2015-10-23
Sedativa - hypnotika - anxiolytika
Beroendeframkallande medel
Kap 14,15 & 19
1
Sedativa - hypnotika - anxiolytika
Sedativa – lugnande
Hypnotika – sömngivande
Anxiolytika – ataraktika - ångestdämpande
Kap 15
Kap 14
Indelningen oskarp - dosberoende
2
1
2015-10-23
Substansgrupper att studera
• Bensodiazepiner
Klordiazepoxid (historisk)
Diazepam
Oxazepam
Lorazepam
Flunitrazepam
Nitrazepam
• Barbiturater
Inga läkemedel på svenska
marknaden med denna indikation
Används främst som antiepileptika se tidigare föreläsning
• Bensodiazepinlika
Alprazolam
Midazolam
Triazolam
(”The Z drugs”)
Zopiklon
Zolpidem
Zaleplon
3
Bensodiazepinderivat
Binder till GABAAreceptorer
Benzodiazepinreceptorer i
- och -subenheterna
Jonkanal
Cl-
4
2
2015-10-23
Klordiazepoxid
Leo Sternbach 1950-talet:
”basic groups frequently
impart biological activity”
Librium®
1960
5
Bensodiazepinderivat
N
O
H
N
O
H
N
O
OH
N
Cl
Cl
Diazepam
Stesolid®
N
Oxazepam
Sobril®
H
N
O2N
Nitrazepam
Mogadon®
Lorazepam
Temesta®
O
N
OH
N
Cl
N
O2N
Flunitrazepam
Cl
O
N
F
Rohypnol®
En mer elektronegativ substituent i 7-position förstärker den sömngivande effekten
6
3
2015-10-23
Bensodiazepinderivat
Xanor®
Dormicum®
Halcion®
Förstärkt sedativ/hypnotisk effekt och anxiolytisk effekt
7
Nyligen narkotikaklassade lugnande medel
N
N
O2N
Klonazolam
N
N
S
N
Cl
N
N
N
Deskloretizolam
Narkotikaklassade från 18/8 2015
8
4
2015-10-23
SAR - bensodiazepinderivat
• Effekten förstärks av elektrondragande
grupper i 7-position
• Effekten försvagas av elektrondonerande
grupper i 7-position
• Alla substituenter i positionerna 6, 8 och 9
försvagar effekten
• Effekten förstärks av en metylgrupp i
position 1, större grupper tolereras ej
• Cl eller F i R2’-positionen förstärker
effekten men inga substituenter tillåts i
4’-position
9
Metabolism – klordiazepoxid m fl
10
5
2015-10-23
Bensodiazepinantagonist
Vid överdosering
11
”The Z drugs”
Binder till GABAA-komplexet men vid annat bindningsställe än benzodiazepinerna
S-enantiomeren aktiv
Sömnmedel
Mycket lipofila – snabb absorption
Genererar inga aktiva metaboliter
Avregistrerad juli 2015
Kortare halveringstid än BZ-derivaten
Mindre muskelavslappande effekt
Mindre anxiolytisk effekt
12
6
2015-10-23
Frågor
Vi sa tidigare att zolpidem inte genererar några aktiva
metaboliter. Diskutera metabolismen av zolpidem och
förklara varför metaboliterna är inaktiva. Zolpidem har
ett pKa-värde på 6.2 och log P 3.85, hur påverkar det
egenskaperna för zolpidem?
13
Andra sömnmedel
Propiomazin
Antihistaminerg effekt
Avsaknad av beroende
Risk för extrapyramidala
biverkningar
Kan ge känsla av ”hang
over” och ”restless legs”
Alimemazin
Högdosneuroleptikum
Sederande effekt
Trötthet dagen efter
Prometazin
Antihistaminerg och antikolinerg effekt
Långvarig effekt
Dagtrötthet
Risk för toleransutveckling
14
7
2015-10-23
Sömngivande naturläkemedel
Valeriana – Läkevänderot
Torrt etanolextrakt av valerianarot
”Peroralt administrerat torrextrakt av valerianarot
har visats förkorta latenstiden till insomning och
förbättra sömnkvaliteten hos människa.
