Download Report

ƌĚĞƌĞŶƐĂŵŵĞŶŚčŶŐŵĞůůĞŵŬŽŐŶŝƚŝŽŶŽŐ
ůƵŐƚĞƐĂŶƐĨƵŶŬƚŝŽŶĞŶŝWĂƌŬŝŶƐŽŶƐƐǇŐĚŽŵ͍ /ƐƚŚĞŽůĨĂĐƚŽƌǇĨƵŶĐƚŝŽŶƌĞůĂƚĞĚƚŽĐŽŐŶŝƚŝŽŶŝŶWĂƌŬŝŶƐŽŶ͛ƐĚŝƐĞĂƐĞ͍ Kandidatafhandling i psykologi, indleveret i foråret 2015 Aarhus Universitet Af: Rikke Krogbæk Andreasen Årskortnummer: 20095400 Vejleder: Mimi Yung Mehlsen Omfang: 168372 tegn = 70,2 sider Abstract This master thesis studied a hypothetical association between cognitive decline and reduced olfaction in Paǯ Ǥ It comprises three parts; a theoretical presentation, a systematic review, and an empirical study. The review explored current literature and supported a possible association; the strongest correlation being between olfaction and memory, and olfaction and executive functioning. A small number of encompassed studies limited the results. The empirical study attempted to replicate these findings in a Danish ͳ͸ ǯ ͳ͵ ȋ ͸͸ǡ͵ ± 8,7 years). Additionally, it explored whether quantitative encephalography could identify a possible ǯ diseaseǤǯ
and working memory to be associated with reduced olfaction, but failed to show a significant association to other cognitive domains. There was a non-‐significant association between neuropsychological tests and electroencephalography. Methodological strengths, weaknesses and implications are discussed. 2 af 115 Indholdsfortegnelse Abstract ..................................................................................................................................................................... 2 Indholdsfortegnelse ............................................................................................................................................. 3 Liste over figurer ................................................................................................................................................... 7 Liste over tabeller ................................................................................................................................................. 7 1. Indledning............................................................................................................................................................ 8 1.1. Fokus ............................................................................................................................................................. 9 1.2. Formål ......................................................................................................................................................... 10 1.3. Emneafgrænsning .................................................................................................................................. 10 1.4. Opgavens opbygning ............................................................................................................................. 10 2. Parkinsons sygdom ........................................................................................................................................ 13 2.1. Prævalens .................................................................................................................................................. 13 2.2. Epidemiologi ............................................................................................................................................ 14 2.3. Sygdomsforløb .................................................................................................................................... 15 2.3.1 Behandling ......................................................................................................................................... 15 2.4. Motoriske symptomer og neurofysiologisk grundlag .............................................................. 16 2.4.1 Motoriske symptomer ................................................................................................................... 16 2.5. Neuropatologi .......................................................................................................................................... 16 2.5.1. Dopamin ............................................................................................................................................ 17 2.5.2. Lewy legemer .................................................................................................................................. 18 2.6. Non-‐motoriske symptomer ................................................................................................................ 19 2.6.1. Kognition ........................................................................................................................................... 19 2.7. Forringelse af kognitive domæner .................................................................................................. 20 2.7.1. Eksekutive funktioner ............................................................................................................. 20 2.7.2. Koncentration ............................................................................................................................. 21 2.7.3. Hukommelse ............................................................................................................................... 22 2.7.4. Sprog .............................................................................................................................................. 22 2.7.5. Visuo-‐spatielle evner ............................................................................................................... 22 2.7.6. Mental forarbejdningshastighed ......................................................................................... 23 2.8. Demens ....................................................................................................................................................... 23 2.9. Depression ................................................................................................................................................ 24 3 af 115 2.10. Sammenhæng i non-‐motoriske symptomer .............................................................................. 25 2.11. Vurdering af det kognitive funktionsniveau ............................................................................. 27 2.11.1. Neuropsykologisk testning ...................................................................................................... 27 2.11.2. Screeningstests ............................................................................................................................ 28 2.11.2.1. Mini Mental State Examination ..................................................................................... 29 2.12. EEG ............................................................................................................................................................ 29 2.12.1. Analyse af EEG .............................................................................................................................. 30 2.13. Delkonklusion ....................................................................................................................................... 30 3. Lugtesans ........................................................................................................................................................... 31 3.1. Funktion og lokalisation ...................................................................................................................... 31 ................................................................................................................................................................................ 32 3.2. Forandringer i lugtesansen ................................................................................................................ 32 3.2.1. Kliniske implikationer for PS .................................................................................................... 33 3.2.2. Terminologi ...................................................................................................................................... 33 3.3.1. Identifikationstest ......................................................................................................................... 34 3.3.1.1. University of Pennsylvania Smell Identification Test .............................................. 35 3.3.1.2. Brief Smell Identification Test .......................................................................................... 35 ͵Ǥ͵ǤͳǤ͵Ǥǯ ............................................................................................................................ 36 3.3.1.4. Odor Stick Identification Test-‐Japan .............................................................................. 36 Afrunding af teoretisk del ................................................................................................................................ 38 4.1. Introduktion ............................................................................................................................................. 40 4.1.1. Relevans............................................................................................................................................. 41 4.2. Metode ............................................................................................................................................................. 42 4.2.1. Inklusionskriterier ............................................................................................................................. 42 4.2.1.1. Klinisk diagnose ..................................................................................................................... 42 4.2.1.2. Olfaktorisk funktion ............................................................................................................. 42 4.2.1.3. Kognitiv funktion ................................................................................................................... 42 4.2.1.4. Effektstørrelser ...................................................................................................................... 43 4.2.2 Inkluderede studier ............................................................................................................................ 43 4.3. Resultater ....................................................................................................................................................... 44 4.3.1. Test af lugtesans ........................................................................................................................ 47 4.3.2. Psykometriske tests og domæner ....................................................................................... 47 4 af 115 4.3.3. Screeningstests .......................................................................................................................... 48 4.3.3.1. MMSE ..................................................................................................................................... 48 4.3.3.2. UPDRS og SCOPA-‐COG .................................................................................................... 48 4.3.4. Effektstørrelse ............................................................................................................................ 49 4.4. Analyse ............................................................................................................................................................ 50 4.4.1. Sammenhæng mellem hyposmi og kognition på neuropsykologiske tests ................. 50 4.4.1.1. Hukommelse ............................................................................................................................ 50 4.4.1.2. Eksekutiv funktion ................................................................................................................ 52 4.4.1.3. Sprog ........................................................................................................................................... 57 4.4.1.4. Visuo-‐spatiel funktion.......................................................................................................... 57 4.4.1.5. Koncentrationsevne ............................................................................................................. 58 4.5. Sammenhæng mellem hyposmi og screeningstests ................................................................. 59 4.5.1. MMSE ............................................................................................................................................. 59 4.5.2. SCOPA-‐COG .................................................................................................................................. 60 4.5.3. UPDRS ............................................................................................................................................ 60 4.6. Hyposmi som prognostisk værdi ..................................................................................................... 62 4.7. Diskussion ...................................................................................................................................................... 64 4.7.1. Prognostisk værdi .............................................................................................................................. 66 4.7.2. Kommentarer til metodikken ........................................................................................................ 67 4.8. Konklusion ..................................................................................................................................................... 69 Opsamling ............................................................................................................................................................... 70 5.1. Abstract ...................................................................................................................................................... 71 5.2. Introduction .................................................................................................................................................. 72 5.3. Method and materials ............................................................................................................................... 73 5.3.1. Subjects .............................................................................................................................................. 73 5.3.2. Neuropsychiatric assessment ................................................................................................... 73 5.3.3. Olfactory assessment .................................................................................................................... 74 5.3.4. Neuropsychological tests ............................................................................................................ 74 5.4.5. Cognitive domains composite scores ..................................................................................... 76 5.4.6. Electroencephalography (EEG) acquisition ......................................................................... 77 5.4.6.1. EEG data processing ............................................................................................................. 77 5.4.7. Statistics and data analysis ........................................................................................................ 77 5 af 115 ................................................................................................................................................................................ 78 5.5. Results ............................................................................................................................................................. 78 5.5.1. Differences between PD patients and controls ....................................................................... 78 5.5.1.1. Associations between olfaction and cognitive findings .............................................. 80 Baseline ................................................................................................................................................ 80 Follow Up ............................................................................................................................................. 80 5.5.1.2. Quantitative EEG, cognition and olfaction ........................................................................ 82 5.6. Discussion ...................................................................................................................................................... 83 5.7. Conclusion ...................................................................................................................................................... 87 6. Opsamling på den samlede afhandling ................................................................................................... 88 6.1. Diskussion ................................................................................................................................................. 89 6.1.1. Lugtesansen som redskab .......................................................................................................... 90 6.1.2. Heterogenitet ................................................................................................................................... 90 6.1.3. Metodiske udfordringer .............................................................................................................. 91 6.1.4. Resultaternes anvendelse ........................................................................................................... 92 6.1.4.1 Klinisk relevans ....................................................................................................................... 93 6.2. Konklusion ..................................................................................................................................................... 94 Referencer .............................................................................................................................................................. 95 Bilag 1 Ȃ klassifikation af Parkinsonisme ............................................................................................... 111 Appendix 2 Ȃ Comparisons of composite cognitive domains and subtests between PD patients and healthy controls ...................................................................................................................... 112 Appendix 3 Ȃ Correlations between composite cognitive domains and olfactory identification ...................................................................................................................................................... 114 6 af 115 Liste over figurer FIGUR 2.1 -‐ ILLUSTRATION AF DET OLFAKTORISKE SYSTEM ..................................................................................... 32 FIGUR 3.1 -‐ FLOWCHART .............................................................................................................................................. 44 Liste over tabeller Tabel 4.1 Ȃ Oversigt over inkluderede studier ............................................................................................. 46 Tabel 4.2 Ȃ MMSE oversigt ................................................................................................................................... 48 Tabel 4.3 Ȃ Oversigt over kognitive domæner og statistik ...................................................................... 54 Tabel 4.4 Ȃ uddybende oversigt over effektstørrelser for deltest og domæner .............................. 55 Table 5.1 Demographic, clinical, olfactory and motor characteristics of patient and control group ................................................................................................................................................................... 78 Table 5.2. Differences between patients and controls on composite cognitive domains ............ 79 Table 5.3. Baseline correlations between composite cognitive domains and olfactory identification .................................................................................................................................................... 81 Table 5.4 Correlations between BRF, composite cognitive domains and olfactory identification ................................................................................................................................................... 82 7 af 115 1. Indledning Parkinsons sygdom (PS) er en kronisk neurodegenerativ lidelse, der kendetegnes ved tydelige motoriske symptomer, i form af rystelser og ufrivillige bevægelser (Gade, Gerlach, Starfelt, & Pedersen, 2009; Poulsen, 2010). Sygdommen medfører imidlertid også non-‐motoriske symptomer, såsom ændringer i de psykologiske funktioner som kognition og emotionalitet, hvilke ofte er medvirkende årsager til, at patienter med PS, hyppigt rapporterer nedsat psykisk velvære og livskvalitet (Karlsen, Tandberg, Arsland, & Larsen, 2000; Schrag, Jahanshahi, & Quinn, 2000). I hvilken grad symptomerne er tilstede, motorisk såvel non-‐
motorisk, og om de overhovedet fremkommer, er ofte individuelt fra patient til patient, hvorfor sygdommen fremstår som værende meget heterogen. Heterogeniteten betyder, at det kan være vanskeligt at definere prognosen for den enkelte patient når diagnosen stilles, hvilket kan skabe usikkerhed og frustration hos patienten (Kehagia, 2010). Den gør det ligeledes svært for behandlingssystemet at tilbyde behandling, hvilket især gælder de non-‐
motoriske symptomer (Buter et al., 2008; Kehagia, 2010). Dette kan muligt tillægges, at de non-‐motoriske symptomer ikke i lige så høj grad har været genstand for forskning, som sygdommens motoriske symptomer (Werdelin, 2006). Netop udviklingen af non-‐motoriske syptomer kan dog have stor betydning for PS patienternes fremtid, særligt hvad det angår kognition. Dette skyldes, at kognitive forandringer i PS kan udvikle sig til demens; en udvikling der har altafgørende betydning for patientens livskvalitet, selvstændighed, velvære, og ikke mindst levetid (Buter et al., 2008; Mendez & Cummings, 2003). Det synes derfor nødvendigt, at skabe større klarhed om sygdommens kognitive konsekvenser og udvikling, så behandling kan målrettes og livskvaliteten for PS patienter kan forbedres. Lugtesans De non-‐motoriske symptomer omfatter ikke kun kognitive og emotionelle forandringer, men også ændringer i funktioner så som lugtesansen; en sans som i stigende grad er i fokus ved neurodegenerative lidelser. Det skyldes blandt andet, at lugtesansen ofte forringes før lidelserne klinisk kommer til udtryk, hvilket også gælder for PS (Brewer, Castle, & Pantelis, 2006). Dette har deraf ført til hypoteser om, hvorvidt lugtesansen spiller en rolle for PS, og om 8 af 115 den eventuelt hænger sammen med nogle af de øvrige non-‐motoriske symptomer (Doty, 2012). Dette er dog et område, som endnu er forholdsvist uudforsket. 1.1. Fokus Nærværende afhandling har til formål, at bidrage til vidensområdet omhandlede non-‐
motoriske symptomer, relateret til PS. Det er imidlertid af omfattende karakter at gennemgå samtlige non-‐motoriske følger, hvorfor der fokuseres på de kognitive ændringer relateret til PS, samt på forandringer i lugtesansen. Afhandlingen tager udgangspunkt i en neuropsykologisk forståelsesramme, hvor der anvendes objektive neuropsykologiske tests i vurderingen af et kognitivt funktionsniveau. Der tages endvidere afsæt i lugtesansens funktion, ved brug af empirisk-‐underbyggede aromatiske vurderingsredskaber. Lugtesansen inddrages i nærværende afhandling, som muligt redskab til at udvide forståelsen af kognitive følger, og til at afdække en eventuel sammenhæng mellem kognitiv funktion og lugtesansfunktionen i PS. Dertil undersøges, om der potentielt er en større sammenhæng mellem lugtesansen og enkelte kognitive funktioner, end for andre kognitive funktioner. Der udføres en systematisk gennemgang af den eksisterende litteratur på området med henblik på, at belyse den nuværende viden angående en eventuel sammenhæng mellem lugtesans og kognitiv funktion i PS. Dernæst tages der afsæt i en empirisk undersøgelse, hvilken jeg foretog på Aarhus Universitets Hospital, af 16 Parkinsons patienter og 13 raske kontrolpersoner. Samtlige deltagere undergik en neuropsykologisk testning som vurdering af den kognitive funktion. Deres lugtesansevne blev testet med en identifikationstest, og en screeningstest for depression blev administreret. Dertil undergik deltagerne en medicinsk neurologisk undersøgelse, samt en undersøgelse med Elektroencephalografi (EEG) til måling af hjernens elektriske aktivitet. Sidstnævnte medicinske undersøgelser blev foretaget af Adjmal Nahimi, MD, PhD-‐studerende ved afdeling for Nuklear Medicin og PET-‐Center, Aarhus Universitets Hospital. 9 af 115 1.2. Formål Formålet med nærværende afhandling er, at belyse lugtesansens rolle i PS, i forhold til kognition. Med afsæt i en empirisk tilgang undersøges, hvorvidt der er en sammenhæng mellem kognitive funktioner og lugtesansens funktion, og om en potentiel sammenhæng er større for enkelte kognitive domæner, end andre. Kan man på baggrund af denne viden anvende lugtesans-‐test til, at forudsige kognitive vanskeligheder i PS; og kan viden om lugtesansen og kognition, tilvejebringe en øget homogenitet til PS-‐diagnosen? 1.3. Emneafgrænsning Nærværende afhandling behandler udelukkende idiopatisk Parkinsons sygdom, refereret til som PS. Andre sygdomme hvor parkinsonisme er en del af sygdomsbilledet, eller hvor der er kendt ætiologi for symptomerne, inddrages ikke. Der tages alene udgangspunkt i PS med sen sygdomsdebut, dvs. hvor patienterne har fået symptomer efter, at de er fyldt 40 år. Fokusområdet er de kognitive funktioner, men afhandlingen berører også den emotionelle forstyrrelse, depression. Endvidere anvendes af EEG-‐analyse til at understrege sygdommens indvirkning på hjernens aktivitet. EEG berøres imidlertid kun overfladisk, da specialet primært fokuserer på de psykologiske funktioner og således ikke på de neurologiske konsekvenser. Formuleringen ǯǯbruges gennemgående i afhandlingen; dette er udelukkende for at lette sproget og ikke udtryk for, at patienterne ses som værende lig deres sygdom. 1.4. Opgavens opbygning Nærværende afhandling kan opdeles i tre dele, hvoraf første del (kapitel 2 og 3) er en teoretisk introduktion til PS og lugtesansens funktion. Den teoretiske del tjener som en generel indføring i emnerne, hvori også grundlaget for hypotesen om en eventuel sammenhæng, mellem kognition og lugtesans i PS, præsenteres. Den teoretiske del danner således videns-‐grundlag for den øvrige afhandling. Del to omhandler afhandlingens empiriske afsnit, først i form af en review artikel (kapitel 4), hvilken gennemgår den eksisterende litteratur omhandlende en potentiel sammenhæng mellem lugtesansen og det kognitive funktionsniveau. Herefter introduceres det udførte empiriske studie i kapitel 5. Studiet fremstilles på engelsk, da det er planlagt til at skulle indsendes til et tidsskrift, med henblik på publicering. Udformningen og strukturen er derfor 10 af 115 tilpasset til artikelform-‐ og længde. Tredje og sidste del (kapitel 6) afslutter afhandlingen i sin helhed, med opsamling og diskussion af resultaterne fra review-‐artiklen og den empiriske undersøgelse. 11 af 115 ĞůϭʹdĞŽƌĞƚŝƐŬďĂŐŐƌƵŶĚ 12 af 115 2. Parkinsons sygdom Nærværende kapitel giver en grundlæggende introduktion til PS, i forhold til karakteristik, prævalens og epidemiologi. Der introduceres her kort til sygdommens motoriske kliniske udtryk samt neuropatologiske grundlag. Efterfølgende redegøres for sygdommens non-‐
motoriske aspekter, med en uddybende gennemgang af sygdommens påvirkning af de psykologiske kognitive funktioner. Brugen af neuropsykologiske tests og korte kognitive screeningstest gennemgås, med henblik på en introduktion til anvendte metoder, til vurdering af det kognitive funktionsniveau. Endvidere gives en kort beskrivelse og begrebsafklaring af EEG undersøgelse, i henhold til afhandlingens empiriske studie. 2.1. Prævalens PS er en progredierende neurodegenerativ lidelse, hvilket betyder, at den forårsager en langsom ødelæggelse af hjernens nerveceller over tid, hvilket fører til, at cellerne dør. Lidelsen er kronisk og kan på nuværende tidspunkt ikke helbredes (Lindgren, von Campenhausen, Spottke, Siebert, & Dodel, 2005; Paulsen, 2011; Poewe & Mahlknecht, 2010). PS rammer ca. 1% af verdens befolkning over 60 år (Dowding & Shenton, 2006), og alene i Danmark lider ca. 5-‐6000 mennesker i øjeblikket af sygdommen. Det skønnes at der kommer ca. 500 nye tilfælde til årligt (Gade et al., 2009; Worm-‐Petersen, 2000). PS er dertil den mest udbredte neurodegenerative sygdom, næst efter Alzheimers sygdom (Alves, Forsaa, Pedersen, Gjerstad, & Larsen, 2008; Tanner & Aston, 2000). Lidelsen rammer hovedsageligt den ældre del af befolkningen, men kan også ramme yngre mennesker. Disse defineres som værende patienter under 40 år, og udgør ca. 5-‐10% af den samlede patientgruppe (Gade et al., 2009). Som mange andre invaliderende, kroniske lidelser, udgør PS en stor økonomisk udfordring for samfundet, da der ofte er behov for en markant indsats fra det offentlige, økonomisk såvel som plejemæssigt (Beech, 2013; Dowding & Shenton, 2006). Dette skyldes at PS invaliderer patientens førlighed og livskvalitet, og at der ofte vil opstå behov for medicinering og rehabilitering i sygdomsforløbet, hvorfor den syge kan få behov for konstant pleje samt institutionalisering (Buter et al., 2008; Dowding & Shenton, 2006; Schlede et al., 2011). PS forårsager ikke tidligere død, men hvis der udvikles Parkinsons relateret demens, stiger dødsraten markant (Kehagia, 2010). PS har således omkostninger på både individ-‐ og samfundsøkonomisk plan, og disse faktorer understreger deraf vigtigheden af, at øge kendskabet til forløb, faktorer og prækliniske tegn, så indsatsen mod PS kan forstærkes. 13 af 115 2.2. Epidemiologi PS i sin primære og mest udbredte form, kendes som rystelammelse eller idiopatisk Parkinsons sygdom. At sygdommen er idiopatisk betyder, at den optræder selvstændigt og uden påviselig årsag (Gade et al., 2009). Parkinsonisme kan imidlertid også opstå sekundært, hvilket vil sige, at den kan ledsage eller induceres af andre sygdomstilstande. Eksempelvis kan den induceres af medicin, opstå som følge af tumorer, infektioner som AIDS, eller vaskulære tilstande. Herudover er også atypiske Parkinsons tilstande, hvor parkinsonistiske symptomer ledsager andre neurodegenerative sygdomme. Disse kendetegnes som Parkinsons-‐plus sygdomme1 (Gade et al., 2009; Poulsen, 2010). Befolkningsundersøgelser viser, at PS på europæisk plan rammer mænd lidt hyppigere end kvinder. Sygdommen debuterer oftest ved 60 års alderen, mens risikoen for at få den, stiger markant med alderen (Gade et al., 2009). Ætiologien bag PS er ukendt, men man har identificeret en række forhold, der muligt kan forårsage sygdommen. Dette omfatter eksponering for visse metaller, kemikalier og giftstoffer (Gade et al., 2009; Lezak, Howieson, Bigler, & Tranel, 2012; Tanner & Aston, 2000). Derudover spiller også genetiske forhold en rolle, hvorfor risikoen for at få sygdommen er øget til 5% hvis en søskende har den, og helt op til 25% hvis både en søskende og en forældre har den (Poulsen, 2010). Både arv og miljø kan således have betydning, for udvikling af sygdommen.
