Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar
– en projektkurs
Anders Källén
Matematikcentrum LTH
8 april 2015
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Kursöversikt
(A) Om vad statistiska resultat betyder och inte betyder
1. Hur används statistik inom medicinsk vetenskap? – med
speciellt betoning på läkemedelsindustring
2. Vad betyder resultaten egentligen? Vad mäter ett p-värde?
Statistisk signifikans vs. medicinsk signifikans
3. Punktskattning, konfidens och verklighet – hur hänger de ihop?
4. Multiplicitetsproblemet – varför man ofta behöver förspecificera
vad man ska göra
5. Publikationsbias – varför även icke-konklusiva resultat borde
publiceras
6. Hur stora ska studier göras?
(B) Om svårigheterna med att välja dos för ett läkemedel
1. Hur kan dose-respons modelleras? Hur ska man välja dos om
det inte finns någon slumpvariation?
2. Vad är praktiskt och rimligt att göra?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Projekt nr 1 – ett mini-projekt
1. Handlar både om att förstå vad statistiska resultat betyder och hur de
statistiskt oskolade kan tänkas misstolka dem
2. Ni ska få ett uppdrag att tolka ett studieresultat för en dos-respons-studie
för att avgöra hur mycket information den ger.
3. Dessutom ska ni genomskåda hur två andra instanser har tolkat resultaten
4. Slutligen ska ni identifiera vilken mer information som vore önskvärd. I det
ingår att föreslå en ytterligare studie för att få kompletterande information.
5. Ni ska arbeta två och två och lämna in en gemensam rapport som ska
vara förklarande för en i statistik oskolad person.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
(C) Även när man räknat rätt kan resultatet vara fel
1. Varför ska studier vara randomiserade (och blinda)? –
behovet av en “concurrent control”
2. Etiska aspekter
3. Föreläsning(ar) med många exempel
(D) Lite farmakokinetik – behövs för det stora projektet
1. Absorption, fördelning och elimination av ett läkemedel –
farmakokinetikernas sätt att beskriva detta
2. Några tips för MATLAB-användare
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Projekt nr 2 – huvudprojektet
1. Ni ska arbeta i grupper om fyra. Projektet innehåller både teoretiska och
praktiska (MATLAB) utmaningar.
2. Det finns ingen entydig lösning på projektet!
3. Slutlig rapport inlämnad till kurschef (per epost) senast 13/5.
Presentation av den ska ske i större grupp den 26/5.
4. Lägesrapport till kurschef (per epost) senast 20/4.
5. Projektet handlar om att analysera plasmakoncentrationsdata på ett
(fiktivt) läkemedel i syfte att identifiera hur det bör administreras. Och hur
man ska hantera det när biverkningar uppträder.
6. Rapporten ska skrivas som en vetenskaplig rapport, och för insikter om
vad det innebär (struktur, vetenskaplig ärlighet etc) finns en obligatorisk
gästföreläsning den 22/4 på det temat!
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Inledning
I
Många beslut fattas på basen av data som har genomgått en statistisk
analys
I
Beslutsfattare ofta oskolade i statistikens metoder och filosofi – vill ha
enkla svar
I
Det är därför viktigt att den som gjort analyserna “kan prata med bönder
på bönders språk, och de lärde på latin”.
I
Detta innefattar en förståelse för de vanligaste misstolkningarna av
statistik
I
Vilket är vad denna första föreläsning handlar om..
Vi ska använda medicinsk statistik, vilket bl.a. innefattar läkemedelsindustrins
användning, som exempel eftersom den på ett ganska renodlat sätt kan både
definiera problemen och illustrera dem.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Från åderlåtning till EBM
I
Varför har läkekonsten kunna använda ineffektiva metoder under många
hundra år utan att genomskådas?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Från åderlåtning till EBM
I
Varför har läkekonsten kunna använda ineffektiva metoder under många
hundra år utan att genomskådas?
I
Första svaret: placebo-effekten – ibland sker spontant tillfrisknande
I
Omvänt, de flesta (bra) terapierna fallerar ibland
I
Med andra ord: det är stor slumpvariation i effekten av en viss behandling
I
Och inte ens läkarna hade tillräcklig erfarenhet för att se signal genom
bruset
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Från åderlåtning till EBM
I
Varför har läkekonsten kunna använda ineffektiva metoder under många
hundra år utan att genomskådas?
I
Första svaret: placebo-effekten – ibland sker spontant tillfrisknande
I
Omvänt, de flesta (bra) terapierna fallerar ibland
I
Med andra ord: det är stor slumpvariation i effekten av en viss behandling
I
Och inte ens läkarna hade tillräcklig erfarenhet för att se signal genom
bruset
I
Leta liten signal i mycket brus ⇒ stora datamaterial + statistik
I
Dessutom måste data samlas in på ett korrekt sätt – annars blir det fel
I
EBM = Evidence Based Medicine: endast behandlingar som har bevisat
sitt värde i riktiga kliniska studier får användas
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Vad innebär EBM?
I
Först måste vi bestämma oss för vad vi vill visa!
I
Sedan måste vi skriva en detaljerad studieplan som talar om både hur
studien ska genomföras i detalj, och hur vi tänker använda de data som
den genererar för att dra de slutsatser vi specificerat.
I
Nyckelordet här är förspecificera – fundera på varför?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Vad innebär EBM?
I
Först måste vi bestämma oss för vad vi vill visa!
I
Sedan måste vi skriva en detaljerad studieplan som talar om både hur
studien ska genomföras i detalj, och hur vi tänker använda de data som
den genererar för att dra de slutsatser vi specificerat.
I
Nyckelordet här är förspecificera – fundera på varför?
De statistiska analyserna beräknar sedan ett tvåsidigt p-värde till
huvudhypotesen med enkel logik:
I
1. om p < 5% så finns en effekt
2. om p > 5% har vi inte lyckats påvisa en effekt
I
Att testet ska vara tvåsidigt är bestämt av FDA och betyder i praktiken
att signifikansnivån är 2.5%
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Vad innebär EBM?
