Apotekarutbildningen
Farmakologiföreberedande
kardiovaskulär fysiologi
Holger Nilsson
Sektionen för Fysiologi
Göteborgs Universitet
2015
Farmakologiförberedande
kardiovaskulär fysiologi
• Hypertoni
– Glatt-muskel-kontraktion
– Blodtrycksreglering
• Hjärtinsufficiens
– Hjärtmuskelkontraktion
– Reglering av hjärtats kontraktionskraft
• Arytmier
– Hjärtmuskelcellens elektriska egenskaper
– Impulsspridning
• Arterioskleros
• Blodproppar (trombos, emboli)
Blodtrycksreglering
1
Ohms lag
energi = motstånd · flöde
(tryck)
P=R·Q
blodtryck = totalt perifert motstånd · hjärtminutvolym
mean arterial pressure = total peripheral resistance · cardiac output
MAP = TPR · CO
Kretsloppets seriekopplade sektioner
Circulation, Folkow and Neil, 1971.
2
Kontroll av de olika kärlsektionerna
•
Stora artärer
– viss sympatikuskontroll (1-20 mm)
– humoral kontroll (> 20 mm) ?
•
Prekapillära resistanskärl
TPR, afterload
– sympatikuskontroll
– myogen kontroll
– metabolisk kontroll
•
Prekapillära sfinktrar
– myogen kontroll
– metabolisk kontroll
•
Kapillärer
•
Postkapillära resistanskärl
– ingen (lokala hormoner ?)
– sympatikuskontroll
– metabolisk kontroll ?
•
Postkapilllära kapacitanskärl
Preload
– sympatikuskontroll
– passiv konsekvens av tryckändringar (följer prekapillär resistans!)
Blodtrycksreglering
•
•
•
•
Glatt-muskel-kontraktion
Lokala mekanismer
Reflexer
Hormonell styrning
3
Glatt muskel
Glatt = ej tvärstrimmmig
Oregelbunden
organisation av
sarkomerer
Sarkomerer med
varierande längd
Ej Z-skivor, utan ”dense
bodies” och ”dense
patches”
Figure 9.26
Glatta muskelceller är kopplade
Glatta muskelceller förbinds med
gap junctions (”nexus”)
Antalet gap junctions är olika i
olika vävnader
Bozlers indelning av glatt muskel:
Finns det många gap junctions
är cellerna elektriskt kopplade i
ett funktionellt syncytium:
”single-unit-muskel”
”visceral muskel”
Finns det få gap junctions
arbetar cellerna individuellt:
”multi-unit-muskel”
4
Aktivering av glatt muskel
Kalciumstigning
Ca2+ - CaM
Bindning av kalcium till
calmodulin
Aktivering av myosinkinas (”Myosin Light
Chain Kinase”, MLCK)
MLCK
inactive
Fosforylering av
myosinets lätta kedjor
MLCK
active
MLC20-U
MLC20-P
MLC-phosphatase
Kontraktion
Actin-myosin
interaction
Defosforylering av
myosinets lätta kedjor
avslutar kontraktionen
Contraction
Tvärstrimmig kontra glatt muskel
Tvärstrimmig muskel
Glatt muskel
•
•
Aktin+myosin=kontraktion
– Hämmas av tropomyosin
Aktin+myosin inaktivt
– Kräver fosforylering av myosin
•
Snabb kontraktion
•
Långsam kontraktion
•
Energikrävande
•
Energisnål
– ”latch state” mycket långsam,
energisnål kontraktion
•
Rätt homogen grupp
•
Mycket heterogen grupp
5
Glatt-muskel-cell med kloridkanaler
NA
Cl- Ca2+

IP3
Ca2+
Ca2+
Glatt-muskel-cell med kloridkanaler
NA
Cl- Ca2+

IP3
Ca2+
ATP
Ca2+
Ca2+
ATP
K+
Na+
ATP
Na+
Ca2+
Ca2+
6
Glatt-muskel-cell med TRP-kanaler
NA

Na+ Ca2+
DAG
Ca2+
Ca2+
Glatt-muskel-cell med TRP-kanaler
NA

Na+ Ca2+
DAG
Ca2+
ATP
Ca2+
Ca2+
ATP
K+
Na+
ATP
Na+
Ca2+
Ca2+
7
Kalciumstigning i glatt muskel
Receptoraktivering
(t.ex. adrenerga α-receptorer)
vilket leder till
a) Frisättning av kalcium från det sarkoplasmatiska retiklet
b) Depolarisering
