investigator: Overlæge, ph.d. Marianne Marquard Knap, telefon: 78461680 ___________________________________________ Subinvestigatorer: Hospitalsfysiker, ph.d. Tine Bjørn Nielsen, hospitalsfysiker ph.d. Carsten Brink, hospitalsfysiker, ph.d. Morten Nielsen. ___________________________________________ Subinvestigatorer: Afdelingslæge ph.d. Azza Ahmed Khalil, hospitalsfysiker ph.d. Ditte Sloth Møller, hospitalsfysiker ph.d Lone Hoffmann, hospitalsfysiker Christina Maria Lutz. Herlev Hospital Onkologisk afdeling Herlev Ringvej 75 2730 Herlev Lokal investigator: Afdelingslæge Jon Lykkegaard Andersen, telefon: 38681081 Vejle Sygehus Onkologisk afdeling Kabeltoft 25 7100 Vejle Lokal investigator: Overlæge Christa Haugaard Nyhus, telefon: 79406817 ___________________________________________ Subinvestigatorer: Afdelingslæge Svetlana Borrissova, hospitalsfysiker Patrik Sibolt, hospitalsfysiker Wiviann Ottoson. ___________________________________________ Subinvestigatorer: Hospitalsfysiker ph.d. Ane Lindegaard Appelt og Hospitalsfysiker Mikkel Drøgemüller Lund. Aalborg Universitetshospital Onkologisk afd. Klinik Kirurgi - Kræft Hobrovej 18-22 9000 Aalborg Lokal investigator: Overlæge Svetlana Kunwald, telefon: 97661403 Rigshospitalet, Københavns Universitet Onkologisk klinik 5073 Blegdamsvej 7-9 2100 København Ø Lokal investigator: Afdelingslæge, ph.d. Gitte Fredberg Persson, telefon: 35458120 ___________________________________________ Subinvestigatorer: Overlæge Tine McCulloch, Hospitalsfysiker Martin Skovmos Nielsen. ___________________________________________ Subinvestigatorer: Overlæge, dr.med Jens Benn Sørensen, Hospitalsfysiker Mirjana Josipovic, Afdelingslæge, ph.d. Signe Normann Risum. og Næstved Sygehus Onkologisk afdeling Ringstedgade 61 4700 Næstved Lokal investigator: Overlæge Kim Wedervang, telefon: 56513946 ___________________________________________ Subinvestigatorer: Hospitalsfysiker, ph.d. Sidsel Damkjær, hospitalsfysiker, ph.d. Nikolaj KG Jensen, Hospitalsfysiker, ph.d. Ashildur Logadottir, hospitalsfysiker Marie Jensen. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 2 af 79 Samarbejdspartnere: Piere Fabre Pharma Norden AB Turebergs Torg 1, plan 2 S-191 47 Sollentuna Sweden Nuklearmedicinske afdelinger: Herlev hospital, nuklearmedicinsk afdeling: Overlæge Helle Hendel. Aarhus Universitetshospital, Nuklearmedicinsk afdeling og PET center: Afdelingslæge Ate Haraldsen. Odense Universitetshospital, PET-centeret: Overlæge Henrik Petersen. Aalborg universitetshospital, Nuklearmedicinsk Område, Klinik Diagnostik: Overlæge Victor Iyer. Vejle Sygehus, Nuklearmedicinsk afdeling: Overlæge Paw Holdgaard. Rigshospitalet, Klinik for klinisk fysiologi, Nuklearmedicin og PET: Afdelingslæge, ph.d., dr.med., Barbara Malene Fischer. Næstved Sygehus, Klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling: Overlæge Bente Sonne. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 3 af 79 Indholdsfortegnelse 1 Baggrund ............................................................................................................................ 8 1.1 Lungekræft og strålebehandling 8 1.2 Eskalering af stråledosis 9 1.3 Definition af eskalationsområde 12 1.4 Konkomitant kemo- og strålebehandling 13 1.5 Strålebehandling og Navelbine® ved NSCLC 13 1.6 Normalvævskomplikationer 14 1.7 Øget præcision ved behandling 15 1.8 Dette studie 15 2 2.1 3 Forsøgets formål og mål.................................................................................................... 16 Endepunkt 16 Studiedesign og dosering .................................................................................................. 17 3.1 Studiedesign 17 3.2 Kemoterapi-regime 18 4 Planlægning af strålebehandling ....................................................................................... 18 4.1 Skanningsprocedurer 19 4.2 Target voluminer 19 4.3 Definition af PET-optimeringsområde 20 4.4 Dosisplanlægning 21 5 Dosisbegrænsninger for risikoorganer ............................................................................... 22 6 Behandlingsverifikation .................................................................................................... 23 6.1 Verifikation af behandlingsposition NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 23 Side 4 af 79 6.2 Korrektion for anatomiske forandringer 24 6.3 Adaptiv strategi 24 7 Kvalitetssikring ................................................................................................................. 24 7.1 Kvalitetskontrol før inklusion af patienter 24 7.2 Kvalitetssikringsgruppe 27 8 Deltagere.......................................................................................................................... 28 8.1 Inklusionskriterier 28 8.2 Eksklusionskriterier 28 8.3 Vurderinger under behandlingen 29 8.4 Followup 31 8.5 Tumor recidiv 32 9 Analyse af effektivitet og data .......................................................................................... 32 9.1 Styrkeberegning 32 9.2 Randomisering 33 9.3 Interimanalyser 34 9.4 Statistiske analyser 35 9.5 Studiets forventede tidsramme 36 9.6 Data håndtering 37 10 Bivirkninger ...................................................................................................................... 37 10.1 Pausering og afslutning af Navelbine® 41 10.2 Adverse Event (AE) 41 10.3 Serious Adverse Event (SAE) 42 11 Etiske overvejelser ............................................................................................................ 43 11.1 Information til patienter NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 43 Side 5 af 79 12 Håndtering af forsøget og økonomi ................................................................................... 44 13 Publikation og offentliggørelse ......................................................................................... 45 14 Tillægsprotokol: Biomarkører i blod .................................................................................. 46 14.1 Baggrund 47 14.2 Formål med studiet 50 14.3 Studiedesign 50 14.4 Inklusionskriterier 50 14.5 Blodprøver 50 14.6 Etik 51 14.7 Publikation og afslutning af projektet 51 14.8 Indsamling af blodprøver 51 15 Tillægsprotokol: PET under strålebehandling..................................................................... 53 15.1 Baggrund 54 15.2 Studiedesign 55 15.3 PET skanninger 56 15.4 Endepunkter 58 15.5 Inklusion and eksklusion 58 15.6 Dataanalyse 59 15.7 Etik 59 15.8 Publikation og afslutning af projektet 59 16 Referenceliste................................................................................................................... 60 Appendix A Indtegning af risikoorganer ................................................................................ 71 Appendix B Adaptiv strategi ................................................................................................. 73 NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 6 af 79 Appendix C Dosismodifikation af kemoterapi ....................................................................... 75 Appendix D Forkortelser ....................................................................................................... 77 Appendix E DOLG retningslinjer ............................................................................................ 79 NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 7 af 79 1 1.1 Lungekræft og strålebehandling Lungekræft er en af de hyppigste kræftformer og den vigtigste årsag til kræftdødsfald i Europa og Nordamerika. I Danmark diagnosticeres ca. 4100 nye tilfælde årligt, heraf udgøres omkring 85% af ikke småcellet lungekræft (NSCLC) (1), og af disse er ca. 27% i lokoregionalt avanceret stadium på diagnosetidspunktet. Trods kurativt anlagt behandling er overlevelsen dårlig med en median overlevelse på 20 måneder og en 5 års-overlevelse på 15-20% i kliniske studier. Overlevelsen påvirkes af flere faktorer, dels komorbiditet og fjernmetastaser, men overlevelsen påvirkes også af manglende lokoregional kontrol (2;3). Efter kurativt anlagt strålebehandling er den to-årige lokoregionale kontrol hos patienter med lokalt avanceret NSCLC kun 30% i kliniske studier (4;5). Figur 1.1 NARLAL studiet: Lokal progressionsfri overlevelse ved henholdsvis 60 Gy/30 F og 66 Gy/ 33F. Resultaterne er præliminære og ikke publicerede. Internationalt blev standarddosis til patienter med NSCLC på 60 Gy/30 F etableret gennem en række RTOG studier (6). Det danske NARLAL studie har vist at de to dosisniveauer 60 Gy/30 F og 66 Gy/33 F ikke giver signifikant forskellig alvorlig toksicitet. Præliminære resultater af de første 117 patienter fra det danske NARLAL studie viste samme lokale progressionsfri overlevelse i 60 Gy og 66 Gy armen på henholdsvis 52% (95% CI: 42%; 63%), og 56% (95% CI: 45%; 67%), vurderet ved NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 8 af 79 PET-CT skanning efter 9 måneder (Figur 1.1). Efter analyserne af NARLAL studiet har man valgt at bruge 66 Gy/33 F som reference i et kommende fase III studie. 1.2 Eskalering af stråledosis Baseret på erfaringerne fra andre kræfttyper (7;8) vil man forvente at den lokoregionale kontrol hos patienter med NSCLC behandlet med kemo- og strålebehandling kan bedres ved at øge den effektive stråledosis. I NSCLC (stadium I-IIIB) viser flere fase I/II studier at eskalation af dosis til mere end 66 Gy/33 F kan gennemføres uden øget normalvævstoksicitet og med øget lokoregional kontrol (3;9;10). Dette understøttes af modelstudier (11-13), som forudsiger at dosis skal øges til mindst 85 Gy for at opnå lokal kontrol hos halvdelen af patienterne. Modelstudierne viser desuden, at det er vigtigt at holde den samlede behandlingstid kort. Det samme ses i kliniske studier, hvor behandlingstider på maksimum 6 uger giver højere lokal kontrol (14). Resultaterne understøttes også af en lang erfaring med stereotaktisk behandling, SBRT, af små lungetumorer (15;16), hvor en lokal kontrol på over 90% (16) opnås ved hjælp af få fraktioner med høj dosis pr. fraktion (typisk EQD2,τ(α/β=10) højere end 100 Gy). Som tidligere nævnt er det vigtig, at den samlede behandlingstid holdes lav (18), selvom dosiseskalation, hvor dosis øges ved at give flere behandlinger med konventionel fraktionering, har været forsøgt med succes i flere fase I og II undersøgelser (17). Behandlingstiden kan holdes kort enten ved at give en højere dosis per fraktion (hypofraktionering) (18) eller ved at give mindre dosis per fraktion flere gange dagligt (eskaleret hyperfraktionering) (19;4). RTOG 0617 I det amerikanske studie, RTOG 0617, blev en standarddosis på 60 Gy sammenlignet med en dosiseskalation på 74 Gy i et faktorielt design, hvor effekten af Cetuximab også blev undersøgt. Alle patienterne fik konkomitant carboplatin-paclitaxel. Undersøgelsen blev dog lukket før tid, da en interimanalyse viste, at man ikke ville kunne nå det primære endepunkt (overlevelse). 1 års overlevelsen var overraskende signifikant ringere i højdosisarmen (70%) i forhold til standard armen (81%) (20). Der er også rapporteret dårligere lokoregional kontrol i den eksperimentelle arm (20), men da recidiverne ikke er biopsiverificerede og det kan være svært at skelne mellem lokalrecidiv og strålefølger – specielt ved høje stråledoser, kan der stilles spørgsmål ved dette NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 9 af 79 resultat. En anden markant forskel mellem de to arme er at behandlingstiden er markant forlænget i den eksperimentelle arm, hvilket tidligere har vist dårlige resultater (14). Desuden afhænger en del bivirkninger af det bestrålede normalvævsvolumen, således at jo større bestrålet volumen, jo større risiko for bivirkninger. Dette kan måske forklare den øgede etårs mortalitet i den eksperimentelle arm, hvor et stort volumen blev bestrålet til 74 Gy. En bekymring hos protokolkomiteen bag NARLAL 2 er herudover, hvorvidt man er gået på kompromis med inddækningen i eskalationsarmen for at overholde dosisbegrænsninger til risikoorganer, ligesom dosis til hjertet og lungerne har været nævnt som værende markant forskellige i de to arme. RTOG 0617 analyseres i øjeblikket nærmere for at finde årsagen til de uventede resultater (21). En foreløbig erfaring, der formentligt kan drages er, at det er en udfordring at øge stråledosis (og dermed den forventede lokale kontrol) og på samme tid undgå voldsomme bivirkninger. Inhomogen dosiseskalation I RTOG 0617 og andre tidlige dosiseskalationsstudier (3;9;10) eskaleres dosis til hele tumoren inklusiv marginer (der tager højde for subklinisk spredning og usikkerheder på grund af blandt andet bevægelse og opsætning), så dosis holdes homogen mellem 95% og 107% af den ordinerede dosis. Denne fremgangsmåde giver store behandlingsvoluminer, der behandles med den eskalerede dosis, og dermed stor risiko for normalvævskomplikationer. En inhomogen eskalation af dosis (22;23), hvor de høje doser placeres i de mest strålingsresistente dele af tumoren, mens andre områder af tumoren behandles til lavere dosis, reducerer det volumen, der behandles med eskaleret dosis og dermed risikoen for normalvævskomplikationer. Ifølge modelstudier (24;25) er sandsynligheden for tumorkontrol afhængig af middeltumordosis, under forudsætning af at minimumsdosis til tumor er over et vist niveau. I tilfælde af at dosis i nogle områder af tumor kommer under denne minimumsdosis, falder kontrolraten betydeligt, da tumorceller i disse områder ikke udraderes. Et eksempel på dette er SBRT behandlinger, hvor den centrale del af tumoren doseres højere end periferien. Den høje middeldosis giver en høj lokalkontrol, mens recidivraten stiger, hvis periferien af tumor får for lav dosis (26). NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 10 af 79 Figur 1.2 Sammenligning af homogen dosiseskalation til 74 Gy (RTOG 0617) vist til venstre og med trekanter på DHV’et og inhomogen dosiseskalation vist til højre og med firkanter på DVH’et. For at undgå recidiver i områder med lav dosis, er flere dosiseskalationsstudier baseret på homogen eskalation til udvalgte områder af tumoren (18;27). Kravet om homogenitet i det eskalerede område kan dog resultere i at middeldosis til tumor begrænses af risikoorganer tæt på eskalationsområdet (27). En højere middeldosis kan opnås ved hjælp af en inhomogen dosisfordeling i tumoren, da der for områder, som ligger længere væk fra risikoorganer, kan opnås en langt højere dosis end for områder, der ligger tæt på risikoorganer (23). NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 11 af 79 1.3 Definition af eskalationsområde Integrerede PET-CT skanninger benyttes i forvejen ofte i definitionen af behandlingsområdet for strålebehandling, da kombinationen giver både anatomisk og metabolisk information, som blandt andet gør det nemmere at adskille tumor fra normalvæv, herunder atelektase og fibrose (31). Områder med høj FDG optagelse relaterer til forskellige molekylære processer såsom glukose metabolisme, angiogenese og mTor aktivering, som hver især relaterer sig til tumors respons på strålebehandling (32). Ved lokoregionalt avanceret NSCLC behandles både primær tumor og patologiske lymfeknuder. Recidiver observeres ofte i den mest PET aktive del af tumoren (18;28;29) og lokalisationen af denne PET aktive del er relativt stabil igennem behandlingen (30). Ved at definere eskalationsområder på baggrund af høj FDG-PET optagelse, og bruge dette område som styrende for en inhomogen dosiseskalation, øges middeldosis til hele tumoren, mens den FDG-PET aktive del eskaleres mest. På grund af tekniske forskelle mellem PET-CT skannere, rekonstruktionsalgoritmer og -parametre (28), respirationsbevægelsen (33-35), samt anatomiske og biologiske forandringer er det svært at relatere optagelsen af FDG kvantitativt til strålingsresistens. For FDG-PET er der dog vist en korrelation mellem tumorer med en høj SUV og en lav overlevelsesrate (36). Primær tumor og lymfeknuder Man bestråler både primær tumor og patologiske lymfeknuder og et nyligt publiceret studie (37), hvor 93 patienter havde lokoregionalt recidiv alene trods behandling med 60-66 Gy på 30-33 F, havde 68 patienter (73%) alene recidiv i tumor i lungen, 1 patient (1%) recidiv i lymfeknuder alene og 24 patienter (26%) havde recidiv i både tumor og lymfeknuder. Af de 68 patienter med tumor recidiv alene, havde 53 patienter (78%) lymfeknudeinvolvering ved behandlingsstart. Dette kunne underbygge, at dosis til det primære tumorsite i lungen skal være højere end dosis til lymfeknudesite for at opnå bedre samlet lokoregional kontrol. