Föreläsningar (i efterhand)
Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Anders Källén Matematikcentrum LTH 8 april 2015 Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Kursöversikt (A) Om vad statistiska resultat betyder och inte betyder 1. Hur används statistik inom medicinsk vetenskap? – med speciellt betoning på läkemedelsindustring 2. Vad betyder resultaten egentligen? Vad mäter ett p-värde? Statistisk signifikans vs. medicinsk signifikans 3. Punktskattning, konfidens och verklighet – hur hänger de ihop? 4. Multiplicitetsproblemet – varför man ofta behöver förspecificera vad man ska göra 5. Publikationsbias – varför även icke-konklusiva resultat borde publiceras 6. Hur stora ska studier göras? (B) Om svårigheterna med att välja dos för ett läkemedel 1. Hur kan dose-respons modelleras? Hur ska man välja dos om det inte finns någon slumpvariation? 2. Vad är praktiskt och rimligt att göra? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Projekt nr 1 – ett mini-projekt 1. Handlar både om att förstå vad statistiska resultat betyder och hur de statistiskt oskolade kan tänkas misstolka dem 2. Ni ska få ett uppdrag att tolka ett studieresultat för en dos-respons-studie för att avgöra hur mycket information den ger. 3. Dessutom ska ni genomskåda hur två andra instanser har tolkat resultaten 4. Slutligen ska ni identifiera vilken mer information som vore önskvärd. I det ingår att föreslå en ytterligare studie för att få kompletterande information. 5. Ni ska arbeta två och två och lämna in en gemensam rapport som ska vara förklarande för en i statistik oskolad person. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik (C) Även när man räknat rätt kan resultatet vara fel 1. Varför ska studier vara randomiserade (och blinda)? – behovet av en “concurrent control” 2. Etiska aspekter 3. Föreläsning(ar) med många exempel (D) Lite farmakokinetik – behövs för det stora projektet 1. Absorption, fördelning och elimination av ett läkemedel – farmakokinetikernas sätt att beskriva detta 2. Några tips för MATLAB-användare Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Projekt nr 2 – huvudprojektet 1. Ni ska arbeta i grupper om fyra. Projektet innehåller både teoretiska och praktiska (MATLAB) utmaningar. 2. Det finns ingen entydig lösning på projektet! 3. Slutlig rapport inlämnad till kurschef (per epost) senast 13/5. Presentation av den ska ske i större grupp den 26/5. 4. Lägesrapport till kurschef (per epost) senast 20/4. 5. Projektet handlar om att analysera plasmakoncentrationsdata på ett (fiktivt) läkemedel i syfte att identifiera hur det bör administreras. Och hur man ska hantera det när biverkningar uppträder. 6. Rapporten ska skrivas som en vetenskaplig rapport, och för insikter om vad det innebär (struktur, vetenskaplig ärlighet etc) finns en obligatorisk gästföreläsning den 22/4 på det temat! Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Inledning I Många beslut fattas på basen av data som har genomgått en statistisk analys I Beslutsfattare ofta oskolade i statistikens metoder och filosofi – vill ha enkla svar I Det är därför viktigt att den som gjort analyserna “kan prata med bönder på bönders språk, och de lärde på latin”. I Detta innefattar en förståelse för de vanligaste misstolkningarna av statistik I Vilket är vad denna första föreläsning handlar om.. Vi ska använda medicinsk statistik, vilket bl.a. innefattar läkemedelsindustrins användning, som exempel eftersom den på ett ganska renodlat sätt kan både definiera problemen och illustrera dem. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Från åderlåtning till EBM I Varför har läkekonsten kunna använda ineffektiva metoder under många hundra år utan att genomskådas? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Från åderlåtning till EBM I Varför har läkekonsten kunna använda ineffektiva metoder under många hundra år utan att genomskådas? I Första svaret: placebo-effekten – ibland sker spontant tillfrisknande I Omvänt, de flesta (bra) terapierna fallerar ibland I Med andra ord: det är stor slumpvariation i effekten av en viss behandling I Och inte ens läkarna hade tillräcklig erfarenhet för att se signal genom bruset Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Från åderlåtning till EBM I Varför har läkekonsten kunna använda ineffektiva metoder under många hundra år utan att genomskådas? I Första svaret: placebo-effekten – ibland sker spontant tillfrisknande I Omvänt, de flesta (bra) terapierna fallerar ibland I Med andra ord: det är stor slumpvariation i effekten av en viss behandling I Och inte ens läkarna hade tillräcklig erfarenhet för att se signal genom bruset I Leta liten signal i mycket brus ⇒ stora datamaterial + statistik I Dessutom måste data samlas in på ett korrekt sätt – annars blir det fel I EBM = Evidence Based Medicine: endast behandlingar som har bevisat sitt värde i riktiga kliniska studier får användas Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Vad innebär EBM? I Först måste vi bestämma oss för vad vi vill visa! I Sedan måste vi skriva en detaljerad studieplan som talar om både hur studien ska genomföras i detalj, och hur vi tänker använda de data som den genererar för att dra de slutsatser vi specificerat. I Nyckelordet här är förspecificera – fundera på varför? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Vad innebär EBM? I Först måste vi bestämma oss för vad vi vill visa! I Sedan måste vi skriva en detaljerad studieplan som talar om både hur studien ska genomföras i detalj, och hur vi tänker använda de data som den genererar för att dra de slutsatser vi specificerat. I Nyckelordet här är förspecificera – fundera på varför? De statistiska analyserna beräknar sedan ett tvåsidigt p-värde till huvudhypotesen med enkel logik: I 1. om p < 5% så finns en effekt 2. om p > 5% har vi inte lyckats påvisa en effekt I Att testet ska vara tvåsidigt är bestämt av FDA och betyder i praktiken att signifikansnivån är 2.5% Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Vad innebär EBM? I Först måste vi bestämma oss för vad vi vill visa! I Sedan måste vi skriva en detaljerad studieplan som talar om både hur studien ska genomföras i detalj, och hur vi tänker använda de data som den genererar för att dra de slutsatser vi specificerat. I Nyckelordet här är förspecificera – fundera på varför? De statistiska analyserna beräknar sedan ett tvåsidigt p-värde till huvudhypotesen med enkel logik: I 1. om p < 5% så finns en effekt 2. om p > 5% har vi inte lyckats påvisa en effekt I Att testet ska vara tvåsidigt är bestämt av FDA och betyder i praktiken att signifikansnivån är 2.5% I Vad var nu p-värden för något? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Ett statistiskt tests anatomi I Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en behandlingseffekt. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Ett statistiskt tests anatomi I Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en behandlingseffekt. I Denna parameter anses ha ett visst värde θ i den population man studerar (t.ex. genomsnittlig behandlingseffekt) Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Ett statistiskt tests anatomi I Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en behandlingseffekt. I Denna parameter anses ha ett visst värde θ i den population man studerar (t.ex. genomsnittlig behandlingseffekt) I Huvudhypotesen innebär att vi specificerar ett värde θ0 (t.ex. att behandingseffekten = 0). Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Ett statistiskt tests anatomi I Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en behandlingseffekt. I Denna parameter anses ha ett visst värde θ i den population man studerar (t.ex. genomsnittlig behandlingseffekt) I Huvudhypotesen innebär att vi specificerar ett värde θ0 (t.ex. att behandingseffekten = 0). Ur insamlade data x1 , . . . , xn kan man sedan beräkna en teststorhet som har en kumulativ fördelningsfunktion F (x, θ) som beror på värdet av θ. I 1. x → F (x, θ), fixt θ, är sannolikhetsteori 2. θ → F (x, θ), fixt x (observerat värdet) är statistik. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Ett statistiskt tests anatomi I Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en behandlingseffekt. I Denna parameter anses ha ett visst värde θ i den population man studerar (t.ex. genomsnittlig behandlingseffekt) I Huvudhypotesen innebär att vi specificerar ett värde θ0 (t.ex. att behandingseffekten = 0). Ur insamlade data x1 , . . . , xn kan man sedan beräkna en teststorhet som har en kumulativ fördelningsfunktion F (x, θ) som beror på värdet av θ. I 1. x → F (x, θ), fixt θ, är sannolikhetsteori 2. θ → F (x, θ), fixt x (observerat värdet) är statistik. I Ett ensidigt p-värde (för mothypotesen θ > θ0 ) beräknas som p = P(T ≥ x|θ0 ) = 1 − F (x, θ0 ) I Motsvarande 2-sidiga p-värde fås genom att dubbla detta Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Ett statistiskt tests anatomi I Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en behandlingseffekt. I Denna parameter anses ha ett visst värde θ i den population man studerar (t.ex. genomsnittlig behandlingseffekt) I Huvudhypotesen innebär att vi specificerar ett värde θ0 (t.ex. att behandingseffekten = 0). Ur insamlade data x1 , . . . , xn kan man sedan beräkna en teststorhet som har en kumulativ fördelningsfunktion F (x, θ) som beror på värdet av θ. I 1. x → F (x, θ), fixt θ, är sannolikhetsteori 2. θ → F (x, θ), fixt x (observerat värdet) är statistik. I Ett ensidigt p-värde (för mothypotesen θ > θ0 ) beräknas som p = P(T ≥ x|θ0 ) = 1 − F (x, θ0 ) I Motsvarande 2-sidiga p-värde fås genom att dubbla detta I Innebörden: det är så (o)sannolikt att vi råkar påvisa en behandlingseffekt även om det inte finns någon på riktigt. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik I I Istället för att beräkna p-värden kan man fråga sig vad man lärt sig om parametern θ. Detta definierar konfidensfunktionen C (θ) = 1 − F (x, θ) Från vilken vi kan beräkna konfidensintervall 1 0.9 Confidence function C(θ) I (ensidig). 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 θ1 θ0 θ2 θ∗ Population parameter θ Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Illustration - ett vanligt t-test 1. Vi har två stickprov x1 , . . . , xm ∈ N(m, σ) och y1 , . . . , yn ∈ N(m + θ, σ). 2. Vi beräknar medelvärden och stickprovsvarians vars fördelningar vi känner 3. Vår stickprovsfunktion blir ȳ − x̄ (s 2 är en “nuisance parameter”). 4. Statistiken lär oss att ȳ − x̄ − θ q ∈ t(n + m − 2) ≈ N(0, 1). 1 s m + n1 5. Konfidensfunktionen ges (approximativt) av ȳ − x̄ − θ θ − (ȳ − x̄) C (θ) = 1 − Φ( q ) = Φ( q ) 1 1 1 s m+n s m + n1 6. Egentligen ska här ingå en icke-central t-fördelning.. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Några vanliga missförstånd 1. Notera att funktionen F (x, θ) beror av stickprovsstorleken n Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Några vanliga missförstånd 1. Notera att funktionen F (x, θ) beror av stickprovsstorleken n 2. Ett p-värde kan vara litet både därför att effekten är stor och därför att stickprovet är stort.. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Några vanliga missförstånd 1. Notera att funktionen F (x, θ) beror av stickprovsstorleken n 2. Ett p-värde kan vara litet både därför att effekten är stor och därför att stickprovet är stort.. 3. så ett litet p-värde garanterar inte en stor effekt Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Några vanliga missförstånd 1. Notera att funktionen F (x, θ) beror av stickprovsstorleken n 2. Ett p-värde kan vara litet både därför att effekten är stor och därför att stickprovet är stort.. 3. så ett litet p-värde garanterar inte en stor effekt 4. p-värden mäter ö.h.t. inte hur stor en effekt är utan hur säkra vi är på att det finns någon effekt över huvud taget 5. Det du vet om effektstorleken beskrivs av konfidensintervallet. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Några vanliga missförstånd 1. Notera att funktionen F (x, θ) beror av stickprovsstorleken n 2. Ett p-värde kan vara litet både därför att effekten är stor och därför att stickprovet är stort.. 3. så ett litet p-värde garanterar inte en stor effekt 4. p-värden mäter ö.h.t. inte hur stor en effekt är utan hur säkra vi är på att det finns någon effekt över huvud taget 5. Det du vet om effektstorleken beskrivs av konfidensintervallet. 6. Omvänt, om p-värdet inte är signifikant, betyder det inte att läkemedlet inte har effekt bara att du misslyckats med att visa att det har effekt. 7. Du kan alltså inte säga p > 5% ⇒ läkemedlet fungerar inte! I Varför? Vilken är den alternativa förklaringen? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Varför måste vi förspecificera? Betrakta följande problem. En kvinna har våldtagits och man har hittat främmande DNA hos henne. 1. Vittnen pekar ut en viss man, och när han DNA-undersöks hittas en match. 2. Det hittade DNAt jämförs med en DNA-databas omfattande 20000 män. En matchning hittas. Antag att om man slumpmässigt jämför två DNA profiler så får man en match en gång på 10000. Hur stort är DNAts bevisvärde i de två situationerna? När är det rätt att dra mannen inför rätta? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Varför måste vi förspecificera? Betrakta följande problem. En kvinna har våldtagits och man har hittat främmande DNA hos henne. 1. Vittnen pekar ut en viss man, och när han DNA-undersöks hittas en match. 2. Det hittade DNAt jämförs med en DNA-databas omfattande 20000 män. En matchning hittas. Antag att om man slumpmässigt jämför två DNA profiler så får man en match en gång på 10000. Hur stort är DNAts bevisvärde i de två situationerna? När är det rätt att dra mannen inför rätta? Slutsats: p-värdets historia är fundamental för dess tolkning! Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Dags att larma? På en viss arbetsplats har man noterat att ovanligt många av deras anställda har fått barn med allvarliga missbildningar. Man samlade därför in data för de föregående 5 åren och fann att under den perioden hade 50 kvinnliga medarbetare blivit gravida och fött barn och av dem hade så många som 5 fått allvarliga missbildningar. Så allvarliga missbildningar förekommer normalt i 2% av alla barn. För en Bin(50, 0.02)-fördelning gäller att Utfall Sannolikhet 0 0.364 1 0.372 Anders Källén 2 0.186 3 0.0607 4 0.015 ≥5 0.00321 Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Det tragiska fallet med Sally Clark I 1999 dömdes Sally Clark för mord på sina två barn (11 resp 8 veckor). Försvaret hävdade att det var två fall av SIDS. I Domen baserades huvudsakligen på att expertvittnet Roy Meadow, en barnläkare, hävdade att sannolikheten att två barn i samma familj skulle dö av SIDS är ungefär 1 : 73 · 106 , varför det måste vara mord I Är detta ett relevant sätt att använda p-värden? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Det tragiska fallet med Sally Clark I 1999 dömdes Sally Clark för mord på sina två barn (11 resp 8 veckor). Försvaret hävdade att det var två fall av SIDS. I Domen baserades huvudsakligen på att expertvittnet Roy Meadow, en barnläkare, hävdade att sannolikheten att två barn i samma familj skulle dö av SIDS är ungefär 1 : 73 · 106 , varför det måste vara mord I Är detta ett relevant sätt att använda p-värden? I Vad hände sedan? En högre domstol upphävde domen, men Sally hämtade sig aldrig utan dog av alkoholism i sitt hem 8 år senare, 42 år gammal. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Publikationsbias Om tidskrifter endast tar in resultat som är statistiskt signifikanta, vilken blir effekten? 105 Precision (No of patients) ISIS-4 ISIS-2 GISSI-1 104 103 102 101 −1 10 100 Odds Ratio 101 Figuren illustrerar skillnaden mellan vad man sett i flera små studier och vad man såg en stor studie. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Typfel i statistiken och annars När man testar om det finns en signal kan olika saker hända: Signal Test Ja Nej Finns Korrekt Miss (Typ II-fel) Saknas Falskt alarm (Typ I-fel) Korrekt Denna tabell är fundamental i en mängd olika situationer, t.ex. I Vid medicinsk diagnostik I När man ska fälla en misstänkt brottsling I När man ska tolka statistik Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Typfel i statistiken och annars När man testar om det finns en signal kan olika saker hända: Signal Test Ja Nej Finns Korrekt Miss (Typ II-fel) Saknas Falskt alarm (Typ I-fel) Korrekt Denna tabell är fundamental i en mängd olika situationer, t.ex. I Vid medicinsk diagnostik I När man ska fälla en misstänkt brottsling I När man ska tolka statistik Den romerska lagens grundpelare: du är oskyldig tills bevisad skyldig! vilket betyder att ett läkemedel är verkningslöst tills bevisat effektivt. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Typ I och Typ II fel i statistik 1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ) (stora värden på X är bra) Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Typ I och Typ II fel i statistik 1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ) (stora värden på X är bra) 2. Om nollhypotesen är θ = 0 och observerat värde på X är x ∗ så ges Typ I-felet av p = 1 − F (x ∗ , 0). Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Typ I och Typ II fel i statistik 1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ) (stora värden på X är bra) 2. Om nollhypotesen är θ = 0 och observerat värde på X är x ∗ så ges Typ I-felet av p = 1 − F (x ∗ , 0). 3. Fixera α och låt xc lösa ekvationen F (xc , 0) = 1 − α. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Typ I och Typ II fel i statistik 1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ) (stora värden på X är bra) 2. Om nollhypotesen är θ = 0 och observerat värde på X är x ∗ så ges Typ I-felet av p = 1 − F (x ∗ , 0). 3. Fixera α och låt xc lösa ekvationen F (xc , 0) = 1 − α. 4. Då är Typ I-felet < α precis då x ∗ > xc . Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Typ I och Typ II fel i statistik 1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ) (stora värden på X är bra) 2. Om nollhypotesen är θ = 0 och observerat värde på X är x ∗ så ges Typ I-felet av p = 1 − F (x ∗ , 0). 3. Fixera α och låt xc lösa ekvationen F (xc , 0) = 1 − α. 4. Då är Typ I-felet < α precis då x ∗ > xc . 5. Type II-felet borde använda F (x, θs ) där θs är det sanna värdet. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Typ I och Typ II fel i statistik 1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ) (stora värden på X är bra) 2. Om nollhypotesen är θ = 0 och observerat värde på X är x ∗ så ges Typ I-felet av p = 1 − F (x ∗ , 0). 3. Fixera α och låt xc lösa ekvationen F (xc , 0) = 1 − α. 4. Då är Typ I-felet < α precis då x ∗ > xc . 5. Type II-felet borde använda F (x, θs ) där θs är det sanna värdet. 6. Men θs är okänt, så man betraktar styrkefunktionen β(θ) = 1 − F (xc , θ) (β(0) = α) . . . 7. ... vilket blir sannolikheten att vi förkastar hypotesen θ = 0 när det sanna värdet är θ. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik 1. Antag normalfördelning, så att fördelningsfunktionen är F (x − θ) = Φ( x−θ ) σ 2. Då gäller att F (0) = 0.5 och att β(θ) = 1 − F (xc − θ) = F (θ − xc ). 3. Om vi sätter θc = xc så gäller alltså att β(θc ) = 0.5, β(θ) = F (θ − θc ). β(θ) = Probability for success 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 θc θ0 Population parameter θ Anders Källén 2θc Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hur stor ska vi göra en studie? 1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska möjligheter att påvisa en effekt Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hur stor ska vi göra en studie? 1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska möjligheter att påvisa en effekt 2. Det kräver att vi specificerar vilka Typ I- och Typ II-fel vi kan acceptera/vill ha Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hur stor ska vi göra en studie? 1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska möjligheter att påvisa en effekt 2. Det kräver att vi specificerar vilka Typ I- och Typ II-fel vi kan acceptera/vill ha 3. Konvention för Typ I: signifikansnivå 5% tvåsidigt ⇒ α = 0.025. Allmänt accepterat! Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hur stor ska vi göra en studie? 1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska möjligheter att påvisa en effekt 2. Det kräver att vi specificerar vilka Typ I- och Typ II-fel vi kan acceptera/vill ha 3. Konvention för Typ I: signifikansnivå 5% tvåsidigt ⇒ α = 0.025. Allmänt accepterat! 4. För Typ II används begreppet styrka (power). Beror på studien men nästan alltid ≥ 80% power (β ≤ 0.2). Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hur stor ska vi göra en studie? 1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska möjligheter att påvisa en effekt 2. Det kräver att vi specificerar vilka Typ I- och Typ II-fel vi kan acceptera/vill ha 3. Konvention för Typ I: signifikansnivå 5% tvåsidigt ⇒ α = 0.025. Allmänt accepterat! 4. För Typ II används begreppet styrka (power). Beror på studien men nästan alltid ≥ 80% power (β ≤ 0.2). 5. Dessutom måste man bestämma sig för vilken effekt vi inte vill missa och 6. hitta bra skattningar på “nuisance parameters” (typiskt standardavvikelse) Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hur stor ska vi göra en studie? 1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska möjligheter att påvisa en effekt 2. Det kräver att vi specificerar vilka Typ I- och Typ II-fel vi kan acceptera/vill ha 3. Konvention för Typ I: signifikansnivå 5% tvåsidigt ⇒ α = 0.025. Allmänt accepterat! 4. För Typ II används begreppet styrka (power). Beror på studien men nästan alltid ≥ 80% power (β ≤ 0.2). 5. Dessutom måste man bestämma sig för vilken effekt vi inte vill missa och 6. hitta bra skattningar på “nuisance parameters” (typiskt standardavvikelse) 7. Notera att effekt vi inte vill missa är inte ett statistiskt problem att bestämma. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Översättning till matematik 1. Man approximerar oftast med normalfördelning med känt σ som beror av hur många patienter vi har i studien: σ θ̂ ∈ N(θ, √ ). n 2. För test θ ≤ 0 får vi styrkefunktionen √ n(θ − θc ) σ och vi bestämmer n genom att lösa en ekvation på formen β(θ0 ) = 0.8 där θ0 är skillnaden vi inte vill missa. 