via Cl--kanaler, oselektiva Na+,K+-kanaler (TRP-kanaler)
med åtföljande öppning av spänningskänsliga kalciumkanaler
(L-typ)
Aktivering av glatt muskel
Agonist
Ca2+ - CaM
Receptor
Aktivering av
Na- el. Cl-kanaler
MLCK
inactive
MLCK
active
Depolarisering
Aktivering av
kalciumkanaler
MLC20-U
MLC20-P
MLC-phosphatase
Frisättning av kalcium
från intracellulära förråd
Aktivering av kinaser
(Rho-kinas, PKC)
Actin-myosin
interaction
Contraction
Fosforylering av
MLC-fosfatas
(hämmande)
8
Kontrollen av blodkärlens tonus
Muskeltonus
= bestående kontraktion
Blodkärlens diameter regleras
av kärlmuskeln
Vaskulär glatt muskel
Kontrollen av blodkärlens tonus
dilatation
vila
= hämning av
myogen tonus
basal myogen tonus
•lokalt
•reducerat tryck
•ökat flöde
•metaboliter
(O2,CO2,pH,
adenosin, laktat)
•lokala
vasodilatatorer
(t.ex. PG, NO)
•centralt
•hormoner
(t.ex. adrenalin)
•vasodilaterande
nerver
(t.ex parasympatiska:
acetylkolin, VIP)
konstriktion
= facilitering av
myogen tonus
•lokalt
•ökat tryck
•reducerat flöde
•färre metaboliter
•lokala
vasokonstriktorer
(t.ex. endotelin,
tromboxan)
•centralt
•hormoner
(t.ex. noradrenalin,
adrenalin, angiotensin
vasopressin)
•vasokonstriktoriska
nerver
(sympatiska:
NA, ATP,NPY)
9
Styrning av kärltonus
via farmakologiska receptorer
Sympatiska
nerver
Adventitia
1
2
V1
AT1
Media
Intima
Adrenalin
Angiotensin II
Vasopressin (ADH)
Vaskulära adrenerga receptorer är
Sympatiska
ojämnt fördelade i kärlväggen
nerver
Adventitia
1
Media
2
Intima
Agonist-potens (in-vitro-data)
1
Adrenalin ≈ Noradrenalin
1
Adrenalin = Noradrenalin
2
Adrenalin >> Noradrenalin
10
Endotelets påverkan på kärlfunktion
Gl.musk.
EDHF
PGI2
Kontraktion
Proliferation
NO
ET
Media
+
O2-
TxA2
PGH2
Endotel
Intima
Blod
Mekanisk påverkan
NO – nitric oxide
EDHF – endothelial derived hyperpolarising factor
PGI2 – Prostaglandin I2
ET - endothelin
O2- - free radicals
PGH2 – prostaglandin H2
TxA2 – thromboxane
Endotelet utsöndrar vasodilatatorer
med anti-arteriosklerotisk verkan
NO och PGI2:
dilaterar blodkärl
hämmar trombocytfunktion
hämmar tillväxt av blodkärlets celler
11
Starling-jämvikten i kapillärerna
Kapillärtrycket bestäms av förhållandet mellan
pre- och post-kapillär resistans
Artärtryck (PA)
Prekapillärt motstånd
(RPre)
PC = (PA - PV) ·
RPost
RPre + RPost
+ PV
Kapillärtryck (PC)
Postkapillärt motstånd
(RPost)
Ventryck (PV)
12
Kärltonus påverkar tryckprofilen
Vila
Vasokonstriktion
Vasodilatation
Starling-jämvikten i kapillärerna
A. Normal
A
B
C
D
B. Prekapillär vasodilatation
t.ex. fysiskt arbete
C. Prekapillär vasokonstriktion
t.ex. sympatikusaktivering
D. Minskad plasmaosmolaritet
t.ex. leversvikt, njursvikt
Ödem
1. Ökat Pc
2. Minskat c
3. Ökad CFC (inflammation)
4. Lymfobstruktion
5. Vätskeretention
13
Nervös kontroll av kretsloppet
Sensorer
Tryck (aorta, carotis)
Volym (hjärta)
Afferenter
Vagus
Tolkning av signalerna
VMC i medulla oblongata
Efferenter
Sympatikus
Parasympatikus
Effektorer
Blodkärl
Hjärta
Njure
Binjure
IX = N. Glossopharyngeus
X = N. Vagus
Baroreceptorer
Baroreceptorerna isoleras bilateralt
och kanyleras. Trycket i dessa
regleras med en spruta. Blodtrycket
mäts samtidigt i aorta.
När karotistrycket ökas (i steg om 20
mmHg) faller aortatrycket.