I
Först måste vi bestämma oss för vad vi vill visa!
I
Sedan måste vi skriva en detaljerad studieplan som talar om både hur
studien ska genomföras i detalj, och hur vi tänker använda de data som
den genererar för att dra de slutsatser vi specificerat.
I
Nyckelordet här är förspecificera – fundera på varför?
De statistiska analyserna beräknar sedan ett tvåsidigt p-värde till
huvudhypotesen med enkel logik:
I
1. om p < 5% så finns en effekt
2. om p > 5% har vi inte lyckats påvisa en effekt
I
Att testet ska vara tvåsidigt är bestämt av FDA och betyder i praktiken
att signifikansnivån är 2.5%
I
Vad var nu p-värden för något?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Ett statistiskt tests anatomi
I
Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en
behandlingseffekt.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Ett statistiskt tests anatomi
I
Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en
behandlingseffekt.
I
Denna parameter anses ha ett visst värde θ i den population man studerar
(t.ex. genomsnittlig behandlingseffekt)
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Ett statistiskt tests anatomi
I
Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en
behandlingseffekt.
I
Denna parameter anses ha ett visst värde θ i den population man studerar
(t.ex. genomsnittlig behandlingseffekt)
I
Huvudhypotesen innebär att vi specificerar ett värde θ0 (t.ex. att
behandingseffekten = 0).
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Ett statistiskt tests anatomi
I
Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en
behandlingseffekt.
I
Denna parameter anses ha ett visst värde θ i den population man studerar
(t.ex. genomsnittlig behandlingseffekt)
I
Huvudhypotesen innebär att vi specificerar ett värde θ0 (t.ex. att
behandingseffekten = 0).
Ur insamlade data x1 , . . . , xn kan man sedan beräkna en teststorhet som
har en kumulativ fördelningsfunktion F (x, θ) som beror på värdet av θ.
I
1. x → F (x, θ), fixt θ, är sannolikhetsteori
2. θ → F (x, θ), fixt x (observerat värdet) är statistik.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Ett statistiskt tests anatomi
I
Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en
behandlingseffekt.
I
Denna parameter anses ha ett visst värde θ i den population man studerar
(t.ex. genomsnittlig behandlingseffekt)
I
Huvudhypotesen innebär att vi specificerar ett värde θ0 (t.ex. att
behandingseffekten = 0).
Ur insamlade data x1 , . . . , xn kan man sedan beräkna en teststorhet som
har en kumulativ fördelningsfunktion F (x, θ) som beror på värdet av θ.
I
1. x → F (x, θ), fixt θ, är sannolikhetsteori
2. θ → F (x, θ), fixt x (observerat värdet) är statistik.
I
Ett ensidigt p-värde (för mothypotesen θ > θ0 ) beräknas som
p = P(T ≥ x|θ0 ) = 1 − F (x, θ0 )
I
Motsvarande 2-sidiga p-värde fås genom att dubbla detta
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Ett statistiskt tests anatomi
I
Huvudhypotesen definierar en parameter som man vill skatta: ofta en
behandlingseffekt.
I
Denna parameter anses ha ett visst värde θ i den population man studerar
(t.ex. genomsnittlig behandlingseffekt)
I
Huvudhypotesen innebär att vi specificerar ett värde θ0 (t.ex. att
behandingseffekten = 0).
Ur insamlade data x1 , . . . , xn kan man sedan beräkna en teststorhet som
har en kumulativ fördelningsfunktion F (x, θ) som beror på värdet av θ.
I
1. x → F (x, θ), fixt θ, är sannolikhetsteori
2. θ → F (x, θ), fixt x (observerat värdet) är statistik.
I
Ett ensidigt p-värde (för mothypotesen θ > θ0 ) beräknas som
p = P(T ≥ x|θ0 ) = 1 − F (x, θ0 )
I
Motsvarande 2-sidiga p-värde fås genom att dubbla detta
I
Innebörden: det är så (o)sannolikt att vi råkar påvisa en behandlingseffekt
även om det inte finns någon på riktigt.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
I
I
Istället för att beräkna p-värden kan man fråga sig vad man lärt sig om
parametern θ.
Detta definierar konfidensfunktionen
C (θ) = 1 − F (x, θ)
Från vilken vi kan beräkna konfidensintervall
1
0.9
Confidence function C(θ)
I
(ensidig).
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
θ1 θ0
θ2
θ∗
Population parameter θ
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Illustration - ett vanligt t-test
1. Vi har två stickprov x1 , . . . , xm ∈ N(m, σ) och y1 , . . . , yn ∈ N(m + θ, σ).
2. Vi beräknar medelvärden och stickprovsvarians vars fördelningar vi känner
3. Vår stickprovsfunktion blir ȳ − x̄ (s 2 är en “nuisance parameter”).
4. Statistiken lär oss att
ȳ − x̄ − θ
q
∈ t(n + m − 2) ≈ N(0, 1).
1
s m
+ n1
5. Konfidensfunktionen ges (approximativt) av
ȳ − x̄ − θ
θ − (ȳ − x̄)
C (θ) = 1 − Φ( q
) = Φ( q
)
1
1
1
s m+n
s m
+ n1
6. Egentligen ska här ingå en icke-central t-fördelning..
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Några vanliga missförstånd
1. Notera att funktionen F (x, θ) beror av stickprovsstorleken n
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Några vanliga missförstånd
1. Notera att funktionen F (x, θ) beror av stickprovsstorleken n
2. Ett p-värde kan vara litet både därför att effekten är stor och därför att
stickprovet är stort..
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Några vanliga missförstånd
1. Notera att funktionen F (x, θ) beror av stickprovsstorleken n
2. Ett p-värde kan vara litet både därför att effekten är stor och därför att
stickprovet är stort..