1 En oversigt over klassifikation af parkinsonisme kan ses i bilag 1. 14 af 115 2.3. Sygdomsforløb PS starter ofte med ganske små symptomer, som forværres i løbet af sygdommens varighed, qua sygdommens neurodegenerative karakter. Ofte vil flere symptomer, motoriske såvel som non-‐motoriske, udvikles undervejs. Medicineringen kan en overgang forbedre symptomerne og dermed graden af sygdommens påvirkning af individet, ofte med det til følge, at individets livskvalitet og selvstændighed øges. Det er dog ikke muligt at bremse eller helbrede sygdommen, der over tid vil forværres (Gade et al., 2009). Med medicinering kan patienterne leve lige så lang tid som raske, dette til trods vil patienterne ofte have yderst vanskeligt ved at bevæge sig selvstændigt i de sidste stadier af sygdommen (Dowding & Shenton, 2006; Gade et al., 2009; Lezak et al., 2012; Poewe & Mahlknecht, 2010). 2.3.1 Behandling De motoriske symptomer i PS behandles oftest med lægemidlet Levodopa, som er et forstadie til signalstoffet dopamin. Præparatet dæmper effektivt de motoriske symptomer, men patienterne bliver ǳǳ over tid, og får derfor behov for større og større doser. Medicinen medfører svingninger i virkningen, dvs. at der er perioder hvor medicinen reelt ikke virker, også kaldet off-‐perioder. Intervallerne hvor medicinen virker, betegnes modsat som on-‐perioder (Reichmann & Emre, 2012; Werdelin, 2006). Der kan opstå non-‐motoriske bivirkninger ved brugen af Levodopa, dette inkluderer blandt andet en øget forekomst af depression i off-‐tilstanden, mens en overdosering af medicinen kan føre til hallucinationer og maniske tilstande (Maier & Merkl, 2014; Werdelin, 2006). PS kan forsøges behandlet kirurgisk (Worm-‐Petersen, 2000), hvilket dog ikke uddybes i nærværende afhandling, grundet begrænsninger i specialets omfang. De kognitive vanskeligheder kan, som ved øvrige neurodegenerative sygdomme der medfører kognitiv nedgang, ikke helbredes, men mildnes for en periode (Sorbi et al., 2012). 15 af 115 2.4. Motoriske symptomer og neurofysiologisk grundlag 2.4.1 Motoriske symptomer PS er kendetegnet som en muskulær lidelse, da den synligt angriber de motoriske færdigheder fra større bevægelser så som gang, til mindre bevægelser så som skriftsprog (Lezak et al., 2012). Lidelsen medfører reducerede bevægelser, og diagnosticeres ud fra en triade af motoriske kardinalsymptomer, hvor to ud af tre symptomer skal være til stede, for at diagnosen kan stilles. Kardinalsymptomerne er rigiditet (muskelstivhed), hvile-‐tremor (rystelser), samt manglende motorik og langsomme bevægelser (hhv. akinesi og bradykinesi). Senere i forløbet opstår postural instabilitet, hvilket giver individet svært ved at holde balancen, og forårsager den karakteristiske parkinsonistiske gang, hvor patienten går foroverbøjet og trippende, nogle gange nærmest løbende (Gade et al., 2009; Poulsen, 2010). I hvilken grad PS patienten påvirkes motorisk af lidelsen, estimeres ud fra Hoenh & Yarh skalaen; en forsimplet klinisk skala, der bredt klassificerer den motoriske dysfunktion (Hoehn & Yahr, 1967). Skalaen har 5 kategorier, som går fra kategori 1 der definerer minimal påvirkning, til kategori 5, som definerer ophøret af selvstændig bevægelse uden hjælp. Brugen af skalaen er udbredt, trods den ikke er udtømmende, og trods dens åbenlyse og kritisable forsimpling (Bhidayasiri & Tarsy, 2012; Goetz et al., 2004). En anden udbredt skala, der vurderer hvor omfattende PS påvirker patienten, er the Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS). UPDRS inkluderer modsat Hoenh og Yarh skalaen et større klinisk spektrum, og kommer således også omkring non-‐motoriske aspekter af PS så som kognition, humør og indflydelse på hverdagsaktiviteter. Dog kritiseres den for, at være tvetydig i sit sprog, ikke at indeholde minimumsgrænser for klinisk relevans og for ikke, at være udtømmende angående de non-‐motoriske symptomer (Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinson's Disease, 2003). Trods kritikken af begge skalaer, definerer de dog et fælles mål på tværs af landegrænser, hvilket gør dem anvendelige og relevante i diagnosticeringen af PS. Skalaerne fremhæves her grundet deres udbredelse som måleinstrumenter, hvorfor de også bruges i afhandlingens empiriske afsnit. 2.5. Neuropatologi PS er en sygdom, der opstår som følge af neurologiske ændringer i basalganglierne. Disse er subkortikale strukturer i hjernen, hvor al kortikal information løber sammen, behandles, og sendes videre til relevante hjerneområder (Eriksson, 2003). De er således yderst vigtige for 16 af 115 samarbejdet mellem hjerneområderne. Neurobiologisk består basalganglierne blandt andet af striatum, hvilken igen udgøres af nukleus caudatus og putamen. Striatum er en vigtig struktur for forståelsen af de deficits som opstår i PS, hvilket uddybes i afsnit 2.5.1. Basalganglierne har stærke forbindelser til motorisk kortex, og har dermed betydning for både bevægelse og motorik. Endvidere har de også stærke forbindelser til frontallapperne, hvilke regnes ansvarlige for blandt andet planlægning, overblik og beslutningstagen; det man ofte samlet betegner som de eksekutive funktioner. Basalganglierne har dertil også betydning for følelser, og sensorisk og intellektuel funktion (Eriksson, 2003). Samlet synes al kompleks adfærd at blive reguleret af basalganglierne, som således er af omfattende betydning, for hele hjernens funktion. Basalganglierne er endvidere interessante grundet deres sammenhæng med substansia nigra, som er den del af hjernen, der producerer signalstoffet dopamin (Gade et al., 2009). Betydningen af dopamin i PS uddybes nedenfor, hvorefter de patofysiologiske ændringer som er observeret ved PS, beskrives. 2.5.1. Dopamin Ved PS ses neurokemisk et massivt tab af signalstoffet dopamin, da der opstår atrofi (celledød) i den dopamin-‐producerende del af hjernen, kaldet substansia nigra. Substansia nigra har stærke dopaminerge forbindelser til striatum, der deraf kræver en tilførsel af dopamin for, at fungere optimalt. Grundet atrofien i substansia nigra i PS kan dopamintilførslen dog ikke opretholdes, hvilket tillægges som en af hovedårsagerne for udviklingen af PS (Eriksson, 2003; Lezak et al., 2012). Selve symptomerne for PS opstår først, når produktionen af dopamin er helt nede på omkring 20% af det oprindelige potentiale, hvilket betyder at der er sket omfattende og uoprettelig atrofi i substansia nigra. Dopamin-‐
tabet opdages derved sent i processen, hvilket skyldes, at striatum i nogen grad kan kompensere for tabet ved, at blive ekstra sensitiv og reagere ved lavere mængder af dopamin. Når dopamin-‐niveauet er så lavt, at hjernen ikke længere kan kompensere for tabet, begynder de motoriske tegn at vise sig og sygdommen manifesteres (Eriksson, 2003; Gade et al., 2009). Dopamin forefindes ikke blot i basalganglierne, men også i frontallapperne og det følelsesmæssige limbiske system, hvor det udløses ved belønning og giver velvære (Gade et al., 2009; Lezak et al., 2012). Det er dermed et stof, der har betydning for store dele af hjernens funktion og har indvirkning på psyken såvel som fysikken. 17 af 115 Da dopamin er så udbredt i hjernen, kan svindet givetvis være en årsag til heterogeniteten i PS, hvilket dog endnu er uafklaret (Kehagia, 2010; Lezak et al., 2012). 2.5.2. Lewy legemer Udover dopamin-‐mangel, er PS også kendetegnet ved tilstedeværelsen af Lewy legemer, som er en slags misdannede nerveceller. Misdannelsen skyldes ophobninger af proteinet alpha-‐
synuclei i cellen (Poulsen, 2010). Fremkomster af Lewy legemer starter i hjernestammen og i den olfaktoriske kerne, dvs. lugtesansnerven. Efterhånden tiltager ophobningen, og legemerne kan til sidst forefindes i hele hjernen (Gade et al., 2009). Ophobningen menes, at være med til at forårsage forringelse af lugtesansen, og muligvis også udvikling af demens i det senere sygdomsforløb. Dette er dog endnu et uafklaret aspekt ved PS (Gade et al., 2009). Neuropatologien bag PS menes således, at bestå af både ophobninger af Lewy legemer, mangel på signalstoffet dopamin, og atrofi i den dopamin-‐producerende del af hjernen. Hjernen påvirkes derved omfattende, af denne neurodegenerative sygdom. 18 af 115 2.6. Non-‐motoriske symptomer Ovenstående udgør således grundlaget, for forekomsten af de motoriske symptomer. Men, neuropatologien påvirker som anført altså også hjernestrukturer, der har betydning for emotioner og kognition. Disse aspekter af sygdommen kaldes også for non-‐motoriske symptomer, og omfatter blandt andet ændringer i syns,-‐ smags-‐ og lugtesans og søvnmønster (Eriksson, 2003; Gade et al., 2009; Paulsen, 2011). Der fokuseres her på de intellektuelle, kognitive funktioner, samt på det neuropsykiatriske symptom depression. Endvidere introduceres til ændringer i lugtesansen; disse uddybes dog grundigere i kapitel 3. 2.6.1. Kognition Grundet den førnævnte heterogenitet, er det individuelt i hvilken grad PS patienter påvirkes af de forskellige symptomer, samt hvorvidt alle symptomer udtrykkes (Broeders et al., 2013; Gade et al., 2009; Kehagia, 2010; Lezak et al., 2012). Denne heterogenitet har vist sig som en udfordring, særligt i forhold til kognitive forandringer. Nogle patienter får således kognitiv forringelse tidligt i forløbet, mens andre ikke får det, eller først påvirkes senere i sygdomsforløbet. Gennemsnitligt observeres dog en form for kognitiv forringelse i løbet af sygdommens udvikling, hos ca. 25-‐30% af patienterne ȋ©ǡ ǡ ǡ Ƭ
Schmand, 2005). Ofte er de kognitive forringelser i starten milde og det kan ikke udelukkes, at andre faktorer, som eksempelvis depression, har indvirkning på funktionsniveauet. Forringelsen kan udvikle sig yderligere i sygdomsforløbet, således at nogle patienter udvikler en manifest, PS relateret demens, PSD (Lieberman, 1998; Mendez & Cummings, 2003). Som konsekvens af sygdommens heterogene karakter, kan det være svært at definere en samlet kognitiv profil for PS patienter, som man eksempelvis i højere grad har kunnet gøre ved Alzheimers sygdom (Gade et al., 2009; Kehagia, 2010). Man har dog observeret nogle kognitive domæner, som synes mere påvirkede end andre i PS. Begrebet domæner bruges her som samlet betegnelse for funktioner, der kan samordnes under et ǯ¤ǯǤ De hyppigst observerede påvirkninger observeres især ved de frontale eksekutive funktioner, hvori de første deficits som regel også udtrykkes. Hertil har man ligeledes observeret ændringer i hukommelse, visuo-‐spatiel funktion, sprog og koncentrationsevne (Broeders et al., 2013; Elgh et al., 2009; Mendez & Cummings, 2003; Musli©ǤǡʹͲͲͷǢƬǡ
2010). Yderligere observeres ofte et lavere mentalt forarbejdningstempo, som kan påvirke kognitionens udtryk (Mendez & Cummings, 2003). Hvorledes disse domæner påvirkes af PS 19 af 115 uddybes nedenfor, hvorefter kognitiv dysfunktion i form af PSD gennemgås. Endvidere diskuteres det ofte forekommende neuropsykiatriske symptom, depression, som en del af det kognitive billede. 2.7. Forringelse af kognitive domæner 2.7.1. Eksekutive funktioner Kognitive vanskeligheder ved PS defineres ofte som et fronto-‐striatalt syndrom, hvilket betegner, at vanskelighederne skyldes deficits i basalganglie-‐funktionerne og den præfrontale kortex, samt sammenspillet her imellem (Gade et al., 2009; Kehagia, 2010). Den præfrontale kortex er vigtig, da den i sammenspil med de øvrige hjernestrukturer, herunder striatum, menes at være hovedansvarlig for de overordnede eksekutive funktioner. Dette term dækker over evnerne til blandt andet at planlægge, igangsætte og kontrollere adfærd. Kapaciteten af funktionerne er dermed af afgørende betydning for selvstændig og formålsfuld adfærd, socialt såvel som i konstruktive hverdagshandlinger (Gade et al., 2009; Lezak et al., 2012). Der synes at være generel enighed om, at de eksekutive funktioner er en slags samlet styrefunktion, der i et komplekst sammenspil samordner basale kognitive funktioner (Gade et al., 2009). Men hvad de eksekutive funktioner præcis omfatter samt i hvilken grad, har dog vist sig vanskeligt at definere. Dette skyldes til dels at vores viden om hjernen stadig er begrænset, men også at funktionerne involverer flere hjernestrukturer (Lezak et al., 2012). Et eksempel til at belyse det vanskelige ved definitionen, kan tage udgangspunkt i arbejdshukommelsen, hvilken er afhængig af en underlæggende præfrontal eksekutivt-‐styret koncentrationsevne (Koechlin & Basso, 1999). Hvis de eksekutive funktioner er dysfunktionelle, kan koncentrationsevnen og dermed arbejdshukommelsen fremstå forringet, fordi det komplekse sammenspil mellem flere funktioner ikke fungerer. Omvendt kan samme koncentrationsevne fungere intakt ved simple opgaver, der ikke kræver involvering af flere funktioner (Breedlove, Rosenzweig, & Watson, 2007; Kolb & Whishaw, 2008). En eventuel funktionsforringelse afhænger altså af evnernes sammenspil/styring i opgaver; hvilket man kan argumentere for, skaber yderligere begrebsforvirring. Det synes derfor vigtigt, at definere hvad der henvises til i anvendelsen af begrebǯǯǡ§ forståelse. I nærværende afhandling bruges ǯ ǯ derfor, som en kompleks styrefunktion, der involverer flere kognitive funktioner i sammenspil med multiple hjernestrukturer. 20 af 115 I forhold til PS omhandler de hyppigst observerede eksekutive deficits, især vanskeligheder ved planlægning, manglende evne til at skabe overblik, tage initiativ, anvende strategier, skifte opmærksomhed og initiere handlinger. Derudover ses manglende kognitiv fleksibilitet, blandt andet manglende evne til, at kunne skifte fokus i en opgave og have flere informationer i spil samtidigt. Modsat andre sygdomme, som primært påvirker de frontale funktioner, har PS patienter ofte en rimelig indsigt i egen sygdom (Gade et al., 2009; Kehagia, 2010; Lezak et al., 2012; Mendez & Cummings, 2003). 2.7.2. Koncentration Koncentration omfatter evnen til at rette sin opmærksomhed, fokusere vedholdende, sortere i relevante stimuli og skifte fokus, om nødvendigt. Det er dermed en evne til at optage stimuli, så de kan bearbejdes. Koncentrationsevnen er deraf underlæggende for kognitiv produktivitet, dvs. en forudsætning for at eksempelvis hukommelsen fungerer optimalt (Breedlove et al., 2007; Kolb & Whishaw, 2008; Lezak et al., 2012). Om koncentrationsevnen påvirkes i PS, er omdiskuteret. Eksempelvis fandt ét studie der undersøgte kognition i PS, primært nedgang i koncentrationsevnen hos nyligt diagnosticerede patienter ȋ© Ǥǡ ʹͲͲͷȌ, hvorimod et andet studie, fandt forringelse på samtlige domæner hos nyligt diagnosticerede, med undtagelse af koncentrationsevnen (Broeders et al., 2013). De føromtalte vanskeligheder angående en definition af de eksekutive funktioner, angår da særligt også dette domæne, da det er vanskeligt at lave en direkte adskillelse mellem koncentrationsevnen og de eksekutive funktioner. Flere studier har således peget på, at PS patienter ofte har vanskeligt ved komplekse koncentrationsopgaver som kræver skift i, eller vedvarende opmærksomhed, og at disse processer inkluderer brugen eksekutive funktioner, herunder også arbejdshukommelse (Lezak et al., 2012; Peavy & Peavy, 2010). Det vil med andre ord sige, at jo mere kompleksitet eller jo flere processer der inddrages i koncentrationen, jo vanskeligere bliver den at vurdere adskilt fra de eksekutive funktioner. Man kan derfor anlægge et kritisk perspektiv og diskutere, hvorvidt diskussionen om forringelse i evnen skyldes, at studier reelt får forskellige resultatudfald, eller om forskellighederne snarere skyldes uenigheder i selve definitionen af også koncentrationsbegrebet. 21 af 115 2.7.3. Hukommelse De kognitive vanskeligheder i PS ses ofte også, i forbindelse med hukommelse og indlæring. Det er især evnen til umiddelbar hukommelse, arbejdshukommelsen, som forringes. Dette gør det svært for PS patienterne at holde flere informationer i spil samtidigt, samt at genkalde sig nyindlært materiale (Mendez & Cummings, 2003). Ofte vil visuel genkendelse være til stor gavn for patienten, og genkendelse synes derfor mere intakt end genkald. Arbejdshukommelsen defineres ofte i PS som værende mere begrænset i kapacitet, så den ikke kan indeholde lige så meget information, som det raske individs arbejdshukommelse (Gade et al., 2009; Lezak et al., 2012). Langtidshukommelsen samt hukommelsen for subjektive erindringer og minder, den episodiske hukommelse, forbliver forholdsvis intakte. Den episodiske hukommelse kan dog påvirkes, hvis de kognitive vanskeligheder forværres (Gade et al., 2009; Lezak et al., 2012). 2.7.4. Sprog Oveni de motoriske vanskeligheder som patienter kan få af PS, som eksempelvis nedsat stemmevolumen og nedsat evne til tydelig tale (dysartri), kan der også opstå mere kognitivt betingede sproglige vanskeligheder. Ofte får PS patienter sværere ved at generere ord fonologisk såvel som semantisk, og sætninger vil typisk være kortere end før sygdommens opståen (Gade et al., 2009). Dette skyldes højst sandsynlig forringelse af arbejds-‐
hukommelsen, der gør det svært at holde større og mere komplekse sætninger i spil. Ordforrådet forbliver dog intakt (Lezak et al., 2012; Mendez & Cummings, 2003). Endelig kan også selve tempoet af talen ændre sig, således at talen enten bliver hurtigere eller langsommere (Werdelin, 2006). 2.7.5. Visuo-‐spatielle evner Ved testning af visuo-‐spatielle evner hos patienter med PS, ses ofte forringelse ved tegning og konstruktion af komplekse figurer. Lige netop denne del kan dog være yderst problematisk at bedømme i PS, da motoriske problemer kan begrænse patientens evne til at bruge finmotorik, som ofte er en nødvendighed i disse opgaver. På trods af dette ses det, at PS patienter udelader detaljer og har svært ved at danne et visuelt overblik over figurer og genstande. Derudover kan der observeres problemer med genkendelse af berømtheder/kendte ansigter, og mangelfuld visuel bedømmelse og ræsonnement (Lezak et al., 2012). Sidstnævnte aspekter kan muligvis associeres med deficits i den eksekutive funktion (Mendez & Cummings, 2003). 22 af 115 2.7.6. Mental forarbejdningshastighed Som en del af PS nedsættes patientens motorik, hvilket blandt andet udtrykkes som bradykinesi, et af de mest invaliderende symptomer ved PS. Bradykinesi kendetegnes ved langsom motorik og besvær med at initiere bevægelser (Poulsen, 2010). Som følge af dette bliver PS patienternes tempo markant nedsat, hvilket ligeledes kan give udslag i de kognitive funktioner. Ofte kan der observeres latenstid ved produktionen af et svar, og tænkningen vil ofte også foregå langsommere end før sygdommen indtraf. Selve den mentale forarbejdningshastighed nedsættes altså, og ofte vil neuropsykologiske tests som måler dette, påvise dårlige og langsomme tider. Det er meget omdiskuteret, hvorvidt den mentale hastighedsnedsættelse skyldes bradykinesi, men meget dog tyder på, at symptomerne optræder simultant (Lezak et al., 2012; Mendez & Cummings, 2003). Denne form for nedsat forarbejdningshastighed kaldes for bradyfreni, og dækker endvidere over manglende energi og apati (Kehagia, 2010; Lieberman, 1998). 2.8. Demens De kognitive vanskeligheder forbundet med PS kan siges, at befinde sig på et spektrum mellem milde kognitive vanskeligheder (MCI), til svære kognitive vanskeligheder, og til den gennemgribende dysfunktion, demens. Demens er per definition en vedvarende reduktion af to eller flere kognitive domæner, eksempelvis hukommelse og sprog; som er invaliderende for individets hverdagsdagsfunktioner og velvære, og som medfører øget risiko for institutionalisering (Buter et al., 2008; Mendez & Cummings, 2003; Paulsen, 2011). Dertil stiger dødeligheden markant ved fremkomst af demens (Buter et al., 2008; Kehagia, 2010). Den Parkinsons relaterede demens, PSD, adskiller sig imidlertid fra de primære demenssygdomme såsom Alzheimers sygdom og frontotemporal demens, da den opstår som konsekvens af en anden neurologisk lidelse (Paulsen, 2011). En PS diagnose garanterer ikke udviklingen af PSD; ikke desto mindre stiger risikoen for denne kraftigt, hvorfor PSD udgør 3-‐
4% af alle demenssygdomme (Aarsland, Zaccai, & Brayne, 2005). Det er vanskeligt at anslå hvor mange patienter der udvikler PSD, da der ikke eksisterer gældende diagnostiske kriterier for denne. Det har medført stor uenighed blandt forskere om, hvornår den kognitive nedgang er så omfattende, at den bør defineres som demens. Undersøgelser har deraf kunne demonstrere prævalensrater for PSD, på mellem 4 og 93% 23 af 115 (Gade et al., 2009). Dog kan man argumentere for, at det her er vigtigt at skelne mellem den nuværende og den kumulative prævalensrate, dvs. hvorvidt forekomsten undersøges ved samtlige patienter, eller om der tages udgangspunkt i fremkomsten hos patienterne over en årrække. Således lider ca. 30% af alle PS patienter på nuværende tidspunkt af PSD, mens den kumulative prævalensrate for patienter der har haft diagnosen i over 10 år, er minimum 75% (Aarsland et al., 2005; Sorbi et al., 2012). Et nyligt studie, der fulgte en gruppe ny-‐
diagnosticerede PS patienter fandt endog, at 83% af de overlevende efter 20 år, havde udviklet PSD (Hely, Reid, Adena, Halliday, & Morris, 2008). De store udsving i undersøgelserne kan altså være påvirket af metoderne, hvorpå man har undersøgt prævalensen. En vigtig faktor at have in mente i forhold til prævalens er endvidere, at raten ofte afhænger af, hvǯǤ nemlig på, at jo tidligere i forløbet der opstår kognitive vanskeligheder, jo større er også risikoen for udviklingen af PSD (Kehagia, 2010). Det er endvidere interessant, at nylige længdesnitsundersøgelser har peget på, at en udvikling af PS demens er uundgåelig, hvis patienten ikke dør forinden (Aarsland, Andersen, Larsen, Lolk, & Kragh-‐Sørensen, 2003; Hely et al., 2008). Dette tyder således på, at PSD med stor sandsynlighed udvikles, i løbet af sygdomsforløbet. PSD er, som det fremgår af ovenstående afsnit, af stor betydning for patientens sygdomsforløb og levetid. Yderligere information om, hvorfor sygdommen udvikles eller hvorvidt der forefindes tegn, som tidligt kan afsløre at sygdomsudviklingen er undervejs, er derfor yderst nødvendigt. 2.9. Depression I vurderingen af ændringer i den kognitive funktion, er det dog også vigtigt at være opmærksom på et fremtrædende non-‐motorisk symptom ved PS, nemlig depression. PS patienter er særligt udsatte for at få depression i sygdomsforløbet, hvilket blandt andet kan skyldes ændringer i neurokemien; dog kan kognitive vanskeligheder ligeledes tillægges den øgede forekomst (Mendez & Cummings, 2003). Dette skyldes blandt andet den relativt upåvirkede evne til egen-‐indsigt, som medvirker til, at patienterne selv er klar over, at de ikke fungerer på samme kognitive niveau som førhen (Gade et al., 2009). 24 af 115 Depression kan være vanskelig at vurdere i PS, da mange af de kliniske symptomer på depression, optræder naturligt i forbindelse med lidelsen. Herunder kan blandt andet nævnes nedsat mental hastighed, træthed, energiforladthed og søvnforstyrrelser (Lieberman, 1998). Den nøjagtige prævalensrate for depression er problematisk at anslå, idet mange PS patienter undervurderer deres egen affektive sindsstemning, hvilket kan føre til underdiagnosticering af depression. På den anden side kan de mange overlappende symptomer potentielt betyde, at depression overdiagnosticeres i klinisk praksis (Lieberman, 1998). Derudover er det vigtigt at være opmærksom på, at risikoen for depression kan stige markant ved anvendelse af antiparkinsons-‐midlet Levodopa; hvor de depressive symptomer særligt optræder i medicinens off-‐periode (Ridenour & Dean, 1999; Werdelin, 2006). Disse faktorer taget i betragtning, skønnes omkring 40% af PS patienterne, at lide af comorbid depression (Gade et al., 2009; Lieberman, 1998). Depression optræder i så fald en smule hyppigere end kognitive vanskeligheder i PS; som havde en estimeret prævalens på 30%. Men hvilken betydning har depression for kognitionen i PS? Det vides fra omfattende depressionsforskning, at depression i høj grad kan påvirke de kognitive funktioner negativt, og at depression klinisk kan komme til udtryk som en slags pseudo-‐demens (Gade et al., 2009). Men omvendt kan forringet kognition stadig observeres, når der statistisk kontrolleres for depression (Mendez & Cummings, 2003). Det tyder altså på, at depression kan påvirke den kognitive funktion i negativ retning men, at den ikke alene kan forklare de kognitive forringelser, som kan opstå i PS. Depression er dermed et symptom der bør medregnes i vurdering af det kognitive funktionsniveau, da det formodentligt forværrer indtrykket af det kognitive funktionsniveau. 2.10. Sammenhæng i non-‐motoriske symptomer Hvorvidt der eksisterer en sammenhæng mellem forekomsten af de non-‐motoriske symptomer, er omdiskuteret. Særligt har fokus været rettet mod sammenhængen mellem øvrige non-‐motoriske symptomer i forhold til kognition; blandt andet om kognitionsforringelserne skyldes søvnforstyrrelser og depression. Resultaterne er dog ikke entydige, trods de peger på en mulig sammenhæng (Klepac & Trkulja, 2008; Latreille et al., 2014; Lezak et al., 2012; Scullin et al., 2015; Troster, 1995). Det skal i forbindelse hermed påpeges, at den føromtalte mangel på enighed angående definition af kognitionsbegreberne, atter kan give anledning til diskussion om hvorvidt studierne reelt undersøger det samme, ¤ǳǳǤ 25 af 115 Med dette in mente er det imidlertid interessant, at et helt tredje af de non-‐motoriske symptomer, lugtesansen, muligvis hænger sammen med den kognitive funktion i en anden neurodegenerativ sygdom, nemlig Alzheimers sygdom. Således har man fundet, at forringet lugtesans synes, at være associeret til kognitionsforringelsen i Alzheimers sygdom, og at graden af lugtesansens forringelse, muligvis kan indikere graden af kognitiv nedgang (Devanand et al., 2000; Doty, 2012). Dertil er forringet lugtesans observeret i Alzheimers sygdom, allerede før det er muligt, at måle signifikante kognitive forandringer. Lugtesansen funktion er derfor også foreslået som indikator eller et præklinisk tegn på, at en Alzheimers patologi er under udvikling (Djordjevic, Jones-‐Gotman, De Sousa, & Chertkow, 2008; Kjelvik, Sando, Aasly, Engedal, & White, 2007). Netop lugtesansen adskiller sig dog også markant fra de øvrige non-‐motoriske symptomer i PS, da forringet lugtesans her har en beskrevet prævalensrate på helt op til 90%, selv i de helt tidlige stadier af sygdommen. Dette betyder, at den kan observeres oftere i PS, end selv det hyppigste kardinalsymptom, hviletremor, som fremkommer hos ca. 75% af patienterne (Alves et al., 2008; Doty, 2012; Liberini, Parola, Spano, & Antonini, 2000; Shah et al., 2009). Som ved Alzheimers sygdom, er forringet lugtesans også observeret i PS før de motoriske tegn viser sig; og er som følge af dette anerkendt som præklinisk tegn og prognostisk redskab for udviklingen af PS patologi. Ydermere anerkendes forringet lugtesans som brugbart kriterium for diagnosticering af PS (Ansari & Johnson, 1975; Haehner et al., 2009; Hummel et al., 2010). Den hyppige forekomst tillige har givet anledning til overvejelser om, hvorvidt forringet lugtesans burde karakterisere PS, fremfor de muskulære symptomer, som i øjeblikket kendetegner lidelsen (Alves et al., 2008; Bohnen & Albin, 2011; Doty, 2012). På trods af, at lugtesansens diagnostiske egenskaber er almen kendte, er selve årsagen til dens forringelse samt hvorvidt forringelsen har betydning for andre funktioner, stadig et uafklaret emne. Som det hyppigste symptom i en heterogen sygdom, kan forringelsen givetvis tolkes som et homogent aspekt i sygdommen, hvorfor det synes relevant, at udforske symptomet og dets eventuelle relation til kognition, yderligere. En afklaring vil muligvis tilvejebringe en større indsigt i PS, og dermed være udgangspunkt for at skabe mere homogenitet i sygdomsbilledet. Lugtesansen i PS synes dermed at være en relevant faktor, at beskæftige sig med. Lugtesansens funktion samt betydningen af ændringer i sansen, og metoder til vurdering af denne, gennemgås derfor nærmere i kapitel 3. 