Grundläggande immunologi TL 2015.pptx - Ping-Pong
15-‐08-‐30 Grundläggande immunologi Sarah Thunberg, PhD FRÅGESPORT! Inst. onkologi & patologi, KI Cellfysik, Scilife lab, KTH 15-08-30 1 15-08-30 2 Edward Jenner, 1796 1. • ”Vaccinets fader” • Edward Jenner observerade a> mjölkerskor inte drabbades av smi>koppor • Han inympade kokoppor som skyddade mot smi>koppor • Vaccin-‐”vacca” (ko på laIn) • Smi>koppor numera ”utrotat” (lab-‐stammar) Livslångt skydd: va>koppor (VZV), röda hund (rubellavirus) och mässling (morbillivirus) 15-08-30 3 15-08-30 4 1 15-‐08-‐30 David Phillip Vetter 2. • ”The boy in the plastic bubble” • 1971-84 (Texas, USA) • Föddes med X-bunden SCID – Severe combined immunodeficiency – Inga B- och T-celler • SCT från syster • Avled av EBV-lymfom 13 år gammal 15-08-30 5 15-08-30 6 ”Så fungerar människans fantastiska kropp” -kluringarna berättar Swerling/Lazar Vad gör immunsystemet? • Skyddar oss från infektioner • Förhindrar uppkomsten av tumörer • Skapar hinder för transplantation och transfusion • Kan orsaka kroniska inflammatoriska sjukdomar 15-08-30 7 15-08-30 8 2 15-‐08-‐30 Evolution av immunsystemet Försvar mot mikroorganismerna Svamp Bakterier Virus Parasiter Bakteriella toxiner 15-08-30 9 15-08-30 Patogener Kroppens yttre barriärer • Mikroorganismer som gör oss sjuka • De flesta mikroorganismer är ofarliga • Många är livsnödvändiga (normalflora) Mekanisk Kemisk • Vad känner immunförsvaret igen – Proteiner, kolhydrater & lipider 15-08-30 10 Mikrobiologisk 11 15-08-30 Hud Tarm Lunga Näsa/Öga/ Mun Epitel Epitel Epitel Epitel LuUströmmar Tarmrörelser Slem/ Flimmerhår Tårar Fe>syror Lågt pH AnIbakteriella pepIder Enzymer Normalflora Normalflora Saliv 12 3 15-‐08-‐30 Lymforgan, kroppens cellulära försvar Kroppens första försvar • Ögon – Tårar • Kroppstemperatur (feber) • Primära- benmärg, tymus – Där bildas och ”utbildas” celler • Andningsorgan – Mukus – Lungepitel – Makrofager • Hud – Skyddsbarriär • Mag-tarmsystem • Sekundära- lymfnoder, mjälte, tonsiller • Medfödd immunitet – Aktivering av det adaptiva immunsystemet, proteiner från patogener presenteras – Surt pH i magsäck – Tarmrörelse – Normalflora • Underliv – Surt pH – Urin 15-08-30 13 15-08-30 Immunsystemet har två funktionella grenar Medfödd (Innate) immunitet Adaptiv immunitet • Finns med från födsel • Känner igen strukturella mönster på patogener • Celler • Lösliga komponenter • • • • • • 15-08-30 14 Pluripotent hematopoietisk stamcell (benmärg) Myeloida celler Lymfocyter Anpassningsbar Specifika receptorer Känner igen peptider T-celler B-celler Lösliga komponenter 15 15-08-30 Adaptiva immunsystemet 16 4 15-‐08-‐30 Det medfödda immunförsvarets celler Det medfödda immunförsvarets celler • Snabba responser (neutrofiler på plats vid infektion/skada inom minuter) • Cellerna känner igen PAMPs på bakteriers yta (Pathogen associated molecular patterns) • Uttrycker TLR (Toll like receptors) på cellytan • Inget immunologisk minne 15-08-30 17 15-08-30 Neutrofiler 18 NK-celler Först på plats ”Äter upp” bakterier genom fagocytos Dödar bakterier m.h.a. Syreradikaler (var) Natural killer cells -Dödar virusinfekterade celler, eller skadade celler Granula Cellmembranet sluter sig kring patogenet 20000/uL blod Cellkärna G-SCF, aktiverar benmärgen 15-08-30 4000/uL blod 19 15-08-30 20 5 15-‐08-‐30 NK-cellers receptorer Mastceller, eosinofiler & basofiler Vävnadsspecifik proinflammatorisk cell Degranulerar, utsöndrar bl.a. Histamin (allergi) Ljunggren & Malmberg, Nature reviews Immunology, 2007 Försvar mot parasiter! 