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 12 af 79 1.4 Konkomitant kemo- og strålebehandling Studier har vist, at konkomitant kemo- og strålebehandling øger overlevelsen, både sammenlignet med strålebehandling alene, og sammenlignet med kemo- og strålebehandling givet sekventielt (5;38). Effekten af at tilføre konkomitant kemoterapi er væsentligst, da det øger lokalkontrollen (5). Der er ikke data, der viser, hvilket kemoterapiregime, der bedst øger effekten af strålebehandling. I forskellige guidelines angives, at der bør gives et platinholdigt regime, dvs. et regime der indeholder cisplatin eller carboplatin (39). Anbefalingen hviler dog ikke på resultater af studier, hvor behandlingsregimer med og uden platin er sammenlignet. Med hensyn til platin er cisplatin det bedst undersøgte og giver mindre knoglemarvs-toksicitet end carboplatin. Dette er i overensstemmelse med erfaringerne fra konkomitant brug af cisplatin og strålebehadling ved f.eks. hoved-hals kræft og gynækologisk cancer (40;41). 1.5 Strålebehandling og Navelbine® ved NSCLC Navelbine® (vinorelbin) er et semi-syntetisk vincaalkaloid, der i øjeblikket bl.a. anvendes til behandling af NSCLC og som adjuverende behandling efter operation for NSCLC. Vincaalkaloider ser ud til at udøve deres antitumor aktivitet ved at binde sig med høj affinitet til tubulin. Strålebehandling med Navelbine® plus platin: Navelbine® er en kraftig strålesensitiser i in vitro systemer (42). Undersøgelser har vist, at Navelbine® kan potensere antitumor virkninger af stråling, og at potenseringen er cellecyklusafhængig. I Danmark har standardbehandlingen af lokoregionalt avanceret NSCLC været 2 serier induktions kemoterapi med platin-Navelbine® efterfulgt af konkomitant platin–Navelbine® sammen med 66 Gy/33 F. Det danske NARLAL studie, der var en randomiseret fase II undersøgelse mellem 60 Gy/30 F og 66 Gy/33 F konkomitant med 150 mg Navelbine® fordelt på tre ugentlige doser, viste tolerabel hæmatologisk toksicitet i begge arme (4% grad 4 leukocyt toksicitet i begge arme og ingen grad 2 trombocyt toksicitet). Der har ikke været beskrevet skader på rygmarven i studierne med Navelbine®. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 13 af 79 1.6 Normalvævskomplikationer Normalvævskomplikationer er den store bekymring i en dosiseskalationsprotokol, og hos lungecancerpatienter er der risiko for fatale bivirkninger (grad 5 toksicitet), når dosis øges væsentligt (43-45). Lungetoksicitet er typisk begrænsende for strålebehandling af lokalt avanceret lungekræft og allerede med standarddoser opleves grad 5 strålingsinduceret pneumonitis (46). Ved dosiseskalation kan den forventede risiko for pneumonitis holdes på samme niveau som ved standardbehandling, ved at kræve tilnærmelsesvist samme lungedosis på en eskalationsdosisplan som på en standarddosisplan. Det kan f.eks. gøres ved at kræve samme middeldosis til lungevævet (18;23), som er en kendt prædiktor for risikoen for pneumonitis (47). Meget begrænsede områder af lungen vil blive bestrålet med høj dosis, men erfaringer fra SBRT viser ingen lungetoksicitet over grad 3 (16;48). Ved bestråling af store dele af hjertet til doser over 70 Gy (EQD 2) observeres få tilfælde af grad 4 toksicitet (49), mens bestråling af op til 1/3 del af hjertet til 66 Gy (EQD 2) ikke giver anledning til alvorlige tidlige bivirkninger (9;50). Der ses ikke indikation for øget risiko for pneumonitis ved bestråling af hjertet (51). Dosis til esophagus giver både tidlige og sene bivirkninger (50;52;53) hos en stor del af de strålebehandlede patienter. De alvorlige sene esophagitis tilfælde ses ved doser over 70 Gy (EQD2) og er beliggende i de formodede højdosisområder (52). I aorta (54), bronkier og trakea (55) opleves ingen alvorlige bivirkninger ved doser under 74 Gy (EQD2), mens alvorlige dødelige bivirkninger er set ved EQD2,τ på mindst 80Gy (12;44;56;57) for bronkierne. Ved SBRT behandling med doser over 100 Gy (EQD 2) ses en langt større toksicitet for centralt beliggende tumorer i forhold til perifert beliggende tumorer (26;58). Bivirkninger ved høje doser til bindevæv og thoraxvæg rapporteres ikke i studier hvor 74 Gy (EQD 2) gives til hele tumoren (55). Når der benyttes konkomitant kemoterapi under strålebehandling øges risikoen for bivirkninger sammenlignet med studier, hvor der ikke benyttes kemoterapi. Det gælder især akut esophagitis, men der har også været rejst bekymring vedrørende pneumonitis, og det gælder også i forbindelse med brugen af Navelbine® som strålesensitiser. NARLAL studiet viste tolerable niveauer af bivirkninger ved brug af Navelbine® i begge arme, om end der var en tendens til højere frekvens af grad 2 esophagitis (59) og dyspnø ved 66 Gy i forhold til 60 Gy. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 14 af 79 1.7 Øget præcision ved behandling Med de skarpe dosisgradienter mellem normalvæv, som er begrænset i dosis på grund af risiko for uacceptabel toksicitet, og de høje maksimale doser i tumor, kan tumorbevægelse (60-64) og systematiske anatomiske forandringer (65) i løbet af behandlingen øge dosis til normalvævet ud over det planlagte og de tilladte grænser (65). Daglig billedtagning, opsætning efter den daglige tumorposition og tilpasning af dosisplanen til anatomiske forandringer under strålebehandlingen er derfor nødvendig. 1.8 Dette studie Hidtidige studier tyder på, at øget stråledosis kan give forbedret lokalkontrol, men også at behandling med øget dosis kræver stor forsigtighed i forhold til bestråling af risikoorganer, hvis der ikke skal optræde uacceptable bivirkninger. I dette studie opfyldes disse simultane krav ved brug af inhomogen stråledosering, som kendt fra stereotaktisk strålebehandling. FDG-PET bruges til at udvælge de mest stråleresistente dele af tumoren, som forsøges dosiseskaleret mest. Den primære tumor dosiseskaleres til en høj dosis, store lymfeknuder eskaleres moderat, mens små lymfeknuder behandles med standard dosis. Den totale behandlingstid fastholdes på 33 F. Der sættes begrænsninger på dosis til alt væv i mediastinum, lunge og thoraxvæg for at begrænse bivirkninger på grund af dosis til ikke-indtegnet normalvæv og de tilladte doser er lave sammenlignet med andre studier. Gennemsnitlig lungedosis på standard plan og eskaleret plan kræves derudover konstant, så vi har en begrundet forventning om samme andel pneumonitis i de to arme. Studiet gennemføres med høje krav til moderne dosisalgoritmer, daglig billedverifikation og tilpasning af stråleplan under behandlingen. Der stilles store krav til alle deltagende centre, som skal gennemføre et kvalitetssikringsprogram, for at fastholde høj kvalitet på tværs centre. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 15 af 79 2 Studiet undersøger effekten af eskaleret stråledosis ved definitiv kemo-strålebehandling af inoperabel lokalt avanceret NSCLC (stadie IIB-IIIB). Studiets formål er: At undersøge effekten af at øge stråledosis mod tumor og lymfeknuder baseret på en inhomogen dosisfordeling styret af FDG-PET positive områder sammenlignet med en standard homogen dosisfordeling. 2.1 Endepunkt Primært endepunkt Lokoregional kontrol o Patienter regnes som fejlet ved lokoregional progression; dvs. ved progression i lunge, intrapulmonære lymfeknuder eller i mediastinum. o Der censureres ved død eller ved sidste kliniske opfølgning, men ikke ved fjernmetastaser. Sekundære endepunkter Toksicitet under og efter behandlingen samt ved follow-up evalueringer o Toksicitet scores med CTC version 4.0 (66). o Akut toksicitet og senbivirkninger grad ≥3 samt grad 5 evalueres. Samlet overlevelse o Patienter regnes som fejlet ved død af enhver årsag. Progressionsfri overlevelse o Patienter regnes som fejlet ved lokoregional progression, metastatisk sygdom eller ved død af enhver årsag. Korrelation mellem tumordosis og lokoregional kontrol NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 16 af 79 3 3.1 Studiedesign Studiet er et ikke-blindet randomiseret multi-center fase III forsøg til patienter med inoperabel lokalavanceret NSCLC (stadie IIB – IIIB). Patienterne behandles efter randomisering med konkomitant kemo-strålebehandling over 33 fraktioner med enten 66 Gy/ 33 F (standard plan) eller inhomogen eskaleret dosis/ 33 F (eskaleret plan). I begge arme behandles med 5 fraktioner om ugen. Figur 3.1 Studiedesign. Figur b) viser kemo- og strålebehandling for en patient, som starter mandag. Randomisering vil kun ske, hvis der kan udarbejdes en acceptabel dosisplan med konventionel fraktionering til 66 Gy/ 33 F. Begge dosisplaner udføres af dosisplanlægger, som ikke ved med hvilken plan, patienten skal behandles, og det tilstræbes at godkendende læge heller ikke kender resultatet af randomiseringen. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 17 af 79 3.2 Kemoterapi-regime Induktionskemoterapi: 1-2 serier induktionsbehandling med platin dublet er tilladt. Konkomitant kemoterapi: Oral Navelbine® 50 mg gives 3 gange ugentligt, søndag, tirsdag og torsdag aften indtil strålebehandlingen er afsluttet. o Det anbefales at patienten spiser et let måltid mad sammen med kapslerne, for at undgå irritation af maveslimhinden. Der gives op til to serier cisplatin under strålebehandlingen med tre ugers mellemrum. En serie i den første uge og en serie i den 4. uge gives, såfremt patienten skønnes at kunne tolerere dette (specielt vurderet i forhold til nyrefunktion og hørelse). o Cisplatin gives intravenøst med en dosis på 75 mg/ m2. o Forud for behandling hydreres patienten i henhold til den enkelte afdelings instruks for at mindske risikoen for bivirkninger. o Cisplatin erstattes ikke med carboplatin under strålebehandlingen, hvis cisplatin ikke tåles. I så fald gives udelukkende Navelbine®. Dosismodifikation af Navelbine® og cisplatin foretages efter anvisninger i 0. 4 Planlægningsteknikken baseres i standardarmen på ICRU62 og ICRU83 (67;68) anbefalinger og DOLG retningslinjerne (Appendix E). Planlægning af strålebehandlingen skal ske vejledt af åndedrætstilpasset CT skanning og FDG PET-CT skanning. Strålebehandlingen påbegyndes 3-5 uger efter dag 1 i sidste serie induktionskemoterapi, hvis induktionsbehandling benyttes. Der anvendes inhomogenitetskorrektion og moderne dosisalgoritmer (Monte Carlo, AAA, Collapsed Cone eller tilsvarende). Der benyttes avancerede planlægningsteknikker som IMRT, VMAT eller tilsvarende. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 18 af 79 4.1 Skanningsprocedurer Der laves enten en samtidig FDG PET-åndedrætstilpasset CT skanning eller en åndedrætstilpassetCT og en FDG PET-CT, som efterfølgende registreres. Alle skanninger optages med patienten lejret i behandlingsposition. PET skanning og åndedrætstilpasset CT skanning må ikke optages mere end 3 uger før strålebehandling påbegyndes. Åndedrætstilpasset CT skanning: o Optages med intravenøs kontrast. (Såfremt patientens nyrefunktion tillader det). Maksimal snittykkelse på 3mm FDG-PET-CT skanning o Optagelsetid (fra injektion til start af PET skan): 60 min +/- 5 min o Blodsukkerniveau: <11 mmol/l. Ellers skal PET skanningen udskydes. o Injektionsdosis, som følger det enkelte centers retningslinjer. o Hvis induktionskemoterapi gives, udføres PET-CT mellem 7 og 14 dage efter første dag i sidste serie induktionskemoterapi. o PET skanning skal ikke optages på et fast tidspunkt i forhold til Navelbine® 4.2 Target voluminer GTV-T omfatter primærtumoren som set på terapiskanningen efter eventuel induktionskemoterapi. GTV-N omfatter lymfeknuder, der har været patologiske i forløbet op til strålebehandlingen. Lymfeknudemetastaser, som forsvinder under induktionskemoterapi, inkluderes også. Lymfeknuder, som ikke har været afficerede i forløbet, inkluderes ikke. CTV udgøres af GTV udvidet 0,5 cm isotropt. CTV kan eventuelt modificeres, hvis GTV er lokaliseret op mod de store kar, knogler, trakea, lungevæv eller thoraxvæg uden at kompromittere GTV. Dog aldrig, hvis der er indvækst i det tilgrænsende væv. Det sikres, ved tilføjelse af marginer, at CTV dækkes af planlagt dosis. Disse marginer tager højde for usikkerheder i forbindelse med planlægning og behandling, som beskrevet i DOLG NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 19 af 79 retningslinjerne (Appendix E). Respiratorisk bevægelse inkluderes enten under indtegning af GTV eller som en patientspecifik del af margin. 4.3 Definition af PET-optimeringsområde Dosiseskalationsområdet for inhomogen strålebehandling defineres ud fra en delmængde af det PET-positive område. Der findes mange forskellige metoder til manuel, såvel som automatisk, indtegning af et FDG-PET-baseret tumorområde. Forskellige metoder blev i et studie (69) sammenlignet med patologiske prøver. Anvendelse af 50% af den maksimale SUV, som tærskel for en automatisk indtegning, har en ikke-signifikant tendens til at underestimere tumorvolumen i forhold til andre metoder, men metoden er til gengæld robust og hurtig. Det er derudover vist, at dette volumen korrelerer med de tilbageværende PET-aktive områder efter strålebehandling (30). Da PET området i denne protokol bruges til at drive den inhomogene dosisfordeling, vælges en nem og robust metode, baseret på 50% af SUVpeak, som er middel SUV i den sammenhængende cm3, som har højest SUV. SUVpeak er mere robust en SUVmax (punktet med den maksimale SUV), der er støjfyldt (70;71). For alle patienter indtegnes PET optimeringsområdet. Adskilte voluminer indtegnes separat, således at primær tumor (GTV-T), de enkelte lymfeknuder (GTV-N1, GTV-N2, etc.) og eventuel sekundær tumor (GTV-T2) behandles særskilt. Ikke PET aktive lymfeknuder skal ikke dosiseskaleres. For hvert område bestemmes GTV og et PET-optimeringsvolumen som følger: GTV-T, GTV-N1, GTV-N2 etc. indtegnes på CT skanning vejledt af PET. Sammenhængende lymfeknudekonglomerater indtegnes som et område, som eskaleres inhomogent. Ligger GTV-T og enkelte lymfeknuder sammenhængende, eskaleres det samlede område inhomogent. Er et af lymfeknudeområderne (GTV-N1, GTV-N2 etc.) mindre end 4 cm3, er området ikke mål for eskalation, men behandles med standard dosis. Er et af tumorområderne GTV-T, GTV-T2, etc. mindre end 4 cm3, eskaleres hele dette GTV. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 20 af 79 For områder større end 4 cm3, indtegnes GTVPET som 50% af SUVpeak af PET-signalet. Peak værdien bestemmes for det enkelte område, som SUV-gennemsnittet af den cm3, som har højest SUV. Er GTVPET mindre end 4 cm3 eller 30% af GTV voluminet (for hvert område), bruges i stedet 40% af SUVpeak eller 30% af SUVpeak af PET-signalet, så et volumen på mindst 4 cm3 og 30% af GTV voluminet opnås. Opnås 30% af GTV voluminet ikke, udvides 30% af SUV peak med en isotrop margin, så et volumen på mindst 4 cm3 og 30% af GTV voluminet opnås. Der bruges ikke PET baggrundskorrektion. Der laves afsluttende en klinisk vurdering og evt. tilretning af GTVPET i samarbejde mellem onkolog og nuklearmediciner (dog må GTVPET indeholdt i GTV ikke ændres). GTVPET skal altid være indeholdt i GTV. 4.4 Dosisplanlægning Standardplan: Dosisplan, som sikrer en homogen dosis (67) på 66 Gy/33 fraktioner i middeldosis til CTV. Det er for denne plan vigtigt også at overholde krav til maksimal dosis, således at forskellen mellem de to behandlingsarme ikke formindskes ved at tillade høje doser i standardarmen af studiet. Der skal tillægges margin til CTV, som sikrer at CTV får minimum 95% af 66 Gy. Dosiseskalationsplan: Formålet er en inhomogen dosiseskalation af target med udgangspunkt i den mest PET-aktive del. Der tages udgangspunkt i standardplanen. Alle optimeringskrav på maksimal dosis til CTV og GTV fjernes. Der tilføjes dosisoptimeringskrav til GTV PET, så middeldosis til dette volumen bliver så højt som muligt, dog højest en middeldosis på 95 Gy for GTV PET-T og 74 Gy for GTVPET-N uden at overskride dosisbegrænsninger for risikoorganer. Den dosisfordeling, som giver den højeste middeldosis, må gerne give en inhomogen dosisfordeling i CTV. Der sættes hverken optimeringskrav på maksimal eller minimal dosis til GTV, men minimumdosis til CTV skal være 95% af 66 Gy. Der skal tillægges margin til CTV, som sikrer at CTV får ordineret dosisminimum, dvs. 95% af 66 Gy. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 21 af 79 5 Alle risikoorganer i Tabel 5.1 indtegnes med undtagelse af plexus brachialis og lever, som kun indtegnes, når det er nødvendigt på grund at tumorplacering. Detaljeret beskrivelse af indtegning af risikoorganer ses i Appendix A. Dosisbegrænsningerne ses i Tabel 5.1 og skal altid overholdes. Ud over begrænsningerne i tabellen, tilstræbes V5Gy < 60% for det totale lungevolumen. På standardplanen kræves desuden: D0.05cm3, body< 110% (72,6 Gy) og D5cm3, body<107% (70,6 Gy) På eskalationsplanen kræves desuden: V20 Gy, lunge = V20 Gy, lunge (standardplan) ± 2 %-point MLD = MLD (standardplan) ± 1 Gy Risikoorgan Fysisk dosis Medulla D0.05cm3< 45 Gy PRV Medulla D0.05cm3< 50 Gy Spinalkanalen D0.05cm3< 50 Gy MLD< 20 Gy Lunger V20Gy< 35% Esophagus D1cm3 < 70 Gy Indtegning Medulla med tilhørende PRV alternativt indtegnes spinalkanalen. Begge lunger eksklusiv GTV indtegnes som ét volumen. Fra cartilago criocoideum til gastro- esophageale overgang. PRV Esophagus D1cm3 < 74 Gy D1cm3 < 74 Gy Hjerte V20Gy< 20% Trachea D1cm3 < 74 Gy Klinikspecifik PRV margin. Craniel afgrænsning defineres af trunkus pulmonalis deling. Indtegnes fra cartilago criocoideum til 2 cm over carina Bronkier D1cm3 < 74 Gy Indtegnes fra 2 cm over carina til tredje deling. PRV Bronkier D1cm3 < 78 Gy Klinikspecifik PRV margin. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 22 af 79 Aorta D1cm3 < 74 Gy Thorakale del indtegnes. Bindevæv D1cm3 < 74 Gy Væv mellem lungerne eksklusiv allerede indtegnede risikoorganer samt GTV. Fra cartilago criocoideum til diaphragma. Thoraxvæg D1cm3 < 74 Gy Plexus Brachialis D1cm3 < 74 Gy Indtegnes ved apikale tumorer. Lever - Indtegnes ved basale tumorer. Tabel 5.1 Dosisbegrænsninger, som skal overholdes både på standard plan og eskaleret plan Alle doser til risikoorganer beregnes som fysiske doser. Med α/β=3 giver fysiske doser på 70 Gy og 74 Gy fordelt på 33 fraktioner en EQD2 på henholdsvis 72 Gy og 78 Gy. Begge dosisplaner optimeres færdigt inden plangodkendelse og eksporteres løbende til en dansk dosisplanbank, hvorfra normalvævsdoser til løbende og afsluttende analyser trækkes. I den forbindelse er det vigtigt, at navngivningen af såvel target som risikoorganer, fastlægges af hvert center og fastholdes under hele studiet. Hvis patienten behandles med mere end en dosisplan grundet adaptiv strategi, eksporteres kun den plan, der blev benyttet ved 1. fraktion. 6 6.1 Verifikation af behandlingsposition Der tages billeder dagligt før behandling. De daglige billeder bruges til at korrigere patientpositionen, så primær tumor og/eller behandlede lymfeknuder ligger så tæt på planlægningssituationen som muligt (bløddelsmatch). De daglige billeder benyttes desuden til at verificere, at positionen af primær tumor og behandlede lymfeknuder i tre dimensioner er inden for givne tolerancer. Tolerancen kan være forskellig for tumor og lymfeknuder og bestemmes ud fra den enkelte kliniks marginer og NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 23 af 79 usikkerheder. Overskrides tolerancerne systematisk, ageres ud fra klinikkens adaptive strategi. Verifikationen fortages enten online eller offline og mindst en gang om ugen. 6.2 Korrektion for anatomiske forandringer Daglige billeder anvendes desuden til at detektere store anatomiske ændringer i thoraxregionen og store ændringer i lungens tæthed på grund af f.eks. atelektase, pleuravæske eller pneumoni/pneumonitis. Hvis ændringerne er systematiske og fører til en betydeligt ændret dosisfordeling, som overskrider klinikkens tolerancer, ageres ud fra klinikkens adaptive strategi. De anatomiske forandringer evalueres online eller offline mindst en gang om ugen. Der ageres ikke på tumorskrump, medmindre dosis til risikoorganerne overskrider tolerancen fastsat i protokollen. 6.3 Adaptiv strategi For patienter, hvor enten positionen af primær tumor, positionen af lymfeknuder, patientens anatomi eller lungetæthed systematisk ændrer sig mere end klinikkens tolerancer tillader, vil behandlingsplanen blive tilpasset de observerede forandringer. Det kontrolleres specifikt, at risikoorganer ikke systematisk overdoseres på grund af forandringer. Klinikkens tolerancer indeholder en liste over tilladte geometriske og dosimetriske afvigelser. Med den adaptive strategi er den behandlede dosisfordeling tættere på den planlagte end uden adaptation, så patienter, hvor behandlingen tilpasses undervejs forbliver i studiet. Ved tumorskrump skal oprindeligt indtegnet tumorvolumen forsøges fastholdt. I Appendix B beskrives hvordan eskalationsområdet defineres på en ny CT skanning optaget under strålebehandlingsforløbet, og der gives eksempler på adaptive kriterier. Det noteres på CRF’en, hvis patienten har fået adaptive planer. 7 7.1 Kvalitetskontrol før inklusion af patienter Ved komplicerede protokoller kan det indebære en risiko, at mange centre bidrager til studiet. Dette kan være medvirkende til problemerne i RTOG 0617, hvor omkring 200 centre inkluderede i alt 419 patienter. Seks danske strålebehandlincscentre har været med i udarbejdelsen af denne protokol, mens det syvende center er kommet med i løbet af processen. Kvalitetssikringen på tværs af centrene har bestået af tre dele: NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 24 af 79 1) PET skanninger: Der er foretaget PET fantom (NEMA) skanninger på alle centre for at sikre en sammenlignelig billedkvalitet. Fantomskanningerne er foretaget i henhold til de skanningsprotokoller og rekonstruktionsparametre, der benyttes i protokollen. Analysen er baseret på voluminer genereret ud fra 50%/40%/30% af SUVpeak og er foretaget med de billedanalysemetoder som benyttes i protokollen. Skanningerne viste at billedkvaliteten var acceptabel på alle centre og at de genererede voluminer havde sammenlignelige størrelser (Se Figur 7.1). For at afprøve PET indtegningsalgoritmerne indtegnede alle centre desuden eskalationsområder på to patientskanninger med inhomogene optagelsesmønstre. Figur 7.1 Figuren viser voluminerne genereret ud fra PET fantom (NEMA) skanningerne (kuglestørrelser 2,637ml; kugle/baggrundsaktivitetsforhold 4/1). Der er acceptabel overensstemmelse mellem de forskellige centres 50%/40%/30% SUVpeak voluminer, som ligger inden for de markerede områder. Middelværdien er desuden afbildet ved en linje. Fremtidige centres resultater skal ligge indenfor 20% af disse resultater. 2) Dosisplanlægning og styrkeberegning: For at teste gennemførligheden af denne PETstyrede inhomogene dosiseskalation blev fem repræsentative patienter (forskellig tumorstørrelse og lymfeknudeinvolvering) planlagt på fem involverede centre. Gennemsnittet over alle centre og alle patienter gav en middeldosis til den PET-aktive del af tumoren på 91,9 Gy/ 33 F, til hele GTV-T på 83,1 Gy/ 33 F og til CTV-T på 80 Gy/ 33 F. Dosisfordelingen til det eskalerede område var begrænset af, at lungedosis (MLD og V 20Gy) på den eskalerede plan skulle holdes på samme niveau som for den homogene dosisplan til 66Gy/33F. Begge planer skulle overholde fastlagte normalvævsbegrænsninger lignende dem, der er krævet i kapitel 5. En sammenligning af standardplaner og eskalerede planer viste, at normalvævsdosis i alle planerne var meget ens, og at de typisk kun adskilte sig på NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 25 af 79 de høje doser (Se eksempel i Figur 7.2). Styrkeberegninger til protokollen er baseret på den eskalationsgrad, som er opnået på tværs af centrene. 3) Bløddelsmatch og adaptiv strålebehandling: De forskellige centre har forskellige strategier for hvordan patienterne bløddelsmatches og forskellige kriterier for, hvornår patienterne replanlægges. For at undgå for stor variation mellem centrene har alle 7 centre deltaget i en workshop, hvor hvert enkelt centers strategi blev diskuteret. På de fem patienter beskrevet ovenfor blev dosisplanerne genberegnet på kontrolskanninger, som var blevet optaget i løbet af patienternes behandling. Disse kontrolberegninger viste, at en replanlægning i løbet af behandlingen kan være nødvendig, for at undgå overdosering af normalvæv (Se eksempel i Figur 7.3). Ved dosiseskalerede planer udgør specielt tumorskrump en risiko. Figur 7.2 Sammenligning af standardplan (solid) og eskaleret plan (stiplet) for udvalgte normalvæv. På DVH’et til venstre ses at normalvævsdoserne er sammenlignelige på de to planer. På DVH’et ses forskellene i voluminer som får dosis over 66 Gy. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 26 af 79 Figur 7.3 Sammenligning af oprindelig eskaleret plan (solid) og kontrolberegning af eskaleret plan (stiplet). På DVH’et til venstre ses at normalvævsdoserne generelt stiger på kontrolskanningen på grund af tumorskrump og anatomiske forandringer. På DVH’et til højre ses, at meget større normalvævsvoluminer får dosis over 74Gy. Centre som ikke har deltaget i den indledende kvalitetssikring, som beskrevet ovenfor, skal inden centret inkluderer den første patient igennem samme proces, hvor følgende krav skal opfyldes: 1) PET skanninger: PET fantom (NEMA) skanninger skal foretages og analyseres som beskrevet ovenfor. Volumenernes størrelser skal ligge inden for de grænser, der er defineret under Figur 7.1. Derudover skal PET indtegningsalgoritmen afprøves på to patienter, som tilsendes af kvalitetssikringsgruppen (se nedenfor). 2) Planlægningsstudiet gennemføres på mindst tre patienter, som tilsendes af kvalitetssikringsgruppen (se nedenfor). Dosisplaner evalueres af kvalitetssikringsgruppen, som tjekker at dosisbegrænsninger til normalvæv er opfyldt og at der opnås mindst 85,8 Gy i gennemsnit til GTVPET og mindst 81,2 Gy i gennemsnit til det totale GTV. 3) Der planlægges en miniworkshop med deltagelse af nye centre og mindst ét center som allerede inkluderer patienter. Her diskuteres det nye centers strategi for match og adaptation. 4) Centre kan kun deltage, hvis de forventer at inkludere minimum 5 patienter årligt. 7.2 Kvalitetssikringsgruppe Der nedsættes en intern kvalitetssikringsgruppe med deltagelse af mindst 2 fysikere og 2 læger fra mindst tre forskellige centre. Kvalitetssikringsgruppen gennemgår de første to patienter, som behandles med en eskaleret plan på hvert center. Gruppen gennemgår indtegning af PET NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 27 af 79 optimeringsvolumen, dosisplan, daglig behandling og evt. adaptive planer undervejs senest 1 måned efter behandlingsstart. 8 Deltagere er patienter med inoperabel NSCLC stadie IIB - IIIB, som er kandidater til kurativt intenderet strålebehandling. 8.1 Inklusionskriterier Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at kunne indgå i dette studie. Alder ≥18 år. Patienter med histologisk eller cytologisk verificeret lokalt avanceret NSCLC stadie IIB til IIIB. Performance status 0-1. Egnet til at gennemføre kurativt intenderet kemo-strålebehandling. I stand til at overholde studie- og follow-up procedurer. Kvinder skal have en negativ graviditetstest. Fertile mænd og kvinder skal benytte effektiv kontraception. Fertile kvinder, som inkluderes i forsøget, skal anvende p-piller, spiral, depotinjektion af gestagen, subdermal implantation, hormonal vaginal ring eller transdermal depotplaster under hele forsøgsbehandlingen og 1 måned herefter. Underskrevet, informeret samtykke om deltagelse i studiet. Herunder at dosisplaner og skanninger gemmes i national dosisplanbank, samt at de resterende data gemmes i en central database. Plan for strålebehandling med konventionel 66 Gy/ 33 F, som opfylder alle dosisbegrænsninger til normalvæv, skal foreligge. 8.2 Eksklusionskriterier Patienter der opfylder et eller flere af de følgende eksklusionskriterier, kan ikke indgå i dette studie: Enhver ustabil systemisk lidelse (inklusiv pågående infektion, ustabil angina, højresidig hjerteinsufficiens, svær lever-, nyre eller metabolisk sygdom (Vurderet af investigator)). NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 28 af 79 Behov for nasal ilt Tidligere thorakal strålebehandling, medmindre der ikke er betydende overlap med tidligere felter. Enhver anden aktiv malign sygdom. Ikke i stand til at indtage oral medicin eller har behov for intravenøs ernæring. Aktivt mavesår. Ammende mødre. 8.3 Vurderinger under behandlingen Patienten bliver informeret om muligheden for at indgå i studiet før induktionskemoterapi, hvis dette er en del af afdelingens standard. Såfremt induktionskemoterapi ikke benyttes skal patienten informeres forud for planlægning af strålebehandlingen. Patienter inkluderes og randomiseres i studiet umiddelbart før strålebehandlingen. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 29 af 79 Screening Baseline Behandlingsperioden X Informeret samtykke Demografi X Anamnese X Objektiv undersøgelse X X Ugentlig Vægt X X Ugentlig X X Ugentlig Blodprøver 1 X EKG Lunge funktionsundersøgelse 2 X X Lunge CO diffusion test CT skanning af thorax og over abdomen PET-CT 4 CT/MR skanning hjerne Bivirkningsregistrering Medicinregnskab 5 X X3 X X3 X X Performance status X 6 7 Rygestatus X Ugentlig X Ugentlig X Ugentlig X Ugentlig 1 Tabel 8.1 Skema for registreringer før og under strålebehandlingen. ( Hæmatologi: Hæmoglobin, leucocytter, neutrophilocytter og thrombocytter skal måles ugl. eller oftere, hvis det er klinisk indiceret. Biokemi: Basisk fosfatase, S-bilirubin, S-kreatinin, ALAT, LDH. Kun afvigelser forbundet med ikke forventede kliniske symptomer skal 2 3 dokumenteres i CRF´en. ( FEV1/FVC test. Testen skal gentages efter afslutning af eventuel induktionskemoterapi. ( 4 Simuleringsskanning. ( PET-CT skanning efter afdelingens standard. EBUS eller mediastinoskopi kan accepters som 5 6 mediastinal evaluering forud for behandling. ( Hvis der ikke udføres PET-CT med kontrast inkl. hjerne. ( 7 Bivirkningsregistrering indsamles efter CTC version 4.0. ( Medicin log. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 30 af 79 8.4 Followup Patienterne vil blive fulgt i 5 år efter randomisering eller til død i henhold til planen for follow-up. Efter afslutning af forsøget vil patienterne blive fulgt efter afdelingens lokale standard. Alle tider tælles fra randomiseringsdatoen. Follow-up (+/- 1 måned efter randomiseringsdato) 3 6 9 12 15 18 21 24 30, 36, 42, 48, 54, 60 Anamnese x x x x x x x x x Objektiv undersøgelse x x x x x x x x x 1 x x x x - x - x - EKG x - x - - - - - Lungefunktionsundersøgelse FEV1/ FVC x x x x x x x x x Lunge CO diffusionstest x x x x - - - x - Vægt x x x x x x x x x CT skanning af thorax og øvre abdomen x x x x x x x x x Evaluering for recidiv x x x x x x x x - PET-CT - - x - - x - - - Performance Status x x x x x x x x x Rygestatus x x x x x x x x x x x x x x x x x x Blodprøver Bivirkningsregistrering 2 1 Tabel 8.2 Follow-up skema. ( Hæmatologi: Hæmoglobin, leucocytter, neutrophilocytter og thrombocytter. Biokemi: Basisk fosfatase, S-bilirubin, S-kreatinine, ALAT, LDH. Kun afvigelser forbundet med ikke forventede kliniske symptomer 2 skal dokumenteres i CRF´en.