26 af 115 2.11. Vurdering af det kognitive funktionsniveau Inden gennemgangen af lugtesansens funktion, redegøres for hvordan det kognitive funktionsniveau vurderes ved neuropsykologiske testundersøgelser, neurologiske screeningstests, og den medicinske EEG undersøgelse. 2.11.1. Neuropsykologisk testning En neuropsykologisk vurdering af det kognitive funktionsniveau, foregår ved hjælp af testbatterier, sammensat af forskellige objektive, standardiserede, kognitive tests. Disse er tilrettelagt til at afdække de enkelte kognitive domæners funktion. Ved at vurdere den kognitive funktion med dette non-‐invasive redskab, er det muligt at fastslå, hvorvidt der er sket ændringer i kognitionen, samt hvilke funktioner ændringerne primært er relateret til. Dette er således et essentielt redskab til, at specificere kognitive deficits, men også kognitive styrker. Formålet er at klarlægge funktionen eksempelvis til diagnostisk afklaring, og/eller for at kunne indsætte med tiltag til gavn for patienten; eksempelvis i form af psykoterapi, psykoedukation, plejetiltag mm. Neuropsykologien har dermed sin anvendelse i feltet mellem hjerneprocesser og psykologiske funktioner (Gade et al., 2009; Lezak et al., 2012; Mendez & Cummings, 2003). For at kunne fastslå eventuelle ændringer i den kognitive funktion, er det først nødvendigt, at foretage en vurdering af patientens præmorbide niveau. Dette gøres ud fra anamneseoptagelse af køn, alder og uddannelsesniveau, som er faktorer der har betydning for, hvordan den intellektuelle funktion er og har været. Endvidere kan neuropsykologiske tests anvendes til, at vurdere det præmorbide niveau, eksempelvis ved hjælp af tests som the National Adult Reading Test (NART; Nelson & Willison, 1991) eller deltesten Ordforråd fra Wechslers Adult Intelligence Scale (WAIS III/IV) (Wechsler, 1997; Wechsler, 2008). Disse test betegnes som Hold Tests, hvilket betyder at præstationen på dem ændrer sig relativt lidt, trods ændringer i alder og kognitiv funktion. Samtidig korrelerer Ordforråd i høj grad med den samlede IK score, og er derfor hensigtsmæssig at anvende (Crawford, Deary, Starr, & Whalley, 2001; Yuspeh & Vanderploeg, 1998). Fordelene ved en neuropsykologisk undersøgelse er, at de anvendte tests er statistisk valide og reliable, og at undersøgelsen giver et øjebliksbillede af den kognitive funktion. Ulemperne er dog, at undersøgelsen kan være tidskrævende, udtrætte patienten, og at 27 af 115 resultaterne kan variere på baggrund deltagers humør og motivation (Jørgensen & Hansen, 2009). Ved neuropsykologiske undersøgelser af PS patienter, er det vigtigt at tage højde for deficits der influeres af motoriske aspekter (Lezak et al., 2012). Som eksempel herpå kunne være tests der kræver finmotorik eller prompte svar, hvilke patienterne motorisk kan være udfordrede i at udføre. Præstationen på opgaverne kan deraf fremstå forringede, mens man kan diskutere, hvorvidt resultaterne reelt indikerer det kognitive funktionsniveau, eller snarere tilstedeværelsen af motoriske parkisonistiske symptomer, herunder bradyfreni. Det kan endvidere diskuteres, hvorvidt tests, der kræver en længevarende sproglig præstation bør undgås, særligt i tilfælde, hvor patienterne lider af talevanskeligheder. I testsituationen er det tilmed nødvendigt, at være opmærksom på om patienten tager medicin, da dette potentielt kan påvirke det kognitive funktionsniveau. Ved PS er det især midlet Levodopa der er centralt. Det er dog uklart, hvordan midlet influerer på den kognitive funktion, og studier af effekten har givet tvetydige resultater. Således peger nogle studier på at den kognitive præstation øges i on-‐perioderne (Brown & Marsden, 1984; Salehinia & Rao, 2010), mens andre studier ikke finder en betydelig effekt af medicinen, eller finder at medicinen ligefrem forringer kognitionen (Pillon et al., 1989; Pondal, Del Ser, & Bermejo, 1996). 2.11.2. Screeningstests Det overordnede kognitive funktionsniveau kan belyses via screeningstests, som er redskaber bestående af simple, korte, tests af kognitive domæner. Testene anses som værende fordelagtige, da de er hurtige at anvende i praksis, og giver et kort indblik i funktionen (Jørgensen & Hansen, 2009). En del kritik kan imidlertid tilskrives denne type tests. Ofte kritiseres de for at være overfladiske og letpåvirkelige af variabler som alder og køn. Endvidere er testene ikke tilstrækkeligt sensitive til at vurdere, hvorvidt der er reel tilstedeværelse af kognitiv nedgang (Jørgensen & Hansen, 2009). Særligt bruges screeningstesten Mini Mental State Examination (MMSE; Folstein, Folstein, & McHugh, 1975) både nationalt og internationalt i neurologiske vurderinger og forskning, til at give et indblik i den kognitive funktion (Jørgensen, 2014; Mitchell, 2009; Tombaugh & McIntyre, 1992). Grundet dens store udbredelse, benyttes MMSE som screeningsinstrument i 28 af 115 nærværende afhandlings forskningsartikel; ydermere benyttes den af multiple studier i afhandlingens review. Styrker og svagheder ved MMSE fremhæves derfor her. 2.11.2.1. Mini Mental State Examination MMSE er en skala, der er anerkendt som mål for global kognition. Den består af 30 items til evaluering af de kognitive domæner, og bruges til at vurdere om en mulig kognitiv funktionsnedsættelse er tilstede (Lezak et al., 2012; Mitchell, 2009). Fordelene ved MMSE er, at testen er hurtig og nem at administrere, samt at dens store udbredelse internationalt, giver et fælles sammenligningsgrundlag på tværs af landegrænser. Ulemperne ved MMSE er, at den i høj grad påvirkes af variable som alder og uddannelsesniveau, samt at den er afhængig af tilstedeværelsen af sproglig funktion (Mendez & Cummings, 2003). Derudover kritiseres den ofte for at være for insensitiv til at kunne skelne mellem ændringer i funktionsniveauet, hvad enten det er i den høje eller lave ende af spektret. Endvidere kritiseres den for at være for utilstrækkelig til en indgående vurdering af funktionen (Tombaugh & McIntyre, 1992), hvoraf dens kliniske anvendelse kan anfægtes. Grundet køns-‐ og aldersvariablen, er det en stor udfordring at sætte en grænse for, hvornår en præstation svarer til en kognitiv funktionsnedsættelse. En grænseværdi på 23-‐24 og derunder bruges dog ofte som indikator for en markant forringelse (den højest opnåelige score er 30, svarende til en fejlfri præstation). Gennemsnitsscoren for kognitivt intakte amerikanere i alderen 60-‐69 år, med et uddannelsesniveau på mellem 9-‐12, svarer til MMSE = 28 (Crum, Anthony, Bassett, & Folstein, 1993). Der findes dansk normmateriale for MMSE, men dette er udfordret at ikke at være demografisk repræsentativt, samt at der er anvendt små samples (Jørgensen, 2014). Vurdering af det globale kognitive funktionsniveau kan altså foregå via korte screeningstests, mens neuropsykologiske tests benyttes for et validt, reliabelt og indgående indblik i funktionen. Afsnit 2.12 fremhæver EEG analyse som mulig medicinsk metode til at supplere de neuropsykologiske undersøgelser, i vurderingen af kognitive ændringer i PS. 2.12. EEG Elektroencefalografi (EEG), er en neurofysiologisk undersøgelsesmetode, som måler den elektriske aktivitet i hjernebarken. Undersøgelsen foregår ved placering af elektroder på forsøgspersonens hoved, som derved måler en gennemgående, dominant aktivitet, 29 af 115 baggrundsaktiviteten. Baggrundsaktiviteten i vores hjerner ændres når vi ældes, og den påvirkes af hvorvidt vi er vågne, døser eller sover (Poulsen, 2010). EEG bruges som regel i udredningen af epilepsi, men man har fundet, at også neurodegenerative sygdomme kan måles i hjernens elektriske aktivitet (Poulsen, 2010). Man har hermed observeret at baggrundsaktiviteten hos PS patienter nedsættes, og især, at nedsættelsen er større, hvis der er udviklet PSD (Schlede et al., 2011). 2.12.1. Analyse af EEG Der er mange måder hvorpå EEG kan analyseres, men særligt en metode, kvantitativ analyse, synes interessant i PS. Det tyder nemlig på, at denne analysemetode kan bruges til, at forudsige om en udvikling af demens er begyndende, på baggrund af den nedsatte baggrundsaktivitet (Klassen et al., 2011). Metoden kan altså muligvis bruges til at forudsige demens, frem for blot at konstatere den, når den er til stede. Set fra et neuropsykologisk perspektiv er dette interessant, da det kan give et biologisk supplement til de objektive kliniske testresultater. Lægevidenskaben og psykologien får dermed i højere grad mulighed for at samarbejde om at opdage en begyndende kognitiv forringelse, hvilket vil kunne styrke en tidligere behandlingsindsats. Kvantitativ EEG-‐analyse er derfor også medtaget i nærværende afhandlings forskningsartikel, for at afprøve hypotesen om, at EEG kan supplere de neuropsykologiske undersøgelser. 2.13. Delkonklusion Nærværende kapitel har givet en generel introduktion til PS, særligt med fokus på kognitive ændringer. Kapitlet har fremhævet metoder, som bruges i henhold til vurdering af et kognitivt funktionsniveau, samt understreget fordelene ved neuropsykologiske tests som redskab. En mulig sammenhæng mellem kognition og lugtesans blev kort præsenteret, hvorfor næste kapitel er en indføring i lugtesansens funktion, hos både det raske og syge individ. 30 af 115 3. Lugtesans Kapitel 3 beskriver lugtesansens funktion hos det raske individ, og redegør for aldersrelaterede forandringer samt lugtesansen som indikator for sygdom. Der redegøres dertil for vurdering af lugtesansen i det kliniske arbejde, med forskellige aromatiske testredskaber. 3.1. Funktion og lokalisation Lugtesansen eller olfaktionen er en sensorisk funktion, lokaliseret til den orbitofrontale kortex, OFC. Sansen har stærke forbindelser til både limbiske og hippocampale hjernestrukturer, hvorfor dufte kan fremkalde emotioner og erindringer. Lugtesansen adskiller sig fra de øvrige sanser, da en duft ikke kan fremkaldes ud fra hukommelsen. Duften skal altså være til stede og aktivere OFC for, at blive fornemmet (Poulsen, 2010). Lugtesansen har stor betydning for organismens overlevelse, da dårlig lugt, fra eksempelvis fordærvet mad eller ildebrand, virker som et advarselssignal. Lugtesansen har dertil en psykologisk betydning; således rapporterer individer, der har mistet lugtesansevnen, ofte nedgang i psykisk velvære og livskvalitet, som følge af tabet (Doty, 2006; Poulsen, 2010). Lugtesansen kan deles op i forskellige målelige processer, herunder threshold, som angiver den minimumsmængde/grænse hvorved duften kan opfattes. En anden proces er diskrimination, hvilket er evnen til at skelne mellem dufte. En tredje proces er identifikation, som er evnen til at identificere duften ud fra en række alternativer, og oversætte duften til en sproglig kode. Noget forsimplet kan man sige, at identifikation og diskrimination sandsynligvis er en del af mere komplekse hjerneprocesser, da de involverer flere hjerneområder. Treshold er derimod en perifær del af sansen, som primært er relateret til selve funktionen og ikke bearbejdelsen (Brewer et al., 2006; Liberini et al., 2000; Mori, 2014). Når en duft registreres i næsehulen, aktiveres den olfaktoriske nerve og informationen herfra passerer thalamus. Denne ǳ§,ǳ videresender informationen til de relevante hjerneområder, herunder særligt til OFC (Brewer et al., 2006; Lezak et al., 2012; Mori, 2014). Lugtesansen adskiller sig dog her endnu engang fra de øvrige sanser, da thalamus ikke er primær modtager af sanseindtrykket (Liberini et al., 2000). For illustration af det olfaktoriske system, se figur 2.1. 31 af 115 FIGUR 2.1 -‐ ILLUSTRATION AF DET OLFAKTORISKE SYSTEM (1) Duften vandrer gennem næsehulen til (2) den olfaktoriske nerve som (3) sender informationen videre til OFC (5) gennem thalamus (4). Illustration fra Olfaction and the Brain (Brewer et al., 2006) s. 182 3.2. Forandringer i lugtesansen Lugtesansen forandrer sig naturligt med alderen således, at vi bliver dårligere til at opfange dufte. For ca. halvdelen af alle personer mellem 65-‐80 år, sker dette i en sådan grad, at man kan tale om forringet lugtesans. Dette gælder for ca. to tredjedele af 80 årige og opefter (Brewer et al., 2006). Kvinder har som regel en bedre lugtesans end mænd, gennem hele livsforløbet (Good & Kopala, 2005). Oftest skyldes forringelse af lugtesansen, aldersrelaterede forandringer i næsen eller i strukturerne associeret med lugtesansen. Den formodentlig mest velkendte årsag i befolkningen, til (midlertidig) forringet lugtesans, er infektion i de øvre luftveje, så som forkølelse; men lugtesansen kan også forringes permanent af sygdomme så som meningitis, eller ved beskadigelse af kortex ved slag til hovedet eller blodpropper. Dertil kan toksiske påvirkninger fra eksempelvis brug af kokain, forårsage permanent skade på sansen (Doty & Kamath, 2014; Lezak et al., 2012; Poulsen, 2010). Regelmæssig rygning kan, i begrænset omfang, forårsage forringelse af lugtesansen, men effekten lader til at være reversibel efter længere tids ophør. I forhold til PS, er rygning dog generelt ikke et problem, da patienterne ofte har for store motoriske vanskeligheder til, at udføre handlingen (Hawkes, 2006; Liberini et al., 2000). 32 af 115 Endvidere kan neurodegenerative sygdomme så som Alzheimers sygdom, Lewy Body demens og PS, også forårsage forringelser i lugtesansen. Men, hvor årsagerne til forringelsen i Alzheimers sygdom og Lewy Body demens tillægges ændringer i de centrale hjernestrukturer, er den underliggende årsag til forringelse i lugtesansen ved PS, endnu ukendt (Brewer et al., 2006; Liberini et al., 2000). 3.2.1. Kliniske implikationer for PS Ovenstående understreger, at det er vigtigt som kliniker, at være opmærksom på at lugtesansen ændres med alderen men, at ændringen ligeledes kan være et tegn på sygdom. Lugtesansen er derudover væsentlig at være bekendt med i henhold til PS, da der ofte observeres mere alvorlig og hyppig forringelse af sansen i PS, end ved andre parkinsonistiske sygdomme og tilstande2 (Doty, 2012; Hawkes, 2006). Lugtesansen kan deraf anvendes som et differential-‐diagnostisk redskab, der kan bidrage med en hurtigere afklaring af, hvilken sygdom der er under udvikling. Kendetegnende for PS er, at lugtesansen forringes markant men, at den som regel ikke ophører totalt (Liberini et al., 2000). Modsat den almenkendte forkølelse, er individer med sygdomsinduceret lugtesansforandring, ofte ikke selv klar over forringelsen. Klinikeren bør derfor være opmærksom, at det ofte ikke er tilstrækkelig, at spørge patienten, om lugtesansen er forringet (Doty & Kamath, 2014; Hawkes, 2006). 3.2.2. Terminologi For at skelne mellem aldersbaseret forringelse og forringelse ud over det forventelige, er det nødvendigt at anvende kliniske termer. I nærværende afhandling betegnes forringelse, udover normalspektret for aldersgruppen, derfor som hyposmi; mens et total ophør af lugtesansen funktion betegnes anosmi. For en forringelse som ligger tættere på en anomisk end en hyposmisk værdi, bruges termen funktionel anosmi, det vil sige, at lugtesansen fungerer som værende ophævet, uden reelt at være det. Opsamling Lugtesansen forringes altså ofte med alderen, mens klinisk forringelse, hyposmi, kan være udtryk for patologiske ændringer i hjernen. Men hvordan finder man ud af, om lugtesansen er forringet, hvis det ikke er tilstrækkeligt at spørge patienten om det? Afsnit 3.3 gennemgår en række særligt udviklede redskaber til dette, med fokus på fordele og ulemper.
2 Se bilag 1 for en oversigt over de parkinsonistiske sygdomme 33 af 115 3.3. Test af lugtesans Testning af lugtesansen foregår via særligt udviklede aromatiske redskaber, som har det tilfælles, at de metodemæssigt er non-‐invasive, nemme at administrere, og forholdsvis hurtige at udføre. Der tages her udgangspunkt i fire forskellige redskaber, hhv. ǳthe University of Pennsylvania Smell Identification Test,ǳ ǳthe Brief ǳǡ ǳthe ǯ
Sticksǳ samt den japanske ǳOdor Stick Identification Test-‐Japanǳ. De fire måleredskaber er udvalgt på baggrund af, at de er udbredte måleredskaber, anvendt i klinisk praksis i Europa og Japan (Doty & Kamath, 2014; Haehner, Hummel, & Reichmann, 2011; Hummel, Kobal, Gudziol, & Mackay-‐Sim, 2007; Saito et al., 2006). Endvidere er det disse redskaber, som studierne i afhandlingens systematiske review benytter sig af. Redskabet ǳǯǳ
anvendes dertil i afhandlingens forskningsartikel. 3.3.1. Identifikationstest De mest almindelige lugtesanstests er identifikationstests (Doty, 2006), hvilket også er den overordnede kategori, som de fire ovenstående redskaber tilhører. Fælles for testene er, at deltageren præsenteres for en duft (item), som efterfølgende skal identificeres ud fra nogle givne alternativer. Testene adskiller sig dog fra hinanden i selve metoden, hvorpå duftene skal identificeres. Dette præsenteres nedenfor, under de enkelte tests. I alle testene, svarer antallet af korrekte identificerede items til et resultat på en kontinuert skala, som dermed angiver præstationen for hver enkel test. Dette vil sige: over middel, middel, under middel eller meget under middel. En kritik af skalaerne omhandler dog ofte, at det er svært at undgå lofts-‐ og gulv-‐effekter. Dette vil sige, at testene er for insensitive til at angive den præcise funktion, ved en præstation meget over eller under grænsen for normalspektret (Morley & Duda, 2011). De har altså vanskeligt ved at opfange ekstremer i præstationen, trods de identificerer, hvilket område lugtesansfunktionen befinder sig i. En anden kritik af identifikationstest er, at de muligvis påvirkes af forringet kognitiv funktion, særligt ved eksekutiv dysfunktion og forringet sprogfunktion (Hedner & Larsson, 2010; Morgan & Nordin, 1995). Kognitive vanskeligheder af denne art kan altså få funktionen til at fremstå mere forringet, end den reelt er. Da disse netop er områder der rammes ved PS, er det et meget relevant bias, at være opmærksom på. Identifikationstestene vejer dog til dels op for dette, da de præsenterer givne alternativer, hvilket begrænser kravet til kognitionen (Hedner & Larsson, 2010). 34 af 115 3.3.1.1. University of Pennsylvania Smell Identification Test The University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT; Doty, Shaman, & Dann, 1984) blev udviklet i 1983, og var et af de første systematiserede måleredskaber til lugtesansen. Testen fungerer ved, at deltageren får et hæfte med 40 forskellige items i, hvilke skal identificeres. Til hvert item hører fire svarmuligheder, hvor deltageren skal vælge det bedste alternativ. Itemǯet fremkaldes i hæftet ved skravering af et felt, hvorefter deltageren skal dufte til feltet; ǳ ǳ (Doty & Kamath, 2014; Doty et al., 1984). Fordelene ved testen er, at den er så enkel, at den kan administreres af deltageren selv; samt at den er sensitiv overfor for aldersrelateret forringelse af evnen til, at opfange dufte. Endvidere bygger den på et omfattende datamateriale, hvilket giver testen høj validitet. Testen kan dog kritiseres for, at den ikke giver deltageren mulighed for ikke, at kunne identificere duften. Det vil sige, at deltageren skal vælge et af de fire alternativer, selv hvis duften ikke opfanges. Denne metode betegnes, som et forced-‐choice paradigm (Doty, 2006). Konsekvensen af metoden er, at nogle af svarene reelt kan være gæt, og at deltageren i princippet kan gætte duften rigtigt, uden at have opfanget den (Doty, 2006). Det betyder, at der er mulighed for at deltageren kan opnå en forkert positiv score, og dermed give en forkert indikation af lugtesansens funktionsniveau. 3.3.1.2. Brief Smell Identification Test Der findes også en kortere version af UPSIT, kaldet the Brief Smell Identification Test (B-‐SIT; Doty, Marcus, & Lee, 1996). Denne fungerer ud fra samme principper ǯ, men indeholder kun 12 items frem for 40. Den tager derfor mindre tid at administrere, men er stadig valid, som indikator for den olfaktoriske funktion (Doty & Kamath, 2014; Doty et al., 1996). Givet dens lighed med UPSIT, kan også B-‐SIT kritiseres for forced-‐choice metoden. Endvidere kan B-‐SIT kritiseres for, at den givet dens færre items, ikke er lige så sensitiv overfor forringelse, som UPSIT. En ulempe i forhold til dansk anvendelse af både UPSIT og B-‐
SIT er, at disse ikke er tilpasset den danske befolkning, og der derfor heller ikke findes dansk normmateriale til testene. Der kan derfor være en fejlmargen forbundet med at benyttet testene på den danske befolkning, da der kan være kulturelle forskelle på hvilke dufte vi kan identificere, landende imellem. Herunder kan nævnes duften af græskartærte (pumpkin pie), som optræder i B-‐SIT og er en velkendt amerikansk duft, men, som næppe kendes af mange danskere. 35 af 115 3.3.1.3. ^ŶŝĨĨŝŶ͛Ɛƚicks En anden identifikationstest, som imidlertid også kan bruges til at måle threshold og diskriminatiǡ ǯ (Kobal et al., 1996). Denne består af tuschpen-‐lignende stave, hvor duften er indkapslet i tuschen spids. Når hætten fjernes, fremkommer en duft, som deltageren skal indsnuse ved at holde den duftholdige spids op til næseboret (Hummel et al., 2007). Duften identificeres ud fra forced-‐choice paradigmet, med fire valgmuligheder. Ligeledes de to foregående tests, er der dermed ikke mulighed for at svare, at duften ikke kan opfanges eller identificeres. Testen skal administreres klinisk af en professionel, og er dermed mere krævende at udføre administrativt, end de to foregående tests. Fordelene ved testen er, at den er valideret ud fra et stort normmateriale; endvidere er det er en af de mest anvendte tests i Europa, da normmaterialet er tilpasset de fleste europæiske lande, herunder også Danmark (Hummel et al., 2007). 3.3.1.4. Odor Stick Identification Test-‐Japan The Odor Stick Identification Test-‐Japan (OSIT-‐J; Saito et al., 2006) er en japansk identifikationstest, som blev udviklet da man fandt, at mange af de items, der eksisterede i de vestlige tests, ikke var gangbare i østen. Forskellene på hvilket dufte man anser som almindelige, og derfor let genkendelige, er nemlig i høj grad præget af kultur (Brewer et al., 2006). OSIT-‐J indeholder derfor eksempelvis duften af fermenterede soja-‐bønner, fremfor det amerikanske item, ingefærkage (gingerbread) (Doty et al., 1996; Saito et al., 2006). OSIT-‐J fungerer ved, ǡ ǯ , er indkapslet i en pen. Til forskel fra ǯ dufter man dog ikke til selve pennen, men tegner i stedet en cirkel med pennen på et stykke paraffin-‐papir, og dufter til papiret. Herefter fås seks svarmuligheder, hvoraf de fire er alternative til dufte, og de sidste to, er muligheder for enten at svare, at duften ikke genkendes eller ikke kan opfanges. Dette giver deltageren mulighed for at udtrykke manglende lugtesans og udelukker dermed mulighedeǯ§ǯǤ
kaldes for et free-‐choice paradigme. En ulempe ved OSIT-‐J er, at den indeholder en duft, som halvdelen af deltagerne fra norm-‐materialet, syntes mindede om svedlugt, mens den anden halvdel af deltagerne identificerede den som soyabønner. Løsningen på problemet blev, at begge svarmuligheder er korrekte, og det er derfor muligt at ǯgætte rigtigtǯ på 50% af alternativerne ved dette item, frem for den 25% chance, der er ved de øvrige items (Saito et al., 2006). En anden ulempe er, at en af duftene, appelsin, er meget svær at identificere, og ofte 36 af 115 fejlidentificeres som æble. Trods disse kendte faldgrupper er testen udbredt i Japan (Saito et al., 2006), men de kan altså have betydning for hvordan lugtesansfunktionen kommer til udtryk. Opsamling Vurdering af lugtesansens funktion foregår dermed ved hjælp af særlige aromatiske redskaber, hvoraf nærværende afhandling tog udgangspunkt i identifikationstests. Disse tests bruges i afhandlingens empiriske del, som vigtige redskaber til afklare kognitionens sammenhæng med hyposmi, i PS. 37 af 115 Afrunding af teoretisk del Den teoretiske del af afhandlingen har givet en generel indføring i PS, med fokus på de non-‐
motoriske symptomer ǯforringet kognitionǯ og ǯhyposmiǯ. En mulig sammenhæng mellem de to blev introduceret. Med udgangspunkt i de fremhævede kognitive funktioner i kapitel 2, samt i identifikationstests af lugtesansen, undersøges den hypotetiske sammenhæng mellem hyposmi og kognitiv forringelse i afhandlingens empiriske del. Undersøgelsen foretages ved hjælp af et systematisk review i kapitel 4, der analyserer den nuværende litterære viden. Derefter undersøges sammenhængen gennem et selvstændigt forskningsstudie i kapitel 5, i forsøget på at skabe ny viden. 38 af 115 ŵƉŝƌŝƐŬĚĞů 39 af 115 ϰ͘ ƌ ĚĞƌ ƐĂŵŵĞŶŚčŶŐ ŵĞůůĞŵ ŚǇƉŽƐŵŝ ŽŐ ŬŽŐŶŝƚŝǀ