14
Ökat blodtryck ger minskad sympatikusaktivitet och
ökad parasympatikusaktivitet via baroreceptorerna
Baroreceptorer
Parasympatikus
Ganglionärt
N
α2
Vagal
NTS
IML
Postganglionärt
M
Sympatikus
till perifera målorgan
Θ
CVLM
RVLM
RVLM - Rostral VentroLateral Medulla
CVLM – Caudal VentroLateral Medulla
NTS – Nucleus Tractus Solitarius
AP – Area Postrema
IML – InterMedioLateral cell column
(spinal cord)
Ganglionärt N
Postganglionärt α1
Renin-angiotensin-systemet
Angiotensinogen (levern)
Afferenta arteriolens tryck
Sympatikusaktivitet (1)
Macula densa [NaCl]
Angiotensin II
Renin
(njuren)
Betablockerare
Angiotensin I
Chymaser
Chatepsin G
CAGE
Aldosteron
antagonister
ACE
ACE-inhibitorer
Angiotensin II
Aldosteron
(binjure)
Salt-vatten
retention
Angiotensin II -typ 1receptor-antagonister
Sympatikusökning
Vasokonstriktion
Cellproliferation
ACE – angiotensin converting enzyme
15
Kidney and blood pressure
regulation
Sympathetic nervous
system
+
+
Angiotensin II
Aldosterone
ADH
Endocrine function
• Renin
• Prostacyclin (PGI2)
• PAF
• Bradykinin
The kidney
as a resistor
(25% of CO)
Exocrine function
5x
Sodium excretion
Paracrine substances
• Nitric Oxide (NO)
• Endothelin
• Prostaglandins
• Bradykinin
Normotension
3x
Hypertension
1x
50
100
150
200
250
Arterial pressure (mmHg)
Hjärtat
16
Översikt över retledningssystemet
1.
2.
3.
4.
Sinusknutan depolariserar
förmakens muskulatur
Signalen går till AV-knutan
Signalen går till
kammarmuskeln via His
bunt och purkinjefibrer
Kammarmuskulaturen
depolariseras
Hjärtats pacemakerceller
Ca2+
K+
Na+
K+
Pacemakerpotential på grund av Na+ och K+ via speciella kanaler (HCN)
dessa regleras av cAMP
17
Hjärtcykeln
Reglering av hjärtats kontraktionskraft
• Frank-Starling-mekanismen
– Hjärtmuskelcellens längd
• Preload
• Inotropi
– Längd-oberoende ändring av kraften
• cAMP, NA
18
Längd-spännings-relationen
Passiv och aktiv tension
i skelettmuskel
(Magnus Blix lag)
19
Aktiv och passiv tryckutveckling
i hjärtat
Tryck och volym under ett hjärtslag
Slagarbete
(fysikaliskt arbete)
= tryck * volym
SV
20
Sträckning av hjärtmuskel
påverkar amplutiden men ej hastigheten i kontraktionen
Frank-Starling-mekanismen
21
Frank-Starling-mekanismen
vid konstant afterload
Akut blodtrycksstigning
22
Afterloads betydelse för slagvolymen
preload-stigning
konstant preload
Sträckning av hjärtmuskel
påverkar amplutiden men ej hastigheten i kontraktionen
23
Sympatikus ökar kontraktilitet (inotropi)
och påverkar därigenom kraft och hastighet
Mekanismen för noradrenalins effekt på hjärtat
24
Sympatikus ökar kontraktilitet (inotropi)
och påverkar därigenom kraft och hastighet
Ökad inotropi
25
Inotropi ändrar minutvolymen
vid samma fyllnadstryck
Sänkt lusitropi
26
Hjärtat är effektivare vid volymsarbete
än vid tryckarbete
Förhållandet mellan syrekonsumtion och det utvecklade
fysikaliska ”arbetet” (eg. effekten) i hjärtat.
Figur 48
Hjärtats arbetsmuskelcell
K+
Ca2+
Na+
Depolarisering
Ca2+
ATP
Ca2+
Ca2+
ATP
K+
Na+
ATP
Na+
Ca2+
Ca2+
27
Översikt över retledningssystemet
1.
2.
3.
4.
Sinusknutan depolariserar
förmakens muskulatur
Signalen går till AV-knutan
Signalen går till
kammarmuskeln via His
bunt och purkinjefibrer
Kammarmuskulaturen
depolariseras
Aktionspotential i kammarmuskelcell
Fas 2: Platåfas, Ca2+-joner in, håller cellen i depolariserat läge
Fas 1: Na+slut,
K+ ut
Fas 3: K+ ut
Fas 0: Na+ in
Fas 4
Fas 3: K+ ut
28
Aktionspotentialen i relation till kontraktionen
De jonströmmar som ger upphov till
aktionspotentialen
29
Aktrionspotential i hjärtats kammarmuskel
Na+-ström
Ca2+-ström
K+-ström
Hjärtats arbetsmuskelcell
K+
Ca2+
Na+
Depolarisering
Ca2+
ATP
Ca2+
Ca2+
ATP
K+
Na+
ATP
Na+
Ca2+
Ca2+
30
NCX
NKA
Na
Surface membrane
cytosol
PMCA
SR
T-tubule
CaL
NCX
RyR
NKA
SERCA
© Fredrik Swift
www.iemr.no
IEMR, Oslo, Norway
Kammarmuskelns aktionspotential
Circulation 84:1831, 1991
31
Re-entry – en arytmi-mekanism
32
Aktionspotential i hjärtats kammarmuskel
Tidig
efterdepolarisering
Sen
efterdepolarisering
Konsekvenser av långsam repolarisering
• Kalciumkanaler kan återhämta sig från inaktivering
– Startar ny depolarisering i repolariseringsfasen
• Höga kalciumnivåer i cellen
– Överfullt SR frisätter kalcium stötvis
– Ger sen depolarisering via Na,Ca-utbyte
33