3. så ett litet p-värde garanterar inte en stor effekt
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Några vanliga missförstånd
1. Notera att funktionen F (x, θ) beror av stickprovsstorleken n
2. Ett p-värde kan vara litet både därför att effekten är stor och därför att
stickprovet är stort..
3. så ett litet p-värde garanterar inte en stor effekt
4. p-värden mäter ö.h.t. inte hur stor en effekt är utan hur säkra vi är på att
det finns någon effekt över huvud taget
5. Det du vet om effektstorleken beskrivs av konfidensintervallet.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Några vanliga missförstånd
1. Notera att funktionen F (x, θ) beror av stickprovsstorleken n
2. Ett p-värde kan vara litet både därför att effekten är stor och därför att
stickprovet är stort..
3. så ett litet p-värde garanterar inte en stor effekt
4. p-värden mäter ö.h.t. inte hur stor en effekt är utan hur säkra vi är på att
det finns någon effekt över huvud taget
5. Det du vet om effektstorleken beskrivs av konfidensintervallet.
6. Omvänt, om p-värdet inte är signifikant, betyder det inte att läkemedlet
inte har effekt bara att du misslyckats med att visa att det har effekt.
7. Du kan alltså inte säga p > 5% ⇒ läkemedlet fungerar inte!
I
Varför? Vilken är den alternativa förklaringen?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Varför måste vi förspecificera?
Betrakta följande problem.
En kvinna har våldtagits och man har hittat främmande DNA hos
henne.
1. Vittnen pekar ut en viss man, och när han DNA-undersöks hittas
en match.
2. Det hittade DNAt jämförs med en DNA-databas omfattande
20000 män. En matchning hittas.
Antag att om man slumpmässigt jämför två DNA profiler så får man
en match en gång på 10000.
Hur stort är DNAts bevisvärde i de två situationerna? När är det rätt att dra
mannen inför rätta?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Varför måste vi förspecificera?
Betrakta följande problem.
En kvinna har våldtagits och man har hittat främmande DNA hos
henne.
1. Vittnen pekar ut en viss man, och när han DNA-undersöks hittas
en match.
2. Det hittade DNAt jämförs med en DNA-databas omfattande
20000 män. En matchning hittas.
Antag att om man slumpmässigt jämför två DNA profiler så får man
en match en gång på 10000.
Hur stort är DNAts bevisvärde i de två situationerna? När är det rätt att dra
mannen inför rätta?
Slutsats: p-värdets historia är fundamental för dess tolkning!
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Dags att larma?
På en viss arbetsplats har man noterat att ovanligt många av deras
anställda har fått barn med allvarliga missbildningar. Man samlade
därför in data för de föregående 5 åren och fann att under den
perioden hade 50 kvinnliga medarbetare blivit gravida och fött barn
och av dem hade så många som 5 fått allvarliga missbildningar. Så
allvarliga missbildningar förekommer normalt i 2% av alla barn.
För en Bin(50, 0.02)-fördelning gäller att
Utfall
Sannolikhet
0
0.364
1
0.372
Anders Källén
2
0.186
3
0.0607
4
0.015
≥5
0.00321
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Det tragiska fallet med Sally Clark
I
1999 dömdes Sally Clark för mord på sina två barn (11 resp 8 veckor).
Försvaret hävdade att det var två fall av SIDS.
I
Domen baserades huvudsakligen på att expertvittnet Roy Meadow, en
barnläkare, hävdade att sannolikheten att två barn i samma familj skulle
dö av SIDS är ungefär 1 : 73 · 106 , varför det måste vara mord
I
Är detta ett relevant sätt att använda p-värden?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Det tragiska fallet med Sally Clark
I
1999 dömdes Sally Clark för mord på sina två barn (11 resp 8 veckor).
Försvaret hävdade att det var två fall av SIDS.
I
Domen baserades huvudsakligen på att expertvittnet Roy Meadow, en
barnläkare, hävdade att sannolikheten att två barn i samma familj skulle
dö av SIDS är ungefär 1 : 73 · 106 , varför det måste vara mord
I
Är detta ett relevant sätt att använda p-värden?
I
Vad hände sedan? En högre domstol upphävde domen, men Sally hämtade
sig aldrig utan dog av alkoholism i sitt hem 8 år senare, 42 år gammal.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Publikationsbias
Om tidskrifter endast tar in resultat som är statistiskt signifikanta, vilken blir
effekten?
105
Precision (No of patients)
ISIS-4
ISIS-2
GISSI-1
104
103
102
101 −1
10
100
Odds Ratio
101
Figuren illustrerar skillnaden mellan vad man sett i flera små studier och vad
man såg en stor studie.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Typfel i statistiken och annars
När man testar om det finns en signal kan olika saker hända:
Signal
Test
Ja
Nej
Finns
Korrekt
Miss (Typ II-fel)
Saknas
Falskt alarm (Typ I-fel)
Korrekt
Denna tabell är fundamental i en mängd olika situationer, t.ex.
I
Vid medicinsk diagnostik
I
När man ska fälla en misstänkt brottsling
I
När man ska tolka statistik
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Typfel i statistiken och annars
När man testar om det finns en signal kan olika saker hända:
Signal
Test
Ja
Nej
Finns
Korrekt
Miss (Typ II-fel)
Saknas
Falskt alarm (Typ I-fel)
Korrekt
Denna tabell är fundamental i en mängd olika situationer, t.ex.
I
Vid medicinsk diagnostik
I
När man ska fälla en misstänkt brottsling
I
När man ska tolka statistik
Den romerska lagens grundpelare: du är oskyldig tills bevisad skyldig!
vilket betyder att ett läkemedel är verkningslöst tills bevisat effektivt.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Typ I och Typ II fel i statistik
1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ)
(stora värden på X är bra)
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Typ I och Typ II fel i statistik
1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ)
(stora värden på X är bra)
2. Om nollhypotesen är θ = 0 och observerat värde på X är x ∗ så ges Typ
I-felet av p = 1 − F (x ∗ , 0).