ĨŽƌƌŝŶŐĞůƐĞŝWĂƌŬŝŶƐŽŶƐƐǇŐĚŽŵ͍ʹƚƐǇƐƚĞŵĂƚŝƐŬƌĞǀŝĞǁ 4.1. Introduktion Forringet lugtesans (hyposmi) har længe været anerkendt, som et prodromalt tegn på, at en neurodegenerativ lidelse som Parkinsons sygdom (PS), kan være under udvikling. Den kan deraf observeres før lidelsens øvrige tegn viser sig, dvs. i det man kalder for sygdommens prækliniske fase (Doty & Kamath, 2014; Liberini et al., 2000; McKinnon et al., 2010; Rahayel, Frasnelli, & Joubert, 2012). Det vides ikke, hvad der præcis forårsager forringelsen, og ligeledes er der tvivl om hvordan og hvorvidt, at hyposmi er relateret til symptomerne i PS (Hawkes, 2006; Morley & Duda, 2011). Der er derfor stigende interesse i, at undersøge denne potentielle relation, som i teorien kan bidrage med øget homogenitet til sygdomsbilledet i PS. Studier har i første omgang søgt at afdække, hvorvidt der er en sammenhæng mellem hyposmien og lidelsens motoriske symptomer; dog uden at finde entydige resultater (Baba et al., 2012; Bohnen et al., 2010; Doty, 2007; Morley & Duda, 2011). Dette har ført til et øget fokus på, om der i stedet findes sammenhæng mellem hyposmi og de non-‐motoriske symptomer af PS, herunder kognition. En af de første der undersøgte dette, og som kategorisk afviste, at der skulle være en sammenhæng, var Doty et al. (1989). Studiet foreslog i stedet, at hyposmien var en uafhængig variabel fra sygdommens øvrige symptomer. Siden da, har man i Alzheimers sygdom, hvilken forårsager kognitiv dysfunktion, også observeret hyposmi. Her menes det, at det er en relation mellem hyposmi og kognitiv dysfunktion, og studier har peget på, at hyposmien progredierer, i takt med demensens udvikling (Murphy, Gilmore, Seery, Salmon, & Lasker, 1990; Serby, Larson, & Kalkstein, 1991; R. S. Wilson et al., 2009). Hvorvidt samme association gør sig gældende for PS, er kun undersøgt i begrænset omfang. Men i de senere år, har flere fattet interesse for området (Morley & Duda, 2011). En hypotetisk sammenhæng er altså forholdsvis uudforsket, om end spirende. Men, hvis hyposmi hænger sammen med kognitiv dysfunktion i PS, betyder så også graden af hyposmi, det vil sige hvor stor forringelsen er, noget for det kognitive niveau i PS? Med andre ord, kan graden af hyposmi indikere, i hvilken grad, PS patienter udvikler kognitiv dysfunktion? 40 af 115 Dette genstandsfelt er, ligeledes sammenhængen mellem kognition og hyposmi, forholdsvis uudforsket i PS. Ikke desto mindre er det yderst interessant, for hvis graden af hyposmi kan indikere graden af kognitiv dysfunktion i PS, vil dette prodromale tegn potentielt kunne anvendes til, at forudsige det kognitive forløb for den enkelte patient. Med andre ord vil hyposmien i PS, hypotetisk kunne tillægges en prognostisk værdi. Formålet med dette review er, at skabe overblik over den eksisterende viden om kognitionen i PS, i forhold til lugtesansens funktion. Dette med henblik på at belyse, hvorvidt der kan antydes en potentiel sammenhæng mellem hyposmi og kognitiv dysfunktion. Dertil søges belyst, om der er kognitive domæner, som udviser større sammenhæng med lugtesansfunktionen, end andre. Endvidere undersøges hvorvidt graden af hyposmi har en værdi, som prognostisk redskab for udviklingen af kognitiv dysfunktion, i PS. Ved at danne dette overblik, muliggøres en integration af den eksisterende viden på området, hvilket kan være retningsgivende for fremtidig forskning (Mulrow, 1994; Nightingale, 2009). 4.1.1. Relevans Reviewet har sin relevans, da forskningsområdet er forholdsvist uudforsket, men et interesseområde qua anerkendelsen, af hyposmi som prodromalt symptom. Motivationen bag reviewet er, at skabe en øget forståelse af disse to non-‐motoriske symptomer, og derigennem bidrage til en overordnet mere homogen sygdomsforståelse af PS. 41 af 115 4.2. Metode En systematisk gennemgang af al litteratur i perioden januar 1970-‐ september 2014 blev udført den 18. september 2014, ved hjælp af en søgning i the PubMed database of the US National Library of Medicine og the Psycinfo database of the American Psychological Association. Søgningen blev foretaget under konsultation fra en bibliotekar, med ekspertise i akademisk søgning. De anvendte søgeord var olfaction AND cognition AND Parkinsons disease, ligeledes blev der foretaget en søgning med trunkeringerne Parkinson* AND olfact* AND cogni*. Resultaterne blev filtreret til kun, at inkludere studier udført på den menneskelige befolkning, samt engelsksprogede studier. Studier fundet ud fra referencelister blev inkluderet for, at medtage så mange relevante undersøgelser som muligt. 4.2.1. Inklusionskriterier De inkluderede studier er medtaget på baggrund af fire udvalgte kriterier. 4.2.1.1. Klinisk diagnose Kun studier omhandlende idiopatisk PS, blev inkluderet i reviewet. Dertil blev alle studier hvor deltagerne havde andre diagnoser udover PS, ekskluderet, herunder demens ifølge diagnosesystemerne DSM eller ICD, andre neurologiske sygdomme medregnet traumer til hovedet med bevidsthedstab som følge, psykiatriske sygdomme udover depression, eller hvor deltagerne havde et misbrug af stoffer eller alkohol. Dette for at sikre, at der ikke var andre forhold, som påvirkede sammenhængen mellem lugtesans og kognition. 4.2.1.2. Olfaktorisk funktion Det var et krav, at der var en direkte test af lugtesansens funktion således, at det var muligt at måle på denne, i forhold til de neuropsykologiske tests. Om testen primært målte på threshold, diskrimination eller identifikation af dufte, var underordnet. 4.2.1.3. Kognitiv funktion For at blive inkluderet skulle studierne, medtage en vurdering af det kognitive funktionsniveau. Med henblik på at inkludere flest studier muligt, blev studier hvori det kognitive funktionsniveau alene, var vurderet ved hjælp af screeningstesten Mini Mental State Examination (MMSE; Folstein et al., 1975), eller hvor kognitionen var medtaget som 42 af 115 undersøgelsesområde i forbindelse med andre tests, så som i Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) ligeledes inkluderet. 4.2.1.4. Effektstørrelser For at kunne sammenligne undersøgelsernes resultater af sammenhængen mellem hyposmi ǡ Þ ǡ § ǯ d. Denne er et objektivt mål for størrelsen af en målt effekt, hvor en lille effekt angives for et resultat mellem 0,20-‐0,50; en medium effektstørrelse angives mellem 0,5-‐0,80; mens en stor effekt angives ved et resultat på 0,80 og derover (Field, 2009; Lance & Vandenberg, 2009; D. B. Wilson, 2014). Effektstørrelsen indikerer en potentiel sammenhæng, men kan ikke sige noget om kausaliteten. Jo større effekten er, jo større er sandsynligheden også for, at sammenhængen er signifikant. Dog er effektstørrelsen ikke et udtryk for signifikans. Mindre effektstørrelser kan i princippet indikere sammenhænge, men det er sandsynligt at de udtrykker en tilfældig korrelation, og dermed ikke en reel sammenhæng (Lance & Vandenberg, 2009). Ved at udregne effektstørrelsen for hver enkel sammenhæng mellem de kognitive test og lugtesansen, udgjorde denne et fælles sammenligningsgrundlag. Dette gjorde det muligt, at sammenligne testresultater på tværs af studiernes design og statistiske analyse. For at muliggøre beregningen, skulle studierne angive data fra deres undersøgelse, omhandlende lugtesans og kognition. Studier uden data kunne dog medtages, hvis de beskrev retningen af effekten, mellem de to domæner. 4.2.2 Inkluderede studier I alt blev 129 studier identificeret, som muligt relevante. Af disse blev 21 vurderet nærmere efter gennemlæsning af abstracts, hvoraf 10 studier levede op til inklusions-‐ og eksklusionskriterierne. Ét studie (Barone et al., 2009) blev ekskluderet, trods det levede op til alle kravene, da lugtesansen var bedømt ud fra et selv-‐rapporteringsskema. Dette var problematisk, da PS patienter som regel ikke selv er opmærksomme på, at deres lugtesans er forringet, som diskuteret i afsnit 3.2.1. Udvælgelsesprocessen af de inkluderede studier illustreres i nedenstående flowchart. 43 af 115 FIGUR 3.1 -‐ FLOWCHART Efter inspiration fra ǮPreferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-‐Analyses: The PRISMA StǯǤ (Moher, Liberati, Tetzlaff, Altman, & PRISMA Group, 2009) 44 af 115 4.3. Resultater Alle studierne er lavet som tværsnitsundersøgelser, med undtagelse af Baba et al. (2012) og Stephenson et al. (2010), som har udført længdesnitsundersøgelser. Begge studier afrapporterer dog tværsnitsdata, hvilket muliggør sammenligninger med de øvrige studier. Ét af studierne, Postuma & Gagnon (2010) er publiceret i brevform, som tillæg til studiet af Bohnen et al. (2010). Alle studierne er udført i tidsrummet 2008-‐2012, med undtagelse af studiet af Doty, Riklan, Deems, Reynolds & Stellar, fra 1989. Fælles for studierne er, at de overvejende har undersøgt mandlige PS patienter og, at gennemsnitsalderen for patienterne er over 60 år. Dette svarer således overens med den generelle forekomst af PS i befolkningen, jf. afsnit 2.2. Kun fire af studierne (Bohnen et al., 2010; Damholdt, Borghammer, Larsen, & Ostergaard, 2011; Parrao, Chana, Venegas, Behrens, & Aylwin, 2012; Verbaan et al., 2008) har anvendt en rask kontrolgruppe til, at sammenligne patienternes resultater med. Alle studierne har over 30 patienter i deres studie, hvilket betyder, at de lever op til kravene for the central limit theorem, om minimum 30 deltagere, for en valid generalisering af resultaterne til en bredere befolkning (Field, 2009). Næsten alle studierne har benyttet Hoenh & Yahr skalaen til at bedømme graden af PS, mens alle patienterne i studierne, har været diagnosticeret med sygdommen i over tre år. For en nærmere oversigt over dette, se tabel 4.1. 45 af 115 Tabel 4.1 ʹ Oversigt over inkluderede studier Forfattere År Land Undersøgelses-‐
design Deltager-‐ antal Køn (pt.) (% mænd) Gennemsnits-‐ alder Diagnose-‐
redskab Sygdoms-‐
varighed Baba et al. 2012 JPN Længdesnit 44 pt. 52% 65,3 år (6,1) 5,0 år (4,7) Berendse et al. Bohnen et al. 2011 2010 NLD USA Tværsnit Tværsnit 96 pt. 58 pt. 26 kontrol 61,5% 85% 64,9 år (9,7) 69,0 år (7,6) Hoenh & Yahr UPDRS Hoenh & Yahr Hoenh & Yahr Damholdt et al. 2011 DEN Tværsnit 67% 69,4 år (6,3) UPDRS PDfa: 7,21 år (3,74) PDna: 7,26 år (4,36) Doty et al. Morley et al. 1989 2011 USA USA Tværsnit Tværsnit 24 funktionelt anosmiske pt. (PDfa) 39 ikke-‐anosmiske pt. (PDna) 28 kontrol 58 pt. 248 pt. 57% 75% 65,8 år (8,7) 64 år (10) 3mdr-‐55,6 år 6,6 år (5,4) Parrao et al. 2012 CHL Tværsnit 44 pt. 17 kontrol -‐ 63,5 år (10,2) Hoenh & Yahr Hoenh & Yahr UPDRS Hoenh & Yahr UPDRS Postuma & Gagnon Stephenson et al. 2010 2010 CAN USA Artikelsvar Længdesnit 71 pt. 100 pt. 71% 63% 66,3 år (-‐) 63,5 år (10,2) 5,0 år (3,4) 3,6 år (3,8) Verbaan et al. 2008 NLD Tværsnit 295 pt. 150 kontrol 65% 60,2 år ( 10,6) UPDRS Hoenh & Yahr UPDRS Hoenh & Yahr 4,8 år (5,3) 7,0 år (3,8) 5,8 år (4,9) 11,8 år (6,3) Gennemsnitsalder og kønsfordelingen er opgivet for patienterne. I alle studierne, der gør brug af en kontrolgruppe, er kontrolpersonernes profil forsøgt matchet til patienternes. Standardafvigelsen er angivet i parentes (SDr). Symbolforklaring: Ȃ angiver at data ikke er opgivet. Pt. = patienter; kontrol = raske kontroldeltagere. 46 af 115 4.3.1. Test af lugtesans Alle studierne anvendte identifikationstests, hvoraf størstedelen anvendte UPSIT (Berendse, Roos, Raijmakers, & Doty, 2011; Bohnen et al., 2010; Doty, Riklan, Deems, Reynolds, & Stellar, 1989; Morley et al., 2011; Postuma & Gagnon, 2010; Stephenson et al., 2010), mens ét studie (Damholdt et al., 2011) brugte den kortere B-‐ Ǥ ǯ
sticks (Parrao et al., 2012; Verbaan et al., 2008), mens det sidste studie anvendte den japanske OSIT-‐J (Baba et al., 2012). 4.3.2. Psykometriske tests og domæner Hovedparten af studierne har anvendt neuropsykologiske tests til, at undersøge kognitionen. Der tages her udgangspunkt i domænerne hukommelse, eksekutiv funktion, sprog, visuo-‐spatiel funktion og koncentration, da disse særligt fremhæves som forringede i PS (Mendez & Cummings, 2003). De enkelte tests indenfor domænerne, refereres til som del-‐tests. Hukommelsesdomænet kan deles op i en verbal og non-‐verbal/visuel del, hvor de primært anvendte verbale del-‐tests er ordlister. Dette er særligt forskellige udgaver af the Auditory Verbal Learning Test (AVLT), herunder RAVLT, CVLT og HVLT. De visuelle tests består af the Location Learning Test (LLT), Bentons Visual Retention og the Rey-‐Osterrieth Complex Figure (REY-‐O). Den eksekutive funktion er primært undersøgt ved hjælp af Stroop-‐testen, the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) og Tower of London (TOL); hvorimod sprogfunktionen hovedsageligt er undersøgt via ordmobilserings-‐opgaver, også kaldet fluency tests. Der er taget afsæt i enten semantisk fluency, hvor deltageren eksempelvis skal nævne så mange dyr som de kan komme i tanke om, eller fonologisk fluency, hvor deltagerene skal nævne så mange ord som muligt, startende med et bestemt bogstav, eksempelvis S. I begge opgaver er der 1 minut til rådighed i udførelsen. Den visuo-‐spatielle evne, som omhandler visuo-‐perception såvel visuo-‐konstruktion, er undersøgt via the Overlapping Figure, Judgement of Line, og REY-‐O. Sidst er koncentrations-‐
evnen undersøgt via talspændviddeopgaver, hvor deltageren hører en talrække, som skal gengives enten direkte (talspændvidde forfra) eller i omvendt rækkefølge (talspændvidde bagfra). For en oversigt over de enkelte studiers neuropsykologiske fokus, henvises til tabel 4.3, mens der henvises til tabel 4.4 for en uddybende oversigt over de anvendte tests, i hvert studie. 47 af 115 4.3.3. Screeningstests Kun tre studier har ikke fokuseret på bestemte neuropsykologiske domæner, men har alene anvendt screeningstests så som MMSE, UPDRS eller SCOPA-‐COG til vurderingen af kognitionen (Berendse et al., 2011; Stephenson et al., 2010; Verbaan et al., 2008). 4.3.3.1. MMSE MMSE er primært anvendt som redskab til, at ekskludere demente fra undersøgelserne. Den benyttes af alle studierne på nær Doty et al. (1989), Parrao et al. (2012) og Stephenson et al. (2010). Den laveste cut-‐off score, som er anvendt som eksklusionsgrundlag, er <24 (Verbaan et al., 2008), og de lavest angivne MMSE scorer for patienterne, er hhv. 27,4 (Baba et al., 2012) og 27,5 (Damholdt et al., 2011). Kun Morley et al. (2011) har medtaget deltagere med en MMSE score under 24, men har ikke anført den deskriptive information angående hvor mange deltagere dette drejer sig om, eller den gennemsnitlige MMSE score. Overordnet har studierne dog anvendt de samme cut-‐off scores, og den gennemsnitlige MMSE score adskiller sig ikke markant fra hinanden. Se tabel 4.2 for en oversigt over MMSE scorer, i de enkelte studier. Tabel 4.2 ʹ MMSE oversigt Forfattere Baba et al. År 2012 Cut-‐off <25 Berendse et al. Bohnen et al. 2011 2010 <25* <25 Damholdt et al. 2011 <25 Morley et al. Postuma & Gagnon Verbaan et al. 2011 2010 2008 <25* <25* <24 Gennemsnitlig score 29,0 (notSH) 27,4 (SH) 28,1 (Alle pt.) -‐ 29,0 (pt.) 29,8 (kontrol) 27,5 (PDfa) 27,8 (PDna) 29,1 (kontrol) 28 28,3 -‐ Hvor der ikke er andet angivet, er cut-‐off scoren sat ved <25 i overensstemmelse med de oprindelige standarder fra Folstein et al. 1975. Disse studier er markeret med *. Symbolforklaring: -‐ angiver at data ikke er anført. NotSH = let hyposmi; SH = Svær hyposmi; PDfa= funktionelt anosmiske patienter; PDna= ikke-‐anosmiske patienter. 4.3.3.2. UPDRS og SCOPA-‐COG UPDRS anvendes af Verbaan et al. (2008), og er en omfattende skala, som består af forskellige delelementer til, at vurdere funktionsforringelse ved PS. Første del af skalaen undersøger kognitiv dysfunktion, mens de øvrige dele undersøger andre non-‐motoriske, såvel motoriske 48 af 115 symptomer (Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinson's Disease, 2003). Skalaen er udformet som et selvrapporterings-‐skema, hvor patienten og den pårørende skal vurdere den kognitive funktion på en skala fra 0-‐4, hvoraf 0 indikerer normalfunktion og 4 indikerer en alvorlig ændring (Goetz et al., 2007). SCOPA-‐COG anvendes af Stephenson et al. (2010), og er en skala udviklet specielt til, at vurdere det kognitive funktionsniveau hos PS patienter. Skalaen består, ligesom MMSE, af en række af små opgaver, der vurderer forskellige kognitive domæner. Skalaen går fra 0 -‐43, hvor en høj score indikerer en god præstation. Ligesom MMSE og SCOPA-‐COG er den et screeningsinstrument, og kan ikke erstatte en neuropsykologisk undersøgelse (Isella et al., 2013). 4.3.4. Effektstørrelse Udregningen af effektstørrelsen er udført på baggrund af en beregning af gennemsnittet og standardafvigelsen, eller ud fra en omregning af korrelationskoefficienten r. Ved en omregning af korrelationskoefficienten, er beregningen foretaget ud fra den ikke-‐justerede r. Dette skyldes, at ikke alle studierne kompenserer for de samme parametre, eksempelvis alder og køn, og det ønskes, at opnå de mest sammenlignelige mål muligt. I nærværende review er der inkluderet to studier, hvorfra det ikke var muligt at udregne effektstørrelsen for resultaterne. Den ene er studiet af Doty et al. (1989), hvor omregningen ikke var mulig, da de statistiske data for studiet ikke er anført. Studiet er imidlertid interessant, da det konkluderer, at lugtesansen er en uafhængig variabel fra kognitiv dysfunktion. Studiet er altså inkluderet, trods data ikke er anført. Det andet studie, hvor det ikke var muligt at beregne effektstørrelsen, er lavet af Stephenson et al. (2010). Studiet har alene angivet sine resultater ud fra hazard ratios, hvilke ikke var mulige at omregne til effektstørrelser. Dog kan hazard ratioes sige noget om risikoen for, at udvikle kognitiv dysfunktion hvis lugtesansen er forringet, og kan derfor indikere en effekt af sammenhængen mellem de to. Både studiet af Doty et al. (1989) og Stephenson et al. (2010) giver således mulighed for sammenligning af testresultater, trods deres data, eller mangel på samme, ikke muliggør beregninger af effektstørrelser. En oversigt over grundlaget for de statistiske beregninger ses i tabel 4.3. 49 af 115 4.4. Analyse 4.4.1. Sammenhæng mellem hyposmi og kognition på neuropsykologiske tests Udregningen af effektstørrelserne viser, at alle de ti inkluderede studier, finder forskellige grader af sammenhæng, mellem de anvendte kognitive test og lugtetests (se tabel 4.3 og 4.4). De forskellige domæners eventuelle sammenhæng med hyposmi analyseres nedenfor, hhv. sammenhængen med hukommelse, eksekutiv funktion, sprog, visuo-‐spatiel funktion og koncentration. Efterfølgende analyseres forholdet mellem hyposmi og screeningstests, og sidst analyseres det, om hyposmi har en prognostisk værdi, i henhold til kognitiv dysfunktion. 4.4.1.1. Hukommelse Overordnet tegnes et billede af, at de største effektstørrelser mellem kognition og hyposmi, findes vedrørende hukommelsesdomænet; se tabel 4.3. Der er i alt syv studier, som har undersøgt sammenhængen mellem hyposmi og hukommelse (Baba et al., 2012; Bohnen et al., 2010; Damholdt et al., 2011; Doty et al., 1989; Morley et al., 2011; Parrao et al., 2012; Postuma & Gagnon, 2010). I studiet af Parrao et al. (2012) er data for sammenhængen mellem hyposmi og hukommelse imidlertid ikke anført, men derimod kun, at der er forskelle mellem de kognitive præstationer ved hhv. kontrolgruppen og patientgruppen. De øvrige studier, på nær Doty et al. (1989), finder effektstørrelser mellem d= 0.539 og d=-‐1.1787, svarende til medium og store effektstørrelser, angående associationen mellem hukommelse og hyposmi. Men til trods for, at studierne overordnet indikerer, at der eksisterer en sammenhæng, er der også forskelle i fundende. Eksempelvis fandt Bohnen et al. (2010) forskelle mellem præstationerne på verbal og non-‐
verbal hukommelse således, at den verbale hukommelse synes stærkere forbundet med hyposmi (d=0.629), end den non-‐verbale (d=0.366). Fundet blev imidlertid ikke replikeret i studierne af hverken Damholdt et al. (2011) eller Postuma & Gagnon (2010), som begge fandt store effektstørrelser for både verbal og non-‐
verbal hukommelse, i sammenhæng med hyposmi. Dog fandt Damholdt et al. (2011), at PS patienter, som var funktionelt anosmiske, havde signifikant dårligere verbal hukommelse, end både raske kontroller og PS patienter, der ikke var funktionelt anosmiske. Dette kan bestyrke, 50 af 115 at den verbale hukommelse i højere grad kan associeres med en hyposmisk funktion, end non-‐verbal hukommelse. Det eneste studie, som ikke finder sammenhæng mellem hukommelse og hyposmi, er Doty et al. (1989). Dette studie konkluderede ud fra sine resultater, at: ǥǳ
to the hypothesis that the olfactory disorder of parkinsonism is independent of the cognitive, perceptual-‐ǡǳ (Doty et al., 1989, s. 166). Lugtesansen ansås altså, som værende en uafhængig variabel fra kognitiv dysfunktion generelt, og studiet pegede dermed på, at der ikke kunne være en sammenhæng mellem denne og hukommelsen, eller andre kognitive domæner. Desværre er de deskriptive data for testene ikke anført, hvorfor det ikke er muligt, at undersøge forholdet nærmere; endvidere at sammenligne studiet med de øvrige studier. Generelt for hukommelsesdomænet er, at der uanset eventuelle forskelle på non-‐verbal og verbal hukommelse, kan indikeres en sammenhæng mellem hukommelse og hyposmi ved PS patienter. Det tyder dermed på, at de patienter der har dårligst lugtesans, også demonstrerer Ǥ ¤ ¤ Ǥǯ ȋͳͻͺͻȌ
hypotese om, at lugtesansen er uafhængig af kognitiv dysfunktion. 51 af 115 4.4.1.2. Eksekutiv funktion Sammenhængen mellem forringet lugtesans og eksekutiv funktion (EF), er undersøgt i fem studier (Bohnen et al., 2010; Damholdt et al., 2011; Morley et al., 2011; Parrao et al., 2012; Postuma & Gagnon, 2010). Næsten alle studierne havde medium til store effektstørrelser for hele domænet, på en range mellem d=0.4651 og d=1.186. Dette med undtagelse af Bohnen et al. (2010)ǯǡ en lille effektstørrelse på d=0.201. Et kort overblik over studiernes effektstørrelser på domænet, tegner et mere forskelligartet billede af resultaterne, end tilfældet var for hukommelsesdomænet. En oversigt over effektstørrelserne samt de benyttede del-‐tests, kan findes i tabel 4.4. Den største effektstørrelse findes i studiet af Parrao et al. (2012), som har undersøgt EF ved hjælp af Trail Making, Tower of London og the Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Dog anføres de deskriptive data kun for WCST, og ikke for det overordnede domæne. Omregningen af de tilgængelige data viser, at der ses en sammenhæng mellem WCST og hyposmi, svarende stor effektstørrelse, på d=1.186. Resultatet er interessant, hvis man tager studiet af Damholdt et al. (2010) i betragtning, som netop også har undersøgt EF via WCST. Her fandt man også, at der var sammenhæng mellem EF og hyposmien målt på WCST, men kun i form af en lille effektstørrelse, på hhv. 0.2283 og -‐0.2812 for testens delscorer. Fundet ¤¤ǤǯȋʹͲͳʹȌǤǤ
(2011) hvad der svarer til en lille effekt for hele domænet, med et resultat på d=0.4651; mens Stroop-‐testen og den alternerende fluency gav resultater på hhv. d=0.5123 og d=0.738, svarerende til medium ÞǤ ǤǯȋʹͲͳͳȌ¤ǡ
der var en stærkere sammenhæng mellem Stroop-‐testen og den alternerende fluency i forhold til lugtesansfunktionen, end der her var for WCST. At der findes forskelle på de samme del-‐test indenfor domænet, afhængigt af hvilke studie de tilhører, understreger det kritisable i, at de deskriptive data for de resterende EF del-‐tests, og det overordnede domæne i Parrao et al. (2012), ikke er afrapporteret. Dette kunne have bidraget til en mere nuanceret forståelse af domænet. Der er dog ikke kun forskelle i fundende for de to ovennævnte studier, snarere synes det forskelligartede billede at gå igen, de øvrige studier imellem. Tages der eksempelvis udgangspunkt i studiet af Bohnen et al. (2010) fandt dette, at EF kun associeres med hyposmi 52 af 115 svarende til en lille effekt, på d=0.201, målt på Stroop-‐testen. Resultatet var dertil ikke signifikant i studiet. Morley et al. (2011) undersøgte også EF via Stroop, og fandt i overensstemmelse med Bohnen et al. (2010), en lille effektstørrelse på d=-‐0.4345. ǤǯȋʹͲͳͳȌ-‐test med Tower of London, gav omregnet en medium effektstørrelse på d=0.5876. Studiet har ikke anført deskriptive data for det overordnede domæne. Postuma & Gagnon (2010) fandt ikke sammenhæng mellem Stroop-‐testen og hyposmi, d=-‐0.148; derimod gav en omregning af de deskriptive data, et resultat på d=0.764 for semantisk fluency og d=0.559 for fonologisk fluency. Sammenhængen mellem fluency-‐
opgaverne og hyposmi, svarer altså til en medium effekt, i overensstemmelse med fundende af Damholdt et al. (2011). Overordnet finder Postuma & Gagnon (2010) en medium til stor effektstørrelse på d=0.794 for EF domænet samlet, i forhold til hyposmien, men får ikke signifikante resultater for sammenhængen. Det er således meget forskelligt, hvilke effekter studierne får inden for det samme domæne, trods flere af dem, benytter de samme del-‐tests til undersøgelsen. Det tyder dog på, at der gennemgående er en sammenhæng mellem fluency-‐opgaverne og hyposmi i de forskellige studier, hvorimod Stroop-‐testen giver større anledning til diskussion. Der dannes herved et broget billede af sammenhængen mellem EF domænet og hyposmi hos PS patienter, hvis man alene ser på del-‐testene. Anskues effektstørrelserne for det samlede domæne, er der derimod en overordnet overensstemmelse på tværs af studierne, hvilket kan indikere en sammenhæng, mellem de eksekutive funktioner og en hyposmisk funktion.
53 af 115 Tabel 4.3 ʹ Oversigt over kognitive domæner og statistik Forfattere Kognitive domæner Lugtesans-‐test Baba et al. MMSE CDR Word recall Overlapping figure o correct response o illusory response *Skift i kognitiv status MMSE MMSE Hukommelse Eksekutiv funktion Visuo-‐spatiel funktion Verbal og visuel hukommelse Forarbejdningshastighed Sprog Eksekutiv funktion Delprøver fra WAIS-‐R MMSE Kortidshukommelse Opmærksomhed Eksekutiv funktion Opmærksomhed/WM Hukommelse Eksekutiv funktion Visuo-‐konstruktion Sprog MMSE Eksekutiv funktion Episodisk verbal huk. Non-‐verbal huk. Visuo-‐konstruktion UPDRS MMSE SCOPA-‐COG OSIT-‐J Tilgængelig Statistik Mean, SD og N UPSIT UPSIT Korrelations-‐koefficienten r. Korrelations-‐koefficienten r. B-‐SIT Mean, SD og N UPSIT UPSIT -‐ Mean, SD og N ǯ Korrelations-‐koefficienten r. UPSIT Korrelations-‐koefficienten r. UPSIT ǯ Hazard Ratio Mean, SD og N Berendse et al. Bohnen et al. Damholdt et al. Doty et al. Morley et al. Parrao et al. Postuma & Gagnon Stephenson et al. Verbaan et al. Effektstørrelse Grad d=0.9869 d=0.8942 d=0.6207 d=-‐0.6549 d=2.1321 d=0.410 d=0.516 d=0.539 d=0.201 d=0.002 d=1.1787 d=0.8771 d=0.3242 d=0.4651 -‐ d=-‐0.5363 d=-‐0.6988 d=-‐0.3196 d=-‐0.4345 -‐ -‐ d=1.186 -‐ -‐ d=0,283 d=0,794 d=0.939 d=0.910 d=0.586 5.59** -‐ d=-‐0.4584 Stor Stor Medium Medium Stor Lille Medium Medium Lille Ingen Stor Stor Lille Lille -‐ Medium Medium Lille Lille -‐ -‐ Stor -‐ -‐ Lille Medium Stor Stor Medium -‐ -‐ Lille Oversigt over sammenhængen mellem forringet lugtesans og forringet kognitiv funktion, målt på forskellige kognitive domæner, i de inkluderede studier. D e overordnede domæner ǡǤ
ÞǯǤ 54 af 115 Symbolforklaring: Ȃ angiver at data ikke er opgivet; * angiver en prediktor-‐variabel over tid; ** angiver en Hazard Ratio; WM = arbejdshukommelse. Tabel 4.4 ʹ uddybende oversigt over effektstørrelser for deltest og domæner Forfattere Baba et al. Berendse et al. Bohnen et al. Damholdt et al. Kognitive test MMSE Word recall o Overlapping figure: correct response o Overlapping figure: illusory response MMSE MMSE Hukommelse Verbal o CVLT immediate o CVLT Short term o CVLT Long term Non-‐verbal o Benton visual retention Eksekutiv funktion o Stroop o billedordning Visuospatiel funktion o judgement of line MMSE Verbal and visual memory o RAVLT recall trial 5 o RAVLT delayed recall o RAVLT recognition o LLT recall trail 5 o LLT delayed recall Processing speed o Stroop word o Stroop color Language o Boston Naming Test o Animal fluency Eksekutiv funktion o Stroop interference o alternating fluency o Iowa gambling test o WCST, categories o WSCT, total errors Effektstørrelse 0.9869 0.8942 0.6207 -‐0.6549 0,410 0,516 0,539 0,629 -‐ -‐ -‐ 0,366 -‐ 0,201 -‐ -‐ 0,002 -‐ -‐ -‐1.1787 -‐0.7465 -‐0.8857 -‐1.1634 -‐0.807 -‐0.9071 -‐0.8771 -‐0.8495 -‐1.3781 -‐0.3242 -‐0.2112 -‐0.3794 -‐0.4651 -‐0.5123 -‐0.738 -‐0.3075 -‐0.2283 -‐0.2812 Grad Stor Stor Medium Medium Lille Medium Medium Medium -‐ -‐ -‐ Lille -‐ lille -‐ -‐ Ingen -‐ -‐ Stor Medium Stor Stor Stor Stor Stor Stor Stor Lille Lille Lille Lille Medium Medium Lille Lille Lille Depression -‐ BDI -‐ GDS 55 af 115 Doty et al. Morley et al. Delprøver fra WAIS-‐R MMSE Talspændvidde Eksekutiv funktion o Stroop o Tower of London (TOL) Hukommelse o Hopkins Verbal learning (HVLT) Parrao et al. WMS III mental control WMS III tal forfra WMS III Tal bagfra Hukommelse o Test free recall and cued recall o Test total score and test delayed score Eksekutiv funktion o WCST o Trail A and trail B o TOL initiation and total movements Visuokonstruktion o REY-‐O kopi Sprog o Semantisk verbal fluency o Phonologisk verbal fluency Postuma & Gagnon MMSE Eksekutiv funktion o Trail B o Stroop o Semantic verbal fluency o Phoenetic verbal fluency Episodisk verbal hukommelse o RAVLT sum 1-‐5 o RAVLT b o RAVLT immediate recall o RAVLT delayed recall Non-‐verbal hukukommelse o REY-‐O figure immediate o REY-‐O figure delayed Visuokonstruktion o Kopi af REY-‐O -‐ -‐0.5363 -‐0.3196 -‐0.4345 0.5876 -‐0.6988 -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ 1,186 -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ 0.283 0.794 0.678 -‐0.148 0.764 0.559 0.939 0.963 0.458 0.837 0.789 0.910 0.902 0.889 0.586 0.417 Ingen Medium Lille Lille Medium Medium -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Stor -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Lille Medium Medium Ingen Medium Medium Stor Stor Lille Stor Medium Stor Stor Stor Medium Lille -‐ GDI -‐ -‐ Oversigt over mulige beregninger fra hvor date er angivet. Symbolforklaring: * angiver Hazard Ratio; -‐ angiver at data mangler 56 af 115 4.4.1.3. Sprog Om hyposmi hænger sammen med sprogfunktionen, undersøges kun i to studier (Damholdt et al., 2011; Parrao et al., 2012). Dog kan der argumenteres for, at funktionen også indirekte undersøges i studiet af Postuma & Gagnon (2010), da dette studie bruger de samme fluency-‐
deltests, som Damholdt et al. (2011) og Parrao et al. (2012), har brugt som mål for funktionen. Damholdt et al. (2011) fandt, at der var en lille effekt, d=-‐0.3242, mellem sprogdomænet og hyposmi. Af studiets to del-‐test, fandtes den største effektstørrelse på den semantiske fluency-‐