Den statistiska signifikansen i dessa studier var
emellertid tydligare vid subjektiv värdering än vid
objektiva mätningar på sömn.” (FASS.se)
Valeriana officinalis
15
Beroendeframkallande medel – Kap 19
• Heterogen grupp av substanser
• Ger en känsla av välbefinnande
• Aktiverar mesolimbiska dopaminerga neuron –
påverkar belöningssystemet
• Kan ge upphov till tolerans
• Ger abstinenssymtom
• Psykosociala faktorer viktiga – i någon mån
genetiska
• Narkotika – fr. grek. narkosis (bedövning)
16
8
2015-10-23
Exempel
Narkotiska smärtstillande medel
Centralstimulerande medel
Amfetaminer (S)
Kokain (MS)
Koffein (s)
Nikotin (MS)
Morfin (MS)
Heroin (MS)
CNS-dämpande
Hallucinogener
Etanol (S)
Barbiturater (S)
Lysergsyradietylamid (LSD) (s/n)
Meskalin (s/n)
Cannabis (s)
Anxiolytika
Bensodiazepiner (m)
Beroendeframkallande effekt:
MS – mycket stark; S – stark; m – moderat; s – svag; s/n – svag eller ingen
17
Läkemedel vid alkoholberoende
Hämmar aldehyddehydrogenas
Modulator av
NMDA-receptorer
Prodrug
Andrahandspreparat
Återställer balansen
mellan GABA och
glutamat
Ingen känd antidot
Metaboliseras ej
Opiatantagonist
Kan kombineras med
akamprostat
Få biverkningar
18
9
2015-10-23
Disulfiram - prodrug
Metabolism/Aktivering
DDC hämmar dopaminβ-hydroxylas
Påverkar metabolismen
av många läkemedel
Uppföljning med leverprover krävs
19
Centralstimulerande medel
Ökar frisättningen
av dopamin och
noradrenalin i CNS
Passerar BBB
S-enantiomeren
mest aktiv
Minskar återupptaget
av dopamin i DA-neuron
Tas upp lätt – inandning vanlig
Rökning av fria basen (crack)
Lokalanestetisk effekt
Fosterskadande
Mot ADHD och
narkolepsi
Naturprodukt
20
10
2015-10-23
Nikotinberoende
Plåster
Tuggummi
Nikotinagonist/-antagonist
Viss stimulering av receptorer,
men blockad av externt tillfört
nikotin på samma receptorer
Peroral administrering
Effektivast av alla medel
Kan kombineras med nikotinläkemedel
NA/DA-återupptagshämmare
Peroral administrering
Effektivare än nikotinläkemedel
21
Amfetaminer och analoger
H
N
NH2
CF3 Fenfluramin
Amfetamin
NH
O
O
H
N
NH
O
O
Metamfetamin
MDMA, ecstasy
O
NH2
Metylfenidat
O
NH
NH2
F
Fluoramfetamin
Mefedron
Katinon, khat
Klassades som
narkotikum juni 2009
22
11
2015-10-23
Nyligen narkotikaklassade centralstimulerande medel
O
O
O
O
Isopropylfenidat
F
O
O
H
N
H
N
Metylnaftidat
Metylfenidat
H
N
H
N
H
N
O
O
Fluorofenmetrazin
Fenmetrazin
Preludin®
Narkotikaklassade från 18/8 2015
23
Amfetaminer - SAR
24
12
2015-10-23
Metabolism av amfetamin
Hallucinogener
Mest aktiv av
hallucinogenerna
Agonister på 5-HT2
receptorer
Från peyotekaktus
26
13
2015-10-23
Nyligen narkotikaklassad hallucinogen
Potent 5HT2A-receptoragonist - fenyletylaminderivat
OMe
H
N
OH
I
OMe
25I-NBOH
Narkotikaklassade från 18/8 2015
27
Cannabis
bhang – blad och stam
ganja – blommor
hasch – kåda
marijuana – torkade blad och blommor
O
OH
Verkar på CB-1
receptorer i CNS
9
-THC
Snabb absorption
via inhalation
Cannabis sativa
28
14
2015-10-23
SAR - cannabinoider
29
Spice
”Syntetisk cannabis” – blandning av flera narkotikaklassade substanser
Liknande effekter som cannabis
Innehåller bland annat:
CP 47,497
JWH-018
HU-210
30
15
2015-10-23
γ-Hydroxibutansyra - GHB
Endogen substans som påverkar vakenhet, sömn och temperaturreglering
samt känslor som aggressivitet och sexualitet
Utvecklades som narkosmedel – dock mycket svårdoserat
Intas i vätskeform – ger lyckokänsla, upprymdhet och avslappning
”Date-rape drug”
Narkotikaklassad sedan februari 2000
Används som läkemedel vid narkolepsi
31
Frågor
• Försök att återfinna strukturella likheter mellan naturliga
transmittorsubstanser och de beroendeframkallande
ämnen vi diskuterat
32
16
2015-10-23
Frågor
• Diskutera psilocybins förmåga att verka som
hallucinogen
O
P
HO
O
HO
N
N
H
Psilocybin
33
Att kunna
•
•
•
•
•
•
•
Allmänna strukturen på bensodiazepiner (BZ)
SAR för BZ-derivat
Metabolism BZ-derivat
Beroendeframkallande effekter av BZ-derivat
Antidot vid BZ-förgiftning
Likheter och skillnader mellan BZ-derivat och ”the Z-drugs”
Likheter mellan vad som klassas som läkemedel och vad
som klassas som narkotika
34
17