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Typ I och Typ II fel i statistik
1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ)
(stora värden på X är bra)
2. Om nollhypotesen är θ = 0 och observerat värde på X är x ∗ så ges Typ
I-felet av p = 1 − F (x ∗ , 0).
3. Fixera α och låt xc lösa ekvationen F (xc , 0) = 1 − α.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Typ I och Typ II fel i statistik
1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ)
(stora värden på X är bra)
2. Om nollhypotesen är θ = 0 och observerat värde på X är x ∗ så ges Typ
I-felet av p = 1 − F (x ∗ , 0).
3. Fixera α och låt xc lösa ekvationen F (xc , 0) = 1 − α.
4. Då är Typ I-felet < α precis då x ∗ > xc .
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Typ I och Typ II fel i statistik
1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ)
(stora värden på X är bra)
2. Om nollhypotesen är θ = 0 och observerat värde på X är x ∗ så ges Typ
I-felet av p = 1 − F (x ∗ , 0).
3. Fixera α och låt xc lösa ekvationen F (xc , 0) = 1 − α.
4. Då är Typ I-felet < α precis då x ∗ > xc .
5. Type II-felet borde använda F (x, θs ) där θs är det sanna värdet.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Typ I och Typ II fel i statistik
1. Antag att vi har en teststorhet X som har en fördelningsfunktion F (x, θ)
(stora värden på X är bra)
2. Om nollhypotesen är θ = 0 och observerat värde på X är x ∗ så ges Typ
I-felet av p = 1 − F (x ∗ , 0).
3. Fixera α och låt xc lösa ekvationen F (xc , 0) = 1 − α.
4. Då är Typ I-felet < α precis då x ∗ > xc .
5. Type II-felet borde använda F (x, θs ) där θs är det sanna värdet.
6. Men θs är okänt, så man betraktar styrkefunktionen
β(θ) = 1 − F (xc , θ)
(β(0) = α) . . .
7. ... vilket blir sannolikheten att vi förkastar hypotesen θ = 0 när det sanna
värdet är θ.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
1. Antag normalfördelning, så att fördelningsfunktionen är
F (x − θ) = Φ( x−θ
)
σ
2. Då gäller att F (0) = 0.5 och att β(θ) = 1 − F (xc − θ) = F (θ − xc ).
3. Om vi sätter θc = xc så gäller alltså att
β(θc ) = 0.5,
β(θ) = F (θ − θc ).
β(θ) = Probability for success
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
θc
θ0
Population parameter θ
Anders Källén
2θc
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hur stor ska vi göra en studie?
1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska
möjligheter att påvisa en effekt
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hur stor ska vi göra en studie?
1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska
möjligheter att påvisa en effekt
2. Det kräver att vi specificerar vilka Typ I- och Typ II-fel vi kan
acceptera/vill ha
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hur stor ska vi göra en studie?
1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska
möjligheter att påvisa en effekt
2. Det kräver att vi specificerar vilka Typ I- och Typ II-fel vi kan
acceptera/vill ha
3. Konvention för Typ I: signifikansnivå 5% tvåsidigt ⇒ α = 0.025. Allmänt
accepterat!
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hur stor ska vi göra en studie?
1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska
möjligheter att påvisa en effekt
2. Det kräver att vi specificerar vilka Typ I- och Typ II-fel vi kan
acceptera/vill ha
3. Konvention för Typ I: signifikansnivå 5% tvåsidigt ⇒ α = 0.025. Allmänt
accepterat!
4. För Typ II används begreppet styrka (power). Beror på studien men
nästan alltid ≥ 80% power (β ≤ 0.2).
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hur stor ska vi göra en studie?
1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska
möjligheter att påvisa en effekt
2. Det kräver att vi specificerar vilka Typ I- och Typ II-fel vi kan
acceptera/vill ha
3. Konvention för Typ I: signifikansnivå 5% tvåsidigt ⇒ α = 0.025. Allmänt
accepterat!
4. För Typ II används begreppet styrka (power). Beror på studien men
nästan alltid ≥ 80% power (β ≤ 0.2).
5. Dessutom måste man bestämma sig för vilken effekt vi inte vill missa och
6. hitta bra skattningar på “nuisance parameters” (typiskt standardavvikelse)
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hur stor ska vi göra en studie?
1. Målet är att göra en så liten studie som möjligt som har realistiska
möjligheter att påvisa en effekt
2. Det kräver att vi specificerar vilka Typ I- och Typ II-fel vi kan
acceptera/vill ha
3. Konvention för Typ I: signifikansnivå 5% tvåsidigt ⇒ α = 0.025. Allmänt
accepterat!
4. För Typ II används begreppet styrka (power). Beror på studien men
nästan alltid ≥ 80% power (β ≤ 0.2).
5. Dessutom måste man bestämma sig för vilken effekt vi inte vill missa och
6. hitta bra skattningar på “nuisance parameters” (typiskt standardavvikelse)
7. Notera att effekt vi inte vill missa är inte ett statistiskt problem att
bestämma.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Översättning till matematik
1. Man approximerar oftast med normalfördelning med känt σ som beror av hur
många patienter vi har i studien:
σ
θ̂ ∈ N(θ, √ ).
n
2. För test θ ≤ 0 får vi styrkefunktionen
√
n(θ − θc )
σ
och vi bestämmer n genom att lösa en ekvation på formen β(θ0 ) = 0.8 där θ0 är
skillnaden vi inte vill missa.
3. Från detta får man en allmän formel, som i fallet av tvåsidigt test på 5% nivå
och styrka 80% blir
7.85σ 2
n=
.
θ02
β(θ) = Φ
4. Med två grupper med storlekar rn, (1 − r )n har vi
σ0
σ= p
r (1 − r )
där σ0 är standardavvikelsen i en grupp. Speciellt ser vi att styrkan är som mest
om vi fördelar patienterna i lika stora grupper.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hur bestämmer man vilken dos ett nytt läkemedel ska ges i?