opgave, med d=-‐0.3794. Semantisk fluency blev sammen med fonologisk fluency, også undersøgt af Parrao et al. (2012). Her beskrives sprogfunktionen for PS patienterne, som værende signifikant dårligere end for de raske kontroller, men desværre har studiet ikke anført dets deskriptive data for testene. Det er derfor ikke muligt, at regne på sammenhængen mellem lugtesansen og sprog, ǤǯȋʹͲͳͳȌǤ Det tredje studie, som har undersøgt semantisk og fonologisk fluency, er Postuma & Gagnon (2010). Dette adskiller sig fra de to ovenstående studier, da studiet har inkluderet fluency opgaverne under EF-‐domænet, i stedet for under sprogdomænet. Omregner man, alt andet lige, resultaterne fra Postuma & Gagnon (2010), ses en effektstørrelse på d=0.764 for den semantiske fluency, og d=0.559 for fonologisk fluency i association med en hyposmisk funktion. Det vil sige, at de begge svarer til medium effektstørrelser, og studiet indikerer således, at der kan beskrives en sammenhæng mellem lugtesansforringelsen og de sproglige tests. Overordnet peger de tre studier på, at der er en mulig sammenhæng imellem sprogfunktionen og hyposmi. Det er imidlertid vigtigt at have in mente, at der er tale om få studier, og at der ikke kunne findes store effektstørrelser for domænet. 4.4.1.4. Visuo-‐spatiel funktion Der er i alt fire studier, der har undersøgt den visuo-‐spatielle funktion overfor hyposmi (Baba et al., 2012; Bohnen et al., 2010; Parrao et al., 2012; Postuma & Gagnon, 2010). Overordnet for effektstørrelserne i studierne, ses resultater fra d=0.002 til d=-‐0.6549, hvilket dermed afslører uoverensstemmelse angående, om der reelt kan indikeres en sammenhæng mellem hyposmien og den visuo-‐spatielle funktion. Studiet, som fandt den største sammenhæng her, er Baba et al. (2012). Studiet undersøgte domænet ved hjælp af the overlapping figure, som består af to del-‐tests; hvor d. var lig med 57 af 115 hhv. 0.6207 og -‐0.6549, hvilket svarer til medium effektstørrelser. Der er ikke anført data for det samlede domæne. Både Postuma & Gagnon (2010) og Parrao et al. (2012) har undersøgt domænet ved hjælp af REY-‐O, om end Parrao et al. (2012), igen ikke, har anført studiets deskriptive data. Det har Postuma & Gagnon (2010) derimod, og en omregning af deres deskriptive data, afslører en lille effektstørrelse på d=0.417 på REY-‐O, og en medium effektstørrelse på d=0.586 for selve domænet, i henhold til hyposmi. På trods af de små til medium effektstørrelser, fandt Postuma & Gagnon (2010) ikke statistisk signifikans for sammenhængen. Endelig er funktionen også undersøgt af Bohnen et al. (2010) hvis data skiller sig ud fra de øvrige studiers, da det giver en effektstørrelse på d=0.002, svarende til en meget lille effekt. Der er således stor forskel på, hvorvidt studierne finder indikation på sammenhængen på det visuo-‐spatielle domæne. 4.4.1.5. Koncentrationsevne Koncentrationsevnen er den mindst undersøgte kognitive funktion, i forhold til hyposmi, i de ti inkluderede studier. Således er evnen kun undersøgt af Morley et al. (2011) og Parrao et al (2012). I begge studier analyseres funktionen ved hjælp af talspændviddetests, og mens Parrao et al. (2012) igen finder forskellige i præstationen fra PS patienterne i forhold til de raske kontrolpersoner, er data for studiet igen ikke anført for dette domæne. Morley et al. (2011) har derimod anført sine data, hvilket gjorde det muligt, at udregne en effektstørrelse på d=-‐0.3196, svarende til en lille, men ifølge studiet, signifikant effekt. Det indikerer dermed en sammenhæng mellem koncentrationen og hyposmi; dog er det vanskeligt at komme denne nærmere, da sammenhængen alene bygger på ét studie. Opsamling på neuropsykologiske test Det tyder ud fra ovenstående på, at der kan findes associationer mellem de forskellige kognitive funktioner, målt på neuropsykologiske tests. Dog afhænger associationernes styrke i høj grad, af de anvendte del-‐tests. Sammenligningerne af studierne bærer i høj grad præg af at der er tale om få studier, og at der ikke er anvendt samme tests og metode i studierne. I det efterfølgende afsnit analyseres sammenhængen mellem hyposmi og den kognitive funktion, hvor kognitionen alene baseres på screeningstests. 58 af 115 4.5. Sammenhæng mellem hyposmi og screeningstests Kun tre studier har undersøgt kognition i henhold til hyposmi, alene ud fra kognitive screeningstests (Berendse et al., 2011; Stephenson et al., 2010; Verbaan et al., 2008). Her analyseres en eventuel sammenhæng mellem screeningtests og hyposmi, først ud fra MMSE, så SCOPA-‐COG og slutteligt UPDRS. 4.5.1. MMSE Seks studier har anvendt MMSE, som del-‐tests i en kognitiv vurdering i kombination med neuropsykologiske tests (Baba et al., 2012; Bohnen et al., 2010; Damholdt et al., 2011; Morley et al., 2011; Postuma & Gagnon, 2010; Verbaan et al., 2008). Omregningen til d. fra de deskriptive data, afslører et spænd i effektstørrelserne fra d=0.283 (Postuma & Gagnon, 2010) til d=0.9869 (Baba et al., 2012), og der findes altså både store og små effektstørrelser, mellem sammenhængen af det kognitive funktionsniveau, målt på MMSE, i forhold til hyposmi. Det er ikke muligt, at beregne sammenhængen mellem MMSE og lugtesansen for hverken Damholdt et al. (2011) eller Verbaan et al. (2008), da disse ikke har afrapporteret deskriptive data. Det eneste studie, der udelukkende har benyttet MMSE til, at vurdere PS patienternes kognitive funktionsniveau overfor lugtesans, er Berendse et al. (2011). Studiet har undersøgt sammenhængen mellem hyposmi og motoriske og non-‐motoriske parametre, hvor de non-‐
motoriske omfatter kognition, depression, angst og søvn. Man fandt, at korrelationen mellem kognition og hyposmi ikke var signifikant, som det eneste af de non-‐motoriske parametre (Berendse et al., 2011). En omregning af resultaterne til effektstørrelsen, gav imidlertid en lille effektstørrelse på d=0.410, hvilket kan indikere en mulig sammenhæng. Samlet viste analysen af MMSE og hyposmi, at der kunne findes effektstørrelser på sammenhængen mellem global kognition og hyposmi. Overordnet var der ikke forskelle i effektstørrelserne mellem studierne, som har undersøgt kognitionen med MMSE i kombination med neuropsykologiske tests, og studiet der alene har anvendt MMSE. 59 af 115 4.5.2. SCOPA-‐COG Det kognitive funktionsniveau undersøges af Verbaan et al. (2008), med SCOPA-‐COG skalaen. Studiet undersøger, ligesom Berendse et al. (2011), hyposmi i forhold til forskellige aspekter af PS. Forfatterne konkluderer: ǳ nsons Disease (PD) may be unrelated to other impairment domains of the disease, which may indicate that olfaction is an ǳ (Verbaan et al., 2008, s. 1877). Med denne udtalelse, yder studiet ¤ÞǤȋͳͻͺͻȌǯpotese om, at lugtesansen er en uafhængig variabel fra ǡ ¤ Ǥ Ǥǯ ȋʹͲͲͺȌ
konklusion, giver omregningen af de afrapporterede data fra SCOPA-‐COG, en lille effektstørrelse mellem denne og hyposmi, på d=-‐0.4584. 4.5.3. UPDRS Stephenson et al. (2010) har undersøgt det kognitive funktionsniveau via selvrapporterings-‐
skemaet UPDRS. Studiet har, i modsætning til de øvrige studier, udført en statisk analyse med henblik på at angive en hazard ratioǡǤǯǯǤ§
mål for, hvor stor risikoen er for at udvikle kognitiv dysfunktion, hvis lugtesansen er forringet. Dette var muligt givet studiets design som længdesnitsundersøgelse, der deraf muliggjorde en vurdering af status på lugtesansen og den kognitive funktion, på den samme gruppe over tid. Den opfølgende undersøgelse var i gennemsnit udført 6.8 år, efter den første undersøgelse. Studiet viste, at jo dårligere lugtesans PS patienterne havde ved første måling, jo større var risikoen for, at de havde forringet kognitiv funktion ved anden måling. Opdelt i kvartiler, udviste den laveste kvartil, en hazard ratio på 5.59, i forhold til den øverste kvartil. Dette vil sige, at de 25% af patienterne, der havde dårligst lugtesans, havde næsten seks gange så stor en risiko for, at udvikle kognitiv dysfunktion over tid, i forhold til de 25% af patienterne, som havde bedst lugtesans. Studiet peger således på, at der er en sammenhæng mellem den kognitive funktion og lugtesansens funktion, i PS. Overordnet finder alle screeningstestene små effektstørrelser på sammenhængen mellem det kognitive niveau og hyposmi. Dog er det ikke alle studier, der finder signifikans for resultaterne. Screeningsredskaber peger dermed på, at der potentielt er en association mellem kognitiv dysfunktion og hyposmi i PS. Det er dog vanskeligt at sige noget generelt om forskelle ved screeningsredskaberne, da det kun er MMSE, som anvendes gennemgående. 60 af 115 De ti inkluderede studier indikerer altså samlet, at der er en sammenhæng mellem hyposmi og kognitiv dysfunktion i PS, uanset om der tages udgangspunkt i screenings-‐ eller neuropsykologiske tests. Men, kan sammenhængen bruges til at forudsige noget af forløbet i PS? Dvs. kan man bruge hyposmien som prognostisk værdi for, om en kognitiv dysfunktion vil udvikle sig, hos den enkelte PS patient? 61 af 115 4.6. Hyposmi som prognostisk værdi Der er fire studier som adskiller sig fra de øvrige, da de har undersøgt sammenhængen mellem graden af hyposmi, og graden af kognitiv dysfunktion (Baba et al., 2012; Bohnen et al., 2010; Damholdt et al., 2011; Stephenson et al., 2010). To af studierne, Stephenson et al. (2010) og Baba et al. (2012), er særligt interessante, da de har målt på kognitionen og lugtesansfunktionen over tid, via længdesnitsundersøgelser. På baggrund af dette design er det således muligt at observere, hvorvidt hyposmi har en prognostisk værdi. Et af de første studier der foreslog, at hyposmi kan have en prognostisk værdi for udviklingen af kognitiv dysfunktion, var Bohnen et al. (2010). Dette studie har undersøgt PS patienters lugtesansfunktion og kognitive funktionsniveau; dertil har det anvendt billeddannede teknikker i forhold til, at finde et patofysiologisk grundlag for hyposmien. Studiet har taget udgangspunkt i kolinerg degeneration, dvs. tab af de signalstoffer, som gør at hjerneområderne kan kommunikere med hinanden, og som er særligt vigtige for hukommelse og opmærksomhed (Breedlove et al., 2007). Dette fordi, at der observeres omfattende degeneration af det kolinerge system, både i Alzheimers demens og i PS (Bohnen & Albin, 2009; Bohnen & Albin, 2011). Studiet indikerede, at kolinerg degeneration i den limbiske kortex, som omfatter blandt andet amygdala og hippocampus, var en robust determinant af hyposmi. Det vil sige, at jo større kolinerg degeneration man kunne observere, ved hjælp af de billeddannede teknikker, i det limbiske system, des mere var lugtesansen forringet og jo mere var også den kognitive funktion forringet. Studiet indikerede dermed, at man ud fra lugtesansen funktion kan identificere de patienter, som er i risikogruppen for at udvikle kognitiv dysfunktion (Bohnen et al., 2010). Studiet er interessant, da det bidrager med en patofysiologisk tilgang til spørgsmålet, dvs. at studiet er medvirkende til, at understrege dysfunktionen neurologisk som neuropsykologisk. I studiet af Stephenson et al. (2010), udregnedes en hazard ratio for resultaterne, målt på grupperne over tid. Som tidligere nævnt anførte de, at risikoen for at udvikle kognitiv dysfunktion, var næsten seks gange større for gruppen der ved første undersøgelse udviste dårligst fungerende lugtesans, i sammenligning med gruppen der udviste den bedste lugtesansfunktion. Studiet peger således på, at graden af forringelse kan anvendes vejledende 62 af 115 for, hvorvidt der udvikles kognitiv dysfunktion. Det peger med andre ord på, at hyposmien potentielt kan tillægges en prognostisk værdi. Ser man på studiet af Baba et al. (2012), har de gennem et længdesnitsdesign, også haft mulighed for at undersøge, hvor mange af deltagerne i studiet, der udviklede kognitiv dysfunktion, fra første til sidste undersøgelse. Studiet undersøgte her, hvor mange af deltagerne der udviklede kognitiv dysfunktion i form af demens i forbindelse med deres PS, indenfor en treårig periode. Deltagerne blev opdelt i to grupper, hhv. en gruppe af patienter med svær hyposmi, og en gruppe uden svær hyposmi. Det viste sig, at ti ud af de oprindeligt 44 deltagere, udviklede demens i løbet af undersøgelsen. Dertil viste det sig, at de ti deltagere, alle havde tilhørt gruppen med svær hyposmi, ved første undersøgelse. En omregning af de kognitive testresultater fra den gruppe der ikke blev demente, i forhold til gruppen der gjorde, gav effektstørrelse på d=2.1321. Det vil sige, at der var en stor sammenhæng mellem lugtesansfunktionen og skiftet i den kognitive status, over tid. Disse resultater antydede således også, at lugtesansfunktionen muligt kan være af prognostisk værdi for udviklingen af kognitiv dysfunktion. Damholdt et al. (2010) tildelte ligeledes patienterne, der deltog i undersøgelsen, til en funktionelt anosmisk gruppe (svær hyposmi) eller til en ikke-‐anosmisk gruppe. Studiet anvendte dog et tværsnitsdesign, hvilket ikke muliggør en analyse af resultaterne over tid. Trods dette, er studiet dog yderst interessant, da det viste, at den funktionelt anosmiske gruppe, generelt klarede sig signifikant dårligere på de neuropsykologiske tests, end både den ikke-‐anosmiske gruppe, og den raske kontrolgruppe. Selvom der ikke måles over tid, kan man altså argumentere for, at studiets resultater indikerer en sammenhæng mellem lugtesansfunktionen og den kognitive funktion. Overordnet peger disse fire studier dermed på, at hyposmi kan siges at have en prognostisk værdi, således at de der udviser sværest hyposmi, også har størst risiko for, at udvikle kognitiv dysfunktion. 63 af 115 4.7. Diskussion Dette review havde til formål, at analysere den eksisterende viden angående en potentiel sammenhæng mellem hyposmi og kognitiv dysfunktion, i PS. Dertil blev det analyseret hvorvidt hyposmi har en prognostisk værdi, for udviklingen af kognitiv dysfunktion. I alt blev ti studier inkluderet i reviewet. Analysen af den potentielle sammenhæng identificerede en række interessante fund, hvor resultaterne overordnet kunne bekræfte en sammenhæng mellem hyposmi og kognitiv dysfunktion. Studierne afkræftede dermed ǤȋͳͻͺͻȌǯ¤ǡer et uafhængigt symptom fra kognitiv dysfunktion. Enighed om sammenhængen med hyposmi viste sig forskellig studierne imellem, afhængigt af hvilket kognitivt domæne, der var i fokus. Heraf udviste sammenhængen mellem hukommelsesdomænet og hyposmi, den største grad af overensstemmelse mellem studierne. Der var imidlertid tvetydige resultater angående om sammenhængen var størst for den verbale eller den visuelle hukommelse; dog var der en tendens mod en stærkere sammenhæng med den verbale hukommelse. Der udvistes også overensstemmelse mellem studierne, der undersøgte sammenhængen mellem eksekutiv dysfunktion og hyposmi, dog i mere varierende grad, afhængigt af hvilke del-‐tests der var benyttet. Endelig gav analysen af domænerne for sprog, visuo-‐spatiel funktion og koncentration en indikation af, at der var en sammenhæng mellem disse og hyposmi, dog var associationerne vagere end for de to øvrige domæner. Målt på screeningstestene viste analysen, at der overordnet kunne indikeres en sammenhæng mellem global kognition og hyposmi. Forskelle i associationens styrke Spørgsmålet melder sig ikke desto mindre om, hvorfor sammenhængen med hyposmi viste sig stærkere for nogle domæner, end for andre? Skyldes det, at eksempelvis koncentrationsevnen, reelt ikke påvirkes i lige så høj grad af hyposmi, som hukommelsesevnen? Man kan argumentere for, at dette ikke synes at være tilfældet, da der kunne findes en effekt på området, hvilket således tyder på en sammenhæng. Tværtimod kan en forklaring på forskellene i styrken muligvis findes ved, at se på, hvor hyppigt hvert domæne er undersøgt. Dette tegner et billede af, at overensstemmelsen imellem studierne er størst ved de domæner der er hyppigst undersøgt, hvorimod der er mindre grad af 64 af 115 overensstemmelse på domæner, der ikke er lige så hyppigt undersøgt. Resultaterne kan altså være modererede af mængden af studierne, der har undersøgt det givne område. Forskellig brug af del-‐tests indenfor domæner En gennemgående problematik for sammenligningen af de forskellige studiers resultater er, at studierne ikke benytter de samme del-‐tests, indenfor de samme domæner. Således har nogle studier eksempelvis undersøgt den eksekutive funktion med WCST, mens andre har benyttet Stroop-‐testen. Ligeledes har et studie anvendt en fluency opgave til undersøgelse af sprogfunktionen, som i et andet studie bruges til, at undersøge eksekutiv funktion. Manglen på konsekvent brug af tests indenfor domænerne, kan give anledning til en diskussion om, hvorvidt studierne overhovedet måler den samme funktion, trods de benytter de samme begreber. En mangel på enighed om hvad del-‐testene måler, kan altså have betydning for selve definitionen af de enkelte domæner, og dermed ødelægge præmissen for sammenligning på tværs af studierne. Begrebs-‐uenigheden og den manglende konsekvens i brugen af del-‐
tests, kan dermed indirekte påvirke den undersøgte sammenhæng mellem kognition og hyposmi, da det ikke klart kan defineres, hvori sammenhængen i så fald består. Man kan dog argumentere for, at del-‐testene alle er reliable og valide neuropsykologiske redskaber, og at nogle af disse redskaber, kan bruges til at måle funktionen på flere domæner. Det kan de, i og med, at man ikke kan afgrænse de kognitive funktioner klart fra hinanden, jf. afsnit 2.7, og der vil derfor helt naturligt komme overlap i testenes undersøgelsesdomæner (Lezak et al., 2012). Man kan også argumentere for, at der kompenseres for brugen af de forskellige del-‐tests, i og med at studierne også har beregnet resultater ud fra de overordnede domæner. Dette øger dermed mulighederne for direkte sammenligning studierne imellem; og øger dermed også muligheden for, at associationen med hyposmi, kan tillægges de enkelte domæner. Trods dette, ville reviewet dog kunne have draget fordel af, at studierne i højere grad havde benyttet de samme del-‐tests. Kritikken af, at studierne metodemæssigt adskiller sig fra hinanden, gør sig ligeledes gældende for selve designet af studierne, antallet af forsøgspersoner anvendt mm. Dette kan således også give udsving i studiernes resultater (Haslam & McGarty, 2014), og bør tages til efterretning; dog hindrer de ikke den overordnede forståelse af resultaterne. 65 af 115 4.7.1. Prognostisk værdi Analysen af, hvorvidt hyposmien kan siges at have prognostisk værdi for udviklingen af kognitiv dysfunktion, tog udgangspunkt i fire af de inkluderede studier. Overordnet pegede analyseresultaterne på, at hyposmien i PS kan siges, at have en prognostisk værdi for, om der udvikles kognitiv dysfunktion. Studiet af Stephenson et al. (2010) var særligt interessant i denne sammenhæng, da det udregnede en statistisk risiko for udvikling af kognitiv dysfunktion, ved hyposmi. Studiet kan om end kritiseres for, at have taget udgangspunkt i screeningstesten UPDRS, da den er udformet som et selvrapporteringsskema. Patienterne og de pårørende vurderede altså selv den kognitive funktion, hvoraf UPDRS indeholder subjektive mål. Man kan derfor stille spørgsmål til graden af validitet (Lance & Vandenberg, 2009). Det betyder dog ikke nødvendigvis, at data ikke er korrekte, men fordrer en diskussion om, hvorvidt selv-‐
rapporteringen kan have påvirket resultaterne i negativ eller positiv retning. Dette står i kontrast til de neuropsykologiske tests, som objektiv måler domænets funktion. Studiets resultater understøttes ikke desto mindre af de tre øvrige studier, hvis resultater ǤȋʹͲͳͲȌǯǡǡ
valide. Dertil antydede Bohnen et al. (2010) at den prognostiske værdi også kunne se patofysiologisk, ved hjælp af billeddannende teknikker, hvilket således også taler for en prognostisk egenskab. Trods det er problematisk basere en konklusion på baggrund af fire studier, kan man argumentere for en tendens der peger i retning af, at hyposmi kan anskues som et prognostisk redskab for kognitiv dysfunktion. Overordnet kan man argumentere for, at de hidtidige studiers resultater indikerer, at hyposmi i PS er et relevant fremtidigt forskningsområde. Dette fordi, at hyposmien potentielt udgør en vigtigt værdi for processen mod, at blive bedre til at forudse det kognitive forløb for den enkelte PS patient. 66 af 115 4.7.2. Kommentarer til metodikken Nærværende review har flere svagheder, der begrænser dets metodiske kvalitet. For det første, kan det ikke garanteres, at søgestrategien har indfanget alle relevante artikler på området, trods en omfattende søgning. For det andet begrænses reviewet af svaghederne i de inkluderede studier, hvilket sammenfattes herunder. Undersøgelsesområdet som underhypotese En af de helt store udfordringer i forbindelse med at undersøge sammenhængen var, at lige præcis hypotesen om, at der potentielt er en sammenhæng mellem hyposmi og kognitiv dysfunktion, kun undersøgtes som hovedformål i fire ud af de ti studier (Baba et al., 2012; Damholdt et al., 2011; Parrao et al., 2012; Postuma & Gagnon, 2010). Resten af studierne behandlede problematikken som underhypotese, mens hovedfokus var på andre områder. Dette kan således have betydning for resultaterne, da de er analyseret ud fra et punkt, der ikke har været studiernes fokus. Omvendt kan man argumentere for, at dette også kan bestyrke reviewets resultater, da risikoen for publikations bias, dvs. tendensen til at de udgivne studier kun er udgivet, fordi de har signifikante resultater, er reduceret (Torgerson, 2006). Med andre ord er studierne publicerede, trods mangel på signifikante sammenhænge angående hyposmi og kognition, hvilket dermed styrker reviewets validitet. Statistiske udfordringer En anden udfordring forbundet med reviewets metode, er omregningen af studiernes resultater til effektstørrelsen, Cohens d. Effektstørrelsen var fordelagtig at bruge, da den muliggjorde sammenligninger af studiernes resultater, på tværs af de statistiske mål og analyser, som var anvendt i de forskellige studier. Den udgjorde således et sammenligneligt mål (Lance & Vandenberg, 2009). Ulemperne ved at anvende et sådanne mål er, at det ikke kan sige noget om kausaliteten, men alene indikere, hvorvidt der er en sammenhæng mellem to variable. Den kan således ikke sige hvordan der er en sammenhæng, blot at den potentielt er til stede. Dertil kan små effektstørrelser være udtryk for en tilfældighed, dvs. at effekten ikke er reel, men blot optræder på chanceniveau (Pallant, 2010). En anden problematik forbundet med statistikken er, at der i studierne af Berendse et al. (2011), Bohnen et al. (2010), Postuma & Gagnon (2010) og Verbaan et al. (2008), kunne findes effektstørrelser mellem d=0.2 og d=0.7, til trods for, at studierne ikke fandt statistisk signifikans for sammenhængen. Manglen på signifikans kan skyldes, at studierne ikke har 67 af 115 undersøgt sammenhæng med hyposmi som hovedformål, og at hypotesen således mangler statistisk power. Man kan dermed argumentere for, at fundet af effektstørrelserne, trods den manglende statistisk signifikans tyder på, at resultaterne kunne have været signifikante, hvis hypotesen havde været hovedformål. Det kan dog også tyde på, at de tests der har været anvendt i de respektive studier, har været for insensitive til at opfange ændringer i kognitionen, og derfor ikke har afsløret store forskelle. At der kan findes effektstørrelser uden, at der kan findes statistisk signifikans kan, som nævnt ovenstående, imidlertid også indikere, at effektstørrelserne er udtryk for en tilfældighed. Identifikationstests Reviewet er metodisk udfordret af, at det alene bygger på studier hvori lugtesansen er målt med identifikationstests. En af udfordringerne består i, at der kan være gulv-‐effekter forbundet med disse, hvilket kan have betydning for, om de små forskelle under grænsen for forringelsen, identificeres (Doty, 2006). Dette kan dermed have betydning for hvor forringet lugtesansen fremstår, om end den vigtigst af alt, indikerer funktionen. Brugen tests uden gulv-‐
effekter, kunne således have bidraget til en mere nuanceret billede af funktionen. Endvidere kompliceres brugen af identifikationstests af, at der er mulighed for, at kognitiv dysfunktion kan påvirke vores evne til at identificere dufte, hvilket kan betyde at funktionen kan fremstå mere forringet, grundet kognitiv dysfunktion (Hedner & Larsson, 2010; Morgan & Nordin, 1995). Dette betyder, at det muligvis ikke er hyposmien der påvirker graden af kognitiv dysfunktion; men at kognitiv dysfunktion muligt påvirker udtrykket af lugtesansens funktion gensidigt. Dette udfordrer således reviewets grundhypotese, og kan potentielt bestyrke Doty et al. (1989) tese om, at lugtesansen ikke påvirker kognitionen. Emotionalitet En relevant kritik der skal medtages er, at der i reviewet ikke var mulighed for at undersøge indvirkningen af comorbid depression i PS. Dette kan have påvirket resultaterne, da depression kan påvirke den kognitive funktion, således at denne kan fremstå mere forringet, end den reelt er (Eriksson, 2003; Gade et al., 2009; Lezak et al., 2012). Forholdet mellem depression og kognition var ikke mulig at undersøge, da kun få af de inkluderede studier, havde kontrolleret for dette aspekt. Ikke desto mindre er depression en vigtigt faktor at have in mente i analysen af resultaterne, og er således et område der med fordel kan klarlægges, i fremtidig forskning. 68 af 115 4.8. Konklusion Nærværende review har skabt et overblik over den eksisterende litteratur, omhandlende en potentiel sammenhæng mellem kognition og hyposmi i PS. På et overordnet plan indikerede reviewet en sammenhæng mellem kognitiv dysfunktion og evnen til at identificere dufte, hvilket dermed potentielt afviser påstanden om, at hyposmi er en uafhængig variabel fra kognition. I reviewet udviste særligt hukommelsesdomænet og de eksekutive funktioner en større sammenhæng med hyposmi, end de øvrige kognitive domæner. Endvidere antydede reviewet, at hyposmi muligt er af prognostisk værdi, for udviklingen af kognitiv dysfunktion. Resultaterne varierede imidlertid afhængigt af metodik og undersøgelseshyppighed, og yderligere forskning er derfor påkrævet. Afslutningsvis understreger reviewets fund, trods metodiske svagheder og begrænsninger, at hyposmi er af klinisk relevans for kognitionen i PS. Reviewet samlede således den eksisterende viden angående kognition og hyposmi i PS, hvilket bidrager til en integration af den nuværende forståelse og giver retning for fremtidig forskning. 69 af 115 Opsamling Kapitel 4 fremstillede således en systematisk undersøgelse af litteraturen, omhandlende en hypotetisk sammenhæng mellem hyposmi og kognition i PS. I næstkommende kapitel undersøges hvorvidt reviewets resultater kan genfindes i en dansk kohorte, suppleret med en medicinsk EEG-‐undersøgelse af hjernens aktivitet. Kapitlet fremstilles på engelsk, og tager udgangspunkt i et selvstændigt udført forskningsstudie på Aarhus Universitets Hospital. Udformningen af artiklen er tilpasset til artikelform og længde. 70 af 115 ϱ͘ ŽĞƐ ĐŽŐŶŝƚŝǀĞ ĚĞĐůŝŶĞ ĐŽƌƌĞůĂƚĞ ǁŝƚŚ
ƌĞĚƵĐĞĚ ŽůĨĂĐƚŝŽŶ ĂŶĚ ƐůŽǁŝŶŐ ŽĨ '
ďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ ƌŚǇƚŚŵ ĨƌĞƋƵĞŶĐǇ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ
ǁŝƚŚWĂƌŬŝŶƐŽŶǲƐĚŝƐĞĂƐĞ͍ 5.1. Abstract Background: The risk of developing cognitive decline and dementia is highly increased in ǯ ȋȌǡ and severely disable patients. Objective measures are hence urgently needed which can identify PD patients in risk of cognitive decline at an early stage. Objective: In this study we test a hypothetical association between cognition and reduced olfactory identification, and between cognition and quantitative EEG. Methods: Sixteen non-‐demented PD patients and 13 healthy control subjects underwent an olfactory identification test and an assessment with qEEG. All subjects underwent a neuropsychological assessment of cognitive functions, and 18 subjects were exposed to a follow-‐up session in an average time period of 16.4 ± 3.3 months. Results: Patients differed significantly from control subjects in terms of working memory and executive function, which correlated highly with reduced olfactory identification. Patients had significantly lower background rhythm frequency than healthy controls, but this decrease did not correlate with any measures of cognition. Conclusion: Here, we show that olfactory dysfunction is correlated to lower performance on tests of executive and working memory function. Similarly PD patients had lower BRF when compared to healthy controls. Thus, we conclude that both tests of olfaction and electrophysiological measures may assist in identifying patients in risk of cognitive decline, however larger longitudinal studies are needed to determine the sensitivity and specificity of such measures. ǣ ǯ Ǣ Ǣ Ǣ
