2015-10-23 Sedativa - hypnotika - anxiolytika Beroendeframkallande medel Kap 14,15 & 19 1 Sedativa - hypnotika - anxiolytika Sedativa – lugnande Hypnotika – sömngivande Anxiolytika – ataraktika - ångestdämpande Kap 15 Kap 14 Indelningen oskarp - dosberoende 2 1 2015-10-23 Substansgrupper att studera • Bensodiazepiner Klordiazepoxid (historisk) Diazepam Oxazepam Lorazepam Flunitrazepam Nitrazepam • Barbiturater Inga läkemedel på svenska marknaden med denna indikation Används främst som antiepileptika se tidigare föreläsning • Bensodiazepinlika Alprazolam Midazolam Triazolam (”The Z drugs”) Zopiklon Zolpidem Zaleplon 3 Bensodiazepinderivat Binder till GABAAreceptorer Benzodiazepinreceptorer i - och -subenheterna Jonkanal Cl- 4 2 2015-10-23 Klordiazepoxid Leo Sternbach 1950-talet: ”basic groups frequently impart biological activity” Librium® 1960 5 Bensodiazepinderivat N O H N O H N O OH N Cl Cl Diazepam Stesolid® N Oxazepam Sobril® H N O2N Nitrazepam Mogadon® Lorazepam Temesta® O N OH N Cl N O2N Flunitrazepam Cl O N F Rohypnol® En mer elektronegativ substituent i 7-position förstärker den sömngivande effekten 6 3 2015-10-23 Bensodiazepinderivat Xanor® Dormicum® Halcion® Förstärkt sedativ/hypnotisk effekt och anxiolytisk effekt 7 Nyligen narkotikaklassade lugnande medel N N O2N Klonazolam N N S N Cl N N N Deskloretizolam Narkotikaklassade från 18/8 2015 8 4 2015-10-23 SAR - bensodiazepinderivat • Effekten förstärks av elektrondragande grupper i 7-position • Effekten försvagas av elektrondonerande grupper i 7-position • Alla substituenter i positionerna 6, 8 och 9 försvagar effekten • Effekten förstärks av en metylgrupp i position 1, större grupper tolereras ej • Cl eller F i R2’-positionen förstärker effekten men inga substituenter tillåts i 4’-position 9 Metabolism – klordiazepoxid m fl 10 5 2015-10-23 Bensodiazepinantagonist Vid överdosering 11 ”The Z drugs” Binder till GABAA-komplexet men vid annat bindningsställe än benzodiazepinerna S-enantiomeren aktiv Sömnmedel Mycket lipofila – snabb absorption Genererar inga aktiva metaboliter Avregistrerad juli 2015 Kortare halveringstid än BZ-derivaten Mindre muskelavslappande effekt Mindre anxiolytisk effekt 12 6 2015-10-23 Frågor Vi sa tidigare att zolpidem inte genererar några aktiva metaboliter. Diskutera metabolismen av zolpidem och förklara varför metaboliterna är inaktiva. Zolpidem har ett pKa-värde på 6.2 och log P 3.85, hur påverkar det egenskaperna för zolpidem? 13 Andra sömnmedel Propiomazin Antihistaminerg effekt Avsaknad av beroende Risk för extrapyramidala biverkningar Kan ge känsla av ”hang over” och ”restless legs” Alimemazin Högdosneuroleptikum Sederande effekt Trötthet dagen efter Prometazin Antihistaminerg och antikolinerg effekt Långvarig effekt Dagtrötthet Risk för toleransutveckling 14 7 2015-10-23 Sömngivande naturläkemedel Valeriana – Läkevänderot Torrt etanolextrakt av valerianarot ”Peroralt administrerat torrextrakt av valerianarot har visats förkorta latenstiden till insomning och förbättra sömnkvaliteten hos människa. Den statistiska signifikansen i dessa studier var emellertid tydligare vid subjektiv värdering än vid objektiva mätningar på sömn.” (FASS.se) Valeriana officinalis 15 Beroendeframkallande medel – Kap 19 • Heterogen grupp av substanser • Ger en känsla av välbefinnande • Aktiverar mesolimbiska dopaminerga neuron – påverkar belöningssystemet • Kan ge upphov till tolerans • Ger abstinenssymtom • Psykosociala faktorer viktiga – i någon mån genetiska • Narkotika – fr. grek. narkosis (bedövning) 16 8 2015-10-23 Exempel