1. Det är en sak att avgöra om en viss dos av ett läkemedel är en effektiv
behandling . . .
2. . . . men en annan att avgöra vilken dos som bör användas på marknaden
3. En given dos kan vara för hög (för mycket biverkningar) eller för låg (bara
liten effekt)
4. Under läkemedelsutvecklingprocessen måste man därför göra (minst) en
dos-respons-studie
5. Man kan endast studera ett relativt litet antal doser, och måste välja dessa
så att man kan få ut maximal information
6. Men hur ska man välja dos från den?
7. Analys? Statistiker jämför ofta doserna parvis – är det vettigt?
8. Detta handlar mini-projektet om, och här kommer lite bakgrund
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hur ser en normal dos-respons kurva ut?
Följande antaganden torde vara okontroversiella:
1. Effekten mäts positiv och placebo har noll effekt (skilj på effekt och
mätvärde!) E (0) = 0
2. Högre dos bör ge högre effekt (om vi kan bortse från biverkningar) (E (D)
växande)
3. Det finns en maximal effekt som kan uppnås med höga doser
(limD→∞ E (D) = Emax )
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hur ser en normal dos-respons kurva ut?
Följande antaganden torde vara okontroversiella:
1. Effekten mäts positiv och placebo har noll effekt (skilj på effekt och
mätvärde!) E (0) = 0
2. Högre dos bör ge högre effekt (om vi kan bortse från biverkningar) (E (D)
växande)
3. Det finns en maximal effekt som kan uppnås med höga doser
(limD→∞ E (D) = Emax )
Den kliniska traditionen ger att om en tablett ger otillräcklig effect, ta två.
Matematiskt (empirisk lag): inom ett visst dosintervall gäller att
E (D) ≈ α + β log D.
Detta gäller i någon omgivning av ED50 , som är den dos som ger 50% av
maximal effekt.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
1
0.9
Normalized response
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0 0
10
101
102
Dose (on log-scale)
103
En sådan funktion kan skrivas
E (D) = Emax Ψ(a + b ln D)
där Ψ(x) är en CDF med Ψ(0) = 1/2 (bekvämlighetsval). Vanliga val:
Ψ(x) = Φ(x),
Anders Källén
Ψ(x) =
1
.
1 + e −x
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Ett exempel från toxikologi
För en viss substans har vi följande data (varje grupp innehöll 10 råttor):
dose:
deaths:
5
1
25
3
100
8
800
10
Vi vill skatta LD50 (den dos som dödar 50% av råttorna). Låt p(D) vara sannolikheten
att en råtta dör när den får dosen D.
1. Antag först att p(D) = Ψ(a + b ln D), där Ψ(x) är logistisk CDF. Ger svart kurva
och skattningen 37.6
2. För att ta hänsyn till bakgrundsmortalitet inför vi en parameter till:
p(D) = π + (1 − π)Ψ(a + b ln D).
Ger grå kurva och skattningen 53.6.
1
0.9
Percent mice dead
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Background mortality
0.1
0 0
10
101
Anders Källén
102
Dose of drug
103
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Vad måste man ta hänsyn till när man bestämmer dos?
1. Höga doser är alltid en risk, så dos bör ligga på log-linjär del av
dos-responskurvan
2. Det finns alltid flera effekter att ta ställning till: positiva effekter och
biverkningar
3. Att hitta en kompromiss kan vara svårt och ofta blir farmaceutiska
faktorer och ekonomi viktiga spelare
4. Under alla omständigheter återstår det att sedan i ett Fas III-program visa
att de(n) fastställd(a) dosen är tillräckligt effektiv och säker.
Nu är det dags för mini-projektet!
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Vilka slutsatser får man dra från en statistisk analys?
I
Även när den statistiska analysen är korrekt genomförd är det inte klart
vad man får dra för slutsatser
I
För det spelar designen av studien en viktig roll. (Ursäkta svengelskan)
I
En analys talar om att två grupper (nästan säkert) skiljer sig åt. Det man
vill uttala sig om är att det är något som orsakar denna skillnad.
I
När får man lov att göra det?
I
Nedan följer ett antal exempel som delvis är historiska milstolpar mot det
vi idag kallar EBM.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Att göra en gallup
Varför är Gallup-undesökningar ett begrepp och t.o.m. ett verb?
I
1936 års presidentval i USA stod mellan Alfred Landon (R) och Franklin
D. Roosevelt (D)
I
Literary Digest tillfrågade 2 miljoner röstare per post. Resultat: Landon får
en jordskredsseger (370 mot 161)
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Att göra en gallup
Varför är Gallup-undesökningar ett begrepp och t.o.m. ett verb?
I
1936 års presidentval i USA stod mellan Alfred Landon (R) och Franklin
D. Roosevelt (D)
I
Literary Digest tillfrågade 2 miljoner röstare per post. Resultat: Landon får
en jordskredsseger (370 mot 161)
I
Det faktiska utfallet var 523 mot 8 för Roosevelt!
I
Varför så fel?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Att göra en gallup
Varför är Gallup-undesökningar ett begrepp och t.o.m. ett verb?
I
1936 års presidentval i USA stod mellan Alfred Landon (R) och Franklin
D. Roosevelt (D)
I
Literary Digest tillfrågade 2 miljoner röstare per post. Resultat: Landon får
en jordskredsseger (370 mot 161)
I
Det faktiska utfallet var 523 mot 8 för Roosevelt!
I
Varför så fel? Selektionsbias: urval baserat på läsare, bilägare och folk med
telefon.
I
George Gallup’s organisation undersökte endast 50000 och lyckades få en
korrekt prediktion!
I
Man kan inte kompensera bias med stora antal!!
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Dr Snow och kolerans orsaker
I
John Snow räknas ibland som epidemiologins fader (vattenpumpen på
Broad Street)
I
Frågan var vid den tiden: hur spreds kolera? Dålig luft??