electroencephalography (qEEG) 71 af 115 5.2. Introduction In addition to classical motor symptoms, patients with Parkinson´s disease (PD) suffer from a wide range of non-‐motor symptoms with a heterogeneous presentation and severity, especially with regards to symptoms of cognitive deterioration (Broeders et al., 2013; Gade et al., 2009). The risk of cognitive decline in patients with PD is increased and an estimated 25% to 50% of patients will experience some form of cognitive decline over the course of the disease ȋǡǡƬǡʹͲͳͲǢǤǡʹͲͳ͵Ǣ©ǤǡʹͲͲͷȌ. While the exact nature of cognitive decline is not fully elucidated, most studies suggest that patients with PD have severe impairments in executive, visuo-‐spatiel and in working memory functions (Lezak et al., 2012; Mendez & Cummings, 2003). The spectrum of decline, in the cognitive domains mentioned above, ranges from mild dysfunction to dementia. Studies have found that the risk of developing PD-‐related dementia increases with disease duration (Hely et al., 2008) and may be present in up to 80% of patients (Aarsland et al., 2003). This high frequency of cognitive decline and PD-‐related dementia severely disable patients and objective measures are urgently needed that can identify PD patients in risk of cognitive decline at an early stage. ǡ ǯ
disease, is olfactory dysfunction (hyposmia). This symptom is found to be present in approximately 90% of all PD patients, making it more common than even the cardinal motor symptoms (Alves et al., 2008; Doty, 2012). Interestingly, evidence suggests a close correlation between cognitive dysfunction and hyposmia in patients with Alzheimer´s disease. A similar relation has been proposed in patients with PD (Bohnen et al., 2010; Morley & Duda, 2011; R. S. Wilson et al., 2009), yet some studies have failed to find such a relation (Doty et al., 1989; Verbaan et al., 2008). In that regard, measures of olfactory dysfunction have mainly focused on three aspects: discrimination, threshold and identification, with a predominant focus on the higher-‐order function, identification. Studies that test the possible relation between cognition and olfactory identification have identified a correlation between olfaction and visual and verbal memory (Bohnen et al., 2010; Damholdt et al., 2011; Postuma & Gagnon, 2010), and executive function (Morley et al., 2011; Parrao, Chana, Venegas, Behrens, & Aylwin, 72 af 115 2012). Similarly, hyposmia in PS has been suggested as an objective marker to identify patients in risk of cognitive decline (Baba et al., 2012; Bohnen et al., 2010). Neurophysiological changes in brain, as measured with quantitative electroencephalography qEEG has also shown correlations to performance on neuropsychological tests, and have been proposed as biomarkers to identify patients in risk of developing cognitive deficits in early stages. Thus, slowing of the background frequency is characteristic in patients with PD with a high risk of developing PD-‐related dementia (Klassen et al., 2011). In the current study, we test the correlation between two objective parameters, h yposmia and neurophysiological changes as measured with qEEG, and performance of tests of cognitive function in a Danish cohort of PD patients. 5.3. Method and materials 5.3.1. Subjects Sixteen PD patients (10 men; mean age, 67.0 years; SD, 8.9 years) and 13 healthy age matched control subjects (6 men; mean age 65.4 years; SD, 8.5 years) were recruited and provided written informed consents prior to participation. Healthy control subjects were recruited through adds in local newspapers. None of the control subjects had any neurological disorders and no subjects had substance or alcohol abuse. All patients were recruited in collaboration with the Department of Neurology, Aarhus University Hospital, Denmark, and ǯ ain Bank (UPDRS) criteria for PD (Hughes, Daniel, & Lees, 1993)ǤʹͶǤͶͶ͵ͻǤͷͲǲǳǲǳ
respectively, and the mean Hoehn and Yahr stage ranged 2.5 from stage 2 to stage 3. Within the patient group there was 1 smoker, 5 had quit smoking more than 10 years ago and 1 had been a non-‐smoker for 3 years. In the control group 1 participant smoked and 7 had quit smoking, of which 1 had quit 8 years ago; the remaining had been non-‐smokers for more than 10 years. Patients were instructed to take their usual medication on the day of testing with EEG, neuropsychological assessments, and olfactory identification. 5.3.2. Neuropsychiatric assessment Participants were screened for depression using the Danish Translation of Geriatric Depression Scale (GDS-‐30) (Brink et al., 1982; Mogensen, 1995). 73 af 115 5.3.3. Olfactory assessment ǯSticks which tests the nasal chemosensory function based on pen-‐like odor dispensing devices. The odor is contained in the tip of the pen and releases when the cap is removed (Hummel et al., 2007). The test consists of 16 common odors (items) and is based on a forced-‐choice paradigm with 4 possible answers. Each stick was placed bilaterally, approximately 2 cm in front of the nostrils after which participants were instructed to choose the correct odor name. To standardize administration, the test administrator read the choices aloud, while the participants could see the options. No Danish norm material is available, instead we used a cut-‐off score of 9 to indicate hyposmia and a cut-‐
off score of 4 to indicate functional anosmia, based on European norm material (Hummel et al., 2007). 5.3.4. Neuropsychological tests Of the total number of PD patients and control subjects, n=18, underwent a battery of neuropsychological tests in both groups. Follow-‐up was conducted in average 16,4 ± 3,3 months after baseline examination. Initially, subjects were tested with the MiniȂMental State Examination (MMSE; Folstein et al., 1975) to screen for dementia. Subjects with a MMSE score less than 24 were excluded. The Vocabulary Test (WAIS III; Wechsler, 1997) was applied only at baseline to estimate general mental ability (higher scores indicate better performance). Six neuropsychological tests were administered at both baseline and follow up session. The Rey Auditory Verbal Learning List (RAVLT; Schmidt, 1996), was used as a measure of verbal memory. This 15 noun-‐word list was read out loud to subjects who had to memorize it over 5 trials. A 30 minutes delayed recall trial was applied, followed by a recognition trial in which subjects had to identify the wordlist-‐items from 35 distractor-‐items. A RAVLT recognition score was computed using the formula: (35 Ȃ number of errors) + words correctly recognized. Recall on trial 5 composed a measure of learning ability, and RAVLT trial 1 composed of a measure of working memory. Retention Scores were calculated as the ratio of delayed recall and words recalled on trial 5. The Location Learning Test (LLT; Willison & Bucks, 1997) served as a measure of visuo-‐
spatiel memory. This matrix of 25 squares, containing pictures of 10 easy-‐named everyday objects, was presented to subjects in five 20-‐second trials. Subjects were to memorize the 74 af 115 location of the objects and place them, using stimulus cards, correctly on an empty matrix. The 10 cards were handed to subjects in random order, and delayed recall was applied after 20Ȃ30 min. Two subjects were not exposed to a 5th trial, however, based on the principle of correct placement in the two successive trials, both subjects was here rewarded with maximum points (Willison & Bucks, 1997). A Total Displacement Score was computed as the sum of total placement errors, i.e. the number of squares the stimulus card had to be moved from the subject-‐chosen location to its true location, made for each object in the five trials. This reflects the ability to bind objects to locations in memory (higher scores indicate poorer performance). A Learning Index Score was computed by subtracting each displacement score from the one before, and shows the rate of improvement from trial to trial. The delayed recall trial was used as a measure of retention. To assess working memory the forward and backward Digit Span subtests from the Wechsler Adult Intelligent Scale III Edition (Wechsler, 1997) was also included. In addition the Letter-‐
Number Sequence from WAIS III was applied at baseline, whilst the Digit Span sequencing Test from WAIS IV (Wechsler, 2008) was applied at follow up. In these subtests higher scores all indicate better performance. The Stroop Colour Word test (Golden, 1978) was applied as a measure of executive function. The test consists of three pages, each containing 100 items, presented in five columns of 20 items. All three pages have a 45 second time limit for time Ǥ ͳǡ Ǯǯǡ Ǯ
ǯǡ Ǯǯ Ǥ
were to read as many words as possible. On page 2 stimuli was printed Xs (XXX) in red, green, or blue. Here subjects had to name as many colors as possible. The third page, the interference trial, contains color words (RED, GREEN, and BLUE) printed in a non-‐matching color (e.g. Ǯ
ǯ ȌǤ
ignoring the word. The Golden Interference score was calculated ((Words read x colours named)/ (Words read + colours read)) which indicates the predicted interference score from which the actual interference score was subtracted (higher scores indicate poorer performance). The Stroop Color Naming trial also served as a measure of processing speed. Executive functioning was supplemented with 3 fluency tests of which subjects had to name as many words possible within 60 seconds. The fluency tests included was phonological fluency, alternating fluency, and fluency for actions. In addition a categorical fluency test was given to assess language function. In the following tests: RAVLT, LLT, phonological and 75 af 115 categorical fluency we used different versions at baseline and follow up, in order to avoid rehearsal effects (Eysenck & Keane, 2010). One of the controls was subjected to two baseline tests instead of one baseline and one follow-‐up session. We chose to use the second baseline as a valid follow-‐up score, as the tests in this case were administered more than 2 years apart. Hence the rehearsal-‐effect should not be problematic (Eysenck & Keane, 2010; Fegen & Buchsbaum, 2015; Greene, 1987). Only the Letter-‐number sequence could not be directly transferred into the Number-‐order task from follow-‐up; here we converted the result from Letter-‐number to percentages, and applied the percentage-‐wise score to the Number-‐order task. 5.4.5. Cognitive domains composite scores To enable comparison between cognitive tests, z scores were added based on the control groupǯs performance. As we wanted to reduce the number of variables, we compiled the neuropsychological tests into cognitive domains. Subsequently, we made composite domains, by adding the tests in each cognitive domain and dividing it by the number of tests. The composite domains were as follows: (1) verbal memory: RAVLT words remembered after trial 5, total recognition over 5 trial, Learning from trial 1 to 5 and retention; (2) Visual memory: LLT placement errors after trial 5, total displacement score, placement errors on delayed recall and learning Index; (3) Working memory: RAVLT learning on trial 1, Digit span forward, Digit span Backwards and Letter-‐number sequencing (baseline) or Number-‐order (follow up); (4) Language: Categorical Fluency correct answers; (5) Processing Speed: Stroop correct color naming; (6) Executive function: Stroop Interferrence score, phonological fluency, fluency for actions and alternating fluency. The choice of tests for composite domains was based on previous research (Damholdt et al., 2011; Lezak et al., 2012; Postuma & Gagnon, 2010). Cronbachs Alpha was applied to ensure internal consistency for composite scores consisting of more than two subtests; see table 5.2. 76 af 115 5.4.6. Electroencephalography (EEG) acquisition The subjects were in a restful but awake state and the EEG was monitored during the entire recording sessions by AN3 to exclude periods with artefacts due eye movements because of drowsiness. The EEG was acquired over 20 minutes. Three 2-‐minute sessions with closed eyes were used for the analysis included here. The following 19 electrodes were placed on the scalp according to the international 10-‐20 system with the following electrode placement Fp1, Fp2, Fz, F3, F4, F7, F8, Cz, C3, C4, T7, T8, Pz, P3, P4, P7, P8, O1 and O2. The EEG was recorded on the NicoletOne nEEG version 5.82, Natus Medical Incorporated © with a sampling rate of 250 Hz and a bandpass of 0,5-‐͹ͲǤͳͲπǤ 5.4.6.1. EEG data processing The EEG data were analysed offline using the software incorporated in the data acquisition system from which we extracted the Band power report. Periods with movement or eye artefacts were excluded. We defined the frequency ranges as delta (1.5-‐4), theta (4-‐8), alpha (8-‐13) and beta (13-‐30). The background rhythm frequency (BRF), which is reported here, was calculated as the mean of the peak frequencies at the electrodes O1 and O2. 5.4.7. Statistics and data analysis Data was analysed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 21.00. Continuous clinical variables of the PD group and Control group were compared using independent T tests and relationships between categorical variables were explored by using Chi-‐square tests. Missing scores (4 scores on GDS, 3 scores on the Sniffǯ ) were replaced using the Expectation-‐Maximization technique. For the follow-‐up session to ǡǮͷǯǮǯ
normality, and the non-‐parametric Mann-‐Whitney test was applied. For both the parametric and nonparametric tests, an effect size was calculated. To explore a possible association ǯȋr) was applied. Based on the unadjusted r we calculated an effect size u ǯ d. Subsequently, we performed the correlations again, using the GDS score to control for the impact of depression on cognition. A ǯ
BRF and cognitive dysfunction, and between BRF and olfactory identification. 3 Adjmal Nahimi, MD, PhD-‐student, Department of Nuclear Medicine and PET-‐Centre, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark 77 af 115 Table 5.1 Demographic, clinical, olfactory and motor characteristics of patient and control group Demographics Age Sex (% men) a Years of education Cognition. premorbid function and affect MMSE t0 MMSE t1 Vocal (estimated IQ) GDS Smoking Smokers Olfactory function SnifĨŝŶ͛^ƚŝĐŬƐ Clinical variables and motor functions Disease duration UPDRS ON UPDRS OFF H&Y scale Levo-‐dopa equivalent dose Patients (N= 16) mean (SD) 67.0 (8.9) 62.5% 13.09 (3.6) 28.31 (1.7) 27.42 (1.9) 40.08 (9.7) 6.00 (5.3) 6.3% 5.75 (2.3) 10.47 (3.70) 24.44 (9.22) 39.50 (10.81) 2.5 (0.51) 1034.61 (440.66) Controls (N=13) mean (SD) 65.4 (8.5) 46.2% 15.27 (3.1) 29.00 (1.5) 28.90 (0.9) 48.00 (6.1) 3.08 (3.9) 7.7% 11.15 (2.5) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Statistic comparisons t-‐test /Chi-‐square t= 0.492 2
X = 0.775 t= -‐1.745 t= -‐1.082 t= -‐2.320 t= -‐2.420 t= 1.665 2
X = 0.023 t= -‐6.007 p-‐value 0.626 0.379 0.092 0.291 0.033* 0.024* 0.107 0.879 0.000*** a = total years of education, including primary and lower secondary school *= significant at p = .05; *** = significant at p = .001. The clinical variables and motor functions are not applicable for the control group. 5.5. Results 5.5.1. Differences between PD patients and controls The control and patient groups did not differ in age, sex or years of education, however PD patients had a significantly lower score on estimated IQ. PD patients had higher scores on the GDS scale but this did not reach significance. PD patients had a significantly lower MMSE score at the follow up condition than controls. For demographic and clinical information, see Table 5.1. In terms of olfaction, PD patients were significantly reduced on olfactory identification compared to controls. Based on the cut-‐off scores, ten PD patients scored in the hyposmic range (62.5%), and five scored in the functional anosmic range (31.25%). Hence 93.75% in total of patients had impaired olfactory identification. In the control group, three 78 af 115 scored in the range of hyposmia (23.1%) and none scored in the functional anosmic range. There was no correlation between ǯand smoking for PD patients (r= -‐0.086; P= 0.751) or controls (r= 0.340; P = 0.255). As for cognition, baseline comparisons using independent t-‐tests, showed that PD patients performed significantly poorer on working memory and executive function compared to controls. Although patients scored lower on all tests of cognition, the differences did not reach significance. For an overview of cognitive differences between groups, see table 5.24. Table 5.2. Differences between patients and controls on composite cognitive domains Baseline Patients n =13 Cognitive domains z-‐scores Mean (SD) Internal consistency Verbal Memory Visual Memory Working Memory Language Processing Speed Executive Function -‐0.13 (1.02) -‐0.21 (0.89) -‐0.63 (0.68) -‐0.95 (1.78) -‐0.29 (1.07) -‐0.71 (0.84) Follow-‐up Patients n = 12 0.659 0.906 0.645 -‐ -‐ 0.766 Statistical significance t-‐tests (t) t= -‐0.4; P = 0.701 t= -‐0.57; P = 0.577 t= -‐2.3; P = 0.032* t= -‐1.7; P = 0.113 t= -‐0.7; P = 0.484 t= -‐2.2; P = 0.037* Effect size based on comparisons d= -‐0.16 d= -‐0.23 d= -‐0.92 d= -‐0.68 d= -‐0.28 d= -‐0.88 Verbal Memory -‐0.01 (0.51) 0.587 t= -‐0.03; P = 0.974 d= -‐0.01 Visual Memory Working Memory Language Processing Speed Executive Function -‐2.87 (4.88) -‐0.45 (0.49) -‐0.71 (0.94) -‐0.65 (1.33) -‐0.5 (0.73) 0.734 0.615 -‐ -‐ 0.615 t= -‐1.9; P = 0.071 t= -‐1.7; P = 0.113 t= -‐1.7; P = 0.106 t= -‐1.3; P = 0.214 t= -‐1.4; P = 0.167 d= -‐0.81 d= -‐0.73 d= -‐0.73 d= -‐0.56 d= -‐0.59 The internal consistency is based on Cronbachs Alpha; *= Correlation is significant at p = 0.05 4 An overview of t-‐test results from the cognitive subtests is provided in appendix 2 79 af 115 5.5.1.1. Associations between olfaction and cognitive findings Baseline In the baseline condition poorer ǯ Sticks were associated with poorer scores on cognitive composite measure of working memory and executive function. The associations were still significant after controlling for depression. There was no significant ǯ d composite verbal memory, visual memory, language or processing speed. Conversion of the unadjusted r into effect sizes showed large ǯ
working memory, composite executive function and language. There was a minor association ǯǡǯ
Sticks and composite visual memory in spite of medium and large effect sizes on subtests within the domaǤ ǯ
composite verbal memory revealed a small effect. Follow Up ǯ
poorer scores on cognitive composite measure of working memory, and executive function. The association between olfactory identification and the domains were still significant after controlling for depression. As in the baseline condition, none of the additional domains showed a significant ǯ. Conversion of the unadjusted r into effect sizes showed large effect sizes on correlations between poor performance on the ǯǡǡ
functiǤ ǯ Ǥ
ǯ
medium effect. For an overview of correlations between cognition and olfactory identification, see table 5.35. 5 An overview of the correlations between cognitive subtests and olfactory identification is provided in appendix 3 80 af 115 Table 5.3. Baseline correlations between composite cognitive domains and olfactory identification Baseline Patients n = 13 Follow-‐up Patients n = 12 Cognitive domains Verbal Memory Visual Memory Working Memory Language Processing Speed Executive Function Patients n =13 Mean (SD) -‐0.13 (1.02) -‐0.21 (0.89) -‐0.63 (0.68) -‐0.95 (1.78) -‐0.29 (1.07) -‐0.71 (0.84) Correlation WĞĂƌƐŽŶ͛Ɛƌ r= 0.275; P=0.364 r= 0.329; P=0.287 r= 0.719; P=0.006* r= 0.453; P=0.120 r= 0.098; P=0.751 r= 0.701; P=0.008* Effect size d= 0.389 d= 0.697 d=2.069 d=1.016 d=0.197 d=1.966 Controlling for depression r= 0.211; P=0.511 r= 0.415; P= 0.179 r= 0.724; P=0.008* r= 0.416; P=0.178 r= -‐0.035; P=0.913 r= 0.683; P=0.014* Verbal Memory Visual Memory Working Memory Language Processing Speed Executive Function -‐0.01 (0.51) -‐2.87 (4.88) -‐0.45 (0.49) -‐0.71 (0.94) -‐0.65 (1.33) -‐0.5 (0.73) r= 0.390; P=0.210 r= 0.461; P=0.132 r= 0.682; P=0.015* r= 0.311; P=0.325 r= -‐0.013; P=0.969 r= 0.636; P=0.026* d=0.847 d=1.039 d=1.865 d=0.654 d=-‐0.026 d=1.648 r= 0.398; P=0.226 r= 0.484; P=0.132 r= 0.692; P=0.018* r= 0.346; P=0.298 r= 0.049; P=0.887 r= 0.647; P=0.031* is based on the unadjusted r; *= Correlation is significant at p = 0.05 The effect size 81 af 115 5.5.1.2. Quantitative EEG, cognition and olfaction The background rhythm frequency, BRF, in patients was significantly reduced compared to control group (t= -‐3.79; P= 0.001). We performed a correlation analysis between BRF and the ǯǡ
condition (N=25). There ǯ ǡ
whereas correlations between BRF and the cognitive domains did not reach significance. When we converted r-‐ ǯ ǡ
cognitive domains reached a large effect size. An overview of the correlations is shown in table 5.4. Table 5.4 Correlations between BRF, composite cognitive domains and olfactory identification Baseline, subjects n = 25 Correlation Effect size Olfactory identification Cognitive domains ^ŶŝĨĨŝŶ͛ƐƚŝĐŬƐ Verbal Memory Visual Memory Working Memory Language Processing Speed Executive Function (WĞĂƌƐŽŶ͛Ɛƌ) r= 0.486; P=0.016* r= 0.325; P=0.162 r= -‐0.082; P=0.732 r= 0.245; P=0.299 r= 0.140; P=0.555 r= -‐0.073; P=0.759 r= 0.053; P=0.823 d=0.687 d=-‐0.165 d=0.505 d=0.283 d=-‐0.146 d=0.106 d=1.112 Analysis based on the total number of subjects in the baseline condition. The e ffect size is based on the unadjusted r. *= Correlation is significant at p=0.05. 82 af 115 5.6. Discussion In the current study, we tested the hypothetical association between olfaction and neurophysiological changes, as measured with EEG with cognition in patients with PD compared to healthy controls. In line with previous studies, olfaction was impaired in most patients. Similarly, PD patients performed significantly worse on composite working memory and executive function, which is in line with the current knowledge of the importance of frontal lobe dysfunction in PD related dementia ȋ
ǤǡʹͲͲͻǢǤǡʹͲͳʹǢ©ǤǡʹͲͲͷȌ. Interestingly these cognitive functions of PD patients were only significantly reduced compared to controls in the baseline condition but not at follow up. This was incongruent with our expectations, as we expected the reduction in cognition to be constant, or increased over time. The fact that the result could not be replicated at follow up, could be a result of a smaller sample size than at baseline, or the fact that the follow up group did not consist entirely of the same PD patients who were subjected to the baseline condition, due to drop out. Scores in verbal or visual memory were lower in PD patients when compared to healthy controls, although this did not reach significance, which is in contrast to previous findings (Aarsland et al., 2010; Gasca-‐ǤǡʹͲͳͶǢ©ǤǡʹͲͲͷȌ. Hyposmia/anosmia significantly correlated to the level of executive and working memory functions in PD patients, both at the baseline and follow up condition. This is in line with previous studies and supports the notion that hyposmia may qualify as an objective marker to identify patients in risk of developing PD related dementia (Morley & Duda, 2011; Stephenson et al., 2010)Ǥ ǡ ǯ d, interestingly proved the associations between visual memory and poor scores on olfactory identification to be stronger than the association to verbal memory. This was contrary to the results from the study by Bohnen et al. (2010), who found verbal memory to be of strongest association to hyposmia. We controlled for depression in our model, but this did not affect the above findings. The results could hence not be explained by alterations in mood. 83 af 115 In this study we did not have sufficient numbers of patients to separate the functionally anosmic from the hyposmic patients. Consequently, a comparison of cognitive function between these two groups was not possible. However, a recent study by Damholdt et al. (2011) found that by differentiating between the two groups, the functional anosmic group performed worse on tests of cognition compared to the hyposmic group of PD patients. This supports our claim that hyposmia may be important in detecting PD patients in risk of cognitive decline. In addition, the small sample size did not allow us to investigate hyposmia or qEEG as predictive tools for the development of cognitive decline. We incite this as a future research topic. Earlier studies in patients with PD, using EEG or magnetoencephalography, have demonstrated that the background rhythm frequency is reduced in proportion to the cognitive status of PD patients (Caviness et al., 2007; Caviness et al., 2015; Klassen et al., 2011; Olde Dubbelink et al., 2013). In line with the above studies, PD patients had a significantly lower BRF when compared to healthy controls. In contrary to our hypothesis, BRF did not correlate significantly with any measures of cognition, and could thereby not prove an association between slowing of the background rhythm and cognitive decline. However, we found a significant correlation between BRF and the measures of olfactory identification. This is interesting, as a major critique of a hypothetical association between hyposmia and cognition, was a possible reciprocal modulation of the variables (Bohnen et al., 2010; Hedner & Larsson, 2010; Morgan & Nordin, 1995). This means that a decline of the memory function can possible worsen the ability to identify odours. In other words, a cognitive decline might exacerbate the olfactory performance; hence refute olfaction as a valid indicator for cognitive functioning. This thereby constitutes a highly relevant critique, ǯǤnding of a correlation between BRF and olfactory identification, however indicate, that a deficit in olfactory identification cannot solely be attributed to a cognitive decline, as it is associated with the slowing of brain activity. Hence the association with BRF supports the hypothesis that hyposmia is associated with cognitive decline in PD. The study has several limitations. First, a major methodological limitation was the power of the study due to the relatively small sample sizes of subjects in both the baseline and follow 84 af 115 up condition. The small sample sizes have possibly deflated the statistical power, resulting in an increased probability of making a type 2 error and an incorrectly rejection of the null hypothesis (Cohen, 1970; Rossi, 1990). The fact that no significant differences could be found between the cognitive performance of control subjects and PD patients, regarding to e.g. verbal memory, could therefore be due to a type 2 error. Second, one could argue that the risk of making a type 1 error, and thereby failing to reject the null hypothesis was also inflated, due to the high number of applied t-‐tests. Usually applying a post hoc Bonferroni correction solves this problem, as it reduces the alpha level, at which a difference is significant (Pallant, 2010). The Bonferroni correction, however, is also affected by low statistical power, by which it, to a large extent, can reduce the significance level to a degree that it increases the probability of making a type 2 error (Nakagawa, 2004). If we had applied a Bonferroni correction our results had to be significant at alpha level p= 0.01 for the domains, or at p= 0.002 for the inclusion of both domains and subtest. Hence, the correction was not suitable. Instead, we used effects sizes to evaluate the importance of the results, as these can help avoid making type 2 errors even in small sample sizes, as long as the effects are large (De Winther, J. C. F., 2013). A third limitation is that the associations between cognition and olfactory function cannot imply causation; instead the associations might help indicate an incipient PD related cognitive decline. As a result of these statistical challenges of our study, our results are preliminary and should be interpreted with precaution. A fourth limitation of this study is the fact that patients were taking their medications as usual, and the effect of anti-‐cholinerg medication upon cognition is yet to be clarified (Lezak et al., 2012). Moreover, a limitation occurred, as we did not apply the exact same neuropsychological tests in both conditions, in order to avoid rehearsal effects. However adding z-‐scores to the tests, thereby enabling the combining of data, solved this problem. Finally, four scores on tǯhad to be statistically imputed, as we failed to elicit the response from four subjects due to dropout. Because of the small sample sizes this could have affected the outcome of the study. The outlined limitations taken into account, our study also has several strengths. First, even though the sample size was small, the distribution of age and gender makes the sample likely to be representative for the population of patients without dementia, with an advanced stage of PD. Second, the neuropsychological assessment examined a wide range of cognitive domains, enabling comparisons of which domain was strongest associated to hyposmia. 85 af 115 Third, an analytical approach was used to assess neuropsychological performance of PD patients, by comparison to healthy controls on composite measures of specific cognitive domains. Finally, qEEG enabled us to test the relation between reduced background rhythm frequency, cognition and olfaction, connecting PD pathophysiology with cognitive function. In spite of a wide range of limitations, our results seem to support the current literature on the fact that hyposmia, as measured on olfactory identification, is associated with cognitive decline in PD, while dismissing that a lower background rhythm frequency in PD correlates with a cognitive reduction. The correlation between lower background rhythm and olfactory identification, however, importantly indicated that hyposmia is actually present in PD patients and not a result of cognitive decline. In conclusion, measures of olfactory identification are of important value to detect cognitive decline in PD, and likewise EEG is useful as a tool to detect neurophysiological changes. They are, however, not diagnostic tools but of important supplementary value to neuropsychological tests and clinical impressions. 86 af 115 5.7. Conclusion In conclusion, our findings support the use of tests of olfactory identification together with neuropsychological evaluation to identify cognitive decline in PD. Tests of EEG did not correlate with levels of cognition, but highlighted the fact that the background rhythm frequency is lower in PD patients. Due to the relative small sample size in our study, the above findings should be replicated in a larger longitudinal study. Thus, we conclude that tests of olfaction and EEG could be important supplementary tools to neuropsychological tests and clinical evaluations when determining the cognitive status of PD patients. 87 af 115 6. Opsamling på den samlede afhandling Denne afhandling har undersøgt en hypotetisk relation mellem hyposmi og kognitiv dysfunktion i PS. En teoretisk gennemgang præsenterede PS som en kronisk neurodegenerativ sygdom, der medfører en langsom forringelse af både motoriske og non-‐