Narkotiska smärtstillande medel Centralstimulerande medel Amfetaminer (S) Kokain (MS) Koffein (s) Nikotin (MS) Morfin (MS) Heroin (MS) CNS-dämpande Hallucinogener Etanol (S) Barbiturater (S) Lysergsyradietylamid (LSD) (s/n) Meskalin (s/n) Cannabis (s) Anxiolytika Bensodiazepiner (m) Beroendeframkallande effekt: MS – mycket stark; S – stark; m – moderat; s – svag; s/n – svag eller ingen 17 Läkemedel vid alkoholberoende Hämmar aldehyddehydrogenas Modulator av NMDA-receptorer Prodrug Andrahandspreparat Återställer balansen mellan GABA och glutamat Ingen känd antidot Metaboliseras ej Opiatantagonist Kan kombineras med akamprostat Få biverkningar 18 9 2015-10-23 Disulfiram - prodrug Metabolism/Aktivering DDC hämmar dopaminβ-hydroxylas Påverkar metabolismen av många läkemedel Uppföljning med leverprover krävs 19 Centralstimulerande medel Ökar frisättningen av dopamin och noradrenalin i CNS Passerar BBB S-enantiomeren mest aktiv Minskar återupptaget av dopamin i DA-neuron Tas upp lätt – inandning vanlig Rökning av fria basen (crack) Lokalanestetisk effekt Fosterskadande Mot ADHD och narkolepsi Naturprodukt 20 10 2015-10-23 Nikotinberoende Plåster Tuggummi Nikotinagonist/-antagonist Viss stimulering av receptorer, men blockad av externt tillfört nikotin på samma receptorer Peroral administrering Effektivast av alla medel Kan kombineras med nikotinläkemedel NA/DA-återupptagshämmare Peroral administrering Effektivare än nikotinläkemedel 21 Amfetaminer och analoger H N NH2 CF3 Fenfluramin Amfetamin NH O O H N NH O O Metamfetamin MDMA, ecstasy O NH2 Metylfenidat O NH NH2 F Fluoramfetamin Mefedron Katinon, khat Klassades som narkotikum juni 2009 22 11 2015-10-23 Nyligen narkotikaklassade centralstimulerande medel O O O O Isopropylfenidat F O O H N H N Metylnaftidat Metylfenidat H N H N H N O O Fluorofenmetrazin Fenmetrazin Preludin® Narkotikaklassade från 18/8 2015 23 Amfetaminer - SAR 24 12 2015-10-23 Metabolism av amfetamin Hallucinogener Mest aktiv av hallucinogenerna Agonister på 5-HT2 receptorer Från peyotekaktus 26 13 2015-10-23 Nyligen narkotikaklassad hallucinogen Potent 5HT2A-receptoragonist - fenyletylaminderivat OMe H N OH I OMe 25I-NBOH Narkotikaklassade från 18/8 2015 27 Cannabis bhang – blad och stam ganja – blommor hasch – kåda marijuana – torkade blad och blommor O OH Verkar på CB-1 receptorer i CNS 9 -THC Snabb absorption via inhalation Cannabis sativa 28 14 2015-10-23 SAR - cannabinoider 29 Spice ”Syntetisk cannabis” – blandning av flera narkotikaklassade substanser Liknande effekter som cannabis Innehåller bland annat: CP 47,497 JWH-018 HU-210 30 15 2015-10-23 γ-Hydroxibutansyra - GHB Endogen substans som påverkar vakenhet, sömn och temperaturreglering samt känslor som aggressivitet och sexualitet Utvecklades som narkosmedel – dock mycket svårdoserat Intas i vätskeform – ger lyckokänsla, upprymdhet och avslappning ”Date-rape drug” Narkotikaklassad sedan februari 2000 Används som läkemedel vid narkolepsi 31 Frågor • Försök att återfinna strukturella likheter mellan naturliga transmittorsubstanser och de beroendeframkallande ämnen vi diskuterat 32 16 2015-10-23 Frågor • Diskutera psilocybins förmåga att verka som hallucinogen O P HO O HO N N H Psilocybin 33 Att kunna • • • • • • • Allmänna strukturen på bensodiazepiner (BZ) SAR för BZ-derivat Metabolism BZ-derivat Beroendeframkallande effekter av BZ-derivat Antidot vid BZ-förgiftning Likheter och skillnader mellan BZ-derivat och ”the Z-drugs” Likheter mellan vad som klassas som läkemedel och vad som klassas som narkotika 34 17
© Copyright 2024