3. Från detta får man en allmän formel, som i fallet av tvåsidigt test på 5% nivå och styrka 80% blir 7.85σ 2 n= . θ02 β(θ) = Φ 4. Med två grupper med storlekar rn, (1 − r )n har vi σ0 σ= p r (1 − r ) där σ0 är standardavvikelsen i en grupp. Speciellt ser vi att styrkan är som mest om vi fördelar patienterna i lika stora grupper. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hur bestämmer man vilken dos ett nytt läkemedel ska ges i? 1. Det är en sak att avgöra om en viss dos av ett läkemedel är en effektiv behandling . . . 2. . . . men en annan att avgöra vilken dos som bör användas på marknaden 3. En given dos kan vara för hög (för mycket biverkningar) eller för låg (bara liten effekt) 4. Under läkemedelsutvecklingprocessen måste man därför göra (minst) en dos-respons-studie 5. Man kan endast studera ett relativt litet antal doser, och måste välja dessa så att man kan få ut maximal information 6. Men hur ska man välja dos från den? 7. Analys? Statistiker jämför ofta doserna parvis – är det vettigt? 8. Detta handlar mini-projektet om, och här kommer lite bakgrund Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hur ser en normal dos-respons kurva ut? Följande antaganden torde vara okontroversiella: 1. Effekten mäts positiv och placebo har noll effekt (skilj på effekt och mätvärde!) E (0) = 0 2. Högre dos bör ge högre effekt (om vi kan bortse från biverkningar) (E (D) växande) 3. Det finns en maximal effekt som kan uppnås med höga doser (limD→∞ E (D) = Emax ) Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hur ser en normal dos-respons kurva ut? Följande antaganden torde vara okontroversiella: 1. Effekten mäts positiv och placebo har noll effekt (skilj på effekt och mätvärde!) E (0) = 0 2. Högre dos bör ge högre effekt (om vi kan bortse från biverkningar) (E (D) växande) 3. Det finns en maximal effekt som kan uppnås med höga doser (limD→∞ E (D) = Emax ) Den kliniska traditionen ger att om en tablett ger otillräcklig effect, ta två. Matematiskt (empirisk lag): inom ett visst dosintervall gäller att E (D) ≈ α + β log D. Detta gäller i någon omgivning av ED50 , som är den dos som ger 50% av maximal effekt. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik 1 0.9 Normalized response 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 10 101 102 Dose (on log-scale) 103 En sådan funktion kan skrivas E (D) = Emax Ψ(a + b ln D) där Ψ(x) är en CDF med Ψ(0) = 1/2 (bekvämlighetsval). Vanliga val: Ψ(x) = Φ(x), Anders Källén Ψ(x) = 1 . 1 + e −x Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Ett exempel från toxikologi För en viss substans har vi följande data (varje grupp innehöll 10 råttor): dose: deaths: 5 1 25 3 100 8 800 10 Vi vill skatta LD50 (den dos som dödar 50% av råttorna). Låt p(D) vara sannolikheten att en råtta dör när den får dosen D. 1. Antag först att p(D) = Ψ(a + b ln D), där Ψ(x) är logistisk CDF. Ger svart kurva och skattningen 37.6 2. För att ta hänsyn till bakgrundsmortalitet inför vi en parameter till: p(D) = π + (1 − π)Ψ(a + b ln D). Ger grå kurva och skattningen 53.6. 1 0.9 Percent mice dead 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Background mortality 0.1 0 0 10 101 Anders Källén 102 Dose of drug 103 Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Vad måste man ta hänsyn till när man bestämmer dos? 1. Höga doser är alltid en risk, så dos bör ligga på log-linjär del av dos-responskurvan 2. Det finns alltid flera effekter att ta ställning till: positiva effekter och biverkningar 3. Att hitta en kompromiss kan vara svårt och ofta blir farmaceutiska faktorer och ekonomi viktiga spelare 4. Under alla omständigheter återstår det att sedan i ett Fas III-program visa att de(n) fastställd(a) dosen är tillräckligt effektiv och säker. Nu är det dags för mini-projektet! Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Vilka slutsatser får man dra från en statistisk analys? I Även när den statistiska analysen är korrekt genomförd är det inte klart vad man får dra för slutsatser I För det spelar designen av studien en viktig roll. (Ursäkta svengelskan) I En analys talar om att två grupper (nästan säkert) skiljer sig åt. Det man vill uttala sig om är att det är något som orsakar denna skillnad. I När får man lov att göra det? I Nedan följer ett antal exempel som delvis är historiska milstolpar mot det vi idag kallar EBM. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Att göra en gallup Varför är Gallup-undesökningar ett begrepp och t.o.m. ett verb? I 1936 års presidentval i USA stod mellan Alfred Landon (R) och Franklin D. Roosevelt (D) I Literary Digest tillfrågade 2 miljoner röstare per post. Resultat: Landon får en jordskredsseger (370 mot 161) Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Att göra en gallup Varför är Gallup-undesökningar ett begrepp och t.o.m. ett verb? I 1936 års presidentval i USA stod mellan Alfred Landon (R) och Franklin D. Roosevelt (D) I Literary Digest tillfrågade 2 miljoner röstare per post. Resultat: Landon får en jordskredsseger (370 mot 161) I Det faktiska utfallet var 523 mot 8 för Roosevelt! I Varför så fel? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Att göra en gallup Varför är Gallup-undesökningar ett begrepp och t.o.m. ett verb? I 1936 års presidentval i USA stod mellan Alfred Landon (R) och Franklin D. Roosevelt (D) I Literary Digest tillfrågade 2 miljoner röstare per post. Resultat: Landon får en jordskredsseger (370 mot 161) I Det faktiska utfallet var 523 mot 8 för Roosevelt! I Varför så fel? Selektionsbias: urval baserat på läsare, bilägare och folk med telefon. I George Gallup’s organisation undersökte endast 50000 och lyckades få en korrekt prediktion! I Man kan inte kompensera bias med stora antal!! Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Dr Snow och kolerans orsaker I John Snow räknas ibland som epidemiologins fader (vattenpumpen på Broad Street) I Frågan var vid den tiden: hur spreds kolera? Dålig luft?? I Snow jämförde antal fall i hushåll som fick sitt vatten från två olika ställen på Themsen. Det ena nära ett avlopp, det andra rent. Avloppsvatten Rent vatten Kolera fall 4 093 461 Totalantal 266 516 173 749 Relativ risk: 5.8 med 95% CI (5.3, 6.4) I Vad bevisar detta? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Dr Snow och kolerans orsaker I John Snow räknas ibland som epidemiologins fader (vattenpumpen på Broad Street) I Frågan var vid den tiden: hur spreds kolera? Dålig luft?? I Snow jämförde antal fall i hushåll som fick sitt vatten från två olika ställen på Themsen. Det ena nära ett avlopp, det andra rent. Avloppsvatten Rent vatten Kolera fall 4 093 461 Totalantal 266 516 173 749 Relativ risk: 5.8 med 95% CI (5.3, 6.4) I Vad bevisar detta? I Inte randomiserad, men alla sociala klasser och regioner fick vatten från båda bolagen. Kvar finns därför endast förklaringen förorenat vatten. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Leder rökning till lungcancer? I Folk började dö i lungcancer i början av 1900-talet. Varför? I Richard Doll och Bradford Hill bestämde sig för att undersöka relationen mellan rökning och lungcancer I De fick ihop följande tabell (1950) Fall Kontroller Rökare 647 622 icke-rökare 2 27 Odds ratio 14 med 95% CI (4.2,87.3) I Studien är en fall-kontroll-studie på sjukhus i 4 sjukhus, fall=lungcancer, kontroll=ej lungcancer I Kan vi dra slutsatsen att rökning orsakar lungcancer? (Fisher accepterade aldrig sambandet) Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Simpsons paradox Två metoder att operera njursten jämfördes. Vi rak jämförelse lyckades behandling A (öppen kirurgi) i 78% av fallen, medan den mindre invasiva metoden B lyckades i 83% av fallen. Betyder det att B är en bättre metod? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Simpsons paradox Två metoder att operera njursten jämfördes. Vi rak jämförelse lyckades behandling A (öppen kirurgi) i 78% av fallen, medan den mindre invasiva metoden B lyckades i 83% av fallen. Betyder det att B är en bättre metod? Om man delar upp resultatet efter storlek på stenarna får man följande tabell Success Failure Odds small stones A B 81 234 6 36 13.5 6.5 large stones A B 192 55 71 25 2.7 2.2 Total A B 273 289 77 61 3.5 4.7 Här ser vi att A är bättre både på små och stora stenar! Hur är detta möjligt? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Simpsons paradox Två metoder att operera njursten jämfördes. Vi rak jämförelse lyckades behandling A (öppen kirurgi) i 78% av fallen, medan den mindre invasiva metoden B lyckades i 83% av fallen. Betyder det att B är en bättre metod? Om man delar upp resultatet efter storlek på stenarna får man följande tabell large stones A B 192 55 71 25 2.7 2.2 Total A B 273 289 77 61 3.5 4.7 Number of successes Success Failure Odds small stones A B 81 234 6 36 13.5 6.5 B1 + B2 Anders Källén A2 200 100 A1 B2 0 Här ser vi att A är bättre både på små och stora stenar! Hur är detta möjligt? A1 + A2 B1 0 10 20 30 40 50 Number of failures 60 70 Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Simpsons paradox Två metoder att operera njursten jämfördes. Vi rak jämförelse lyckades behandling A (öppen kirurgi) i 78% av fallen, medan den mindre invasiva metoden B lyckades i 83% av fallen. Betyder det att B är en bättre metod? Om man delar upp resultatet efter storlek på stenarna får man följande tabell large stones A B 192 55 71 25 2.7 2.2 Total A B 273 289 77 61 3.5 4.7 Number of successes Success Failure Odds small stones A B 81 234 6 36 13.5 6.5 B1 + B2 A2 200 100 A1 B2 0 Här ser vi att A är bättre både på små och stora stenar! Hur är detta möjligt? A1 + A2 B1 0 10 20 30 40 50 Number of failures 60 70 Vilken analys ska vi tro på? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik James Lind och skörbjugg I Den skottske läkaren James Lind betraktas gärna som den kliniska studiens fader I Han var Surgeon’s mate på HMS Salisbury när han i maj 1747 ville undersöka vad som kunde påverka skörbjugg I Skörbjugg var en sjukdom som var ett stort hinder för längre resor över de stora haven I Lind to 12 sjömän med likartade stadier av skörbjugg och testade 6 olika behandlingar, till varje behandling hade han en kontroll I De som fick apelsin och citron klarade sig överlägset bäst! Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik James Lind och skörbjugg I Den skottske läkaren James Lind betraktas gärna som den kliniska studiens fader I Han var Surgeon’s mate på HMS Salisbury när han i maj 1747 ville undersöka vad som kunde påverka skörbjugg I Skörbjugg var en sjukdom som var ett stort hinder för längre resor över de stora haven I Lind to 12 sjömän med likartade stadier av skörbjugg och testade 6 olika behandlingar, till varje behandling hade han en kontroll I De som fick apelsin och citron klarade sig överlägset bäst! I Idag vet vi att skörbjugg = brist på C-vitamin I Konstigt nog dröjde till 1795 innan den brittiska flottan delade ut citron-juice till sjömännen! Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Den första randomiserade studien I 1946 ville man avgöra om streptomycin fungerade på lung-TB (eftersom det dödade TB-bakterien in vitro) I En grupp behandlades med sängläge i 6 månader(!) enbart, den andra med sängläge plus streptomycin. I Mortalitetsresultaten: Streptomycin Endast sängläge Döda 4 14 Överlevande 51 38 Relativ risk 0.27 med 95% CI (0.08,0.70) (p = 0.006). Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Den första randomiserade studien I 1946 ville man avgöra om streptomycin fungerade på lung-TB (eftersom det dödade TB-bakterien in vitro) I En grupp behandlades med sängläge i 6 månader(!) enbart, den andra med sängläge plus streptomycin. I Mortalitetsresultaten: Streptomycin Endast sängläge Döda 4 14 Överlevande 51 38 Relativ risk 0.27 med 95% CI (0.08,0.70) (p = 0.006). I Det banbrytande med studien var emellertid det sätt man valde vem som fick vilken behandling (nästa sida) I Men beslutet var inte lätt - patienter ska alltid får den bästa behandlingen. Det som räddade studien var att det var ont om streptomycin. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hur man allokerade patienter i streptomycin-studien “Determination whether a patient would be treated by streptomycin and bed-rest (S case) or by bed-rest alone (C case) was made by reference to a statistical series based on random sampling numbers drawn up for each sex at each center by Professor Bradford Hill: the details of the series were unknown to any of the investigators or to the coordinator and were contained in a set of sealed envelopes, each bearing on the outside only the name of the hospital and a number. After acceptance of a patient by the panel, and before admission to the streptomycin centre, the appropriate numbered envelope was opened at the central office; the card inside told if the patient was to be an S or a C case, and this information was then given to the medical officer of the centre. Patients were not told before admission that they were to get special treatment” Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hormonsersättning och hjärtsjukdom Hormonersättning (HRT) ges till (vissa) kvinnor runt menopausen i syfte att reducera obehag. I Under 1980-talet kom ett antal små observationsstudier som antydde en positiv effekt av HRT på hjärtsjukdom. En meta-analys av 31 studier antydde en 50% reduktion I Under 1991-92 konstruerades en dubbel-blind, placebo-kontrollerad klinisk studie i syfte att få konklusiva resultat I Total 16 608 kvinnor randomiserades jämnt mellan två grupper och studien planerades att pågå i 8.5 år Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hormonsersättning och hjärtsjukdom Hormonersättning (HRT) ges till (vissa) kvinnor runt menopausen i syfte att reducera obehag. I Under 1980-talet kom ett antal små observationsstudier som antydde en positiv effekt av HRT på hjärtsjukdom. En meta-analys av 31 studier antydde en 50% reduktion I Under 1991-92 konstruerades en dubbel-blind, placebo-kontrollerad klinisk studie i syfte att få konklusiva resultat I Total 16 608 kvinnor randomiserades jämnt mellan två grupper och studien planerades att pågå i 8.5 år I Avbröts efter 5.2 år p.g.a. en interims-analys p.g.a indikationer på en ökad risk, skattad till 29% I Varför? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hormonsersättning och hjärtsjukdom Hormonersättning (HRT) ges till (vissa) kvinnor runt menopausen i syfte att reducera obehag. I Under 1980-talet kom ett antal små observationsstudier som antydde en positiv effekt av HRT på hjärtsjukdom. En meta-analys av 31 studier antydde en 50% reduktion I Under 1991-92 konstruerades en dubbel-blind, placebo-kontrollerad klinisk studie i syfte att få konklusiva resultat I Total 16 608 kvinnor randomiserades jämnt mellan två grupper och studien planerades att pågå i 8.5 år I Avbröts efter 5.2 år p.g.a. en interims-analys p.g.a indikationer på en ökad risk, skattad till 29% I Varför? I Kvinnor som bad om HRT är från högre socialgrupp, vilka ofta har en bättre vanor med diet och motion. Det var dessas effekt som slog igenom i observationsstudierna. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hjälper det mot spädbarnsdödlighet att modern röker? Följande tabell visar en relation mellan dödfödda barn och moderns rökvanor Infant Stillborn Liveborn P(Dead) (%) Mother Non-smoker smoker 40 6 10665 1277 0.374 0.468 Så rökande mödrar har fler dödfödda barn. Många data pekar på detta. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hjälper det mot spädbarnsdödlighet att modern röker? Följande tabell visar en relation mellan dödfödda barn och moderns rökvanor Infant Stillborn Liveborn P(Dead) (%) Mother Non-smoker smoker 40 6 10665 1277 0.374 0.468 Så rökande mödrar har fler dödfödda barn. Många data pekar på detta. Men om vi tittar på barn som väger < 2.5kg vid födseln har vi följande tabell Infant Stillborn Liveborn P(Dead) (%) Mother Non-smoker smoker 19 1 371 73 4.87 1.35 Betyder det att små barn har ökad överlevnadschans om modern röker? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Hjälper det mot spädbarnsdödlighet att modern röker? Följande tabell visar en relation mellan dödfödda barn och moderns rökvanor Infant Stillborn Liveborn P(Dead) (%) Mother Non-smoker smoker 40 6 10665 1277 0.374 0.468 Så rökande mödrar har fler dödfödda barn. Många data pekar på detta. Men om vi tittar på barn som väger < 2.5kg vid födseln har vi följande tabell Infant Stillborn Liveborn P(Dead) (%) Mother Non-smoker smoker 19 1 371 73 4.87 1.35 Will Rogers: When the Okies left Oklahoma and moved to Californa, they raised the average intelligence level in both states. Betyder det att små barn har ökad överlevnadschans om modern röker? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Ger ultraljudsundersökningar hjärnskador? I I Sverige görs rutinmässigt ULjus kring vecka 17 under en graviditet för att säkra god tillväxt och utesluta allvarliga missbildningar I Kan detta ge hjärnskador? I En grupp ville studera om det fanns en ökad risk för vänsterhänthet pga ULjus. I Studien genomfördes 1985-87 vid 19 kliniker i Sverige. I 4997 kvinnor randomiserads till två grupper av vilka den ena fick rutin ULus vecka 15, den andra inte. I 10 år senare fick mödrarna ett frågeformulär om barnens hänthet. I Resultat: Screened Group Non-screened Group I Right-handed 636 648 Non-Right handed 156 134 OR 1.19 (0.92,1.53). Slutsats? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Varför ge upp? Inspektera data noggrannt I Vid inspektion av data noterades att i 103 fall hade det faktiskt gjorts en ULus före vecka 19 i den andra gruppen. I Vad göra? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Varför ge upp? Inspektera data noggrannt I Vid inspektion av data noterades att i 103 fall hade det faktiskt gjorts en ULus före vecka 19 i den andra gruppen. I Vad göra? I Om dessa flyttas över till första gruppen fås följande tabell Exposed Group Non-exposed Group Right-handed 655 629 Non-Right handed 167 123 I OR 1.3 med 85% CI (1.01,1.69). I Betyder detta att vi hittat bevis för att tidig ULus ger hjärnskador? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Vad är farmakokinetik? I Farmakokinetik är läran om hur kroppen hanterar ett läkemedel I I I I upptag fördelning i kroppen elimination Försöker besvara frågor som I I I I Vilken dos ska ges för att erhålla en viss effekt? Hur länge varar effekten för denna dos? Hur ofta måste läkemedlet administreras för att effekten ska bibehållas? Vid vilken dosering uppträder oönskade biverkningar? Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Farmakokinetikens grunder I Det man mäter är koncentrationen C (t) i blodet (eller plasma, serum) I Läkemedlet sprider sig (oftast) även till andra delar av kroppen I Den fundamentala massbalansekvationen för läkemedel kroppen är att M 0 (t) = a(t) − CL(t)C (t) där M(t) =mängd i kroppen, a(t) = absorptionshastighet och CL(t) = clearance (ofta konstant, ibland beroende av C (t)). I I den empiriska farmakokinetiken används denna till att härled några kinetiska parametrar som beskriver aspekter av upptag, fördelning (oftast volymer) och elimination (clearance). I Ett (äldre) alternativ är att modellera själva fördelningsprocessen av läkemedlet i kroppen. Det är det vi ska göra i projektet. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik En enkel fördelningsmodell I Den enklaste modellen är att tänka på kroppen som en stor behållare i snabb jämvikt med blodet. Då är M(t) = VC (t) och vi får en differentialekvation i C (t). I Den näst enklaste är att tänka på kroppen som bestående av två behållare som kommunicerar med varandra. Antag att deras volymer är fixa och att de är väl blandade. Konstanta hastighetskonstanter. I Systemet är linjärt i den meningen att totaldosen ger plasma koncentrationer som är summan av vad de individuella ger I Detta leder till ett system av differentialekvationer I Cc0 (t) = a(t) − kpc Cp (t) − (kcp + kce )Cc (t) (1) Cp0 (t) = kcp Cc (t) − (kpc + kpe )Cp (t) (2) Om a(t) = 0 och Cc (0) = C0 , Cp (0) = 0 (bolus dos) ger detta att Cc (t) = Ae −λt + Be −µt . Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik I Absorptionen antas ofta vara enkel: en tablett i magen sönderfaller med en hastighet som är proportionell mot hur mycket som finns kvar. Leder till att a(t) = Fe −ka t . I Det lämnas som övning att tänka ut hur det förändrar ekvationen för Cc . Det behövs för projektet, där den slutliga formen för Cc (t) ska jämföras med data från 10 personer. Notera att konstanterna skiljer sig åt mellan individerna (dock inte jättemycket). I En viktig del av projektet är att tänka ut vad som händer när man tar nya doser – hur ändras plasmakoncentrationerna? I En annan är att tänka på hur man sammanfattar information från 10 individer till en slutsats. I Det finns många sätt att lösa projektets detaljer – så jag förväntar mig flera olika rapporter I Anpassning till data kräver att man använder en optimerings-funktion i MATLAB. Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Anpassning till data i MATLAB Antag att vi har följande uppsättning data: t x 0 0 1.40 1.49 2.79 0.399 4.19 -0.75 5.58 -0.42 6.98 0.32 8.38 0.32 9.77 -0.10 11.17 -0.21 12.57 0 Av någon anledning tror vi oss veta att det finns ett samband på formen x = Ce −λ1 t sin(λ2 t)(= f (t, C , λ1 , λ2 )). Men för vilka konstanter? Enklast optimering är att använda minsta-kvadrat-methoden: minimera X Q(C , λ1 , λ2 ) = (xi − f (ti , C , λ1 , λ2 ))2 . i Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs Kursöversikt Statistikens roll Dos-respons Design-issues Farmakokinetik Enkel kod i MATLAB Vi definierar först en funktionsfil Qfunc.m som beräkna Q: function mk_norm = Qfunc(constants,t_data,x_data) t = t_data; x = x_data; C = constants(1); l1=constants(2); l2=constants(3); xnew = C*exp(-l1*t).*sin(l2*t); mk_norm = norm(xnew-x) 1.5 1 0.5 0 −0.5 Sedan blir själva anropet −1 0 5 10 15 constants=[1 0.1 0.8]; % initial guess constants = fminsearch(’Qfunc’,constants,[],t,x); Anders Källén Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
© Copyright 2024