I
Snow jämförde antal fall i hushåll som fick sitt vatten från två olika ställen
på Themsen. Det ena nära ett avlopp, det andra rent.
Avloppsvatten Rent vatten
Kolera fall
4 093
461
Totalantal
266 516
173 749
Relativ risk: 5.8 med 95% CI (5.3, 6.4)
I
Vad bevisar detta?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Dr Snow och kolerans orsaker
I
John Snow räknas ibland som epidemiologins fader (vattenpumpen på
Broad Street)
I
Frågan var vid den tiden: hur spreds kolera? Dålig luft??
I
Snow jämförde antal fall i hushåll som fick sitt vatten från två olika ställen
på Themsen. Det ena nära ett avlopp, det andra rent.
Avloppsvatten Rent vatten
Kolera fall
4 093
461
Totalantal
266 516
173 749
Relativ risk: 5.8 med 95% CI (5.3, 6.4)
I
Vad bevisar detta?
I
Inte randomiserad, men alla sociala klasser och regioner fick vatten från
båda bolagen. Kvar finns därför endast förklaringen förorenat vatten.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Leder rökning till lungcancer?
I
Folk började dö i lungcancer i början av 1900-talet. Varför?
I
Richard Doll och Bradford Hill bestämde sig för att undersöka relationen
mellan rökning och lungcancer
I
De fick ihop följande tabell (1950)
Fall
Kontroller
Rökare
647
622
icke-rökare
2
27
Odds ratio 14 med 95% CI (4.2,87.3)
I
Studien är en fall-kontroll-studie på sjukhus i 4 sjukhus, fall=lungcancer,
kontroll=ej lungcancer
I
Kan vi dra slutsatsen att rökning orsakar lungcancer? (Fisher accepterade
aldrig sambandet)
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Simpsons paradox
Två metoder att operera njursten jämfördes. Vi rak jämförelse lyckades
behandling A (öppen kirurgi) i 78% av fallen, medan den mindre invasiva
metoden B lyckades i 83% av fallen. Betyder det att B är en bättre metod?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Simpsons paradox
Två metoder att operera njursten jämfördes. Vi rak jämförelse lyckades
behandling A (öppen kirurgi) i 78% av fallen, medan den mindre invasiva
metoden B lyckades i 83% av fallen. Betyder det att B är en bättre metod?
Om man delar upp resultatet efter storlek på
stenarna får man följande tabell
Success
Failure
Odds
small stones
A
B
81
234
6
36
13.5
6.5
large stones
A
B
192
55
71
25
2.7
2.2
Total
A
B
273
289
77
61
3.5
4.7
Här ser vi att A är bättre både på små och
stora stenar! Hur är detta möjligt?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Simpsons paradox
Två metoder att operera njursten jämfördes. Vi rak jämförelse lyckades
behandling A (öppen kirurgi) i 78% av fallen, medan den mindre invasiva
metoden B lyckades i 83% av fallen. Betyder det att B är en bättre metod?
Om man delar upp resultatet efter storlek på
stenarna får man följande tabell
large stones
A
B
192
55
71
25
2.7
2.2
Total
A
B
273
289
77
61
3.5
4.7
Number of successes
Success
Failure
Odds
small stones
A
B
81
234
6
36
13.5
6.5
B1 + B2
Anders Källén
A2
200
100
A1
B2
0
Här ser vi att A är bättre både på små och
stora stenar! Hur är detta möjligt?
A1 + A2
B1
0
10
20
30
40
50
Number of failures
60
70
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Simpsons paradox
Två metoder att operera njursten jämfördes. Vi rak jämförelse lyckades
behandling A (öppen kirurgi) i 78% av fallen, medan den mindre invasiva
metoden B lyckades i 83% av fallen. Betyder det att B är en bättre metod?
Om man delar upp resultatet efter storlek på
stenarna får man följande tabell
large stones
A
B
192
55
71
25
2.7
2.2
Total
A
B
273
289
77
61
3.5
4.7
Number of successes
Success
Failure
Odds
small stones
A
B
81
234
6
36
13.5
6.5
B1 + B2
A2
200
100
A1
B2
0
Här ser vi att A är bättre både på små och
stora stenar! Hur är detta möjligt?
A1 + A2
B1
0
10
20
30
40
50
Number of failures
60
70
Vilken analys ska vi tro på?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
James Lind och skörbjugg
I
Den skottske läkaren James Lind betraktas gärna som den kliniska
studiens fader
I
Han var Surgeon’s mate på HMS Salisbury när han i maj 1747 ville
undersöka vad som kunde påverka skörbjugg
I
Skörbjugg var en sjukdom som var ett stort hinder för längre resor över de
stora haven
I
Lind to 12 sjömän med likartade stadier av skörbjugg och testade 6 olika
behandlingar, till varje behandling hade han en kontroll
I
De som fick apelsin och citron klarade sig överlägset bäst!
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
James Lind och skörbjugg
I
Den skottske läkaren James Lind betraktas gärna som den kliniska
studiens fader
I
Han var Surgeon’s mate på HMS Salisbury när han i maj 1747 ville
undersöka vad som kunde påverka skörbjugg
I
Skörbjugg var en sjukdom som var ett stort hinder för längre resor över de
stora haven
I
Lind to 12 sjömän med likartade stadier av skörbjugg och testade 6 olika
behandlingar, till varje behandling hade han en kontroll
I
De som fick apelsin och citron klarade sig överlägset bäst!
I
Idag vet vi att skörbjugg = brist på C-vitamin
I
Konstigt nog dröjde till 1795 innan den brittiska flottan delade ut
citron-juice till sjömännen!
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Den första randomiserade studien
I
1946 ville man avgöra om streptomycin fungerade på lung-TB (eftersom
det dödade TB-bakterien in vitro)
I
En grupp behandlades med sängläge i 6 månader(!) enbart, den andra
med sängläge plus streptomycin.