motoriske funktioner. Sygdommen blev defineret som værende heterogen, hvilket betød at symptomerne optræder individuelt og i varierende grad fra patient til patient. To non-‐motoriske symptomer, kognition og hyposmi, blev fremhævet som afhandlingens fokus, og en hypotetisk relation mellem de to variable blev præsenteret. Hypotesen udsprang fra forskning, der har fastslået en relation mellem reduceret lugtesansfunktion og Alzheimers sygdom. For at undersøge hvorvidt denne hypotese tillige var gangbar indenfor PS, var det først nødvendigt, at danne et overblik over litteraturen omhandlende en eventuel association. Den eksisterende viden blev derfor indsamlet og undersøgt i et systematisk review. Omregninger af studiernes resultater til effektstørrelser, indikerede overordnet en sammenhæng mellem hyposmi og kognition i PS. Denne sammenhæng syntes især at kunne observeres i henhold til hukommelse, og delvist til den eksekutive funktion. Der kunne ligeledes findes sammenhænge mellem hyposmi og de øvrige undersøgte kognitive domæner, men disse kognitive domæner bar præg af metodiske forskelligheder og lav styrke i antallet af studier. Reviewet pegede ydermere på, at hyposmi muligvis kan være af prognostisk værdi, for udviklingen af kognitiv dysfunktion i PS. Resultaterne var dog begrænsede af blandt andet et lavt antal af inkluderede studier, samt at afhandlingens hypotese som regel var undersøgt, som en underhypotese i studierne. Hypotesen om en sammenhæng blev ligeledes undersøgt selvstændigt, i afhandlingens forskningsstudie. Trods en stor udfordring grundet antallet af deltagere, pegede også denne undersøgelse på, at der kunne være en sammenhæng mellem hyposmi og kognition. Interessant var det dog, at sammenhængen her viste sig stærkest med eksekutiv dysfunktion og med arbejdshukommelsen, mens der modsat reviewets resultater, ikke kunne findes en signifikant sammenhæng med hverken verbal-‐ eller visuel hukommelse. Hypotesen om, at en EEG-‐undersøgelse kunne vise, at PS patienterne havde en lavere baggrundsrytme-‐frekvens end de raske deltagere blev bekræftet, og støttede dermed tidligere forskning. Derimod kunne der, mod forventning, ikke findes et signifikant forhold mellem den 88 af 115 lavere baggrundsrytme og kognitionen. De mange metodiske udfordringer og begrænsninger, som blev diskuteret i studiet, betyder dog, at resultaterne skal ses som værende foreløbige og skal fortolkes med varsomhed. 6.1. Diskussion Der var flere uoverensstemmelser mellem reviewets og forskningsstudiets fund. Her diskuteres de vigtigste resultater og forskelle; endvidere diskuteres afhandlingens styrker og svagheder. En af de største forskelle mellem reviewets fund og forskningsstudiets resultater, angik sammenhængen mellem hyposmi og hukommelse. I reviewet udviste netop dette kognitive domæne nemlig en stor sammenhæng med hyposmi, endvidere at sammenhængen eksisterede uanset, om der blev taget udgangspunkt i visuel eller verbal hukommelse. Interessant var det imidlertid, at ingen af disse to hukommelsesaspekters sammenhæng med hyposmi, blev genfundet i forskningsstudiet. Manglen på overensstemmelse i resultatet, kan muligvis skyldes metodiske forskelligheder mellem de inkluderede studier i reviewet samt forskningsstudiet. En sandsynlig forklaring tager udgangspunkt i deltagerantallet, da der i samtlige studier i reviewet var minimum 30 deltagere, hvorimod der i det selvstændige forskningsstudie kun var i alt 25 deltagere ved baseline og 22 deltagere ved follow up. At reviewet så stærkt indikerede en sammenhæng med hukommelse, kan tyde på, at der muligvis kunne være fundet en sammenhæng i forskningsstudiet, såfremt dette havde haft et større deltagerantal. Dertil kan det have haft betydning, at der blev anvendt forskellige del-‐tests i studierne, at patienternes sygdomsvarighed varierede studierne imellem, samt at patienterne i nærved samtlige studier, inklusiv afhandlingens, indtog medicin. Der kan således argumenteres for, at resultatforskellene skyldes metodologisk varians og styrke. I forskningsstudiet, synes især eksekutiv dysfunktion associeret til hyposmi. Dette stemte overens med reviewets resultater, til trods for, at sammenhængen i reviewet ikke var lige så markant, som den var i henhold til hukommelse. Eftersom den eksekutive funktion i reviewet var undersøgt i mindre grad end hukommelsesdomænet, kan forskningsstudiets fund af den stærke sammenhæng indikere, at der reelt er en association mellem hyposmi og eksekutiv dysfunktion. Med andre ord kan forskningsstudiets resultater altså indikere en 89 af 115 sammenhæng, hvilket bestyrkes af, at sammenhængen viste sig stærk, trods studiets svagheder. Yderligere forskning der kan afklare og uddybe dette, er dog påkrævet. 6.1.1. Lugtesansen som redskab Afhandlingens review identificerede et yderst interessant aspekt af den olfaktoriske identifikationsevne, nemlig, at denne muligvis kan anvendes som prognostisk redskab; det vil sige til, at forudsige en potentiel udvikling af kognitiv dysfunktion, over tid. Antagelsen byggede imidlertid på et begrænset antal af studier, hvilket gjorde det vanskeligt at basere en konklusion på baggrund af resultaterne. Desværre var det ikke muligt at undersøge den olfatoriske identifikation som prediktor i forskningsstudiet, da deltagergrundlaget var for spinkelt. Det var ligeledes heller ikke muligt at undersøge, hvorvidt en EEG-‐analyse kunne anvendes som et prognostisk redskab, for udviklingen af kognitiv dysfunktion. Identificeringen af prognostiske redskaber ville dog være af stor interesse for den tidlige indsats mod forandringer i den kognitive funktion i PS, og bør udforskes nærmere. En relevant kritik af afhandlingen er, at den alene har undersøgt lugtesansen ved hjælp af identifikationstests. Dette var imidlertid hensigtsmæssigt, eftersom det var denne type af tests, der var anvendt i alle de inkluderede studier i reviewet, samt grundet identifikationsevnens status som en højereordens proces i hjernen. For at kunne sammenligne forskningsstudiet med reviewets resultater, var det derfor formålstjenligt ligeledes, at tage udgangspunkt i identifikationstestene her. Dette tilførte afhandlingen en gennemgående tematik og et validt sammenligningsgrund, de empiriske kapitler imellem. Der kan dog argumenteres for, at det ligeledes kunne være interessant, at have undersøgt andre dele af olfaktionen i det empiriske studie, så som eksempelvis diskriminationsevnen. I så fald kunne dette have bidraget med et perspektiv på, om de øvrige olfaktoriske aspekter, kunne be-‐ eller afkræfte resultaterne fra de empiriske kapitler. De kunne derved have bidraget til en øget og mere omfattende forståelse af olfaktionen, og potentielt deraf også kognitionen. 6.1.2. Heterogenitet En stor udfordring i forhold til undersøgelsen af afhandlingens hypotese, var sygdommens heterogene karakter, som fremhævet i afhandlingens teoretiske del. Denne udgjorde en udfordring, idet et af kernebegreberne i afhandlingen, kognition, ikke er klart defineret i PS. Med andre ord, vides det endnu ikke, hvordan kognitionen specifikt påvirkes i PS, og en definition af en kognitiv profil for patienterne mangler dermed (Kehagia, 2010). 90 af 115 Dertil hører også uafklarede definitionsaspekter af kognitionsbegrebet generelt. Bl.a. er ǯǯǡe viden om hjernen, og fordi de overlapper og beror på andre kognitive funktioner (Lezak et al., 2012). For afhandlingen udgør denne begrebs-‐uklarhed en stor kritik og svaghed, da det stiller spørgsmålstegn ved, om man kan aflede noget fra forskning, der har taget udgangspunkt i et mangelfuldt defineret begreb? Man kan altså diskutere, hvorvidt studiets resultater reelt kan bidrage til den eksisterende forskning. I forbindelse hermed skal det dog påpeges, at det er nødvendigt at tage udgangspunkt i den gældende forståelse Ȃ også selvom denne ikke er udtømmende, i ønsket om at udføre ny forskning på området. Afhandlingens svaghed er dermed ligeledes dens styrke, idet dens udgangspunkt i begrebsforståelsen, tillige bidrager til at afkræfte eller bekræfte forståelsen. På denne måde bidrager afhandlingens udgangspunkt i begrebsforståelsen, til en øget forståelse og klarere definition, af kognitionsbegrebet i PS. Med dette taget i betragtning må det konkluderes, at uenighederne og uklarhederne angående kognitionen både i og udenfor PS, kan have haft betydning for og kan udgøre en forklaring på de forskelligartede resultater, mellem kognition og olfaktion. Dette gælder for reviewet og forskningsstudiet alene, såvel som for reviewet og forskningsstudiet imellem. 6.1.3. Metodiske udfordringer Der var flere metodiske udfordringer forbundet med undersøgelsen af studiets hypotese. Som nævnt ovenstående blev området blandt andet problematiseret af sygdommens heterogenitet, og af manglen på klare definitioner af kognitionsbegreberne. Derudover udfordreres afhandlingen af, at forskningsområdet endnu er meget nyt, og det derfor var begrænset, hvor meget relevant litteratur der kunne identificeres. Dette begrænsede dermed reviewet, da en søgning på emnet gav få resultater. Omvendt understøttede den begrænsede litteratur reviewets berettigelse, da det var væsentligt at skabe overblik over den eksisterende litteratur for, at kunne pege på hvilken retning nye forskningsstudier kan bevæge sig i. Forskningsartiklens største svaghed bestod også i mangel på styrke, hvilket kunne tillægges et lavt deltagerantal, hvilket svækkede resultaternes generaliserbarhed. For at kunne styrke generaliserbarheden fremadrettet, bør derfor medtages flere deltagere, så studiet kan leve op til the central limit theorem, som omtalt i reviewets afsnit 4.3. 91 af 115 For at muliggøre sammenligningerne på tværs af studierne, beroede størstedelen af afhandlings empiriske del på effektstørrelser, som det statistiske mål. Effektstørrelsen var hensigtsmæssig, da der grundet de føromtalte udfordringer i forbindelse med blandt andet antallet af deltagere, og at afhandlingens hypotese var undersøgt som underhypotese i flere studier; ikke var mange studier, der fandt signifikante sammenhænge mellem hyposmi og de kognitive domæner. Effektstørrelsen kunne således bruges til at pege på, hvilke sammenhænge der muligt kunne blive signifikante, hvis de blev undersøgt med større statistisk styrke. En svaghed ved anvendelsen af dette mål var dog, at det ikke afgør kausalitet, og at jo mindre effektstørrelsen er, jo større er sandsynligheden for at den udtrykker en tilfældig sammenhæng (Pallant, 2010). De metodiske udfordringer for den samlede afhandling, består altså i manglen på statistisk styrke, hvilket både skyldes det begrænsede antal af inkluderede studier i reviewet samt det lave antal af deltagere i forskningsstudiet. Derudover skyldes det også mangel på kausalitet i undersøgelserne. Manglen på styrke og kausalitet betyder deraf, at afhandlingens resultater skal tolkes med forsigtighed, og at de ikke kan indikere, hvordan kognitiv dysfunktion og hyposmi hænger sammen i PS. Hvor om alting er, kan man dog argumentere for, at afhandlingen er et skridt på vejen i afklaringen af en mulig sammenhæng, og tilførslen af større homogenitet til sygdomsbilledet. 6.1.4. Resultaternes anvendelse Afhandlingens, om muligt største svaghed består dog i, hvorvidt hyposmi reelt hænger sammen med kognitionen i PS, som afhandlingens resultater overordnet peger på. Sagt på en anden måde, om sammenhængen virkeligt eksisterer? En alternativ forklaring til afhandlingens fund kan nemlig foreslås ved, at forholde sig til problematikken om, at evnen til at identificere dufte, muligt kan fremstå forringet, som følge af kognitiv dysfunktion. Dette betyder, at forringelsen af identifikationsevnen muligvis skal ses som et udtryk for, at kognitionen ikke fungerer optimalt. Med andre ord, består problematikken i, at det kan være svært at identificere duften, fordi sproget eller hukommelsen for den, muligt er dysfunktionel (Hedner & Larsson, 2010; Morgan & Nordin, 1995). Denne kritik udfordrer hele grundlaget for afhandlingen, idet den kan afvise præmissen for udførelsen. Imidlertid viste en undersøgelse med det elektrofysiologiske mål, EEG, i forskningsartiklen overraskende, at der var en signifikant relation mellem lav baggrundsrytme og hyposmi; det 92 af 115 vil sige mellem nedsat hjerneaktivitet og forringet lugtesans. Sammenhængen kunne dermed tyde på, at hyposmien ikke bare er udtryk for en nedsat evne til kognition, og derved give støtte til, at afhandlingens resultater er valide. Det bestyrker altså, at identifikationsevnen ikke blot fremstår forringet alene fordi kognitionen er det, og udgør dermed muligvis, et af afhandlingens vigtigste fund. 6.1.4.1 Klinisk relevans Til trods for forskellene i de to empiriske studiers resultater, kan det, at der kunne findes en overordnet sammenhæng mellem hyposmi og kognition i PS, have klinisk relevans. I praksis kan identifikationen af sammenhængen dermed anvendes til at indikere, hvorvidt PS patienten bør gennemgå en neuropsykologisk undersøgelse, med det formål, at opdage en eventuel begyndende kognitiv dysfunktion, hvis patientens lugtesans er meget forringet. Dette muliggør i så fald en tidligere behandlingsindsats mod kognitive forandringer. Man bør dog have in mente, at lugtesansfunktionen er reduceret ved hovedparten af PS patienterne (Doty, 2012), og en forringet funktion derfor ikke nødvendigvis, er ensbetydende med udviklingen af kognitiv dysfunktion. 93 af 115 6.2. Konklusion Denne afhandling har ud fra en teoretisk og empirisk tilgang belyst lugtesansen rolle i PS, i forhold til kognition. Afhandlingens empiriske studier fandt, at hyposmi som målt med identifikationstests, var associeret med kognitiv dysfunktion. Dette kunne særligt observeres i forhold til verbal-‐, visuel-‐ og arbejdshukommelse, samt eksekutiv funktion. Afhandlingens systematiske review indikerede, at hyposmi er et muligt prognostisk redskab for kognitionsfunktionen. Dertil bekræftede det selvstændige forskningsstudie, at hyposmien i PS er reel, hvilket derved afviste, at den forringede identifikationsevne blot er udtryk for forringet kognition. Den opnåede viden fra afhandlingen kan anvendes til at påbegynde en neuropsykologisk undersøgelse, allerede når hyposmien observeres. Dette muliggør en tidligere indsats mod sygdommens kognitive symptomer, og understreger således afhandlingens relevans. Trods flere metodiske udfordringer og svagheder i afhandlingens empiriske del, har afhandlingen tilvejebragt en øget forståelse af sammenhængen mellem de nonmotoriske symptomer, kognition og hyposmi, i PS. Nærværende afhandling bidrager således med øget homogenitet, til lidelsens kognitive sygdomsbillede. 94 af 115 Referencer Aarsland, D., Aarsland, D., & Bronnick. (2010). Mild cognitive impairment in parkinson disease: A multicenter pooled analysis. Neurology, 75(12), 1062;; 1062-1069;; 1069. Aarsland, D., Zaccai, J., & Brayne, C. (2005). A systematic review of prevalence studies of dementia in SDUNLQVRQ¶VGLVHDVH Movement Disorders, 20(10), 1255. doi:10.1002/mds.20527 Aarsland, D., Andersen, K., Larsen, J. P., Lolk, A., & Kragh-Sørensen, P. (2003). Prevalence and characteristics of dementia in parkinson disease: An 8-year prospective study. Archives of Neurology, 60(3), 387-392. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1001/archneur.60.3.387 Alves, G., Forsaa, E. B., Pedersen, K. F., Gjerstad, M. D., & Larsen, J. P. (2008). Epidemiology of SDUNLQVRQ¶VGLVHDVH Journal of Neurology, , 18-32. doi:10.1007/s00415-008-5004-3 Ansari, K. A., & Johnson, A. (1975). Olfactory function in patients with parkinson's disease. Journal of Chronic Diseases, 28(9), 493-497. doi:http://dx.doi.org/10.1016/0021-9681(75)90058-2 Baba, T., Kikuchi, A., Hirayama, K., Nishio, Y., Hosokai, Y., Kanno, S., . . . Takeda, A. (2012). Severe olfactory dysfunction is a prodromal symptom of dementia associated with parkinson's disease: A 3 year longitudinal study. Brain : A Journal of Neurology, 135(Pt 1), 161-169. doi:10.1093/brain/awr321 [doi] Barone, P., Antonini, A., Colosimo, C., Marconi, R., Morgante, L., Avarello, T. P., . . . PRIAMO study group. (2009). The PRIAMO study: A multicenter assessment of nonmotor symptoms and their impact on quality of life in parkinson's disease. Movement Disorders : Official Journal of the Movement Disorder Society, 24(11), 1641-1649. doi:10.1002/mds.22643 [doi] Beech, B. M. (2013). Chronic disease: Significant public health threat of the 21st century. Family & Community Health, 36(2), 95. 95 af 115 Berendse, H. W., Roos, D. S., Raijmakers, P., & Doty, R. L. (2011). Motor and non-motor correlates of olfactory dysfunction in parkinson's disease. Journal of the Neurological Sciences, 310(1-2), 21-24. doi:10.1016/j.jns.2011.06.020 [doi] Bhidayasiri, R., & Tarsy, D. (2012). Movement disorders : A video atlas. New York: Humana. Bohnen, N. I., & Albin, R. L. (2009). Cholinergic denervation occurs early in parkinson disease. Neurology, 73(4), 256-257. doi:10.1212/WNL.0b013e3181b0bd3d [doi] Bohnen, N. I., & Albin, R. L. (2011). The cholinergic system and parkinson disease. Behavioural Brain Research, 221(2), 564-573. doi:10.1016/j.bbr.2009.12.048 [doi] Bohnen, N. I., Müller, M. L. T. M., Kotagal, V., Koeppe, R. A., Kilbourn, M. A., Albin, R. L., & Frey, K. A. (2010). 2OIDFWRU\G\VIXQFWLRQFHQWUDOFKROLQHUJLFLQWHJULW\DQGFRJQLWLYHLPSDLUPHQWLQSDUNLQVRQ¶V
disease. Brain: A Journal of Neurology, 133(6), 1747-1754. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1093/brain/awq079 Breedlove, S. M., Rosenzweig, M. R., & Watson, N. V. (2007). Biological psychology - an introduction to behavioral, cognitive, and clinical neuroscience (5.th ed.). Sunderland: Sinauer Associates. Brewer, W., Castle, D., & Pantelis, C. (Eds.). (2006). Olfaction and the brain. Cambridge, USA: Cambridge University Press. Brink, T. L., Yesavage, J. A., Lum, O., Heersema, P., Adey, M. B., & Rose, T. L. (1982). Screening tests for geriatric depression.Clinical Gerontologist(1), 37-44. Broeders, M., Velseboer, D. C., de Bie, R., Speelman, J. D., Muslimovic, D., Post, B., . . . Schmand, B. (2013). Cognitive change in newly-diagnosed patients with parkinson's disease: A 5-year follow-up study. Journal of the International Neuropsychological Society, 19(6), 695-708. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1017/S1355617713000295 96 af 115 Brown, R. G., & Marsden, C. D. (1984). How common is dementia in parkinson's disease? Lancet, 2(8414), 1262-1265. doi:S0140-6736(84)92807-1 [pii] Buter, T. C., van den Hout, A., Matthews, F. E., Larsen, J. P., Brayne, C., & Aarsland, D. (2008). Dementia and survival in parkinson disease: A 12-year population study. Neurology, 70(13), 1017-1022. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1212/01.wnl.0000306632.43729.24 Caviness, J. N., Hentz, J. G., Belden, C. M., Shill, H. A., Driver-Dunckley, E. D., Sabbagh, M. N., . . . Adler, C. H. (2015). Longitudinal EEG changes correlate with cognitive measure deterioration in parkinson's disease. Journal of Parkinson's Disease, 5(1), 117-124. doi:10.3233/JPD-140480 [doi] Caviness, J. N., Hentz, J. G., Evidente, V. G., Driver-Dunckley, E., Samanta, J., Mahant, P., . . . Adler, C. H. (2007). Both early and late cognitive dysfunction affects the electroencephalogram in parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders, 13(6), 348-354. doi:S1353-8020(07)00020-X [pii] Cohen, J. (1970). Approximate power and sample size determination for common one-sample and two-
sample hypothesis tests. Educational and Psychological Measurement, 30(4), 811. doi:10.1177/001316447003000404 Crawford, J. R., Deary, I. J., Starr, J., & Whalley, L. J. (2001). The NART as an index of prior intellectual functioning: A retrospective validity study covering a 66-year interval. Psychological Medicine, 31(03), 451. Crum, R. M., Anthony, J. C., Bassett, S. S., & Folstein, M. F. (1993). Population-based norms for the mini-
mental state examination by age and educational level. Jama, 269(18), 2386-2391. Damholdt, M. F., Borghammer, P., Larsen, L., & Ostergaard, K. (2011). Odor identification deficits identify parkinson's disease patients with poor cognitive performance. Movement Disorders : Official Journal of the Movement Disorder Society, 26(11), 2045-2050. doi:10.1002/mds.23782 [doi] 97 af 115 De Winther, J. C. F. (2013). Using the studentt¶VW-test with extremely small sample sizes. Practical Assessment, Research & Evaluation, 18(10), 1-12. Devanand, D. P., Michaels-Marston, K. S., Liu, X., Pelton, G. H., Padilla, M., Marder, K., . . . Mayeux, R. (2000). Olfactory deficits in patients with mild cognitive impairment predict alzheimer's disease at follow-up. The American Journal of Psychiatry, 157(9), 1399-1405. Djordjevic, J., Jones-Gotman, M., De Sousa, K., & Chertkow, H. (2008). Olfaction in patients with mild cognitive impairment and alzheimer's disease. Neurobiology of Aging, 29(5), 693-706. doi:S0197-
4580(06)00437-4 [pii] Doty, R. L. (2012). Olfaction in parkinson's disease and related disorders. Neurobiology of Disease, 46, 527. doi:10.1016/j.nbd.2011.10.026 Doty, R. L., & Kamath, V. (2014). The influences of age on olfaction: A review. Frontiers in Psychology, 5, 1-20. doi:10.3389/fpsyg.2014.00020 Doty, R. L., Marcus, A., & Lee, W. W. (1996). Development of the 12-item cross-cultural smell identification test (CC-SIT). The Laryngoscope, 106(3 Pt 1), 353-356. Doty, R. L., Shaman, P., & Dann, M. (1984). Development of the university of pennsylvania smell identification test: A standardized microencapsulated test of olfactory function. Physiology & Behavior, 32(3), 489-502. doi:0031-9384(84)90269-5 [pii] Doty, R. L. (2006). Assessment of olfaction. In W. Brewer, D. Castle & C. Pantelis (Eds.), Olfaction and the brain (pp. 235). Cambridge, USA: Cambridge University Press. Doty, R. L. (2007). Olfaction in parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders, 13(Suppl 3), S225-
S228. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1016/S1353-8020(08)70006-3 98 af 115 Doty, R. L., Riklan, M., Deems, D. A., Reynolds, C., & Stellar, S. (1989). The olfactory and cognitive deficits of parkinson's disease: Evidence for independence. Annals of Neurology, 25(2), 166-171. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1002/ana.410250210 Dowding, C. H., & Shenton. (2006). A review of the health-related quality of life and economic impact of parkinson??s disease. Drugs & Aging, 23(9), 693;; 693-721;; 721. Elgh, E., Domellöf, M., Linder, J., Edström, M., Stenlund, H., & Forsgren, L. (2009). Cognitive function in early parkinson's disease: A population-based study. European Journal of Neurology, 16(12), 1278-
1284. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1111/j.1468-1331.2009.02707.x Eriksson, H. (2003). Neuropsykologi - normalfunktion, demensformer og afgrænsede hjerneskader (1st ed.). KBH: Hans Reitzels Forlag. Eysenck, M. W., & Keane, M. T. (2010). Cognitive psychology - a student's handbook. New York: Psychology Press. Fegen, D., & Buchsbaum. (2015). The effect of rehearsal rate and memory load on verbal working memory. NeuroImage (Orlando, Fla.), 105, 120;; 120-131;; 131. Field, A. (2009). Discovering statistics using SPSS (3.th ed.). London: SAGE Publications Ltd. Folstein, M. F., Folstein, S. E., & McHugh, P. R. (1975). "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research, 12(3), 189-
198. doi:0022-3956(75)90026-6 [pii] Gade, A., Gerlach, C., Starfelt, R., & Pedersen, P. M. (2009). Klinisk neuropsykologi (1st ed.). KBH: Frydenlund. Gasca-Salas, C., Estanga, A., Clavero, P., Aguilar-Palacio, I., Gonzalez-Redondo, R., Obeso, J. A., & Rodriguez-Oroz, M. C. (2014). Longitudinal assessment of the pattern of cognitive decline in non-