15-08-30 21 15-08-30 22 Makrofager & DC’s Antigen Professionella antigenpresenterande celler “APC” Fagocytos av mikroorg. Processning Presentation på MHC Bakterier AnIgenpresenterande cell • -‐ -‐ 15-08-30 23 SImulerar en immunologisk respons OUast proteiner, alt. bakteriella polysackarider Auto-‐anIgen (respons mot kroppsegna proteiner) 15-08-30 24 6 15-‐08-‐30 Aktivering av det medfödda immunförsvaret Lösliga komponenter • Cytokiner/Kemokiner-kommunikation mellan celler – Interleukiner (t.ex. IL1, IL-10, IL-18) – Kemokiner (kemotaxis, t.ex. CCL2, CXCL10) – Pro-inflammatoriska (oftast) • Specifika cytokinreceptorer • Utsöndras av de flesta celler • Akutfasproteiner (levern), (t.ex. C-reactive protein) è feber 15-08-30 25 15-08-30 27 15-08-30 26 Aktivering via komplementsystemet Calor 15-08-30 Rubor Tumor Dolor Functio laesa 28 7 15-‐08-‐30 Immunsystemet har två funktionella grenar Medfödd (Innate) immunitet Adaptiv immunitet • Finns med från födsel • Känner igen strukturella mönster på patogener • Celler • Lösliga komponenter • • • • • • Adaptiva immunförsvaret Anpassningsbar Specifika receptorer Känner igen peptider T-celler B-celler Lösliga komponenter 15-08-30 29 15-08-30 Rekombinering av gener 30 Geografisk restriktion T-celler utbildas MALT- Mukosa-associerad lymfvävnad Här bildas alla leukocyter B-celler mognar och utbildas Slumpmässig, splicing och sammansättning av gensegmnet skapar enorm variabilitet I T- och B-cellreceptorer 15-08-30 31 15-08-30 32 8 15-‐08-‐30 Adaptiv immunitet T-celler, CD3 • Celler – T-celler “Cellulär immunitet” • Intracellulära patogener (virus, vissa bakterier) – B-celler “Humoral immunitet” • Extracellulära patogener (bakterier, svamp, toxiner) • Lösliga komponenter – Antikroppar (BCR) – Cytokiner • • • • • • • T-hjälparcell TCR, 14-20 aa MHC class II Dirigent Cytokiner HIV CD4 • • • • • • • Cytotoxisk T-cell (T-mördarcell) TCR, 8-9 aa MHC class I Granzyme B Perforin CD8 • MHC (major histocompatibility complex – HLA (Human leukocyte antigen) • Minnesfunktion 15-08-30 33 15-08-30 Abbas et al, Basic immunology 4:e 2013 T-cells differentiering B-cellen • • • • • • • 15-08-30 Brussele et.al., The Lancet, 2011 34 35 B-cellsreceptorn (BCR) Antikroppar (löslig BCR) Plasmacell (antikroppsproduktion) Class switching (T-hjälparcell) IgM → IgG → IgA → IgE Cross-linking CD19 15-08-30 Abbas et al, Basic immunology 4:e 2013 36 9 15-‐08-‐30 Antikroppsfunktioner MHC-restriktion • Neutralisering – Virus, toxiner • Opsonisering – Märkning av patogener • Komplementaktivering – ”Klassiska vägen” 15-08-30 37 15-08-30 Aktivering av det adaptiva immunförsvaret MHC MHC class I MHC class II • Uttrycks på all kärnbärande celler • Endogena peptider, d.v.s. i cellen producerade (virus, självantigen) • Cytotoxiska T-celler (CD8) • Uttrycks av APC (DC, makrofag, B-cell, endotel) • Exogena peptider (oftast fagocytede utanför cellen producerade proteiner) • T-hjälparceller (CD4) 38 – Fagocytos av APC – Nedbrytning till peptider – Migration till LN – Co-stimulatoriska receptorer – Presentation på MHC (class I och II) – Specifik TCR – Aktivering 15-08-30 39 15-08-30 40 10 15-‐08-‐30 Co-stimulatoriska signaler Klonal expansion Non-self & “danger” 15-08-30 41 15-08-30 42 Immunologiskt minne Immunologiska sjukdomar/problem När någon komponent saknas När immunförsvaret aktiveras av ”ofarliga” protein/peptider MHC-restriktion förhindrar transplantation 15-08-30 43 15-08-30 44 11 15-‐08-‐30 Immunbrist Primär-‐ medfödd • • • • • • Komplementdefekt AnIkroppsdefekter B-‐cellsdefekter Granulocytdefekter (ovanligt) T-‐cellsdefekter (ovanligt) Kombinerade B-‐ och T-‐cellsdefekter (SCID) (mkt ovanligt) • Ökande grad av symptom (infekIoner, auto-‐immunitet) och behandlingsbehov Allergi/autoimmunitet – ImmunreakIoner mot ofarliga anIgen (oUast proteiner) – Allergi och astma – Eksem – ImmunreakIoner mot självanIgen – Autoimmuna sjukdomar Sekundär -‐förvärvad • • • • HIV Tumörsjukdomar Transplanterade paIenter PaIenter med autoimmunitet 15-08-30 45 15-08-30 Transplantation Transplantation Autograft (autolog) Isograft (syngenisk) Allograft (rejektion) Xenograft (rejektion) 15-08-30 46 47 Organ • Oftast allogen • Autolog, hud, hår • Levande och avliden donator • Problem – Avstötning – Infektioner 15-08-30 Stamceller • Allogen och autolog • Infusion av celler • Levande donator • Navelsträngsblod • Problem – GVHD – Infektioner 48 12 15-‐08-‐30 TACK! 15-08-30 49 13
© Copyright 2024