I
Mortalitetsresultaten:
Streptomycin
Endast sängläge
Döda
4
14
Överlevande
51
38
Relativ risk 0.27 med 95% CI (0.08,0.70) (p = 0.006).
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Den första randomiserade studien
I
1946 ville man avgöra om streptomycin fungerade på lung-TB (eftersom
det dödade TB-bakterien in vitro)
I
En grupp behandlades med sängläge i 6 månader(!) enbart, den andra
med sängläge plus streptomycin.
I
Mortalitetsresultaten:
Streptomycin
Endast sängläge
Döda
4
14
Överlevande
51
38
Relativ risk 0.27 med 95% CI (0.08,0.70) (p = 0.006).
I
Det banbrytande med studien var emellertid det sätt man valde vem som
fick vilken behandling (nästa sida)
I
Men beslutet var inte lätt - patienter ska alltid får den bästa behandlingen.
Det som räddade studien var att det var ont om streptomycin.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hur man allokerade patienter i streptomycin-studien
“Determination whether a patient would be treated by streptomycin and
bed-rest (S case) or by bed-rest alone (C case) was made by reference to a
statistical series based on random sampling numbers drawn up for each sex
at each center by Professor Bradford Hill: the details of the series were
unknown to any of the investigators or to the coordinator and were
contained in a set of sealed envelopes, each bearing on the outside only the
name of the hospital and a number. After acceptance of a patient by the
panel, and before admission to the streptomycin centre, the appropriate
numbered envelope was opened at the central office; the card inside told if
the patient was to be an S or a C case, and this information was then given
to the medical officer of the centre. Patients were not told before admission
that they were to get special treatment”
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hormonsersättning och hjärtsjukdom
Hormonersättning (HRT) ges till (vissa) kvinnor runt menopausen i syfte att
reducera obehag.
I
Under 1980-talet kom ett antal små observationsstudier som antydde en
positiv effekt av HRT på hjärtsjukdom. En meta-analys av 31 studier
antydde en 50% reduktion
I
Under 1991-92 konstruerades en dubbel-blind, placebo-kontrollerad klinisk
studie i syfte att få konklusiva resultat
I
Total 16 608 kvinnor randomiserades jämnt mellan två grupper och
studien planerades att pågå i 8.5 år
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hormonsersättning och hjärtsjukdom
Hormonersättning (HRT) ges till (vissa) kvinnor runt menopausen i syfte att
reducera obehag.
I
Under 1980-talet kom ett antal små observationsstudier som antydde en
positiv effekt av HRT på hjärtsjukdom. En meta-analys av 31 studier
antydde en 50% reduktion
I
Under 1991-92 konstruerades en dubbel-blind, placebo-kontrollerad klinisk
studie i syfte att få konklusiva resultat
I
Total 16 608 kvinnor randomiserades jämnt mellan två grupper och
studien planerades att pågå i 8.5 år
I
Avbröts efter 5.2 år p.g.a. en interims-analys p.g.a indikationer på en ökad
risk, skattad till 29%
I
Varför?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hormonsersättning och hjärtsjukdom
Hormonersättning (HRT) ges till (vissa) kvinnor runt menopausen i syfte att
reducera obehag.
I
Under 1980-talet kom ett antal små observationsstudier som antydde en
positiv effekt av HRT på hjärtsjukdom. En meta-analys av 31 studier
antydde en 50% reduktion
I
Under 1991-92 konstruerades en dubbel-blind, placebo-kontrollerad klinisk
studie i syfte att få konklusiva resultat
I
Total 16 608 kvinnor randomiserades jämnt mellan två grupper och
studien planerades att pågå i 8.5 år
I
Avbröts efter 5.2 år p.g.a. en interims-analys p.g.a indikationer på en ökad
risk, skattad till 29%
I
Varför?
I
Kvinnor som bad om HRT är från högre socialgrupp, vilka ofta har en
bättre vanor med diet och motion. Det var dessas effekt som slog igenom i
observationsstudierna.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hjälper det mot spädbarnsdödlighet att modern röker?
Följande tabell visar en relation mellan dödfödda barn och
moderns rökvanor
Infant
Stillborn
Liveborn
P(Dead) (%)
Mother
Non-smoker
smoker
40
6
10665
1277
0.374
0.468
Så rökande mödrar har fler dödfödda barn. Många data pekar
på detta.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hjälper det mot spädbarnsdödlighet att modern röker?
Följande tabell visar en relation mellan dödfödda barn och
moderns rökvanor
Infant
Stillborn
Liveborn
P(Dead) (%)
Mother
Non-smoker
smoker
40
6
10665
1277
0.374
0.468
Så rökande mödrar har fler dödfödda barn. Många data pekar
på detta.
Men om vi tittar på barn som väger < 2.5kg vid födseln har vi
följande tabell
Infant
Stillborn
Liveborn
P(Dead) (%)
Mother
Non-smoker
smoker
19
1
371
73
4.87
1.35
Betyder det att små barn har ökad överlevnadschans om
modern röker?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Hjälper det mot spädbarnsdödlighet att modern röker?
Följande tabell visar en relation mellan dödfödda barn och
moderns rökvanor
Infant
Stillborn
Liveborn
P(Dead) (%)
Mother
Non-smoker
smoker
40
6
10665
1277
0.374
0.468
Så rökande mödrar har fler dödfödda barn. Många data pekar
på detta.
Men om vi tittar på barn som väger < 2.5kg vid födseln har vi
följande tabell
Infant
Stillborn
Liveborn
P(Dead) (%)
Mother
Non-smoker
smoker
19
1
371
73
4.87
1.35
Will Rogers:
When the Okies
left Oklahoma
and moved to
Californa, they
raised the
average
intelligence level
in both states.
Betyder det att små barn har ökad överlevnadschans om
modern röker?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Ger ultraljudsundersökningar hjärnskador?
I
I Sverige görs rutinmässigt ULjus kring vecka 17 under en graviditet för
att säkra god tillväxt och utesluta allvarliga missbildningar
I
Kan detta ge hjärnskador?
