IgA og
SLIMHINDEIMMUNOLOGI
Mogens Kilian
[email protected]
Overflade arealer
Hud
1.8 m2
Slimhinde
ca. 400 m2
Tolaget tæppe af sekret på
luftvejs-epitel
1. Mucus lag
(molekylsigte)
2. Pericilliært
serøst lag
med anti-mikrobielle
komponenter:
lysozym, defensiner
mm.
Tre Komponenter af Slimhindernes Immunsystem
IMMUN
EKSKLUSION
IMMUN
REGULATION
IMMUN
ELIMINATION
Synergi med innate
immunfaktorer
Antigen-optagelse og
–behandling i mucosaassocierede lymfoide
væv
Serum IgA og sekretorisk IgA (S-IgA)
Lokal
plasmacelle
Sekretorisk epitelcelle
Poly-immunoglobulin receptor →
Sekretorisk komponent
Biosyntese af 5 humane
immunoglobulin klasser (mg/kg/dag)
IgA
IgG
Serum
Sekreter
IgM
IgD
IgE
0
20
40
mg/kg/dag
60
80
Immmunglobulin
klasse
Sekundære effektor
funktioner
IgG
INFLAMMATION
IgA
IgM
INFLAMMATION
IgE
INFLAMMATION
IgD
?
Tre Komponenter af Slimhindernes Immunsystem
IMMUN
EKSKLUSION
IMMUN
REGULATION
IMMUN
ELIMINATION
Synergi med antigenuspecifikke immunfaktorer
Antigen-optagelse og
–behandling i mucosaassocierede lymfoide
væv
Effektor funktioner af serum IgA:
Under fysiologiske omstændigheder (”default”):
•Hæmning af inflammatoriske IgG-, IgM- og IgEmedierede reaktioner som komplementaktivering,
kemotaksi, anafylaktiske reaktioner.
•Non-inflammatorisk antigen-elimination
Ved ”fare”:
•Opsonisering for fagocytose, degranulering af
eosinofile granulocytter
Prevalensen af selektiv IgA mangel:
Blandt blod donorer:
Finland: 1:396
Frankrig: 1:3040
Japan:
1:16.800
Blandt allergiske børn:
1: 22 - 110
IgA-mangel er associeret med:
• Recidiverende luftvejsinfektioner
• Atopiske sygdomme
• Autoimmune sygdomme
rheumatoid arthritis
systemisk lupus erythematosis m. fl.
• Gastrointestinale sygdomme
infektioner
cøliaki
Humant IgA1
med forlænget
hængselregion
Prevotella spp.
Clostridium ramosum
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus sanguis
Streptococcus oralis
Streptococcus mitis
Gemella haemolysans
Neisseria meningitidis (2/3)
Neisseria gonorrhoeae (2/3)
Haemophilus influenzae (1/2)
Haemophilus aegyptius (2)
Haemophilus parahaemolyticus (2)
1
IgA1
IgA2(1)
IgA2(2)
IgA2(3)
2
3
Ureaplasma
urealyticum
-PRO-VAL-PRO-SER-THR-PRO-PRO-THR-PRO-SER-PRO-SER-THR-PRO-PRO-THR-PRO-SER-PRO-SER-CYS-CYS225
235
-PRO-VAL-PROPRO-PRO-PRO-PRO-CYS-CYS-ARG-VAL-PROPRO-PRO-PRO-PRO-CYS-CYS-ARG-VAL-PROPRO-PRO-PRO-PRO-CYS-CYS-
Procentdel af IgA subklasse-producerennde celler
Relative Fordeling af Celler der Producerer
de to IgA Subklasser i Forskellige Væv
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
IgA1
IgA2
0
Submand
Tonsiller
Tåre
MaveColon
.
sæk
Perifere
Næse kirtler Parotis kirtler Lact.
Ileum
Rectum
lymfe
mucosa
kirtel
mammae
knuder
Kett et al. J Immunol 136:3631,1989
Milt
Aktivering og
CH-gen switch
Proliferation
og
differentiering
B
Lokal
sekretion
af p-IgA
B
IgA-J
TGF-β
IL-2/IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
Antistofrespons mod Respiratorisk Cyncytial Virus
hos Lakterende Kvinde efter RSV Infektion
Antal dage efter infektion
Ogra et al. Ann NY Acad Sci 409:82-95, 1983
To Reaktionsmønstre i Slimhindernes Immunsystem
Replikerende
og/eller bindende
antigener (FARE!)
Immun
eksklusion
PP
Induktion af IgA- (og
IgM-) produktion +
CTL
To Reaktionsmønstre i Slimhindernes Immunsystem
Ikke-replikerende,
Ikke-bindende
opløselige antigener
Replikerende
og/eller bindende
antigener
Immun
eksklusion
PP
Aktivering af Th3
celler
Suppression af
Th1>Th2 celler
TGF-β
Induktion af IgA- (og
IgM-) produktion +
CTL
Nedregulering af inflammation (DTH/IgE)
Oral tolerance /Immun deviation
Eksperimentel behandling af autoimmunitet
ved induktion af oral tolerance
Sygdom
Protein givet peroralt
Dyremodel
EAE
Myelin basisk protein
Arthritis
Type II kollagen
Uveitis
S-antigen
Diabetes (NOD mus)
Insulin
Transplantationsreaktion
Alloantigen, MHC peptid
Humane forsøg
Dissemineret sclerose
Bovint myelin
Rheumatoid arthritis
Kyllinge type II kollagen
Type 1 diabetes
Humant insulin