99 af 115 demented patients with advanced parkinson's disease. Journal of Parkinson's Disease, doi:5G41K72306K55862 [pii] Goetz, C. G., Fahn, S., Martinez-Martin, P., Poewe, W., Sampaio, C., Stebbins, G. T., . . . LaPelle, N. (2007). Movement disorder society-sponsored revision of the unified parkinson's disease rating scale (MDS-UPDRS): Process, format, and clinimetric testing plan. Movement Disorders : Official Journal of the Movement Disorder Society, 22(1), 41-47. doi:10.1002/mds.21198 [doi] Goetz, C. G., Poewe, W., Rascol, O., Sampaio, C., Stebbins, G. T., Counsell, C., . . . Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinson's Disease. (2004). Movement disorder society task force report on the hoehn and yahr staging scale: Status and recommendations. Movement Disorders : Official Journal of the Movement Disorder Society, 19(9), 1020-1028. doi:10.1002/mds.20213 [doi] Golden, C. (1978). Stroop color and word test: A manual for clinical and experimental uses. Chicago, IL: Skoelting. Good, K., & Kopala, L. (2005). Sex differences and olfactory function. In W. Brewer, D. Castle & C. Pantelis (Eds.), Olfaction and the brain (). New York: Cambridge University Press. Greene, R. L. (1987). Effects of maintenance rehearsal on human memory. Psychological Bulletin, 102(3), 403-413. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1037/0033-2909.102.3.403 Haehner, A., Boesveldt, S., Berendse, H. W., Mackay-Sim, A., Fleischmann, J., Silburn, P. A., . . . Hummel, 73UHYDOHQFHRIVPHOOORVVLQSDUNLQVRQ¶VGLVHDVH²A multicenter study. Parkinsonism & Related Disorders, 15(7), 490-494. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1016/j.parkreldis.2008.12.005 Haehner, A., Hummel, T., & Reichmann, H. (2011). Olfactory loss in parkinson's disease. Parkinson's Disease, 2011, 450939. doi:10.4061/2011/450939 [doi] 100 af 115 Haslam, S. A., & McGarty, C. (2014). Research methods and statistics in psychology (Second edition ed.). Los Angeles: SAGE. Hawkes, C. H. (2006). Olfaction in parkinsonian syndromes. In W. Brewer, D. Castle & C. Pantelis (Eds.), Olfaction and the brain (pp. 279). Cambridge, USA: Cambridge University Press. Hedner, M., & Larsson. (2010). Cognitive factors in odor detection, odor discrimination, and odor identification tasks. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 32(10), 1062;; 1062-1067;; 1067. Hely, M. A., Reid, W. G., Adena, M. A., Halliday, G. M., & Morris, J. G. (2008). The sydney multicenter study of parkinson's disease: The inevitability of dementia at 20 years. Movement Disorders : Official Journal of the Movement Disorder Society, 23(6), 837-844. doi:10.1002/mds.21956 [doi] Hoehn, M. M., & Yahr, M. D. (1967). Parkinsonism: Onset, progression and mortality. Neurology, 17(5), 427-442. Hughes, A. J., Daniel, S. E., & Lees, A. J. (1993). The clinical features of parkinson's disease in 100 histologically proven cases. Advances in Neurology, 60, 595-599. Hummel, T., Fliessbach, K., Abele, M., Okulla, T., Reden, J., Reichmann, H., . . . Haehner, A. (2010). Olfactory FMRI in patients with parkinson's disease. Frontiers in Integrative Neuroscience, 4, 125. doi:10.3389/fnint.2010.00125 [doi] Hummel, T., Kobal, G., Gudziol, H., & Mackay-Sim, A. (2007). Normative data for the "sniffin' sticks" including tests of odor identification, odor discrimination, and olfactory thresholds: An upgrade based on a group of more than 3,000 subjects. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology : Official Journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS) : Affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology - Head and Neck Surgery, 264(3), 237-243. 101 af 115 Isella, V., Mapelli, C., Morielli, N., Siri, C., De Gaspari, D., Pezzoli, G., . . . Appollonio, I. M. (2013). Diagnosis of possible mild cognitive impairment in parkinson's disease: Validity of the SCOPA-cog. Parkinsonism & Related Disorders, 19(12), 1160-1163. doi:10.1016/j.parkreldis.2013.08.008 [doi] Jørgensen, K. (2014). Mini-mental state examination (MMSE). Retrieved from http://www.videnscenterfordemens.dk/media/753990/mmse.pdf Jørgensen, K., & Hansen, K. R. (2009). Neuropsykologisk undersøgelsesmetode. In A. Gade, C. Gerlach, R. Starfelt & P. M. Pedersen (Eds.), Klinisk neuropsykologi (pp. 530) Karlsen, K. H., Tandberg, E., Arsland, D., & Larsen, J. P. (2000). Health related quality of life in parkinson's disease: A prospective longitudinal study. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 69(5), 584-9. Kehagia, A. (2010). Neuropsychological and clinical heterogeneity of cognitive impairment and dementia in patients with parkinson's disease. Lancet Neurol, 9(12), 1200. doi:10.1016/S1474-4422(10)70212-X Kjelvik, G., Sando, S. B., Aasly, J., Engedal, K. A., & White, L. R. (2007). Use of the brief smell identification test for olfactory deficit in a norwegian population with alzheimer's disease. International Journal of Geriatric Psychiatry, 22(10), 1020-1024. doi:10.1002/gps.1783 [doi] Klassen, B. T., Hentz, J. G., Shill, H. A., Driver-Dunckley, E., Evidente, V. G., Sabbagh, M. N., . . . Caviness, J. N. (2011). Quantitative EEG as a predictive biomarker for parkinson disease dementia. Neurology, 77(2), 118-124. doi:10.1212/WNL.0b013e318224af8d [doi] Klepac, N., & Trkulja. (2008). Nondemented parkinson disease patients is cognitive performance associated with depressive difficulties? Cognitive and Behavioral Neurology, 21(2), 87;; 87-91;; 91. Kobal, G., Hummel, T., Sekinger, B., Barz, S., Roscher, S., & Wolf, S. (1996). "Sniffin' sticks": Screening of olfactory performance. Rhinology, 34(4), 222-226. 102 af 115 Koechlin, E., & Basso. (1999). The role of the anterior prefrontal cortex in human cognition. Nature (London), 399(6732), 148. Kolb, B., & Whishaw, Q. I. (2008). Fundamentals of human neuropsychology (6th ed.) Worth Publishers. Lance, C. E.,1954-, & Vandenberg, R. J. (2009). Statistical and methodological myths and urban legends : Doctrine, verity and fable in the organizational and social sciences. New York: Routledge. Latreille, V., Carrier, J., Lafortune, M., Postuma, R. B., Bertrand, J. A., Panisset, M., . . . Gagnon, J. F. (2014). Sleep spindles in parkinson's disease may predict the development of dementia. Neurobiology of Aging, doi:S0197-4580(14)00605-8 [pii] Lezak, M. D., Howieson, D. B., Bigler, E. D., & Tranel, D. (2012). Neuropsychological assessment (5.th ed.). New York: Oxford University Press. Liberini, P., Parola, S., Spano, P. F., & Antonini, L. (2000). Olfaction in parkinson's disease: Methods of assessment and clinical relevance. Journal of Neurology, (2), 88. Lieberman, A. (1998). Managing the neuropsychiatric symptoms of parkinson's disease. Neurology, 50(6, Suppl 6), S33-S38. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1159/000053100 Lindgren, P., von Campenhausen, S., Spottke, E., Siebert, U., & Dodel, R. (2005). Cost of parkinson's disease in europe. European Journal of Neurology, 12(s1), 68-73. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1111/j.1468-1331.2005.01197.x Maier, F., & Merkl. (2014). Hypomania and mania related to dopamine replacement therapy in parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders, 20(4), 421;; 421-427;; 427. McKinnon, J., Evidente, V., Driver-Dunckley, E., Premkumar, A., Hentz, J., Shill, H., . . . Adler, C. (2010). Olfaction in the elderly: A cross-sectional analysis comparing parkinson's disease with controls and 103 af 115 other disorders. The International Journal of Neuroscience, 120(1), 36-39. doi:10.3109/00207450903428954 [doi] Mendez, M. F., & Cummings, J. L.,1948-. (2003). Dementia : A clinical approach (3. ed. / Mario F. Mendez, Jeffrey L. Cummings ed.). Amsterdam: Butterworth-Heinemann. Mitchell, A. J. (2009). A meta-analysis of the accuracy of the mini-mental state examination in the detection of dementia and mild cognitive impairment. Journal of Psychiatric Research, 43(4), 411-431. doi:10.1016/j.jpsychires.2008.04.014 [doi] Mogensen, F. (1995). GDS - geriatrisk depressionsskala. Månedsskrift for Praktisk Lægegerning, Årg. 73, nr. 5 (1995), 633-636. Moher, D., Liberati, A., Tetzlaff, J., Altman, D. G., & PRISMA Group. (2009). Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: The PRISMA statement. PLoS Medicine, 6(7), e1000097. doi:10.1371/journal.pmed.1000097 [doi] Morgan, C. D., & Nordin. (1995). Odor identification as an early marker for alzheimer's disease: Impact of lexical functioning and detection sensitivity. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 17(5), 793;; 793-803;; 803. Mori, K. (2014). The olfactory system : From odor molecules to motivational behaviors. Tokyo: Springer Japan. Morley, J. F., & Duda, J. E. (2011). Neuropsychological correlates of olfactory dysfunction in parkinson's disease. Journal of the Neurological Sciences, 310(1-2), 228-230. doi:10.1016/j.jns.2011.05.030 [doi] Morley, J. F., Weintraub, D., Mamikonyan, E., Moberg, P. J., Siderowf, A. D., & Duda, J. E. (2011). Olfactory dysfunction is associated with neuropsychiatric manifestations in parkinson's disease. 104 af 115 Movement Disorders : Official Journal of the Movement Disorder Society, 26(11), 2051-2057. doi:10.1002/mds.23792 [doi] Movement Disorder Society Task Force on Rating Scales for Parkinson's Disease. (2003). The unified parkinson's disease rating scale (UPDRS): Status and recommendations. Movement Disorders : Official Journal of the Movement Disorder Society, 18(7), 738-750. doi:10.1002/mds.10473 [doi] Mulrow, C. D. (1994). Rationale for systematic reviews. BMJ: British Medical Journal, 309(6954), 597-599. Murphy, C., Gilmore, M. M., Seery, C. S., Salmon, D. P., & Lasker, B. R. (1990). Olfactory thresholds are associated with degree of dementia in alzheimer's disease. Neurobiology of Aging, 11(4), 465-469. 0XVOLPRYLü'3RVW%6SHHOPDQ-'6FKPDQG%&RJQLWLYHSURILOHRISDWLHQWVZLWKQHZO\
diagnosed parkinson disease. Neurology, 65(8), 1239-1245. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1212/01.wnl.0000180516.69442.95 Nakagawa, S. (2004). A farewell to bonferroni: The problems of low statistical power and publication bias. Behavioral Ecology, 15(6), 1044±1045. doi:10.1093/beheco/arh107 Nelson, H. E., & Willison, J. (1991). National adult reading test (NART) test manual (2nd ed.). Windsor, UK: NFER-Nelson. Nightingale, A. (2009). A guide to systematic literature reviews. Surgery (Oxford), 27(9), 381-384. doi:10.1016/j.mpsur.2009.07.005 Olde Dubbelink, K. T., Stoffers, D., Deijen, J. B., Twisk, J. W., Stam, C. J., & Berendse, H. W. (2013). Cognitive decline in parkinson's disease is associated with slowing of resting-state brain activity: A longitudinal study. Neurobiology of Aging, 34(2), 408-418. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2012.02.029 [doi] 105 af 115 Pallant, J. (2010). SPSS survival manual : A step by step guide to data analysis using SPSS (4. ed. ed.). Maidenhead: Open University Press/McGraw-Hill. Parrao, T., Chana, P., Venegas, P., Behrens, M. I., & Aylwin, M. L. (2012). Olfactory deficits and cognitive dysfunction in parkinson's disease. Neuro-Degenerative Diseases, 10(1-4), 179-182. doi:10.1159/000335915 [doi] Paulsen, S. (Ed.). (2011). Forstå demens (2. udgave ed.). Kbh.: Hans Reitzel. Peavy, G. M., & Peavy, G. M. (2010). Mild cognitive deficits in parkinson disease: Where there is bradykinesia, there is bradyphrenia. Neurology, 75(12), 1038;; 1038-1039;; 1039. Pillon, B., Dubois, B., Bonnet, A. M., Esteguy, M., Guimaraes, J., Vigouret, J. M., . . . Agid, Y. (1989). Cognitive slowing in parkinson's disease fails to respond to levodopa treatment: The 15-objects test. Neurology, 39(6), 762-768. Poewe, W., & Mahlknecht, P. (2010). The clinical progression of parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders, 15(Suppl 4), S28-S32. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1016/S1353-8020(09)70831-4 Pondal, M., Del Ser, T., & Bermejo, F. (1996). Anticholinergic therapy and dementia in patients with parkinson's disease. Journal of Neurology, 243(7), 543. doi:10.1007/BF00886877 3RVWXPD5*DJQRQ-&RJQLWLRQDQGROIDFWLRQLQSDUNLQVRQ¶VGLVHDVH Brain: A Journal of Neurology, 133(12), 1-2. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1093/brain/awq225 Poulsen, O. B. (2010). Klinisk neurologi og neurokirurgi (5.th ed.). KBH: FADL. Rahayel, S., Frasnelli, J., & Joubert, S. (2012). The effect of alzheimer's disease and parkinson's disease on olfaction: A meta-analysis. Behavioural Brain Research, 231(1), 60-74. doi:10.1016/j.bbr.2012.02.047 [doi] 106 af 115 Reichmann, H., & Emre. (2012). Optimizing levodopa therapy to treat wearing-RIIV\PSWRPVLQSDUNLQVRQ¶V
disease: Focus on levodopa/carbidopa/entacapone. Expert Review of Neurotherapeutics, 12(2), 119;; 119-131;; 131. Ridenour, T. A., & Dean. (1999). Parkinson' disease and neuropsychological assessment. International Journal of Neuroscience, 99(1-4), 1;; 1-18;; 18. Rossi, J. S. (1990). Statistical power of psychological research : What have we gained in 20 years? Journal of Consulting and Clinical Psychology, 58(5), 646. doi:10.1037/0022-006X.58.5.646 Saito, S., Ayabe-Kanamura, S., Takashima, Y., Gotow, N., Naito, N., Nozawa, T., . . . Kobayakawa, T. (2006). Development of a smell identification test using a novel stick-type odor presentation kit. Chemical Senses, 31(4), 379-391. doi:bjj042 [pii] Salehinia, S., & Rao. (2010). Central nervous system disorders. Clinical manual of psychopharmacology in the medically ill. (pp. 271) Schlede, N., Zimmermann, R., Ehrensperger, M. M., Gschwandtner, U., Hardmeier, M., Hatz, F., . . . Fuhr, P. (2011). Clinical EEG in cognitively impaired patients with parkinson's disease. Journal of the Neurological Sciences, 310(1-2), 75-78. doi:10.1016/j.jns.2011.05.034 [doi] Schmidt, M. (1996). Rey auditory verbal learning test: A handbook. Los Angeles CA: Psychological Services. Schrag, A., Jahanshahi, M., & Quinn, N. (2000). What contributes to quality of life in patients with parkinson's disease? Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 69(3), 308-12. Scullin, M. K., Fairley, J. A., Trotti, L. M., Goldstein, F. C., Factor, S. A., & Bliwise, D. L. (2015). Sleep correlates of trait executive function and memory in parkinson's disease. Journal of Parkinson's Disease, doi:G2844311424756H8 [pii] 107 af 115 Serby, M., Larson, P., & Kalkstein, D. S. (1991). The nature and course of olfactory deficits in alzheimer's disease. The American Journal of Psychiatry, 148(3), 357-360. Shah, M., Deeb, J., Fernando, M., Noyce, A., Visentin, E., Findley, L. J., & Hawkes, C. H. (2009). Abnormality of taste and smell in parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders, 15(3), 232-
237. doi:http://dx.doi.org.ez.statsbiblioteket.dk:2048/10.1016/j.parkreldis.2008.05.008 Silbert, L. C., & Kaye, J. (2010). Neuroimaging and cognition in parkinson's disease dementia. Brain Pathology (Zurich, Switzerland), 20(3), 646-653. doi:10.1111/j.1750-3639.2009.00368.x [doi] Sorbi, S., Hort, J., Erkinjuntti, T., Fladby, T., Gainotti, G., Gurvit, H., . . . Scheltens, P. (2012). EFNS-ENS guidelines on the diagnosis and management of disorders associated with dementia. European Journal of Neurology, 19(9), 1159. doi:10.1111/j.1468-1331.2012.03784.x Stephenson, R., Houghton, D., Sundarararjan, S., Doty, R. L., Stern, M., Xie, S. X., & Siderowf, A. (2010). Odor identification deficits are associated with increased risk of neuropsychiatric complications in patients with parkinson's disease. Movement Disorders : Official Journal of the Movement Disorder Society, 25(13), 2099-2104. doi:10.1002/mds.23234 [doi] Takeda, A., Saito, N., Baba, T., Kikuchi, A., Sugeno, N., Kobayashi, M., . . . Itoyama, Y. (2010). Functional imaging studies of hyposmia in parkinson's disease. Journal of the Neurological Sciences, 289(1-2), 36-
39. doi:10.1016/j.jns.2009.08.041 [doi] Tanner, C. M., & Aston, D. A. (2000). Epidemiology of parkinson's disease and akinetic syndromes. Current Opinion in Neurology, 13(4), 427-430. Tombaugh, T. N., & McIntyre, N. J. (1992). The mini-mental state examination: A comprehensive review. Journal of the American Geriatrics Society, 40(9), 922-935. 108 af 115 Torgerson, C. J. (2006). PUBLICATION BIAS: THE ACHILLES' HEEL OF SYSTEMATIC REVIEWS? British Journal of Educational Studies, 54(1), 89-102. doi:10.1111/j.1467-8527.2006.00332.x Troster. (1995). The influence of depression on cognition in parkinson's disease: A pattern of impairment distinguishable from alzheimer's disease. Neurology, 45(4), 672;; 672-676;; 676. Verbaan, D., Boesveldt, S., van Rooden, S. M., Visser, M., Marinus, J., Macedo, M. G., . . . van Hilten, J. J. (2008). Is olfactory impairment in parkinson disease related to phenotypic or genotypic characteristics? Neurology, 71(23), 1877-1882. doi:10.1212/01.wnl.0000336651.48596.c7 [doi] Wattendorf, E., Welge-Lussen, A., Fiedler, K., Bilecen, D., Wolfensberger, M., Fuhr, P., . . . Westermann, B. (2009). Olfactory impairment predicts brain atrophy in parkinson's disease. The Journal of Neuroscience : The Official Journal of the Society for Neuroscience, 29(49), 15410-15413. doi:10.1523/JNEUROSCI.1909-09.2009 [doi] Wechsler, D. (1997). Wechsler adult intelligence scale (3rd ed.). San Antonio, TX: The Psychological Corporation. Wechsler, D. (2008). Wechsler adult intelligence Scale±Fourth edition. (4th ed.). San Antonio: TX: Pearson. Werdelin, L. (Ed.). (2006). Parkinsons sygdom : En bog for patienter, pårørende og behandlere (1. udgave ed.). Kbh.: Munksgaard Danmark. Willison, J., & Bucks, R. (1997). Development and validation of the location learning test (LLT): A test of visuo-spatial learning designed for use with older adults and in dementia. The Clinical Neuropsychologist, 11(3), 273. doi:10.1080/13854049708400456 Wilson, D. B. (2014). Practical meta-analysis effect size calculator. Retrieved from http://www.campbellcollaboration.org/resources/effect_size_input.php 109 af 115 Wilson, R. S., Arnold, S. E., Schneider, J. A., Boyle, P. A., Buchman, A. S., & Bennett, D. A. (2009). Olfactory impairment in presymptomatic alzheimer's disease. Annals of the New York Academy of Sciences, 1170, 730-735. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.04013.x [doi] Worm-Petersen, J. (2000). Parkinson's sygdom diagnostik og behandling : En tiltagende udfordring Yuspeh, R. L., & Vanderploeg. (1998). Normative data on a measure of estimated premorbid abilities as part of a dementia evaluation. Applied Neuropsychology, 5(3), 149;; 149-153;; 153. 110 af 115 Bilag 1 ʹ klassifikation af Parkinsonisme Tabel over sygdomsklassifikation Primær Parkinsonisme Idiopatisk Parkinsons sygdom Sekundær Parkinsonisme Medicin-‐induceret -‐ Neuroleptika Normaltrykshydrocephalus Infektion -‐ Svampeinfektion -‐ AIDS -‐ Creutzfeldt-‐Jakobs sygdom Metaboliske årsager Traumer Hypoksi Toksisk -‐ MPTP (syntetisk morfikum) -‐ CO-‐forgiftning Tumor cerebri Vaskulær Parkinson-‐plus sygdomme -‐ Multiple system atrofi (MSA) -‐ Demens med Lewy Bodies -‐ Progressiv supranukleær parase (PSP) -‐ Kortiko-‐basal-‐degeneration (CBD) -‐ Demens af Alzheimer-‐type Heredodegenerative sygdomme -‐ Huntingtons sygdom -‐ Wilson sygdom Klassifikation over parkinsonisme, frit efter Poulsen (2010) De alment mest kendte årsager til sekundær parkinsonisme er medtaget i tabellen 111 af 115 Appendix 2 ʹ Comparisons of composite cognitive domains and subtests between PD patients and healthy controls Baseline condition: Cognitive domain and test z-‐scores of the patient and healthy control group, mean (SD) and effect size. Cognitive tests and domains Patients n =13 Mean (SD) Healthy Control n =12 Internal Consistency Mean (SD) (Cronbachs Alpha) Statistical significance t-‐tests (t)/Mann Whitney test (U) Effect size Verbal Memory RAVLT trial 5 RAVLT recognition RAVLT Learning RAVLT retention Visual Memory LLT trial 5 LLT Learning Index LLT displacement LLT delayed trial Working Memory RAVLT trial 1 Digit Span Forward Digit Span Backwards Letter-‐Number sequence Language Animal fluency Processing Speed Stroop color word Executive Function Stroop Interferrence Phonological Fluency (S) Fluency Actions Alternating Fluency -‐0.13 (1.02) -‐0.33 (1.13) -‐0.16 (1.22) -‐0.09 (1.16) 0.04 (1.95) -‐0.21 (0.89) -‐0.23 (1.01) -‐0.01 (0.67) -‐0.34 (1.19) -‐0.24 (1.28) -‐0.63 (0.68) -‐0.29 (0.95) -‐0.43 (0.59) -‐0.84 (0.79) -‐0.95 (1.61) -‐0.95 (1.78) -‐0.95 (1.78) -‐0.29 (1.07) -‐0.29 (1.07) -‐0.71 (0.84) -‐0.49 (0.86) -‐0.86 (1.01) -‐0.36 (1.44) -‐1.11 (1.17) 0.00 (0.65) 0.00 (0.99) 0.00 (1.00) 0.00 (1.00) 0.00 (1.00) 0.00 (0.94) 0.00 (0.99) 0.00 (1.00) 0.00 (1.00) 0.00 (0.99) 0.00 (0.69) 0.00 (1.00) 0.00 (0.99) 0.00 (0.99) -‐0.00 (0.99) 0.00 (1.00) 0.00 (1.00) 0.00 (0.99) 0.00 (0.99) 0.00 (0.75) 0.00 (1.00) -‐0.00 (0.99) -‐0.00 (0.99) 0.00 (1.00) t= -‐0.4; P = 0.701 t= -‐0.8; P = 0.449 t= -‐0.4; P = 0.724 t= -‐ 0.2; P = 0.839 t= -‐0.07; P = 0.948 t= -‐0.57; P = 0.577 U=68.5; Z=-‐0.549; P = 0.583 t= -‐0.023; P = 0.981 t= -‐0.771; P = 0.449 U=65.5; Z= -‐0.714; P= 0.475 t= -‐2.3; P = 0.032* t= -‐0.8; P = 0.460 t= -‐1.3; P = 0.213 t= -‐2.3; P = 0.029* t= -‐1.8; P = 0.090 t= -‐1.7; P = 0.113 t= -‐1.7; P = 0.113 t= -‐0.7; P = 0.484 t= -‐0.7; P = 0.484 t= -‐2.2; P = 0.037* t= -‐0.03; P = 0.975 t= -‐2.1; P = 0.043* t= -‐0.7; P = 0.479 t= -‐2.5; P = 0.018* d= -‐0.16 d= -‐0.32 d= -‐0.16 d= -‐0.08 d= -‐0.03 d= -‐0.23 r= -‐0.11 d= -‐0.01 d= -‐0.31 r=-‐0.14 d= -‐0.92 d= -‐0.32 d= -‐0.52 d= -‐0.92 d= -‐0.72 d= -‐0.68 d= -‐0.68 d= -‐0.28 d= -‐0.28 d= -‐0.88 d= -‐0.01 d= -‐0.84 d= -‐0.28 d= -‐1.00 0.659 0.906 0.645 -‐ -‐ 0.766 An effect size was calculated on the Non-‐parametric Mann Whitney U test, by calculating an approximate value of r., on the provided z-‐score and the number of total cases (n). Formula: r= z/square root of n. The r value is comparable to the criterias of Cohens d. *= result is significant at p=0.05 112 af 115 Follow up condition: Cognitive domain and test z-‐scores of the patient and healthy control group, mean (SD) and effect size. Cognitive tests and domains Patients n =12 Mean (SD) Healthy Controls n =10 Mean (SD) Internal Consistency Statistical significance (t) Effect size (Cronbachs alpha) Verbal Memory RAVLT trial 5 RAVLT recognition RAVLT Learning RAVLT retention Visual Memory LLT trial 5 LLT Learning Index LLT displacement LLT delayed trial Working Memory RAVLT trial 1 Digit Span Forward Digit Span Backwards Number order Language Fruit fluency Processing Speed Stroop color word Executive Function Stroop Interferrence Phonological Fluency (A) Fluency Actions Alternating Fluency 0.00 (0.71) 0.00 (1.00) 0.00 (0.99) 0.00 (1.00) 0.00 (1.00) -‐0.34 (0.40) 0.00 (1.00) 0.00 (0.99) 0.00 (1.00) -‐0.16 (1.08) 0.00 (0.76) 0.00 (1.18) 0.00 (1.00) 0.00 (1.00) 0.00 (0.99) 0.00 (0.99) 0.00 (0.99) 0.00 (1.00) 0.00 (1.00) 0.00 (0.74) 0.00 (1.00) 0.00 (0.99) 0.00 (1.00) 0.00 (0.99) 0.587 0.734 0.615 -‐ -‐ 0.593 -‐0.01 (0.51) -‐0.59 (0.82) -‐0.32 (0.79) 0.38 (0.79) 0.50 (0.64) -‐2.87 (4.88) -‐6.03 (11.35) -‐0.37 (0.31) -‐1.54 (2.16) -‐3.53 (6.25) -‐0.45 (0.49) -‐1.15 (0.99) -‐0.29 (0.51) 0.19 (0.75) -‐0.53 (0.87) -‐0.71 (0.94) -‐0.71 (0.94) -‐0.65 (1.33) -‐0.65 (1.33) -‐0.5 (0.73) -‐0.01 (0.85) -‐0.68 (0.93) -‐0.23 (1.11) -‐0.89 (1.72) t= -‐0.03; P = 0.974 t= -‐1.5; P = 0.141 t= -‐0.8; P = 0.409 t= -‐1.0; P = 0.329 t= -‐1.4; P = 0.171 t= -‐1.9; P = 0.071 t= -‐1.8; P = 0.093 t= -‐1.1; P = 0.290 t= -‐2.2; P = 0.042* t= -‐1.8; P = 0.092 t= -‐1.7; P = 0.113 t= -‐2.5; P = 0.22 t= -‐0.8; P = 0.424 t= -‐0.5; P = 0.615 t= -‐1.3; P = 0.198 t= -‐1.7; P = 0.106 t= -‐1.7; P = 0.106 t= -‐1.3; P = 0.214 t= -‐1.3; P = 0.214 t= -‐1.4; P = 0.167 t= -‐0.03; P = 0.975 t= -‐1.6; P = 0.117 t= -‐0.5; P = 0.615 t= -‐1.5; P = 0.147 d= -‐0.01 d= -‐0.64 d= -‐0.34 d= -‐0.43 d= -‐0.59 d= -‐0.81 d= -‐0.77 d= -‐0.47 d= -‐0.94 d= -‐0.77 d= -‐0.73 d= -‐1.07 d= -‐0.34 d= -‐0.21 d= -‐0.56 d= -‐0.73 d= -‐0.73 d= -‐0.56 d= -‐0.56 d= -‐0.59 d= -‐0.01 d= -‐0.69 d= -‐0.21 d= -‐0.64 *= result is significant at p= 0.05 113 af 115 Appendix 3 ʹ Correlations between composite cognitive domains and olfactory identification Baseline condition Cognitive tests Patients n =13 Mean (SD) z-‐scores Internal Consistency Cronbachs alpha Correlation Pearson͛s r Effect size Controlling for depression Verbal Memory RAVLT trial 5 RAVLT recognition RAVLT Learning RAVLT retention Visual Memory LLT trial 5 LLT Learning Index LLT displacement LLT delayed trial Working Memory RAVLT trial 1 Digit Span Forward Digit Span Backwards Letter-‐Number sequence Language Animal fluency Processing Speed Stroop color word Executive Function Stroop Interferrence Phonological Fluency (S) Fluency Actions Alternating Fluency -‐0.13 (1.02) -‐0.33 (1.13) -‐0.16 (1.22) -‐0.09 (1.16) 0.04 (1.95) -‐0.21 (0.89) -‐0.23 (1.01) -‐0.01 (0.67) -‐0.34 (1.19) -‐0.24 (1.28) -‐0.63 (0.68) -‐0.29 (0.95) -‐0.43 (0.59) -‐0.84 (0.79) -‐0.95 (1.61) -‐0.95 (1.78) -‐0.95 (1.78) -‐0.29 (1.07) -‐0.29 (1.07) -‐0.71 (0.84) -‐0.49 (0.86) -‐0.86 (1.01) -‐0.36 (1.44) -‐1.11 (1.17) 0.659 0.906 0.645 -‐ -‐ 0.766 r= 0.275; P=0.364 r= 0.431; P=0.141 r= 0.473; P=0.103 r= 0.012; P=0.969 r= 0.024; P=0.939 r= 0.329; P=0.287 r= 0.325; P=0.279 r= 0.179; P=0.559 r= 0.337; P=0.260 r= 0.224; P=0.462 r= 0.719; P=0.006* r= 0.594; P=0.032* r= 0.347; P=0.245 r= 0.263; P=0.385 r= 0.611; P=0.027* r= 0.453; P=0.120 r= 0.453; P=0.120 r= 0.098; P=0.751 r= 0.098; P=0.751 r= 0.701; P=0.008* r= 0.343; P=0.251 r= 0.687; P=0.009* r= 0.591; P=0.034* r= 0.453; P=0.120 d= 0.389 d=0.955 d=1.074 d=0.024 d= 0.048 d= 0.697 d= 0.687 d= 0.364 d= 0.716 d= 0.460 d=2.069 d=1.477 d=0.740 d=0.545 d=1.544 d=1.016 d=1.016 d=0.197 d=0.197 d=1.966 d=0.730 d=1.891 d=1.465 d=1.016 r= 0.211; P=0.511 r= 0.388; P=0.213 r= 0.445; P=0.147 r= -‐0.025; P=0.939 r= -‐0.060; P=0.854 r= 0.415; P= 0.179 r= 0.379; P=0.201 r= 0.279; P=0.380 r= 0.354; P=0.258 r= 0.366; P=0.242 r= 0.724; P=0.008* r= 0.572; P=0.052 r= 0.466; P=0.126 r= 0.247; P=0.439 r= 0.612; P=0.034* r= 0.416; P=0.178 r= 0.416; P=0.178 r= -‐0.035; P=0.913 r= -‐0.035; P=0.913 r= 0.683; P=0.014* r= 0.412; P=0.183 r=0.663; P=0.019 r= 0.569; P=0.053 r= 0.410; P=0.185 Correlations for composite domains and subtests within composite domains, based on z -‐scores. Composite domains are highlighted in bold-‐faced type. An effect size is calculated into Cohenǯs d, based on the unadjusted r value. Significant results at p=0.05 are pointed out by *. 114 af 115 Follow up condition Variables Follow up Patients n =12 Mean (SD) z-‐scores Internal Consistency Cronbachs alpha Correlation Pearson͛s r Effect size Controlling for depression Sniffin Sticks Verbal Memory RAVLT trial 5 RAVLT recognition RAVLT Learning RAVLT retention Visual Memory LLT trial 5 LLT Learning Index LLT displacement LLT delayed trial Working Memory RAVLT trial 1 Digit Span Forward Digit Span Backwards Number order Language Fruit fluency Processing Speed Stroop color word Executive Function Stroop Interferrence Phonological Fluency (A) Fluency Actions Alternating Fluency -‐0.01 (0.51) -‐0.59 (0.82) -‐0.32 (0.79) 0.38 (0.79) 0.50 (0.64) -‐2.87 (4.88) -‐6.03 (11.35) -‐0.37 (0.31) -‐1.54 (2.16) -‐3.53 (6.25) -‐0.45 (0.49) -‐1.15 (0.99) -‐0.29 (0.51) 0.19 (0.75) -‐0.53 (0.87) -‐0.71 (0.94) -‐0.71 (0.94) -‐0.65 (1.33) -‐0.65 (1.33) -‐0.5 (0.73) -‐0.01 (0.85) -‐0.68 (0.93) -‐0.23 (1.11) -‐0.89 (1.72) 0.587 0.734 0.615 -‐ -‐ 0.593 r= 0.390; P=0.210 r= 0.548; P=0.065 r= 0.511; P=0.089 r= 0.069; P=0.832 r= -‐0.190; P=0.555 r= 0.461; P=0.132 r= 0.461; P=0.132 r= 0.136; P=0.673 r= 0.401; P=0.197 r= 0.458; P=0.134 r= 0.682; P=0.015* r= 0.473; P=0.121 r= 0.632; P=0.027* r= 0.247; P=0.439 r= 0.427; P=0.166 r= 0.311; P=0.325 r= 0.311; P=0.325 r= -‐0.013; P=0.969 r= -‐0.013; P=0.969 r= 0.636; P=0.026* r= -‐0.103; P=0.749 r= 0.032; P=0.922 r= 0.643; P=0.024* r= 0.702; P=0.011* d=0.847 d=1.310 d=1.189 d=0.138 d=-‐0.387 d=1.039 d=1.039 d=0.275 d=0.875 d=1.030 d=1.865 d=1.074 d=1.631 d=0.510 d=0.944 d=0.654 d=0.654 d=-‐0.026 d=-‐0.026 d=1.648 d=-‐0.207 d=0.064 d=1.679 d=1.971 r= 0.398; P=0.226 r= 0.559; P=0.074 r= 0.521; P=0.100 r= 0.064; P=0.851 r= -‐0.187; P=0.582 r= 0.484; P=0.132 r= 0.490; P=0.126 r= 0.086; P=0.800 r= 0.382; P=0.246 r= 0.474; P=0.140 r= 0.692; P=0.018* r= 0.488; P=0.128 r= 0.623; P=0.041* r= 0.238; P=0.481 r= 0.460; P=0.155 r= 0.346; P=0.298 r= 0.346; P=0.298 r= 0.049; P=0.887 r= 0.049; P=0.887 r= 0.647; P=0.031* r= -‐0.109; P=0.749 r= 0.083; P=0.808 r= 0.635; P=0.036* r= 0.708; P=0.015* Correlations for composite domains and subtests within composite domains, based on z -‐scores. Composite domains are highlighted in bold-‐faced type. An effecǯs d, based on the unadjusted r value. Significant results at p=0.05 are pointed out by *. 115 af 115