I
En grupp ville studera om det fanns en ökad risk för vänsterhänthet pga
ULjus.
I
Studien genomfördes 1985-87 vid 19 kliniker i Sverige.
I
4997 kvinnor randomiserads till två grupper av vilka den ena fick rutin
ULus vecka 15, den andra inte.
I
10 år senare fick mödrarna ett frågeformulär om barnens hänthet.
I
Resultat:
Screened Group
Non-screened Group
I
Right-handed
636
648
Non-Right handed
156
134
OR 1.19 (0.92,1.53). Slutsats?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Varför ge upp? Inspektera data noggrannt
I
Vid inspektion av data noterades att i 103 fall hade det faktiskt gjorts en
ULus före vecka 19 i den andra gruppen.
I
Vad göra?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Varför ge upp? Inspektera data noggrannt
I
Vid inspektion av data noterades att i 103 fall hade det faktiskt gjorts en
ULus före vecka 19 i den andra gruppen.
I
Vad göra?
I
Om dessa flyttas över till första gruppen fås följande tabell
Exposed Group
Non-exposed Group
Right-handed
655
629
Non-Right handed
167
123
I
OR 1.3 med 85% CI (1.01,1.69).
I
Betyder detta att vi hittat bevis för att tidig ULus ger hjärnskador?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Vad är farmakokinetik?
I
Farmakokinetik är läran om hur kroppen hanterar ett läkemedel
I
I
I
I
upptag
fördelning i kroppen
elimination
Försöker besvara frågor som
I
I
I
I
Vilken dos ska ges för att erhålla en viss effekt?
Hur länge varar effekten för denna dos?
Hur ofta måste läkemedlet administreras för att effekten ska bibehållas?
Vid vilken dosering uppträder oönskade biverkningar?
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Farmakokinetikens grunder
I
Det man mäter är koncentrationen C (t) i blodet (eller plasma, serum)
I
Läkemedlet sprider sig (oftast) även till andra delar av kroppen
I
Den fundamentala massbalansekvationen för läkemedel kroppen är att
M 0 (t) = a(t) − CL(t)C (t)
där M(t) =mängd i kroppen, a(t) = absorptionshastighet och CL(t) =
clearance (ofta konstant, ibland beroende av C (t)).
I
I den empiriska farmakokinetiken används denna till att härled några
kinetiska parametrar som beskriver aspekter av upptag, fördelning (oftast
volymer) och elimination (clearance).
I
Ett (äldre) alternativ är att modellera själva fördelningsprocessen av
läkemedlet i kroppen. Det är det vi ska göra i projektet.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
En enkel fördelningsmodell
I
Den enklaste modellen är att tänka på kroppen som en stor behållare i
snabb jämvikt med blodet. Då är M(t) = VC (t) och vi får en
differentialekvation i C (t).
I
Den näst enklaste är att tänka på kroppen som bestående av två behållare
som kommunicerar med varandra. Antag att deras volymer är fixa och att
de är väl blandade. Konstanta hastighetskonstanter.
I
Systemet är linjärt i den meningen att totaldosen ger plasma
koncentrationer som är summan av vad de individuella ger
I
Detta leder till ett system av differentialekvationer
I
Cc0 (t) =
a(t) − kpc Cp (t) − (kcp + kce )Cc (t)
(1)
Cp0 (t) =
kcp Cc (t) − (kpc + kpe )Cp (t)
(2)
Om a(t) = 0 och Cc (0) = C0 , Cp (0) = 0 (bolus dos) ger detta att
Cc (t) = Ae −λt + Be −µt .
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
I
Absorptionen antas ofta vara enkel: en tablett i magen sönderfaller med en
hastighet som är proportionell mot hur mycket som finns kvar. Leder till
att
a(t) = Fe −ka t .
I
Det lämnas som övning att tänka ut hur det förändrar ekvationen för Cc .
Det behövs för projektet, där den slutliga formen för Cc (t) ska jämföras
med data från 10 personer. Notera att konstanterna skiljer sig åt mellan
individerna (dock inte jättemycket).
I
En viktig del av projektet är att tänka ut vad som händer när man tar nya
doser – hur ändras plasmakoncentrationerna?
I
En annan är att tänka på hur man sammanfattar information från 10
individer till en slutsats.
I
Det finns många sätt att lösa projektets detaljer – så jag förväntar mig
flera olika rapporter
I
Anpassning till data kräver att man använder en optimerings-funktion i
MATLAB.
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Anpassning till data i MATLAB
Antag att vi har följande uppsättning data:
t
x
0
0
1.40
1.49
2.79
0.399
4.19
-0.75
5.58
-0.42
6.98
0.32
8.38
0.32
9.77
-0.10
11.17
-0.21
12.57
0
Av någon anledning tror vi oss veta att det finns ett samband på formen
x = Ce −λ1 t sin(λ2 t)(= f (t, C , λ1 , λ2 )).
Men för vilka konstanter?
Enklast optimering är att använda minsta-kvadrat-methoden: minimera
X
Q(C , λ1 , λ2 ) =
(xi − f (ti , C , λ1 , λ2 ))2 .
i
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs
Kursöversikt
Statistikens roll
Dos-respons
Design-issues
Farmakokinetik
Enkel kod i MATLAB
Vi definierar först en funktionsfil Qfunc.m som beräkna Q:
function mk_norm = Qfunc(constants,t_data,x_data)
t = t_data;
x = x_data;
C = constants(1);
l1=constants(2);
l2=constants(3);
xnew = C*exp(-l1*t).*sin(l2*t);
mk_norm = norm(xnew-x)
1.5
1
0.5
0
−0.5
Sedan blir själva anropet
−1
0
5
10
15
constants=[1 0.1 0.8]; % initial guess
constants = fminsearch(’Qfunc’,constants,[],t,x);
Anders Källén
Matematisk modellering med statistiska tillämpningar – en projektkurs