( Strålebehandlings sequelae. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 31 af 79 8.5 Tumor recidiv Tumor recidiv vurderes med CT skanning af thorax og øvre abdomen (72). Mistanke om recidiv af tumor lokalt, regionalt eller fjernt bør verificeres med biopsi. Dato for påvist recidiv er den dato, hvor en billedmodalitet giver mistanke om recidiv, som verificeres ved biopsi eller eventuelt vedtages som radiologisk eller nuklearmedicinsk sikker diagnose. Såfremt recidiv afvises efterfølgende, annulleres denne dato. Patienter, der opereres for eventuel lokoregional progression fortsætter i protokollen i forhold til sekundære endepunkter. Patienter, der diagnosticeres med fjernmetastaser, følges fortsat med CT skanninger og klinisk kontrol efter afdelingens standard med henblik på registrering af lokoregional progression og bivirkninger. I de tilfælde, hvor det ikke har været muligt at opnå biopsi verifikation af recidiv, vil lokalt respons blive retrospektivt vurderet på baggrund af CT skanninger og kliniske oplysninger af en central responsevalueringskomite. Medlemmerne af den centrale responsevalueringskomite udpeges fra de deltagende centre og vil bestå af mindst to onkologer og to radiologer fra mindst tre forskellige centre. 9 9.1 Styrkeberegning Studiets primære formål er at undersøge effekten af dosiseskalation på lokoregional kontrol; det vil sige om sandsynligheden for lokoregional kontrol øges (hazard ratio for progression mindskes) ved dosiseskalation. Til styrkeberegningen tages udgangspunkt i følgende: Et indledende multicenter dosisplanlægningsstudie blev gennemført med medvirken fra fem ud af de syv deltagende institutioner, se afsnit 7.1. På baggrund af det indledende studie, og med brug af en TCP model fra Martel et al (73), er det estimeret, at der med dosiseskalation kan opnås en forbedring af lokoregional kontrol ved 30 måneder på 16 procentpoint. Tidspunkter for lokoregional progression antages i styrkeberegningerne eksponentielt distribueret med (approksimativt) konstante hazard rates i de to arme. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 32 af 79 I et datamateriale fra OUH er det estimeret, at man med standard kemo-strålebehandling opnår median lokoregional kontrol på 36 mdr. Ovenstående punkter betyder, at der forventes et forhold mellem hazard rates (hazard ratio, HR) mellem de to behandlingsarme på 0.57 (Dette svarer til, at dosiseskalation vurderes at kunne øge median lokoregional kontrol fra 36 til 63 mdr.) Død uden lokoregional progression udgør en konkurrerende, censurerende hændelse, og fejlintensiteten (hazard rate) for dette antages ligeledes konstant og desuden ens i de to arme. I materialet fra OUH fandtes en median for død uden lokoregional progression på 43 mdr. Der inkluderes patienter i studiet over 5 år, med forventet jævn inklusionsrate, og efter endt inklusions-periode foretages yderligere 1 års follow-up inden den primære analyse. Antagelsen om øget lokoregional kontrol testes ved sammenligning af fejlintensiteten (hazard rates) i de to behandlingsarme ved log-rank test (se analyseplan nedenfor). Der ønskes en power på 80% til at kunne opløse den forventede effekt med et 5% (tosidigt) signifikansniveau ved log-rank analyse For at estimere det nødvendige antal af patienter til at sikre tilstrækkelig styrke i denne test, skal der tages hensyn til, at et større antal patienter censureres i analysen som følge af død uden lokoregional progression, samt at followup i patientgruppen vil variere på opgørelsestidspunktet. Med udgangspunkt i de nævnte antagelser og forventet effekt (det estimerede HR) er der lavet Monte-Carlo simuleringer af mulige udfald af undersøgelsen, med varierende antal patienter inkluderet i studiet. For hvert udtræk (1000 pr. beregning) er der lavet log-rank test af forskellen mellem de to behandlingsarme. Power af studiet er herefter udregnet som den fraktion af simuleringer, hvor studiet demonstrerer en signifikant effekt. Ud fra disse simuleringer vil det med en power på 80% være muligt at opløse den forventede forskel mellem behandlingsarmene med et 5% signifikansniveau, hvis der i hver arm inkluderes 150 patienter. Idet der tages hensyn til 10% tab på grund af fejlinklusion og manglende follow-up, har studiet som mål at inkludere i alt 330 patienter fordelt på de to arme. 9.2 Randomisering Patienter randomiseres kun, hvis der kan opnås en standard dosisplan med 66 Gy/33 F. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 33 af 79 Patienter vil før randomisering blive stratificeret efter behandlingsinstitution, køn og histologi (planocellulært karcinom versus ikke-planocellulært karcinom). Der randomiseres i forholdet 1:1 mellem de to behandlingsarme. Studiet er åbent, ikke-blindet for patient og behandlende læge, men allokering til behandlingsarm vil være blindet. Randomisering foretages af KFE, OUH via den lokale KFE på den behandlende afdeling. Randomiseringsresultatet kendes ikke af dosisplanlægger, før der foreligger godkendte behandlingsplaner for begge behandlingsarme. Det tilstræbes at randomiseringsresultatet heller ikke kendes af godkendende læge, men hvis lægen kender randomisering ved godkendelse, noteres det på CRF’en. 9.3 Interimanalyser Der vil blive udført 3 interimanalyser for at evaluere akut og semi-akut toksicitet. Toksicitets interimanalyserne vil blive udført, når der er minimum 3 måneders potentiel follow-up efter endt strålebehandling af de første henholdsvis 20, 40 og 60 patienter inkluderet i dosiseskalationsarmen – i antallet af patienter i interimanalyserne medregnes ikke eventuelle patienter tabt til follow-up med mindre der er observeret grad ≥4 toksicitet inden tab til follow up. Observation af ≥10% akut, strålerelateret non-hæmatologisk toksicitet af grad 4 og derover (se kapitel 10 og udspecificering i Tabel 10.2 – både beskrevet som akutte og sene bivirkninger) vil blive betragtet som uacceptabelt, hvorfor studiet vil blive stoppet. Ved brug af O’Brien-Flemings metode (74) og med et samlet signifikansniveau på 5%, giver dette følgende stop-regler: Hvis 7 eller flere ud af de første 20 patienter i dosiseskalationsarmen oplever nonhæmatologisk grad ≥4 toksicitet beskrevet i Tabel 10.2 Hvis 9 eller flere ud af de første 40 patienter i dosiseskalationsarmen oplever nonhæmatologisk grad ≥4 toksicitet beskrevet i Tabel 10.2 Hvis 11 eller flere ud af de første 60 patienter i dosiseskalationsarmen oplever nonhæmatologisk grad ≥4 toksicitet beskrevet i Tabel 10.2 Hvis en stop-regel opfyldes, evalueres de registrerede toksiske hændelser, og det vurderes, om den observerede toksicitet overskrider det forventede i forhold til de benyttede dosisplaner og NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 34 af 79 etablerede dosis-respons modeller for normalvævstoksicitet (75). Med henblik på dette indsamles og behandles relevante dosisplan- og toksicitetsdata løbende, således at langvarig pausering af studiet ikke bliver nødvendig i tilfælde af at en stopregel nås. Helt parallelt til interimanalyserne til vurdering af akut toksicitet udføres også interimanalyserne til vurdering af sent optrædende toksicitet. Analysen foretages som for de akutte interimanalyser, men med en follow-up-periode på mindst 1 år i modsætning til 3 måneder i de akutte interimanalyser. Ligeledes vil der i vurdering af sent optrædende toksitet kun medtages grad ≥4 toksitet beskrevet som senbivirkninger i kapitel 10. For sentoksicitet er den øvre grænse for acceptabel stråleinduceret toksicitet af grad ≥4 sat til 5%. Stopreglerne bliver derfor følgende for interimanalyserne for sent optrædende toksicitet: Hvis 5 eller flere ud af de første 20 patienter i dosiseskalationsarmen oplever nonhæmatologisk grad ≥4 sentoksicitet beskrevet i Tabel 10.2 Hvis 6 eller flere ud af de første 40 patienter i dosiseskalationsarmen oplever nonhæmatologisk grad ≥4 sentoksicitet beskrevet i Tabel 10.2 Hvis 7 eller flere ud af de første 60 patienter i dosiseskalationsarmen oplever nonhæmatologisk grad ≥4 sentoksicitet beskrevet i Tabel 10.2 For at sikre tidlig detektering af en potentiel forskel i total overlevelse mellem de to arme af studiet laves der en interimanalyse af den totale overlevelse. Opgørelsestidspunktet for interimanalysen for overlevelsen er datoen for randomisering af patient nummer 165 (halvdelen af det planlagte antal patienter inkluderet i studiet). Interimanalysen udføres som en standard Kaplan- Meier analyse og evalueres med en 2-sidet log-rank analyse med signifikansniveau på 1%. For at sikre mulighed for hurtig analyse, hvis en stopregel nås, indrapporteres toksicitetsdata senest 4 uger efter klinisk kontrol, mens begge planlagte dosisplaner overføres til dosisplanbank senest 2 uger efter behandlingsstart. En uvildig interimanalyse komité udpeges til opgaven. 9.4 Statistiske analyser Der anvendes ikke-parametriske metoder til opgørelse og sammenligning af patientkarakteristika, akut toksicitet og andel af responderende patienter. Lokoregional kontrol, sygdomsfri overlevelse NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 35 af 79 og samlet overlevelse vil blive målt fra dato for randomisering og estimeret med Kaplan-Meier analyse. Fejlintensiteter i de to behandlingsarme vil blive sammenlignet med log-rank tests. På tilsvarende vis vil graden af sentoksicitet blive opgjort ved overlevelsesanalytiske metoder, der tager hensyn til censurering som følge af død, progression, m.v. Associationer mellem progressions- og overlevelsesendepunkter og kliniske parametre vil blive analyseret med brug af Cox regressionsmodel. Specifikt vil sammenhængen mellem dosisfordelinger, korrigeret for fraktioneringseffekter, og lokoregional kontrol, samlet overlevelse samt senbivirkninger blive undersøgt ved regressionsanalyse. Alle beregninger vil blive udført på grundlag af alle randomiserede patienter dog fraregnet eventuelt fejlinkluderede. Alle analyser vil blive foretaget på baggrund af oprindelig randomisering uagtet om patienten ikke tilsigtet måtte have modtage en anden behandling end hvad randomiseringen foreskriver (”intention to treat analyse”). Der bliver benyttet 2-sidede tests, med 5% signifikansniveau for hver enkelt test. Der korrigeres ikke for test af multiple endepunkter. Ligeledes korrigeres der heller ikke for, at der er foretaget interimanalyser, da disse ikke er foretaget direkte på det primære end-point. 9.5 Studiets forventede tidsramme Studiet slutter inklusion efter randomisering af patient nummer 330. Studiet forventes at rekruttere patienter i en 5-års periode, der forventes at starte i fjerde kvartal 2014 og slutte i fjerde kvartal 2019. Med 330 patienter i studiet bør der derfor inkluderes omkring 66 patienter per år i inklusionsperioden; hvor hvert center forventes at inkludere mellem 5-25 patienter årligt. Analyse af resultater planlægges 1 år efter sidste patient er inkluderet, og resultaterne vil herefter blive rapporteret. Yderligere analyser vil blive udført 5 år efter den sidste patient er inkluderet. Data vil blive opdateret frem til 15 år efter sidste inklusion i studiet. Skulle patientinklusionen gå hurtigere eller langsommere end planlagt, tilpasses den efterfølgende follow-up periode. Tilpasningen beregnes ved at gentage Monte Carlo beregninger fra power analysen, med det mål af sikre at power af studiet efter den tilrettede follow-up periode er den samme som for det planlagte inklusionsforløb. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 36 af 79 9.6 Data håndtering Data fra alle inkluderede patienter vil blive rapporteret. Hvert år i inklusionsperioden, samt de efterfølgende 3 år, vil sikkerhedsdata blive rapporteret til myndighederne. Efter endelige analyser af studiet, vil data blive arkiveret i 15 år efter inklusion af den sidste patient i studiet. Data vil være til rådighed for myndighederne i hele perioden. 10 Strålebehandling: Potentielle bivirkninger til strålebehandling af lokal-avanceret NSCLC beskrives i Tabel 10.1. Det kan dreje sig om følgende: NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 37 af 79 Risikoorgan Akutte (0-6 måneder) Sene (>6 måneder) Lunger1 Pneumonitis (0-9 måneder) Fibrose (hoste, dyspnø, feber) (hoste, dyspnø) Bronkier - Stenose, fistel (dyspnø, infektion) Esofagus2 Esophagitis Stenose, ulceration, fistler, (Synkeproblemer, smerter) (synkebesvær, infektion) Hjerte Perikarditis Fibrose, kardiovaskulære events Hud Stråledermatitis Fibrose, telangiectasier (Ødem, hudreaktion) Medulla spinalis Lhermitte tegn3 Strålemyelitis4 (neurologiske udfald) n. phrenicus - n. laryngeus rec. (diafragma paralyse, hæshed, smerter) plexus brachialis Thoraxvæg Nerveudfald - Ribbensbrud (smerter) 1 Tabel 10.1 Potentielle akutte og sene bivirkninger med konkomitant kemo-strålebehandling. ( Risikoen for akut optrædende pneumonitis kan øges efter strålebehandling når den kombineres med kemoterapi. Symptomer kan 2 udvikles før strålebehandlingen er tilendebragt. ( Optræden af esophagitis er knyttet til størrelsen af det behandlede 3 volumen og den samtidige kemoterapi. ( Lhermitte tegn er et forbigående og selvbegrænset symptom på strålers 4 påvirkning af halsdelen af medulla spinalis. ( Disse bivirkninger forventes ikke at kunne optræde i studiet. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 38 af 79 Alle bivirkninger scores ud fra CTC version 4 (66) og indrapporteres. Ved akutte bivirkninger forstås bivirkninger, som opstår i løbet af de første seks måneder efter randomisering, mens sene bivirkninger opstår senere end seks måneder efter randomisering. Pneumonitis betragtes som en akut bivirkning og kan opstå de første ni måneder efter randomisering. Grad 4 bivirkninger, som er relevante for studiet, er beskrevet i Tabel 10.2. Ved grad 5 bivirkninger forstås altid død relateret til behandlingsbivirkninger. Bivirkning Klinisk tilstand Bronkietræ, trakea og lunge Dyspnø Atelektase af lungevæv Livstruende tilstand; behov for akut intervention Livstruende respiratorisk eller hæmodynamisk tilstand, hvor intubation eller anden akut intervention er nødvendig. Fistel dannelse: bronkial, Livstruende tilstand, hvor akut intervention (operation eller drænage) er indicieret bronkopleural, trakeal eller lunge Bronkial obstruktion eller striktur Livstruende respiratorisk eller hæmodynamisk tilstand, hvor intubation eller anden akut intervention er nødvendig Bronkopulmonær blødning Pleural blødning Livstruende respiratorisk eller hæmodynamisk tilstand, hvor intubation eller anden akut intervention er nødvendig Pneumonitis Livstruende respiratorisk tilstand, hvor intubation eller anden akut intervention er nødvendig Lunge fibrose Trakeal stenose Livstruende respiratorisk eller hæmodynamisk tilstand, hvor assisteret ventilation er nødvendig. Eller radiologisk lungefibrose > 75% med svær bikubeformation. Livstruende luftvejs problem, akut intervention er nødvendig (intubation eller trakeotomi) Hjerte NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 39 af 79 Akut koronar syndrom Symptomatisk, unstabil angina og/ eller akut myocardie infarkt, abnorme coronar enzyme. Konstriktiv cardiomyopati Behandlings refraktær hjertesvigt eller svært kontrollerbare hjerte symptomer Myocarditis Livstruende tilstand, hvor der er behov for akut behandling (fx kontinuerlig IV behandling eller mekanisk hæmodynamisk støtte) Pericardie effusion Livstruende tilstand, hvor der er behov for akut behandling Pericarditis Supraventriculær tachycardi Ventrikulær tachycardi Livstruende tilstand, hvor der er behov for akut behandling Livstruende tilstand, eller hæmodynamiske problemer, hvor der er behov for akut behandling Esophagus Livstruende tilstand, hvor akut intervention er nødvendig Dysfagi Esophagus fistel, blødning eller Livstruende tilstand, hvor akut intervention er nødvendig obstruktion Esophagus nekrose, Livstruende tilstand, hvor der er behov for akut operation perforation, stenose eller sår Livstruende tilstand, hvor der er behov for akut operation Esophagitis Medulla Spinalis Livstruende tilstand, hvor der er behov for akut behandling Myelitis Tabel 10.2 Grad 4 bivirkninger som bruges ved interimanalyserne. Listen revideres under studiet hvis ukendte behandlingsrelaterede grad 4 bivirkninger opdages. I tilfælde med grad 4 eller 5 hjerte SAE’er skal det grundigt vurderes om tilfældet skyldes strålebehandlingen. Bivirkninger til kemoterapi Navelbine®: Hæmatologisk toksicitet (neutropeni, trombocytopeni, anæmi), forstoppelse, paræstesier, kvalme, træthed. Cisplatin: Hæmatologisk toksicitet (neutropeni, trombocytopeni, anæmi), ototoksicitet, nefrotoksicitet, paræstesier, kvalme, træthed. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 40 af 79 De forventede bivirkninger, der kan opstå efter kemo-strålebehandling, behandles svarende til afdelingens standard. 10.1 Pausering og afslutning af Navelbine® Hæmatologisk bivirkning I tilfælde af grad 4 neutropeni eller trombocytopeni, vil Navelbine® blive pauseret indtil toksiciteten er svundet til grad 2 eller mindre. Strålebehandlingen kan fortsættes. Esophagitis eller pneumonitis I tilfælde af grad 3 eller værre esophagitis eller pneumonitis, vil behandlingen med Navelbine® blive afsluttet for den pågældende patient. 10.2 Adverse Event (AE) En AE i NARLAL 2 er defineret som enhver nytilkommet medicinsk hændelse hos en deltagende patient fra randomiseringsdatoen, uanset årsagssammenhængen med forsøgsbehandlingen. Forekomsten af en AE erkendes af personalet, der er tilknyttet studiet når patienten møder frem, ved samtale med patienten eller ved studiemonitorens gennemgang af journalpapirer. Oplysninger, der skal indsamles, omfatter beskrivelse af hændelsen, tidspunktet for debut, en klinikers vurdering af graden, relationen til forsøgsbehandlingen (strålebehandlingen) (hvilket kun kan vurderes af personale med uddannelse og myndighed til at stille en diagnose), alvorlighed, forholdsregler i behandlingen, resultat og tid til løsning/stabilisering af hændelsen. Alle AE, der forekommer under studiet, skal dokumenteres hensigtsmæssigt uanset sammenhængen. Alle AE skal følges til adækvat løsning. Alle AE indberettes på CRF til hovedinvestigator med henblik på registrering. Enhver medicinsk tilstand, der er til stede når patienten screenes, bør overvejes som baseline og ikke rapporteres som en AE. Hvis der ses en forværring på et hvilket som helst tidspunkt under studiet, bør denne rapporteres som en AE. Ændringer i sværhedsgraden af en AE skal dokumenteres for at give en vurdering af varigheden af hændelsen på hvert niveau af intensitet. AE, der karakteriseres som intermitterende, dokumenteres for debut og varighed af hver episode. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 41 af 79 10.3 Serious Adverse Event (SAE) En SAE er defineret som en AE, som møder en af følgende betingelser, og som ikke er en følge af den underliggende kræftsygdom: Dødsfald i løbet af perioden med protokoldefinerede kontroller. Livstruende hændelser (defineret som, at en patient umiddelbart er i risiko for at dø på tidspunktet for hændelsen). En begivenhed, der kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hidtidig hospitalsindlæggelse i løbet af protokoldefineret kontrol med undtagelse af behandlingsrelateret træthed, leukocytopeni, trombocytopeni, anæmi eller hospitalsindlæggelse på grund af behandling, administration eller andre elektive foranstaltninger. En hændelse, der resulterer i varig eller væsentlig invaliditet/uarbejdsdygtighed. Enhver anden vigtig medicinsk hændelse, der ikke fører til død, er livstruende eller kræver hospitalsindlæggelse, må betragtes som en serious adverse event, når den er baseret på passende medicinsk vurdering og hændelsen kan skade patienten og kan kræve medicinsk eller kirurgisk indgreb for at forhindre en af de ovenfor nævnte hændelser. I dette studie er uventede og relaterede SAE´er defineret som adverse reactions med mulig relation til strålebehandlingen. Der nedsættes en intern monitoreringskomite med deltagelse af hovedinvestigator, en læge fra et andet center samt mindst to fysikere fra forskellige centre. Alle SAE’er skal registreres på en SAE CRF, og skal følges af den interne monitoreringskomite til de er helt afklarede. Enhver SAE, skal inden for én arbejdsdag (efter man er bekendt med hændelsen), meldes af lokal investigator til sponsor. Ikke umiddelbart indberetningspligtige SAE: Progression eller forværring af malignitet under studiet (inklusiv nye metastatiske læsioner eller død som følge af progression) vil være en del af effektvurderingen og skal IKKE rapporteres som en SAE. Tegn og symptomer klart forbundet med malignitet under undersøgelsen skal IKKE rapporteres som AE / SAE medmindre de er: NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 42 af 79 Nyopståede (dvs. ikke tilstede ved baseline) og sammenhæng med den underliggende malignitet og gamle/nye metastatiske læsioner er uklar. Hvis investigator direkte tilskriver forsøgsbehandling en forværring af malignitets-associerede tegn og symptomer. Opstår der usikkerhed med hensyn til hvorvidt en forværring af forsøgspersonens tilstand er en følge af kræftsygdommen eller skyldes en AE, skal det rapporteres som en AE eller en SAE afhængig af situationen. 11 Patienter med lokalt avanceret NSCLC har en meget dårlig langtidsoverlevelse, da det kun er omkring 15% af patienterne, der er i live 5 år efter kurativt intenderet strålebehandling (76). En væsentlig årsag til disse dårlige resultater er manglende lokoregional kontrol over tumor trods kurativt intenderet strålebehandling. Et andet problem i behandlingen af lokoregionalt avanceret NSCLC er forekomsten af toksicitet. Der er derfor et presserende behov for at udvikle en behandling, der øger lokal kontrol uden at øge toksicitet til et uacceptabelt niveau. Det aktuelle studie er designet med henblik på at gøre dette. Protokollen opfylder Helsinki II deklarationen og de nationale krav til studier af patienter med kræftsygdom. Patienterne vil blive fuldt informeret om aspekter i behandlingen og risikoen ved at deltage. Informeret samtykke vil blive indhentet efter der er givet tilstrækkelig tid til refleksion. Patientoplysninger beskyttes efter ”Lov om behandling af personoplysninger og Sundhedsloven” og projektet anmeldes til Datatilsynet. Daglig CBCT før behandling betragtes som standard behandling (Appendix E) ved kurativt intenderet strålebehandling og forsøget tilfører derfor ikke yderligere ioniserende stråling på grund af billedtagning. 11.1 Information til patienter Patienten får ved samtale på onkologisk afdeling udleveret skriftlig information om forsøget. Det skriftlige materiale vil blive uddybet ved samtale med læge. Patienten og pårørende vil blive informeret om standardbehandlingen og om forsøget med højere stråledosis til tumor, herunder fordele og ulemper ved deltagelse i forsøget. Der informeres om NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 43 af 79 principperne i et fase III forsøg, hvor hovedformålet er at undersøge om den højere stråledosis forbedrer tumorkontrollen uden øgede bivirkninger. Frivillighedsprincippet og mulighed for at trække sig ud af forsøget understreges. Der udleveres kontaktoplysninger på forsøgsansvarlige læge og der oplyses om navn på forsøgets sponsor. Derved sikres at forsøgspersonen har mulighed for at indhente yderligere oplysninger om projektet. Endvidere udleveres ny tid til nyt besøg (tidligst efterfølgende dag) til opfølgende samtale og evt. samtykke til indgåelse i forsøget. Ved andet fremmøde er der mulighed for gentagelse af information om forsøget, samt mulighed for at stille spørgsmål, og ved patientens accept underskrives samtykkeerklæring og fuldmagt. Først herefter er der mulighed for at foretage forsøgsrelaterede undersøgelser. 12 Studiet er investigator initieret og vil blive udført i henhold til ICH-CGP guidelines og i henhold til lovkrav. Forsøget monitoreres efter GCP guidelines. Overlæge Olfred Hansen er hovedinvestigator og sponsor. Sponsor er ansvarlig for etableringen og vedligeholdelsen af et kvalitetssikringssystem, der sikrer at forsøget planlægges, gennemføres, registreres og rapporteres i overensstemmelse med reglerne herom. Protokolkomiteen er de personer fra de deltagende centre som er anført i starten af den gældende protokol. Et medlem fra et center kan skiftes ud med en anden person, hvis et deltagende center ytrer ønske om det. Centre, der kommer til efter protokollen er startet, optages i protokolkomiteen. Patienterne vil blive rekrutteret blandt patienter henvist til behandling på hvert af de deltagende centre. Økonomisk støtte på 8.500 kr. pr. inkluderet patient til at gennemføre studiet gives af firmaet Pierre-Fabre, der fremstiller oral Navelbine®. Denne støtte gives som betaling for den ekstra tid, der bruges, væsentligst af projektsygeplejersker, til at registrere effekt og bivirkninger af behandlingen, og beløbet indbetales til forskningsenhederne på de onkologiske centre. Der er ingen økonomisk gevinst for hverken afdelinger, investigatorer i studiet eller personalet i øvrigt. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 44 af 79 13 Information og resultater af studiet vil være offentligt tilgængeligt på clinicaltrials.gov samt i Kræftens Bekæmpelses database over forsøgsbehandlinger. Undersøgelsens resultater vil blive publiceret i et internationalt tidsskrift uanset resultatet. Det første udkast til manuskriptet om det primære endepunkt vil blive udarbejdet af hovedinvestigator eller en anden person som protokolkomiteen vælger blandt sine medlemmer. Garanterede medforfattere skal være tilknyttet deltagende centre, der inkluderer patienter. Centre, der inkluderer 5 patienter eller flere, vil blive tilbudt forfatterskab i henhold til Vancouver reglerne om forfatterskab, mens andre, der opfylder Vancouver reglerne, vil kunne tilbydes forfatterskab, hvis protokolkomiteen bestemmer det. Forfatterrækkefølgen bestemmes af protokolkomiteen. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 45 af 79 14 Anvendelse af biomarkører i blod til prædiktiv analyse af tumorrespons og normalvævsbeskadigelse efter radioterapi for NSCLC patienter. Hovedinvestigator Overlæge, ph.d. Peter Meldgaard Aarhus Universitetshospital Nørrebrogade 44, byg. 5 8000 Århus C Telefin: 20539002 _____________________ Deltagende centre: Odense Universitetshospital Lokal investigator: Overlæge, ph.d. Tine Schytte Subinvestigator: Overlæge ph.d. Olfred Hansen Aarhus Universitetshospital Lokal investigator: Overlæge, ph.d. Azza Ahmed Khalil Subinvestigatorer: Overlæge, ph.d Marianne Marquard Knap, biolog, ph.d. Boe Sandahl Sørensen Herlev Hospital Lokal investigator: Afdelingslæge Jon Lykkegaard Andersen Subinvestigator: Afdelingslæge Svetlana Borrissova Vejle Sygehus Lokal investigator: Overlæge Christa Haugaard Nyhus, Aalborg Universitetshospital Lokal investigator: Overlæge ved klinisk-biokemisk afdeling, Henrik Krarup Subinvestigatorer: Overlæge Tine McCulloch, Overlæge, Svetlana Kunwald Rigshospitalet, Københavns Universitet Lokal investigator: Afdelingslæge, ph.d. Gitte Fredberg Persson Subinvestigator: Overlæge, dr.med Jens Benn Sørensen. Næstved Sygehus Lokal investigator: Overlæge Kim Wedervang NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 46 af 79 14.1 Baggrund Problemformulering og hypotese 5 års overlevelsen for NSCLC patienter er kun ca. 15% trods kurativt anlagt behandling (5;77). Der er gjort mange forsøg på at øge denne overlevelse bl.a. ved at øge stråledosis. Små fase II studier har vist en bedre overlevelse, mens fase III studiet, RTOG 0617 ikke viste bedre overlevelse (20). Mange af disse dosiseskalationsstudier har ført til en øgning i strålingsinduceret pneumonitis og i nogle tilfælde fatal udgang. NARLAL 2 benytter funktionelle billeder til at guide dosiseskalationen, samtidig med at middeldosis til lungerne fastholdes på niveauet for standarddosisplanen, således at strålingsinduceret pneumonitis ikke øges. Denne strategi tager imidlertid ikke hensyn til patientrelaterede faktorer, samt heterogenitet i normalvævstolerancer i forhold til strålingsdoser. Det er velkendt at disse faktorer kan påvirke det kliniske outcome væsentligt. Behandlingen kan optimeres ved at finde robuste prædiktive analysemetoder for både tumorrespons og strålingsinduceret toksicitet, der kan guide lægen til justering af behandlingen for individuelle patienter. Udnyttelsen af prædiktive biomarkører kan med fordel testes i en randomiseret klinisk dosiseskalationsprotokol som NARLAL 2, hvor biomarkørstatus indsamles for patienterne uden at blive udnyttet til at ændre behandlingsstrategien i protokollens løbetid (78). Baseret på vores præliminære data samt litteraturgennemgang, opstiller vi den hypotese at frit cirkulerende DNA og specifikke biomarkører (TGF-β1, TNF-α, IL-6, IL-8 and IL-10) i blodprøver fra NSCLC patienter, der får strålebehandling, kan hjælpe med at forudsige både tumorrespons og strålingsinduceret pneumonitis. Patienter til denne tillægsprotokol rekrutteres fra NARLAL 2 protokollen. Udnyttelse af frit cirkulerende DNA som indikator for tumorrespons Tilstedeværelsen af frit cirkulerende DNA i plasma (cf-DNA), kan vise sig at være et brugbart redskab i diagnosticering, monitorering og prognose for lungekræftpatienter (5). Cf-DNA kan detekteres ved hjælp af nye teknologier, der også kan benyttes til at skelne benigne fra maligne læsioner (6). Patienter, der har høj baseline værdi af cirkulerende plasma DNA på diagnosetidspunktet har en dårlig overlevelse (7). Mængden af cirkulerende DNA er uafhængig af NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 47 af 79 tumorstadiet, men er korreleret med tumor størrelsen (8). Målinger af frit cirkulerende tumor DNA (cft-DNA) kan benyttes til at identificere resterende sygdom og differentiere det fra tumorrelaterede ændringer observeret med billeddiagnostik. Denne metode giver mulighed for tidligere responsevaluering end ved hjælp af billeddiagnostik (83). Udnyttes disse nye muligheder i klinisk øjemed kan det potentielt revolutionere hele behandlingsmonitoreringen. Blodprøvetagning er en simpel og lavrisiko procedure. Denne ikke-invasive ”flydende biopsi” tilgang, sparer patienterne for diskomfort og de risici, der følger med konventionel invasiv biopsitagning. Desuden forventes en ”flydende biopsi” at være mere repræsentativ for tumorheterogeniteten, da alle involverede sites kan bidrage til den totale pool af cancerrelaterede cirkulerende biomarkører i blodet. I et pilotstudie udført på onkologisk afdeling, AUH, fandt vi en signifikant øgning i cf-DNA efter strålebehandling med standard dosis. Signalet faldt efterfølgende til baseline niveauet ved første follow up efter 3 mdr (Figur 14.1, upublicerede resultater fra Hilde Lien, Afdeling for Klinisk biokemisk afdeling, AUH). Vi ønsker at udvikle individualiserede analysemetoder til blodprøver såsom ”cancer personalised profiling by deep sequencing” (CAPPSeq) (83). Med denne metode følges både mængden af cf-DNA og cft-DNA som indeholder specifikke tumorassocierede mutationer. Herved bliver metoden mere tumorspecifik og kan udnyttes til at monitorere responsen af tumorceller i forhold til strålebehandling for individuelle lungekræftpatienter. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 48 af 79 Figur 14.1 Ændring i cf-DNA i blodprøver fra 50 pilotpatienter indsamlet under det kurativt intenderede strålebehandlingsforløb og ved første follow up. Søjler repræsenterer middelværdi. Errorbars viser 95% konfidensinterval. Udnyttelse af serum cytokiner, som indikator for strålingsinduceret pneumonitis. Kombinationen af torakal strålebehandling og konkomitant kemoterapi er standard behandlingen for NSCLC patienter. Normalvævstoksicitet i form af strålingsinduceret pneumonitis er imidlertid en begrænsende faktor for dosiseskalation. Strålingsinduceret pneumonitis er et udtryk for akut stråleinduceret beskadigelse af lungevævet. På celleniveau er strålingsinduceret pneumonitis karakteriseret ved indtrængning af inflammatoriske celler i det interstitielle væv og det alveolære rum (84). Et forøget niveau af IL-6 og TGF-β1 i BAL væske er rapporteret til at være associeret med strålebehandling (85). Denne type af lymfocytisk alveolitis reguleres af produktionen af cytokiner, ligesom alle andre inflammatoriske processer. I et stort prospektivt studie har Arpin et al. (86) fundet en signifikant sammenhæng mellem tidlige variationer i cirkulerende IL-6 og IL-10 niveauer under strålebehandlingen og risikoen for pneumonitis. TGF-β er det cytokin, der oftest associeres med beskadigelse af lungevæv efter strålebehandling. TGF-β produceres af makrofager i alveolerne og epitelcellerne i bronkierne. Den er kendt for at være vigtig i forhold til ødelæggelse af væv ved at fremme aktiveringen af fibroblaster, hvilket leder til dannelsen af fibrose. Nogle studier har vist, at vedvarende forøgede eller stigende niveauer af TGF-β1 under strålebehandlingsforløbet har en sammenhæng med symptomatisk stråleinduceret pneumonitis (87;88), mens andre studier (89;90) ikke kunne bekræfte disse fund. Stenmark et al (91) NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 49 af 79 forbedrede forudsigelsen af stråleinduceret pneuminitis i NSCLC patienter ved at kombinere fysiske dosimetriske faktorer og niveauet af inflamatoriske cytokiner. 14.2 Formål med studiet Studiets formål er at undersøge følgende: 1. Korrelation af cf-DNA ved baseline og under strålebehandlingen med strålerespons 2. Kan øgning i cft-DNA under og efter strålebehandling, men før radiologisk progression, benyttes som en sensitiv metode til at detektere tilbagevenden af tumor 3. Kan serum cytokiner (pneumonitis markører), der detekteres i blodprøver fra patienter under strålebehandlingen, benyttes til at forudsige stråleinduceret pneumonitis. 14.3 Studiedesign Blodprøverne bliver indsamlet prospektivt fra patienter i NARLAL 2 protokollen efter informeret accept. Alle patienter, der er inkluderet, kan indgå i blodprøve tillægsprotokollen. Konsekutive blodprøver skal tages ved baseline (ugen op til strålebehandling), midt i strålebehandlingen (i tredje uge) og ved afslutningen af stråleforløbet (i sjette eller syvende uge), ved 3, 6, 9, 12, 18 og 21 måneder efter randomiseringsdatoen, samt ved tidspunktet for progression. Resultatet af cf-DNA og cft-DNA analyserne korreleres med tumorrespons evalueret ud fra billedmaterialet, mens resultatet af analysen af serum cytokiner korreleres med incidensen af stråleinduceret pneumonitis, det bestrålede lungevolumen, dosis til lungerne og toksicitets scoren (CTC v.4). 14.4 Inklusionskriterier Patienter, der kan inkluderes i NARLAL 2 protokollen, kan inkluderes i blodprøve tillægsprotokollen. 14.5 Blodprøver Blodprøver på 2 x 10ml indsamles i glas, der indeholder EDTA. Prøverne skal centrifugeres ved 1000 rpm i 15 min senest 2 timer efter at de er taget. Plasma opsamles og opbevares ved -80 oC. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 50 af 79 Alle projektprøver sendes til Afdeling for Klinisk Biokemi, AUH, hvor de opbevares til senere analyse. Opbevaring af patientinformation og biologisk materiale Hver patient identificeres med et projektnummer. Identifikationen af patienterne og projektnumrene opbevares fortroligt. Projektnumre benyttes under analyse af de kliniske prøver. 14.6 Etik Patienterne vil blive fuldt informeret om aspekter i behandlingen, og risikoen ved at deltage. Informeret samtykke vil blive indhentet efter der er givet tilstrækkelig tid til refleksion. Patientoplysninger beskyttes efter ”Lov om behandling af personoplysninger og Sundhedsloven” og projektet anmeldes til Datatilsynet. Blodprøver, DNA, mRNA og mikroRNA opbevares i 10 år på Afdeling for Klinisk Biokemi, AUH. Etisk råd vil blive ansøgt om eventuelle fremtidige projekter. 14.7 Publikation og afslutning af projektet Undersøgelsens resultater vil blive præsenteret på danske og international kongresser uanset resultatet. Forfatterne følger Vancouver reglerne og i tilfælde af konflikter vil hovedinvestigator træffe den afgørende beslutning. 14.8 Indsamling af blodprøver Projektprøver til pDNA til undersøgelse for lungecancer Der tages 1 stk 10 ml EDTA glas (lilla) Mærkat med fortløbende nr, navn, cpr, rekvnr, dato indsættes i tilhørende bog. Alle glas fra samme patient fra et besøg skal have samme nr. Lav 5 mærkater til cryotubes med fortløbende nr, rekvnr, dato, plasma/LKC. Der må ikke stå navn og CPR på tubes. Prøverne centrifugeres ved 3000omdr, 15min. Plasma fordeles i 1 stk 2ml cryorør og 3 stk 1ml cryorør. Buffycoat overføres til 1 stk 1ml cryorør. Fortløbende prøvenr skrives på låg. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 51 af 79 Opbevares -80 graders fryser i fryseæsker, tydeligt mærket med projektnr og indhold. 2 ml cryo i kasse for sig, resten i samme kasse. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 52 af 79 15 Hovedinvestigator Afdelingslæge Ate Haraldsen Aarhus Universitetshospital Nuklearmedicinsk afdeling og PET center Nørrebrogade 44 8000 Aarhus C Telefon: 20539002 _____________________ Deltagende centre: Odense Universitetshospital Lokal investigator: Overlæge, ph.d., Tine Schytte Subinvestigator: Overlæge ph.d., Olfred Hansen Aarhus Universitetshospital Lokal investigator: Afdelingslæge, ph.d. Azza Ahmed Khalil Subinvestigatorer: Overlæge, ph.d Marianne Marquard Knap, professor Markus L. Alber, hospitalsfysiker Christina M. Lutz. Herlev Hospital Lokal investigator: Afdelingslæge Jon Lykkegaard Andersen Subinvestigator: Afdelingslæge Svetlana Borrissova Vejle Sygehus Lokal investigator: Overlæge Christa Haugaard Nyhus, Subinvestigator: Overlæge Paw Holdgaard. Aalborg Universitetshospital Lokal investigator: Overlæge ved klinisk-biokemisk afdeling, Henrik Krarup Subinvestigatorer: Overlæge Tine McCulloch, Overlæge, Svetlana Kunwald Rigshospitalet, Københavns Universitet Lokal investigator: Afdelingslæge, ph.d. Gitte Fredberg Persson Subinvestigatorer: Overlæge, dr.med Jens Benn Sørensen, afdelingslæge, ph.d., dr.med., Barbara Malene Fischer Næstved Sygehus Lokal investigator: Overlæge Kim Wedervang NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 53 af 79 15.1 Baggrund Behandling af NSCLC er forbundet med en høj rate af lokale tilbagefald (92;93). FDG-signalet fra en FDG-PET skanning indikerer metabolisk aktive områder af tumoren. Der er fundet en korrelation mellem FDG-PET signalet før behandling og det område, hvor der observeres tilbagefald (26;30;94). FDG-signalet optaget før behandlingen benyttes jævnligt til definition af target ved strålebehandling. I dosiseskalationsprotokoller, som den aktuelle protokol, tages denne anvendelse et skridt videre ved at øge dosis hovedsagelig til områder med højt FDG-optagelse. Det ønskes derfor at etablere en sammenhæng mellem FDG-PET signalet før behandling, ændringer i FDG-optagelsen under strålebehandling og den langsigtede tumorrespons. Kendskab til denne sammenhæng kan gøre det muligt at forudsige effektiviteten af behandlingen tidligt i behandlingsprocessen. I løbet af det sidste årti har flere studier forsøgt at finde denne sammenhæng. Den absolutte SUV-optagelse før og i de første uger af strålebehandlingen er blevet korreleret med behandlingsresponset i studier, hvor strålebehandlingen ikke var suppleret med kemoterapi (95). Disse entydige resultater kunne dog ikke reproduceres for strålebehandling suppleret med induktions eller konkomitant kemoterapi (96-98). Ud over intensiteten af FDGsignalet kan ændringer i signalets form og beliggenhed muligvis også forudsige behandlingsresponset. Et mindre studie med 23 patienter indikererede, at FDG-aktive områder forbliver relativt stabile under konventionel, homogen strålebehandling (99). For en heterogen dosisfordeling som i denne dosis eskalationsprotokol er dette dog ikke nødvendigvis tilfældet (100). Da stråleinduceret pneumonitis er en af de mest kritiske bivirkninger ved strålebehandling af NSCLC vil en forudsigelsesmetode være et værdifuldt værktøj (21;43;44). Det er blevet foreslået, at benytte ændringer i FDG-optagelse i ikke-malignt lungevæv til at forudsige kritisk stråleinduceret pneumonitis (101). Undersøgelser af ændringer i FDG-optagelsen under behandlingsforløbet er derfor et vigtigt værktøj til efterfølgende evaluering af resultaterne. FDG-PET scanninger før og i den første halvdel af strålebehandlingen har stor videnskabelig interesse med det overordnede mål at dele patienterne i tre grupper: De patienter, som har gavn NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 54 af 79 af en standard homogen behandling, dem der har gavn af dosiseskalation, og dem som slet ikke har gavn af strålebehandling. 15.2 Studiedesign I dette studie (illustreret i Figur 15.1) optages supplerende PET-CT skanninger i løbet af den første halvdel af strålebehandlingen. Der optages, for alle patienter i hovedprotokollen, to PET-CT skanninger (lilla) før strålebehandlingen påbegyndes; en diagnostisk og en til planlægning af protokollens strålebehandling. For patienter i denne tillægsprotokol optages derudover to supplerende PET-CT skanninger (rød). Figur 15.1 Studiedesign. Induktionskemoterapi er valgfri. Figuren viser kemo- og strålebehandling for en patient som starter mandag. Den første og anden supplerende PET skanning optages på dag 7 (+2) og dag 14 (+2) i strålebehandlingsforløbet. I tilfælde hvor der gives cisplatin (gul), optages planlægnings-PET og de supplerende PET skanninger så tidsrummet fra cisplatin til PET skanning er fastholdt. Planlægnings PET (2. lilla) og den første supplerende PET (1. røde) skal så optages inden for 7 (±1) dage efter indgiften af cisplatin, mens den anden supplerende PET (2. røde) skal optages inden indgift af eventuel tredje serie cisplatin for at tillade evaluering af strålebehandling effekten isoleret. Dette gøres for at sikre at effekten af kemoterapi og strålebehandling kan adskilles. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 55 af 79 15.3 PET skanninger Alle patienter, som deltager i NARLAL 2 protokollen, vil få optaget to supplerende PET-CT skanninger før start af strålebehandling. Disse skanninger skal opfylde følgende: 1. Diagnostisk PET skanning: Optages før eventuel induktions kemoterapi startes. Denne PET skanning bruges som udgangspunkt, før enhver form for behandling påbegyndes. Af logistiske grunde er denne skanning i nogle tilfælde optaget på en anden skanner end de resterende skanninger i protokollen. For at kunne sammenligne kvantitativt/semikvantitativt mellem den diagnostiske og de resterende skanninger er det nødvendigt med supplerende billedrekonstruktion på en eller begge PET skannere. Rekonstruktionsparametrene skal i det tilfælde justeres så billedkvalitet og recovery funktion er sammenlignelige (102). Rekonstruktionsparametrene kan f.eks. findes ved fantomstudier. 2. Planlægnings-PET skanning: Optages cirka to uger før stråleterapien starter. Hvis der gives cisplatin som induktions kemoterapi skal planlægnings PET skanningen optages 7 (±1) dage efter indgift af cisplatin. Patienter, som deltager i denne tillægsprotokol får to supplerende PET-CT skanninger, som skal opfylde følgende: 3. Første supplerende PET skanning: Den tredje PET skanning optages på strålebehandlingens dag 7 (+2) på samme skanner som planlægnings PET skanningen. Hvis der gives cisplatin i første uge af strålebehandlingen optages den tredje PET skanning 7 (±1) dage efter cisplatin. 4. Anden supplerende PET skanning: Den fjerde PET skanning optages på strålebehandlingens dag 14 (+2) på samme skanner som planlægnings-PET skanningen. Skanningen skal optages inden, en eventuel sidste serie cisplatin i fjerde uge af strålebehandlingen gives. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 56 af 79 Alle PET skanninger skal opfylde betingelserne i Tabel 15.1. Parameter Betingelser Fastetid >6 timer (Fastetider på 4-6 timer accepteres i specialtilfælde) Blodsukker niveau Diagnostisk og planlægnings-PET skanning: <11mmol/L Supplerende PET skanninger <11mmol/L. Hvis blodsukkerniveauet er mindre end 3mmol/L højere end blodsukkerniveauet ved planlægnings-PET skanningen accepteres dette. Optagelsesperiode Diagnostisk PET skanning: 1time ±5min Planlægnings PET skanning: 1time ±5min Første og anden supplerende PET skanning: optagelsesperiode for planlægnings PET skanning 5/+10 min I uforudsete situationer (tekniske problemer eller patientdeltagelse) kan optagelsesperioden være længere. Lejring Supplerende PET skanninger skal optages i samme lejring som planlægnings PET skanningen. Patientkomfort Optagelse af skanning EANM guidelines Diagnostisk og planlægnings-PET: Følger centerets retningslinjer. Supplerende PET skanninger: Skanningslængden skal ikke overstige skanningslængden af planlægnings PET skanningen. Optagelsesparametrene skal NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 57 af 79 være de samme for alle PET skanninger optaget på samme skanner. Billedrekontruktion Diagnostisk og planlægnings PET: Følger centerets retningslinjer. Supplerende PET skanninger: Alle PET skanninger, som optages på samme skanner skal bruge samme rekonstruktionsparametre. SUV normalisering Samme SUV normalisering (e.g. SUVbodyweight) skal bruges ved inter- og intra-patient sammenligninger af PET-signalet. Tabel 15.1 Krav til PET skanninger 15.4 Endepunkter Primære: Sammenhæng mellem lokoregional progression efter strålebehandling og ændringer i FDG optagelsemønstret under strålebehandling med forskellig stråledosis. Sekundære: Sammenhæng mellem øget FDG baggrundsoptagelse i lungen og forekomsten af klinisk pneumonitis. Overlap mellem beliggenhed af PET-signalet før strålebehandling (GTVPET T/N) og beliggenhed af PET aktive områder under stråleterapien. Sammenhæng mellem volumen af PET-signalet før strålebehandling (GTVPET T/N) og lokoregional progression. 15.5 Inklusion and eksklusion Inklusionskriterier Patienter inkluderet i NARLAL 2 hovedprotokol Eksklusionskriterier NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 58 af 79 Ustabil diabetes 15.6 Dataanalyse PET responsevaluering bliver foretaget af en erfaren nuklearmediciner. Information om afgivet stråledosis vil ikke være kendt ved responsevaluering. Da dette er en beskrivende tillægsprotokol, hvor der ikke findes data i litteraturen, er det ikke muligt at lave a priori statistik med beregninger af stikprøvestørrelser. 15.7 Etik Formålet med denne tilllægsprotokol er, at indsamle data på det tidlige behandlingsrespons med det overordnede mål, at finde kriterier for hvilke patienter, som har gavn/ikke har gavn af en højere stråledosis. Patienter, som deltager vil blive informeret om alle aspekter af tillægsprotokollen og skal give informeret samtykke. Patientoplysninger beskyttes efter ”Lov om behandling af personoplysninger og Sundhedsloven” og projektet anmeldes til Datatilsynet. To supplerende PET-CT skanninger optages for patienter i tillægsprotokollen. Den effektive stråledosis på grund af en PET og en lavdois CT skanning er henholdsvis ~7 mSv og ~6 mSv og der gives derfor ~26 mSv ekstra dosis på grund af de supplerende skanninger. I en rask befolkning estimeres en 5 % øget risiko for kræft-relaterede dødsfald pr Sv, hvilket giver en øget risiko på 0.13% for deltagende patienter (103). 15.8 Publikation og afslutning af projektet Undersøgelsens resultater vil blive præsenteret på danske og international kongresser uanset resultatet. Forfatterne følger Vancouver reglerne og i tilfælde af konflikter vil hovedinvestigator træffe den afgørende beslutning. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 59 af 79 16 (1) Dansk Lunge Cancer Register. Årsrapport 2012. 2013. Report No.: 13. (2) Perez CA, Bauer M, Edelstein S, Gillespie BW, Birch R. Impact of tumor control on survival in carcinoma of the lung treated with irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986 Apr;12(4):53947. (3) Machtay M, Bae K, Movsas B, Paulus R, Gore EM, Komaki R, et al. Higher biologically effective dose of radiotherapy is associated with improved outcomes for locally advanced nonsmall cell lung carcinoma treated with chemoradiation: an analysis of the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Jan 1;82(1):425-34. (4) Baumann M, Herrmann T, Koch R, Matthiessen W, Appold S, Wahlers B, et al. Final results of the randomized phase III CHARTWEL-trial (ARO 97-1) comparing hyperfractionated-accelerated versus conventionally fractionated radiotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC). Radiother Oncol 2011 Jul;100(1):76-85. (5) Auperin A, Le PC, Rolland E, Curran WJ, Furuse K, Fournel P, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010 May 1;28(13):2181-90. (6) Perez CA, Pajak TF, Rubin P, Simpson JR, Mohiuddin M, Brady LW, et al. Long-term observations of the patterns of failure in patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the lung treated with definitive radiotherapy. Report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1987 Jun 1;59(11):1874-81. (7) Perez CA, Breaux S, Madoc-Jones H, Camel HM, Purdy J, Sharma S, et al. Correlation between radiation dose and tumor recurrence and complications in carcinoma of the uterine cervix: stages I and IIA. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979 Mar;5(3):373-82. (8) Bentzen SM, Johansen LV, Overgaard J, Thames HD. Clinical radiobiology of squamous cell carcinoma of the oropharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991 Jun;20(6):1197-206. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 60 af 79 (9) Belderbos JS, Heemsbergen WD, De JK, Baas P, Lebesque JV. Final results of a Phase I/II dose escalation trial in non-small-cell lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 Sep 1;66(1):126-34. (10) Kong FM, Ten Haken RK, Schipper MJ, Sullivan MA, Chen M, Lopez C, et al. High-dose radiation improved local tumor control and overall survival in patients with inoperable/unresectable non-small-cell lung cancer: long-term results of a radiation dose escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Oct 1;63(2):324-33. (11) Martel MK, Ten Haken RK, Hazuka MB, Kessler ML, Strawderman M, Turrisi AT, et al. Estimation of tumor control probability model parameters from 3-D dose distributions of nonsmall cell lung cancer patients. Lung Cancer 1999 Apr;24(1):31-7. (12) Fenwick JD, Nahum AE, Malik ZI, Eswar CV, Hatton MQ, Laurence VM, et al. Escalation and intensification of radiotherapy for stage III non-small cell lung cancer: opportunities for treatment improvement. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2009 May;21(4):343-60. (13) Mehta M, Scrimger R, Mackie R, Paliwal B, Chappell R, Fowler J. A new approach to dose escalation in non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Jan 1;49(1):23-33. (14) Partridge M, Ramos M, Sardaro A, Brada M. Dose escalation for non-small cell lung cancer: analysis and modelling of published literature. Radiother Oncol 2011 Apr;99(1):6-11. (15) Guckenberger M, Wulf J, Mueller G, Krieger T, Baier K, Gabor M, et al. Dose-response relationship for image-guided stereotactic body radiotherapy of pulmonary tumors: relevance of 4D dose calculation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 May 1;74(1):47-54. (16) Baumann P, Nyman J, Hoyer M, Wennberg B, Gagliardi G, Lax I, et al. Outcome in a prospective phase II trial of medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiotherapy. J Clin Oncol 2009 Jul 10;27(20):3290-6. (17) Bradley J, Graham MV, Winter K, Purdy JA, Komaki R, Roa WH, et al. Toxicity and outcome results of RTOG 9311: a phase I-II dose-escalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small-cell lung carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Feb 1;61(2):318-28. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 61 af 79 (18) van EW, De RD, van der Salm A, Lakeman A, van der Stoep J, Emans D, et al. The PETboost randomised phase II dose-escalation trial in non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 2012 Jul;104(1):67-71. (19) Saunders M, Dische S, Barrett A, Harvey A, Griffiths G, Palmar M. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in nonsmall cell lung cancer: mature data from the randomised multicentre trial. CHART Steering committee. Radiother Oncol 1999 Aug;52(2):137-48. (20) Bradley JD, Paulus R, Komaki R, Masters GA, Forster KM, Schild SE. A randomized phase III comparison of standard dose (60Gy) versus high dose (74 Gy) conformal chemoradiotherapy with or without cetuximab for stage III non-small cell lung cancer: Results on radiation dose in RTOG 0617. J.Clin.Oncol. 31. 2013. (21) Cox JD. Are the results of RTOG 0617 mysterious? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Mar 1;82(3):1042-4. (22) Schwarz M, Alber M, Lebesque JV, Mijnheer BJ, Damen EM. Dose heterogeneity in the target volume and intensity-modulated radiotherapy to escalate the dose in the treatment of nonsmall-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Jun 1;62(2):561-70. (23) Nielsen TB, Hansen O, Schytte T, Brink C. Inhomogeneous dose escalation increases expected local control for NSCLC patients with lymph node involvement without increased mean lung dose. Acta Oncol 2013 Apr 29. (24) Brahme A. Dosimetric precision requirements in radiation therapy. Acta Radiol Oncol 1984;23(5):379-91. (25) Webb S, Nahum AE. A model for calculating tumour control probability in radiotherapy including the effects of inhomogeneous distributions of dose and clonogenic cell density. Phys Med Biol 1993 Jun;38(6):653-66. (26) Chi A, Liao Z, Nguyen NP, Xu J, Stea B, Komaki R. Systemic review of the patterns of failure following stereotactic body radiation therapy in early-stage non-small-cell lung cancer: clinical implications. Radiother Oncol 2010 Jan;94(1):1-11. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 62 af 79 (27) Moller DS, Khalil AA, Knap MM, Muren LP, Hoffmann L. A planning study of radiotherapy dose escalation of PET-active tumour volumes in non-small cell lung cancer patients. Acta Oncol 2011 Aug;50(6):883-8. (28) Boellaard R, Oyen WJ, Hoekstra CJ, Hoekstra OS, Visser EP, Willemsen AT, et al. The Netherlands protocol for standardisation and quantification of FDG whole body PET studies in multi-centre trials. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Dec;35(12):2320-33. (29) Abramyuk A, Tokalov S, Zophel K, Koch A, Szluha LK, Gillham C, et al. Is pre-therapeutical FDG-PET/CT capable to detect high risk tumor subvolumes responsible for local failure in nonsmall cell lung cancer? Radiother Oncol 2009 Jun;91(3):399-404. (30) Aerts HJ, van Baardwijk AA, Petit SF, Offermann C, Loon J, Houben R, et al. Identification of residual metabolic-active areas within individual NSCLC tumours using a pre-radiotherapy (18)Fluorodeoxyglucose-PET-CT skan. Radiother Oncol 2009 Jun;91(3):386-92. (31) Grills IS, Yan D, Black QC, Wong CY, Martinez AA, Kestin LL. Clinical implications of defining the gross tumor volume with combination of CT and 18FDG-positron emission tomography in non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 Mar 1;67(3):709-19. (32) Kaira K, Serizawa M, Koh Y, Takahashi T, Yamaguchi A, Hanaoka H, et al. Biological significance of (18)F-FDG uptake on PET in patients with non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2014 Feb;83(2):197-204. (33) Nehmeh SA, Erdi YE. Respiratory motion in positron emission tomography/computed tomography: a review. Semin Nucl Med 2008 May;38(3):167-76. (34) Grgic A, Nestle U, Schaefer-Schuler A, Kremp S, Kirsch CM, Hellwig D. FDG-PET-based radiotherapy planning in lung cancer: optimum breathing protocol and patient positioning--an intraindividual comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Jan 1;73(1):103-11. (35) Nehmeh SA, Erdi YE, Rosenzweig KE, Schoder H, Larson SM, Squire OD, et al. Reduction of respiratory motion artifacts in PET imaging of lung cancer by respiratory correlated dynamic PET: methodology and comparison with respiratory gated PET. J Nucl Med 2003 Oct;44(10):1644-8. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 63 af 79 (36) Berghmans T, Dusart M, Paesmans M, Hossein-Foucher C, Buvat I, Castaigne C, et al. Primary tumor standardized uptake value (SUVmax) measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC): a systematic review and meta-analysis (MA) by the European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer Staging Project. J Thorac Oncol 2008 Jan;3(1):6-12. (37) Schytte T, Nielsen TB, Brink C, Hansen O. Pattern of loco-regional failure after definitive radiotherapy for non-small cell lung cancer. Acta Oncol 2013 Dec 26. (38) Rowell NP, O'rourke NP. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD002140. (39) Ramnath N, Dilling TJ, Harris LJ, Kim AW, Michaud GC, Balekian AA, et al. Treatment of stage III non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013 May;143(5 Suppl):e314S-e340S. (40) Pignon JP, le MA, Maillard E, Bourhis J. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009 Jul;92(1):4-14. (41) Rose PG. Chemoradiotherapy: the new standard care for invasive cervical cancer. Drugs 2000 Dec;60(6):1239-44. (42) Edelstein MP, Wolfe LA, III, Duch DS. Potentiation of radiation therapy by vinorelbine (Navelbine) in non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1996 Apr;23(2 Suppl 5):41-7. (43) Holloway CL, Robinson D, Murray B, Amanie J, Butts C, Smylie M, et al. Results of a phase I study to dose escalate using intensity modulated radiotherapy guided by combined PET/CT imaging with induction chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 2004 Dec;73(3):285-7. (44) Cannon DM, Mehta MP, Adkison JB, Khuntia D, Traynor AM, Tome WA, et al. Doselimiting toxicity after hypofractionated dose-escalated radiotherapy in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013 Dec 1;31(34):4343-8. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 64 af 79 (45) Cox JD. Are the results of RTOG 0617 mysterious? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Mar 1;82(3):1042-4. (46) Marks LB, Bentzen SM, Deasy JO, Kong FM, Bradley JD, Vogelius IS, et al. Radiation dosevolume effects in the lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Mar 1;76(3 Suppl):S70-S76. (47) Seppenwoolde Y, Lebesque JV, De JK, Belderbos JS, Boersma LJ, Schilstra C, et al. Comparing different NTCP models that predict the incidence of radiation pneumonitis. Normal tissue complication probability. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 Mar 1;55(3):724-35. (48) Shibamoto Y, Hashizume C, Baba F, Ayakawa S, Manabe Y, Nagai A, et al. Stereotactic body radiotherapy using a radiobiology-based regimen for stage I nonsmall cell lung cancer: a multicenter study. Cancer 2012 Apr 15;118(8):2078-84. (49) Maguire PD, Marks LB, Sibley GS, Herndon JE, Clough RW, Light KL, et al. 73.6 Gy and beyond: hyperfractionated, accelerated radiotherapy for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2001 Feb 1;19(3):705-11. (50) Kong FM, Hayman JA, Griffith KA, Kalemkerian GP, Arenberg D, Lyons S, et al. Final toxicity results of a radiation-dose escalation study in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC): predictors for radiation pneumonitis and fibrosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 Jul 15;65(4):1075-86. (51) Tucker SL, Liao Z, Dinh J, Bian SX, Mohan R, Martel MK, et al. Is there an impact of heart exposure on the incidence of radiation pneumonitis? Analysis of data from a large clinical cohort. Acta Oncol 2013 Aug 30. (52) Chen C, Uyterlinde W, Sonke JJ, de BJ, van den Heuvel M, Belderbos J. Severe late esophagus toxicity in NSCLC patients treated with IMRT and concurrent chemotherapy. Radiother Oncol 2013 Aug;108(2):337-41. (53) Palma DA, Senan S, Oberije C, Belderbos J, de Dios NR, Bradley JD, et al. Predicting esophagitis after chemoradiation therapy for non-small cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013 Nov 15;87(4):690-6. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 65 af 79 (54) Evans JD, Gomez DR, Amini A, Rebueno N, Allen PK, Martel MK, et al. Aortic dose constraints when reirradiating thoracic tumors. Radiother Oncol 2013 Mar;106(3):327-32. (55) Socinski MA, Blackstock AW, Bogart JA, Wang X, Munley M, Rosenman J, et al. Randomized phase II trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemotherapy and dose-escalated thoracic conformal radiotherapy (74 Gy) in stage III non-small-cell lung cancer: CALGB 30105. J Clin Oncol 2008 May 20;26(15):2457-63. (56) Song SY, Choi W, Shin SS, Lee SW, Ahn SD, Kim JH, et al. Fractionated stereotactic body radiation therapy for medically inoperable stage I lung cancer adjacent to central large bronchus. Lung Cancer 2009 Oct;66(1):89-93. (57) Miller KL, Shafman TD, Anscher MS, Zhou SM, Clough RW, Garst JL, et al. Bronchial stenosis: an underreported complication of high-dose external beam radiotherapy for lung cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Jan 1;61(1):64-9. (58) Timmerman R, McGarry R, Yiannoutsos C, Papiez L, Tudor K, DeLuca J, et al. Excessive toxicity when treating central tumors in a phase II study of stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage lung cancer. J Clin Oncol 2006 Oct 20;24(30):4833-9. (59) Schytte T, Knap M, Khalil A, Nyhus C, McCulloch T, Holm B, et al. Acute Esophagitis and concomittant Chemoradiotherapy with Navelbine. Results from NARLAL, a Phase II randomized Trial. World Congress of Lung Cancer 2013 . 2013. (60) Nielsen TB, Hansen VN, Westberg J, Hansen O, Brink C. A dual centre study of setup accuracy for thoracic patients based on cone-beam CT data. Radiother Oncol 2012 Feb;102(2):2816. (61) Josipovic M, Persson GF, Logadottir A, Smulders B, Westmann G, Bangsgaard JP. Translational and rotational intra- and inter-fractional errors in patient and target position during a short course of frameless stereotactic body radiotherapy. Acta Oncol 2012 May;51(5):610-7. (62) Gottlieb KL, Hansen CR, Hansen O, Westberg J, Brink C. Investigation of respiration induced intra- and inter-fractional tumour motion using a standard Cone Beam CT. Acta Oncol 2010 Oct;49(7):1192-8. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 66 af 79 (63) Ottosson W, Baker M, Hedman M, Behrens CF, Sjostrom D. Evaluation of setup accuracy for NSCLC patients; studying the impact of different types of cone-beam CT matches based on whole thorax, columna vertebralis, and GTV. Acta Oncol 2010 Oct;49(7):1184-91. (64) Knap MM, Hoffmann L, Nordsmark M, Vestergaard A. Daily cone-beam computed tomography used to determine tumour shrinkage and localisation in lung cancer patients. Acta Oncol 2010 Oct;49(7):1077-84. (65) Moller DS, Khalil AA, Knap MM, Hoffmann L. Adaptive radiotherapy of lung cancer patients with pleural effusion or atelectasis. Radiother Oncol 2013 Oct 31. (66) The NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4. NCI; 2009. (67) Bethesda MD. ICRU Report 62. Prescibing recording and reporting photon beam therapy (supplement to ICRU report 50). International Commission on Radiation Units and Mesurements; 1999. (68) Report 83: Prescribing, Recording, and Reporting Photon-Beam Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT). J.ICRU 10, 1-106. 1-4-2010. (69) Wanet M, Lee JA, Weynand B, De BM, Poncelet A, Lacroix V, et al. Gradient-based delineation of the primary GTV on FDG-PET in non-small cell lung cancer: a comparison with threshold-based approaches, CT and surgical specimens. Radiother Oncol 2011 Jan;98(1):117-25. (70) Lodge MA, Chaudhry MA, Wahl RL. Noise considerations for PET quantification using maximum and peak standardized uptake value. J Nucl Med 2012 Jul;53(7):1041-7. (71) Boellaard R, Krak NC, Hoekstra OS, Lammertsma AA. Effects of noise, image resolution, and ROI definition on the accuracy of standard uptake values: a simulation study. J Nucl Med 2004 Sep;45(9):1519-27. (72) Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009 Jan;45(2):228-47. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 67 af 79 (73) Martel MK, Ten Haken RK, Hazuka MB, Kessler ML, Strawderman M, Turrisi AT, et al. Estimation of tumor control probability model parameters from 3-D dose distributions of nonsmall cell lung cancer patients. Lung Cancer 1999 Apr;24(1):31-7. (74) O'Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979 Sep;35(3):549-56. (75) Bentzen SM, Constine LS, Deasy JO, Eisbruch A, Jackson A, Marks LB, et al. Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC): an introduction to the scientific issues. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Mar 1;76(3 Suppl):S3-S9. (76) Hansen O, Paarup H, Sorensen P, Hansen KH, Werenberg KA. [Curative radiotherapy of local advanced non-small-cell lung cancer. Eight years of experience from Odense]. Ugeskr Laeger 2005 Sep 12;167(37):3497-502. (77) Arslan D, Bozcuk H, Gunduz S, Tural D, Tattli AM, Uysal M, et al. Survival Results and Prognostic Factors in T4 N0-3 Non-small Cell Lung Cancer Patients According to the AJCC 7th Edition Staging System. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15(6):2465-72. (78) Freidlin B, Sun Z, Gray R, Korn EL. Phase III clinical trials that integrate treatment and biomarker evaluation. J Clin Oncol 2013 Sep 1;31(25):3158-61. (79) Ulivi P, Silvestrini R. Role of quantitative and qualitative characteristics of free circulating DNA in the management of patients with non-small cell lung cancer. Cell Oncol (Dordr ) 2013 Dec;36(6):439-48. (80) Paci M, Maramotti S, Bellesia E, Formisano D, Albertazzi L, Ricchetti T, et al. Circulating plasma DNA as diagnostic biomarker in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2009 Apr;64(1):927. (81) van der Drift MA, Hol BE, Klaassen CH, Prinsen CF, van Aarssen YA, Donders R, et al. Circulating DNA is a non-invasive prognostic factor for survival in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2010 May;68(2):283-7. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 68 af 79 (82) Sozzi G, Conte D, Mariani L, Lo VS, Roz L, Lombardo C, et al. Analysis of circulating tumor DNA in plasma at diagnosis and during follow-up of lung cancer patients. Cancer Res 2001 Jun 15;61(12):4675-8. (83) Newman AM, Bratman SV, To J, Wynne JF, Eclov NC, Modlin LA, et al. An ultrasensitive method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage. Nat Med 2014 May;20(5):548-54. (84) Travis EL, Thames HD, Watkins TL, Kiss I. The kinetics of repair in mouse lung after fractionated irradiation. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med 1987 Dec;52(6):903-19. (85) Barthelemy-Brichant N, Bosquee L, Cataldo D, Corhay JL, Gustin M, Seidel L, et al. Increased IL-6 and TGF-beta1 concentrations in bronchoalveolar lavage fluid associated with thoracic radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 Mar 1;58(3):758-67. (86) Arpin D, Perol D, Blay JY, Falchero L, Claude L, Vuillermoz-Blas S, et al. Early variations of circulating interleukin-6 and interleukin-10 levels during thoracic radiotherapy are predictive for radiation pneumonitis. J Clin Oncol 2005 Dec 1;23(34):8748-56. (87) Fu XL, Huang H, Bentel G, Clough R, Jirtle RL, Kong FM, et al. Predicting the risk of symptomatic radiation-induced lung injury using both the physical and biologic parameters V(30) and transforming growth factor beta. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Jul 15;50(4):899-908. (88) Zhao L, Sheldon K, Chen M, Yin MS, Hayman JA, Kalemkerian GP, et al. The predictive role of plasma TGF-beta1 during radiation therapy for radiation-induced lung toxicity deserves further study in patients with non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2008 Feb;59(2):232-9. (89) De JK, Seppenwoolde Y, Kampinga HH, Boersma LJ, Belderbos JS, Lebesque JV. Significance of plasma transforming growth factor-beta levels in radiotherapy for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 Apr 1;58(5):1378-87. (90) Novakova-Jiresova A, Van Gameren MM, Coppes RP, Kampinga HH, Groen HJ. Transforming growth factor-beta plasma dynamics and post-irradiation lung injury in lung cancer patients. Radiother Oncol 2004 May;71(2):183-9. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 69 af 79 (91) Stenmark MH, Cai XW, Shedden K, Hayman JA, Yuan S, Ritter T, et al. Combining physical and biologic parameters to predict radiation-induced lung toxicity in patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Oct 1;84(2):e217-e222. (92) Perez CA, Bauer M, Edelstein S, Gillespie BW, Birch R. Impact of tumor control on survival in carcinoma of the lung treated with irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986 Apr;12(4):53947. (93) Machtay M, Bae K, Movsas B, Paulus R, Gore EM, Komaki R, et al. Higher biologically effective dose of radiotherapy is associated with improved outcomes for locally advanced nonsmall cell lung carcinoma treated with chemoradiation: an analysis of the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Jan 1;82(1):425-34. (94) van EW, De RD, van der Salm A, Lakeman A, van der Stoep J, Emans D, et al. The PETboost randomised phase II dose-escalation trial in non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 2012 Jul;104(1):67-71. (95) van BA, Bosmans G, Dekker A, van KM, Boersma L, Wanders S, et al. Time trends in the maximal uptake of FDG on PET skan during thoracic radiotherapy. A prospective study in locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Radiother Oncol 2007 Feb;82(2):145-52. (96) van EW, Ollers M, Dingemans AM, Lambin P, De RD. Response assessment using 18F-FDG PET early in the course of radiotherapy correlates with survival in advanced-stage non-small cell lung cancer. J Nucl Med 2012 Oct;53(10):1514-20. (97) van EW, Pottgen C, De RD. Therapy response assessment in radiotherapy of lung cancer. Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 Dec;55(6):648-54. (98) Edet-Sanson A, Dubray B, Doyeux K, Back A, Hapdey S, Modzelewski R, et al. Serial assessment of FDG-PET FDG uptake and functional volume during radiotherapy (RT) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Radiother Oncol 2012 Feb;102(2):251-7. (99) Aerts HJ, Bosmans G, van Baardwijk AA, Dekker AL, Oellers MC, Lambin P, et al. Stability of 18F-deoxyglucose uptake locations within tumor during radiotherapy for NSCLC: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Aug 1;71(5):1402-7. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 70 af 79 (100) Massaccesi M, Calcagni ML, Spitilli MG, Cocciolillo F, Pelligro F, Bonomo L, et al. (1)(8)FFDG PET-CT during chemo-radiotherapy in patients with non-small cell lung cancer: the early metabolic response correlates with the delivered radiation dose. Radiat Oncol 2012;7:106. (101) Castillo R, Pham N, Ansari S, Meshkov D, Castillo S, Li M, et al. Pre-radiotherapy FDG PET predicts radiation pneumonitis in lung cancer. Radiat Oncol 2014;9:74. (102) Boellaard R. Need for standardization of 18F-FDG PET/CT for treatment response assessments. J Nucl Med 2011 Dec;52 Suppl 2:93S-100S. (103) 1990 Recommendations of International Commision on Radiological Protection. 1991. Report No.: 60. (104) Kong FM, Ritter T, Quint DJ, Senan S, Gaspar LE, Komaki RU, et al. Consideration of dose limits for organs at risk of thoracic radiotherapy: atlas for lung, proximal bronchial tree, esophagus, spinal cord, ribs, and brachial plexus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 Dec 1;81(5):1442-57. (105) Feng M, Moran JM, Koelling T, Chughtai A, Chan JL, Freedman L, et al. Development and validation of a heart atlas to study cardiac exposure to radiation following treatment for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 Jan 1;79(1):10-8. Appendix A Indtegning af risikoorganer Alle risikoorganer indtegnes efter retningslinjerne i Kong et. al (104) og Feng et al (105). Alle deltagende centre tilsendes et atlas over indtegningerne. Herunder følger en kort beskrivelse af alle risikoorganer: Medulla: Medulla spinalis med tilhørende PRV indtegnes, alternativt indtegnes canalis spinalis Lunger: Begge lunger eksklusiv GTV indtegnes som ét volumen. Atelektase inkluderes i det totale lungevolumen. Esophagus: NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 71 af 79 Esophagus indtegnes fra cartilago criocoideum til gastro-esophageale overgang. Klinikspecifik PRV margin. Hjerte: Hele hjertet indtegnes, den kranielle afgrænsning defineres af trunkus pulmonalis deling. (Kaudale del arterie pulmonalis sin). Trakea: Trakea indtegnes fra cartilago cricoideum til 2 cm over carina. Bronkier: Bronkier indtegnes fra 2 cm over carina til tredje deling. Klinikspecifik PRV margin. Aorta: Den thorakale del af aorta indtegnes fra hjerte til diafragma Bindevæv: Væv mellem lungerne eksklusiv allerede indtegnede risikoorganer samt GTV. Fra cartilago criocoideum til diaphragma. Thoraxvæg: Defineres som et 2 cm bredt område perifert for lunger og mediastinum. Plexus Brachialis: Indtegnes ved apikale tumorer. Lever: Indtegnes ved basale tumorer Figur 16.1 Eksempler på indtegning af udvalgte risikoorganer. Deling mellem trakea (grøn) og bronkier (brun), indtegning af bindevæv (gult) og thoraxvæg (pink). NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 72 af 79 Appendix B Adaptiv strategi Definition af dosiseskalationsområde ved ny skanning under strålebehandlingsforløbet Ved replanlægning under behandlingsforløbet defineres GTVPET ud fra den oprindelige PETskanning hvis muligt. Man kan opdele reskanningerne i tre grupper: Patienter, hvor det oprindelige PET signal umiddelbart kan overføres til den nye skanning. o Der laves en rigid overførsel af GTVPET fra planlægningsskanning til reskanning for hvert af de eskalerede områder, således at den rigide registrering tager udgangspunkt i det enkelte target. Hvis dele af GTVPET ligger udenfor GTV, fjernes disse områder. o Den oprindelige dosisplan reberegnes på reskanningen og den opnåede MLD fastholdes ved replanlægningen, dog med en tilladt afvigelse på +/- 1Gy. Dosisplanen overføres rigidt fra planlægningsskanningen til reskanningen med udgangspunkt i positionen af den primære tumor. Patienter med store anatomiske forandringer, hvor PET signalet ikke umiddelbart kan overføres troværdigt (fx ved opstået atelektase) o GTVPET udgår og der benyttes i stedet samme middeldosis til hvert GTV område, som opnået ved planlægningsskanningen. o Den oprindelige dosisplan reberegnes på reskanningen og den opnåede MLD fastholdes ved replanlægningen, dog med en tilladt afvigelse på +/- 1 Gy. Dosisplanen overføres rigidt fra planlægningsskanningen til reskanningen med udgangspunkt i positionen af den primære tumor. Patienter, hvor det ikke er muligt at definere GTV på reskanningen (fx ved meget store atelektaseforandringer) o Der doseres ifølge standardarmen. Patienten forbliver i studiet. De enkelte klinikker opstiller en adaptiv strategi med kriterier for, hvornår en patient replanlægges. I tabellen nedenfor er en række eksempler på kriterier. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 73 af 79 Ændring Tolerance RTT Baseline skift/deformation primær 2 mm Tolerance fysiker 2 mm tumor Baseline skift/deformation 5 mm 5 mm Tumor skrump 5 mm 5 mm Atelektase Forandres ∆V95PTV<3% Pleuravæske 10 mm ∆V95PTV<3% Pneumoni Forandres ∆V95PTV<3% Bronkier 5 mm ∆V74Gybronkier<1cm3 Hjerte 10 mm ∆V95PTV<3% , ∆V74Gybronkier<1cm3 lymfeknuder V50GyHjerte<10 cm3 De dosimetriske kriterier vurderes af fysiker ud fra dosisfordelingen og de observerede anatomiske forandringer. NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 74 af 79 Appendix C Dosismodifikation af kemoterapi Dosis Cisplatin: Inj. 75 mg/ m2 uge 1 og uge 4 Navelbine®: Tbl 50 mg x 3 ugentligt Dosismodifikation af cisplatin: Hæmatologisk toxicitet Leukocytter x 109/l Neutrophilocytter x 109/l Trombocytter x 109/l Dosis ≥3.0 ≥1.5 ≥100 100% <3.0 <1.5 <100 Udsæt en uge Leukocytter eller neutrophilocytter benyttes efter afdelingens standard Febril neutropeni: efter tidligere kur anbefales reduktion til 75% Nefrotoxicitet: creatininclearence skal være over 45 ml/min Ved kreatinin stigning >20% anbefales ny creatininclearence Ototoxicitet: Hørenedsættelse, forværring ift baseline ≥1 cisplatin seponeres Tinnitus ≥2 cisplatin seponeres Kvalme: ≥3 ved fremmøde til kur, trods antiemetika cisplatin seponeres Opkastning: ≥2 ved fremmøde til kur, trods antiemetika cisplatin seponeres NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 75 af 79 Dosismodifikation af Navelbine® Hæmatologisk: Leukocytter x 109/l Neutrofillocytter x 109/l Trombocytter x 109/l Dosis ≥3.0 ≥1.5 ≥100 100% <3.0 <1.5 <100 Pause til værdier er normaliserede Obstipation: ≥3 Navelbine® seponeres Esophagistis: ≥3 Navelbine® seponeres Pneumonitis: ≥3 Navelbine® seponeres NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 76 af 79 Appendix D Forkortelser IMRT Intensity modulated radiotherapy Intensitetsmoduleret strålebehandling F Fractions Fraktioner FW Fractions per week Fraktioner per uge SUV Standardized uptake value Standardiseret optagelsesværdi CI Confidence interval Konfidens interval MLD Mean lung dose Middel lunge dosis NSCLC Non-small cell lung cancer Ikke småcellet lungecancer PET Positron emission tomography Positron emission tomografi FDG Fluorodeoxyglucose Fluorodeoxyglucose CT Computed tomography Computertomografi CBCT Cone beam computed tomography Cone beam computertomografi GTV-T Gross tumor volume-tumor Gross tumor volume-tumor GTV-N Gross tumor volume-lymph node Gross tumor volume-lymfe knude CTV Clinical target volume Klinisk target volume PTV Planning target volume Planlægnings target volume SBRT Stereotactic body radiotherapy Stereotaktisk strålebehandling EQD2 Equivalent radiation dose at 2 Gy Ækvivalent stråledosis ved 2 Gy EQD2,τ Equivalent radiation dose at 2 Gy corrected for Ækvivalent stråledosis ved 2 Gy korrigeret for overall treatment time total behandlingstid α/β Alpha/beta ratio Alfa/beta forhold DOLG Danish oncology lung cancer group Dansk onkologisk lungecancergruppe NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 77 af 79 4D-CT 4 dimensional computed tomography 4 dimensional computertomografi VMAT Volumetric modulated arc therapy Volumetrisk moduleret bue terapi SUV Standardized uptake value Standardiseret optagsværdi GTVPET Optimization area determined from PET Optimeringsområde bestemt vha PET VxGy Volume receiving x Gy Volumen der bestråles med x Gy Dxcm3 Dose to x cm Dosis til x cm PRV Planning volume at risk Planlægnings-risikoorgan volumen TCP Tumor control probability Tumorkontrolsandsynlighed HR Hazard ratio Risikoforhold mTor Biological complex Biologisk kompleks OUH Odense University Hospital Odense Universitetshospital KFE Clinical research unit Klinisk Forskningsenhed AE Adverse event Bivirkning SAE Serious adverse event Alvorlig bivirkning GCP Good clinical practice God klinisk praksis CRF Case Report Form AUH Aarhus University Hospital Aarhus Universitetshospital Cf-DNA Circulating free DNA Frit cirkulerende DNA Cft-DNA Circulating free tumor DNA Frit cirkulerende tumor DNA Rpm Rotations pr minute Rotationer pr minut DVH Dose Volume Histogram Dosis volumen histogram 3 NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 3 Side 78 af 79 RTT Radiation Therapist Stråleterapeut Appendix E DOLG retningslinjer Nyeste udgave af DOLGS anbefalinger vedrørende strålebehandling kan downloades her: http://www.dolg.dk/strålerekommandationer.php NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer Version 1, 22. Maj 2014 Side 79 af 79
© Copyright 2024